Scholarly article on topic 'Cancro a sede primitiva occulta: il confine tra l’utilità e la futilità nella pratica clinica'

Cancro a sede primitiva occulta: il confine tra l’utilità e la futilità nella pratica clinica Academic research paper on "Health sciences"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "Cancro a sede primitiva occulta: il confine tra l’utilità e la futilità nella pratica clinica"

Italian Journal of Medicine (2012) 6, 315—326

ELSEVIER

Disponibile su www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

fc* Italian Jcuirnal nf Mmitint

ARTICOLO ORIGINALE

Cancro a sede primitiva occulta: il confine tra l'utilita e la futilita nella pratica clinica

Cancer of unknown primary origin: utility and futility in clinical practice Gianluca Airoldi*

SC Medicina Generale (Direttore: dott. Gianluca Airoldi), Presidi Ospedalieri Riuniti di Borgomanero e Arona, ASL Novara

Ricevuto il 23 novembre 2010; accettato il 10 gennaio 2011 Disponibile online il 22 settembre 2011

KEYWORDS

Cancer of unknown primary;

Occult primary tumor; Metastases of unknown origin.

Summary

Introduction: Metastatic cancer of unknown primary (CUP) origin is one of the 10 most frequent cancers in humans; it accounts for approximately 3% to 5% of all solid malignancies. Patients with CUP present with metastatic disease whose site of origin cannot be identified at the time of diagnosis despite a thorough history, physical examination and appropriate laboratory testing, histopathology investigations and modern imaging technology (including computed tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography).

Materials and methods: A ''state of the art'' review was written reflecting all articles retrieved through a PubMed Medline search with the keywords ''cancer of unknown primary'', ''occult primary tumor'', and ''metastases of unknown origin'', with no limits regarding date of publication, type of article, or field.

Results: CUP represents a heterogeneous group of malignancies that can be classified into distinct clinicopathological entities. Certain entities are included in favorable sub-sets that are responsive to systemic chemotherapy and/or locoregional treatment: these include poorly differentiated carcinomas involving the mediastinal-retroperitoneal nodes, peritoneal papillary serous adeno-carcinomatosis in females, poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, isolated axillary node adenocarcinomas in females, cervical and inguinal node involvement by squamous cell carcinoma, and any other single metastatic site of limited extension. In these cases, identification of the primary tumor may be important and warrants special diagnostic efforts. However, in most cases, the primary site remains unknown, even after autopsy. Therefore, invasive endoscopic and laparoscopic procedures are rarely warranted in the absence of symptoms. Patients who belong to the non-favorable sub-sets (mainly metastatic CUP involving the liver, lung/pleura, brain, bones, or multiple sites) or have a poor performance status have a dismal prognosis (average median survival of 4-8 months).

* Corrispondenza: v.le Zoppis 8 - 28021 Borgomanero (NO). E-mail: gianluca.airoldi@ASL.novara.it (G. Airoldi).

1877-9344/$ — see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2011.01.030

Discussion: The current evidence does not support the hypothesis that palliative chemotherapy improves survival and/or quality of life in CUP patients who do not fit into any of the favorable subsets. Therefore, only low-toxicity empirical chemotherapy regimens should be offered to patients with a good performance status, and quality of life issues should be given priority for any choice of treatment.

© 2011 Elsevier Srl. All rights reserved.

Definizione

I cancri (C) di origine occulta sono neoplasie maligne meta-statiche la cui sede primitiva di origine rimane indeterminata al momento della decisione terapeutica nonostante un'ac-curata valutazione clinica del paziente e il completamento di una serie di indagini diagnostiche di laboratorio e strumentali a carattere generale o mirate in base al quadro clinico o all'istologia.

Epidemiologia

I C occulti costituiscono il 3-4% di tutti i C in entrambi i sessi; rappresentano il settimo-ottavo più comune tipo di C nell'uomo e la quarta piu comune causa di morte per C. L'incidenza nella popolazione generale varia tra 5 e 18 per 100.000/anno, con un'eta di picco intorno a 60 anni. Gli organi piu spesso interessati da metastasi (MTS) di origine occulta sono i polmoni, il fegato, i linfonodi e le ossa (tab. 1) [1,2] e la variante istologica piu frequente ù l'adenocarci-noma (tab. 2) [1-5].

Storia naturale

IC occulti hanno nel complesso un'evoluzione rapida e la loro modalità di crescita e diffusione nell'organismo spesso dif-ferisce rispetto ai C di identica origine a partenza manifesta. Per esempio, la frequenza di metastatizzazione alle ossa dei C polmonari e molto inferiore se la primitivita e occulta (circa 4%) piuttosto che manifesta (30-50%); analogamente, la metastatizzazione ossea dei C prostatici è 3 volte inferiore nelle forme occulte rispetto a quelle a partenza manifesta, mentre per i C pancreatici e 4 volte superiore. Simili diffe-renze sono state osservate anche per la metastatizzazione viscerale; per esempio, i C prostatici occulti mostrano una tendenza piu spiccata alla metastatizzazione polmonare (75%), epatica (50%) e cerebrale (25%) rispetto a quelli con primitivitè prostatica evidente all'esordio [6,7].

Pur con le incertezze derivanti dalle anomale modalita di evoluzione dei C occulti, nel pianificare gli accertamenti diagnostici puo essere utile considerare che la primitivita sopradiaframmatica (tiroide, mammella, ghiandole salivari, polmone) delle metastasi polmonari e 2 volte piu frequente della primitivita sottodiaframmatica, mentre il contrario accade per le metastasi epatiche, piu spesso correlate a una primitivita sottodiaframmatica (pancreas, fegato, colon, rene, ovaio, prostata, stomaco, surreni) [6].

Nei pazienti inizialmente definiti come portatori di C occulti la sede di partenza della neoplasia viene individuata in meno del 20-25% dei casi ante mortem (mediante diagnostica di laboratorio e radiologica) e nel 30-82% dei casi post mortem (autopsia) [8—10]. Le sedi di origine piu comuni sono i polmoni (20-30% dei casi), il pancreas (20%) e il tratto gastrointestinale (10%) (tab. 3) [1,2,9,11—16].

Prognosi

La sopravvivenza media globale dei pazienti con C occulto varia tra i 6 e 9 mesi dalla diagnosi (tab. 2) [8,17]. Esistono tuttavia consistenti differenze interindividuali, in parte correlate al quadro clinico e all'istotipo delle metastasi. Benché nella maggioranza dei pazienti (80-85%) il decorso risulti rapidamente fatale e poco influenzato dalle attuali modalita di trattamento antitumorale (rispetto alla semplice terapia di supporto), sono stati individuati alcuni quadri a prognosi piè favorevole, soprattutto in virtu di una piu elevata fre-quenza di controllo della malattia con la terapia antitumorale mirata (tab. 4) [8,18—21].

Diagnostica di base (I livello)

Per tutti i pazienti con MTS di C occulto è raccomandata l'esecuzione di una batteria di esami diagnostici di base (tab. 5), allo scopo di identificare l'origine della neoplasia e

Tabella 1 Sedi più frequenti di metastasi di origine occulta.

Sedi prevalenti

All'esordio (%) Globale (%)

Fegato 4-19a Fegato 33-43

Linfonodi 14-37 Linfonodi 20-42

Polmone 16-19 Ossa 25-30

Ossa 13-30 Polmoni 26-31

Cervello 7-10b Pleura 10-12

Pleura 2-12 Peritoneo 9

Cute/sottocute 5-20 Cervello 6

Peritoneo 1-6 Surrenali 4-6

Surrenali 1 Cute 4

Midollo osseo 3

Fonti: Khong HT. In: The Bethesda Handbook of Clinical Oncology 3rd Ed. Philadelphia, PE: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Chpt 31, pp 385-93; Pimiento JM, et al. Am J Surg 2007;194(6): 833-7.

a Le origini piU frequenti delle MTS epatiche da adenocarcinoma sono: polmone, mammella e colon-retto.

b L'origine piu frequente delle MTS cerebrali da C occulto e il polmone (50% dei casi globalmente; fino a 90% dei casi sintomatici).

Tabella 2 Frequenza media dei possibili istotipi delle metastasi di cancro occulto e sopravvivenza media.

Istologia delle MTS Frequenza media (%) Sopravvivenza media

• differenziato o moderatamente differenziato 50

• poco differenziato o indifferenziato 15

Carcinoma a cellule squamose 10 2-3 anni

Carcinoma poco differenziato 15 10 mesi

Neoplasia indifferenziata 3 1 mese

Linfoma

■ C neuroendocrino

Neoplasia differenziata

■ C a cellule germinali

■ Melanoma

Sarcoma

■ Altro

10-15 mesi

7-9 mesi

Fonti: Khong HT. In: The Bethesda Handbook of Clinical Oncology 3rd Ed. Philadelphia, PE: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Chpt 31, pp 385-93; Pimiento JM, et al. Am J Surg 2007;194(6):833-7; Mackay B, et al. Semin Oncol 1993;20(3):206-28; Hammar SP. Hum Pathol 1998;29(12):1393-402; Varadhachary GR, et al. Cancer 2004;100(9):1776-85.

quindi orientare più efficacemente il trattamento. La sele-zione delle indagini consigliate e basata su un minuzioso bilancio tra la probabilita di successo di ciascuna particolare metodica (afflitta da pesanti limiti di sensibilita e specificita in questo peculiare campo di applicazione) e l'effettiva utilita pratica di conoscere la primitivita delle MTS in un particolare paziente.

Per esempio, i più comuni marcatori plasmatici dei C epiteliali sono esclusi dal pannello di base, in quanto risul-tano contemporaneamente elevati nella maggior parte dei pazienti con C occulto: il CA125 nel 68% dei casi, il CA19.9 (GIKA) nel 65%, il CA15.3 nel 58%, il CEA (antigene carci-noembrionale) nel 50%, la pHCG (beta- gonadotropina corionica umana) nel 40% e l'aFP (alfa-fetoproteina) nel 10%. Alcuni marcatori, tuttavia, possono risultare utili per

confermare specifiche ipotesi diagnostiche nel contesto di quadri clinici particolari:

• aFPe pHCG nei pazienti con presentazioni compatibili con C a cellule germinali (masse o linfoadenomegalie media-stiniche o retroperitoneali nel maschio giovane);

• aFP nel sospetto di epato-C;

• PSA nel sospetto di C prostatico;

• CA125 nelle donne con sospetto C ovarico (MTS ai linfonodi inguinali, ai polmoni o retroperitoneali, o versamento pleurico o ascitico neoplastico) [17].

Il radiogramma standard del torace ù sempre consigliato per la sua semplicita, benché consenta di differenziare i C polmonari primitivi dalle MTS di neoplasie a diversa origine solo in un terzo dei casi [22,23]. La tomografia computeriz-zata (TC) di torace + addome e spesso raccomandata, in quanto individua l'origine del 15-35% dei C classificati come "occulti" dopo le indagini più elementari; tuttavia la sua utilita pratica e dubbia, poicheé con poche eccezioni si tratta di forme non trattabili (in genere C del pancreas; meno spesso C del polmone, colangio-C, microcitoma o C dello stomaco, delle surrenali, del rene, dell'ovaio).

Gli esami endoscopici, al contrario, sono consigliati solo nei pazienti con manifestazioni cliniche altamente suggestive di patologia dell'organo da studiare, in considerazione della loro bassissima sensibilita nei pazienti asintomatici (per esempio, in uno studio eseguito su soggetti con MTS epatiche senza sintomi gastrointestinali, la sistematica esecuzione di esofago-gastro-duodenoscopia e colonscopia ha fallito nella diagnosi di primitivitù nel 100% dei casi) [24].

Esame istologico

L'esame istologico e considerato parte integrante della diagnostica di I livello (tab. 5), in quanto i caratteri immunoi-stochimici delle metastasi possono talora suggerire la sede della neoplasia d'origine, elemento decisivo per un trattamento mirato. Inoltre il semplice istotipo costituisce uno dei criteri di definizione della maggior parte dei quadri clinici ''a

Tabella 3 occulto. Sedi di partenza delle metastasi di cancro

Sede (%) Sede (%)

Polmone 24 Tiroide 2

Pancreas 21 Vie urinarie 2

Ovaio 6 Esofago 1,5

Rene 5 Linfoma 1,5

Colon-retto 5 Colecisti 1

Stomaco 4 Testicolo 1

Fegato 4 Mesotelioma 0,5

Prostata 4 Utero 0,3

Mammella 3 Altre sedi 9

Surrenali 2

Fonti: Khong HT. In: The Bethesda Handbook of Clinical Oncology 3rd Ed. Philadelphia, PE: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Chpt 31, pp 385-93; Pimiento JM, et al. Am J Surg 2007;194(6): 833—7.

Tabella 4 Quadri clinici in cui il trattamento attivo di prima linea (colonna di destra) migliora significativamente la prognosi rispetto alla semplice terapia di supporto.

Quadri a prognosi favorevole (15-20%)

Quadro clinico Terapia consigliata

Carcinoma indifferenziato della linea mediana CTcome per C a cellule germinali (platino,

(LN mediastino/retroperitoneo) etoposide, bleomicina)

(''carcinoma germinale extragonadico'') RC 15-25%; LS 10-15%

Donne con ascite neoplastica e cellule di carcinoma sieroso CHIR/CTcome per C ovaio (platino/taxani)

(papillifero) RC 10-39%; LS 11-26%

Donne con MTS di adenocarcinoma ai LN ascellari CHIR/CT/RT/antiestrogeni come per C mammella

RC 75%; LS 60%

MTS di carcinoma squamocellulare ai LN laterocervicali alti, CHIR/CT/RTcome per C testa/collo

o MTS ai LN sovraclaveari con polmoni indenni RC >50%; LS 35-50%

MTS di carcinoma squamocellulare ai LN inguinali CHIR/RTcome per C ano/retto/vulva

MTS di C neuroendocrino poco differenziato CTa base di platino/etoposide

(cellule grandi 80%, o piccole 20%) RC 30%; LS 10-15%

Maschi con MTS osteoblastiche di adeno-C e PSA elevato Terapia ormonale come per C prostata

Unica MTS isolata (LN, fegato, polmoni, surreni, cervello) CHIR e/o RTeradicante

RC 30-45%; LS 10-15%

Legenda: LN = linfonodi; CT = chemioterapia; CHIR = chirurgia; RT = radioterapia; RC = risposta completa; LS = lunga sopravvivenza; PSA = antigene prostastico specifico.

Fonti: Pavlidis N, et al. Eur J Cancer 2003;39(14):1990-2005; Hainsworth JD, et al. Semin Oncol 2009;36(1):44-51; Pavlidis N, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2009;69(3):271-8; www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/occult.pdf; Pavlidis N, et al. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v228-31.

prognosi favorevole'' descritti in tab. 4, candidabili a terapie antitumorali piu aggressive, ed e un elemento determinante per scegliere il tipo di chemioterapia palliativa a bassa tossicita da offrire ai pazienti con quadri clinici a "prognosi non favorevole'' in alternativa alla semplice terapia di supporto (si veda di seguito). In un limitato numero di casi (tab. 6) [25], l'esame istologico non é necessario per la

corretta gestione del paziente e pué quindi essere ragione-volmente omesso (soprattutto se impone procedure rischiose, difficoltose o costose), nell'ottica di limitare gli interventi invasivi e risparmiare spese inutili.

In tab. 7 sono riportati a titolo di esempio alcuni dei marcatori immunoistochimici usualmente impiegati per la caratterizzazione delle pié comuni neoplasie [8,20,26].

Tabella 5 Test diagnostici da eseguire in tutti i pazienti con metastasi (indipendentemente dalla sede) di cancro occulto, al fine di definire la sede della primitivité.

Diagnostica di I livello

Anamnesi ed esame obiettivo Incluse le mammelle nelle femmine e i testicoli e la prostata

nei maschi

Esami ematochimici Emocromo, AST, ALT, Fal, LDH, CPK, creatinina, Ca, Na, K, QP,

bilirubina, albumina, PCR

Esame dell'urina Completo

Sangue occulto nelle feci 3 campioni

Radiografia del torace 2 proiezioni

Mammografia Nella femmina (specie se adeno-C)

TC torace + addome Nella femmina va inclusa la pelvi

PSA, aFP e bHCG Nel maschio

CA125 Nella femmina con versamento ascitico o pleurico neoplastico

aFP Nel sospetto di epato-C

Esame istologico Possibili eccezioni in tab. 6

Tabella 6 Quadri clinici in cui l'esame istologico puo essere omesso, perché la diagnosi è chiarita dai soli test indiretti o perché l'istotipo non influenza il trattamento (indicazione alla sola terapia di supporto*).

Diagnosi istologica facoltativa

Diagnostica per immagini indicativa di malattia metastatica con positivita di un marcatore tumorale plasmatico specifico (per esempio, aFP o pHCG) e quadro clinico coerente (per esempio, contesto compatibile con C epatico o a cellule germinali)

Performance status WHO > 2 (terapia antiblastica non indicata)

Più di 3 sedi di metastatizzazione (la terapia antiblastica non influenza la prognosi)

Metastasi epatiche multiple non operabili (la terapia antiblastica non influenza la prognosi)

* Criteri in tab. 9.

Fonte: Shaw PH, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19(1):87-95.

Tabella 7 Marcatori immunoistochimici di vari tipi di cancro.

Istotipo Marcatori spesso positivi

Carcinomi CK (incluse CAM5.2 e LMWCK), EMA, S100 (raro), PLAP (raro)

Linfoma CLA, EMA (raro), CD45, CD20, CD3

Sarcoma Vimentina, desmina, fattore VIII ag

Melanoma S100, HMB-45, vimentina, NSE, MART1, tirosinasi, MITF, melan-A

Mesotelioma HMWCK 5/6, calretinina, WT-1, mesotelina, N-caderina, SP-A, D2-40

C neuroendocrino Cromogranina, sinaptofisina, citocheratine, EMA, NSE

C a cellule germinali CK, EMA, HCG, aFP, PLAP, OCT4

C della prostata PSA, citocheratine, EMA

C della mammella Citocheratine, EMA, ER, PR

C della tiroide Tireoglobulina, CK, EMA, calcitonina, TTF-1

C del cortisurrene Melan-A, inibina, calretinina, vimentina

Legenda: CK = citocheratine; LMWCK = citocheratine a basso peso molecolare (per esempio, CK5/6, CAM5.2); EMA = epithelial membrane antigen; PLAP = fosfatasi alcalina placentare; CLA = common leucocyte antigen; NSE = neuron-specific enolase; HMWCK = citocheratine ad alto peso molecolare; WT-1 = proteina codificata dal gene del tumore di Wilms; HCG = human chorionic gonadotropin; aFP = alfa-fetoproteina; OCT4 = octamer-binding transcription factor 4; PSA = antigene prostatico specificifico; ER = recettore per estrogeni; PR: recettore per progesterone.

Fonti: Pavlidis N, et al. Eur J Cancer 2003;39(14):1990-2005; www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/occult.pdf; Ghosh L, et al. Curr Probl Surg 2005;42(1):12-66.

Il pannello base di marcatori per i C di origine sconosciuta dovrebbe comprendere almeno CK7, CK20, EMA, S100, TTF-1, CDX2, PLAP, LCA, NSE, cromogranina, PLAP, HCG, S100, HMB45, GCDFP-15, ER (solo femmine), PSA (solo maschi) ed eventualmente tireoglobulina, calcitonina, vimentina e desmina [17,21,27,28]. In particolare, la carat-terizzazione del fenotipo citocheratinico CK20 e CK7 (tab. 8) [5,17,25,29,30] si à rivelata molto utile nella diagnosi diffe-renziale delle metastasi di origine epiteliale (carcinomi).

Diagnostica avanzata (II livello)

Approfondimenti diagnostici piu "mirati", rispettoaquellidi I livello, vanno eseguiti solo nei pazienti in cui i reperti clinico-strumentali di base suggeriscono un'elevata probabi-lità di poter acquisire con essi dati utili al trattamento della neoplasia (in genere la sua origine o l'istotipo). La tab. 9

presenta le principali metodiche diagnostiche di II livello e i relativi contesti clinici in cui esse vanno considerate [8,17,18,20,27,31]. Fuori da questo ambito non andrebbero eseguite, poiché nella quasi totalita dei casi la resa diagnostica à molto bassa (circa 1% per ciascuna metodica) e/o l'identificazione della sede d'origine del tumore non fornisce informazioni utili né per la prognosi né per il trattamento [32—34].

Per l'attuazione delle indagini di II livello e necessario che il paziente comprenda le ragioni per cui vengono proposte, i potenziali rischi e i benefici, ma soprattutto e essenziale che sia disponibile ad accettare la terapia antitumorale (coi relativi rischi) qualora fosse individuata una forma neoplastica che possa beneficiarne [17].

Non e considerata buona pratica clinica offrire approfondimenti diagnostici di II livello a pazienti non idonei per il trattamento antitumorale o non disponibili ad accettarlo. Ogni decisione in questo ambito richiede quindi che vengano

Tabella 8 Fenotipo CK20 e CK7 dei più comuni carcinomi.

Organo CK20 CK7

Colon/retto (Ad 80%); C-Merkel (70%); stomaco (Ad 30%) + -

Polmone (Ad: 85%); utero endometrio (85%) e cervice; mammella (90%); pancreas (Ad 30%); tiroide (tutti) (100%); salivari (100%); ovaio (mucinoso 23%; non mucinoso 95%); urotelio (25%); colangio-C (45%); stomaco (25%); esofago (12%); mesotelioma (60%); rene (10%) - +

Esofago (80%); ovaio (mucinoso 80%; non mucinoso 5%); urotelio (60%); pancreas (Ad 60%); colangio-C (35%); stomaco (Ad 40%); colon (10%) + +

Prostata (80%); rene (Ad 85%); surreni (100%); epato-C (80%); testa-collo (Sq 70%); stomaco (6%); colon (10%); urotelio (15%); seminoma (95%); prostata (85%); carcinoide (enterico o bronchiale 80%); polmone (Sq e SC 75%); esofago (Sq 70%); mesotelioma (35%) - -

Legenda: Ad = adeno-C; Sq = squamocellulare; SC = a piccole cellule.

Fonti: Varadhachary GR, et al. Cancer 2004;100(9):1776-85; www.nice.org.uk/guidance/CG104; Shaw PH, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19(1):87-95; Tot T. Cancer 1999;85(1):171-7; Tot T. Eur J Cancer 2002;38(6):758-63.

preliminarmente fornite al paziente (e a chi lo assiste) dettagliate informazioni circa le finalita delle indagini da eseguire o, al contrario, circa le ragioni per cui ulteriori studi non modificherebbero la gestione del caso [17].

I pazienti con quadri clinici a prognosi ''non favorevole'' (tab. 10) [1,17,19,25] sono, per definizione, portatori di C a

evoluzione rapida e poco influenzata dalla terapia antitumorale. Per questi soggetti non sono indicati approfondimenti diagnostici di II livello, in quanto l'individuazione della sede d'origine e la definizione dell'istotipo non influenzano l'atteggiamento terapeutico. Nella maggioranza di questi casi, infatti, e indicata la sola terapia di supporto o in

Tabella 9 Test diagnostici di II livello da eseguire in pazienti selezionati, in base al quadro clinico.

Diagnostica di II livello (mirata, guidata dalla clinica)

Reperto clinico Test consigliati

MTS ossee • Scintigrafia ossea

• Radiografía di ossa dolenti o portanti

• Blastiche: possibile C próstata, tiroide • PSA

• Tireoglobulina

• Litiche: possibile mieloma, carcinoma • Immunofíssazione S/U

• Biopsia osteomidollare

MTS epatiche operabili (1-3) • Colonscopia

MTS a linfonodi ascellari

• Femmina: possibile C mammella • CA15.3

• Ecografia, RMN mammella se mammografia negativa

• Maschio: possibile C polmone, gastrointestinale • TC torace

• Broncoscopia

• Esofago-gastro-duodenoscopia/colonscopia

MTS a linfonodi cervicali

• Alti (squamocellulare): possibile C testa-collo • TC collo (valutazione estensione)

• Endoscopia ORL + PET (per ricerca primitività)

• Tonsillectomia omolaterale (tutti i pazienti)

• Bassi (sovraclaveari): possibile C polmone, gastroesofageo, • TC torace e collo

testa-collo, mammella • Endoscopia ORL, broncoscopia,

esofago-gastro-duodenoscopia

MTS a linfonodi linea mediana (mediastino, retroperitoneo): • aFP e ßHCG

possibile C a cellule germinali, linfoma, C polmone (mediastino) • Ecografia testicoli

• Biopsia linfonodi (in broncoscopia, mediastinoscopia,

laparoscopia o laparotomia)

MTS a linfonodi inguinali (squamocellulare): possibile C ano, • Anoscopia

retto, vulva, cervice uterina, pene • Rettoscopia

• Colposcopia

Tabella 9 (Continua)

Diagnostica di II livello (mirata, guidata dalla clinica)

Reperto clinico Test consigliati

MTS cerebrali isolate (1-3): possibile C polmone, mammella • TC toracea

C indifferenziato o poco differenziato: • aFP e ßHCG

possibile C a cellule germinali

C neuroendocrino

• Ben differenziato (10%) • Endoscopia (broncoscopia, esofago-gastro-duodenoscopia,

colonscopia)

• Octreoscan/PET

• Poco differenziato (90%): cellule piccole 20% o grandi 80% • TC cerebrale (per MTS)

• Octreoscan/PET

Ascite e MTS peritoneali: possibile C ovaio; meno spesso stomaco, • Citologico urina

intestino, mammella, polmone, rene, mesotelioma • Biopsia peritoneale (laparoscopia o laparotomia

esplorativa)

MTS in qualsiasi sede con nodulo tiroideo freddo: • Tireoglobulina

possibile C tiroide • Agoaspirato di nodulo tiroideo

Noduli polmonari • CA125 (femmine), PSA (maschi)

• Biopsia percutanea

• Broncoscopia (anche in assenza di malattia

endobronchiale o ai linfonodi)

Emoglobina feci positiva: possibile C gastrointestinale • Esofago-gastro-duodenoscopia

• Pancolonscopia

MTS in una singola sede: possibile eradicazione • PET (per escludere altre sedi prima di trattare)

chirurgica o radioterapia

Fonti: Pavlidis N, et al. Eur J Cancer 2003;39(14):1990-2005; www.nice.org.uk/guidance/CG104; Hainsworth JD, et al. Semin Oncol 2009;36(1):44-51; www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/occult.pdf; Spigel DR, et al. Semin Oncol 2009;36(1):52-9; Latief KH, et al. AJR Am J Roentgenol 1997;168(5):1339-44. a Latief KH, et al. AJR Am J Roentgenol 1997;168(5):1339—44.

alternativa, se le condizioni generali del paziente sono ottimali (performance status WHO 0-1; tab. 11) [35], una terapia antitumorale empírica a bassa tossicita basata únicamente sulla sede di localizzazione o sull'istotipo delle MTS.

Terapia antitumorale

I trattamenti antitumorali di comprovata efficacia per i pazienti con C occulto ''a prognosi favorevole'' sono pre-sentati in tab. 4. Con queste modalità di intervento la

Tabella 10 Categorie di pazienti in cui non e appropriato ricercare la sede primitiva del tumore con mezzi ulteriori rispetto alla diagnostica di I livello descritta in tab. 5.

Quadri a prognosi non favorevole (80-85%)

Quadro clinico Istologia

MTS epatiche non operabili Ogni istologia (specie adeno-C)

MTS cerebrali non operabili Adeno-C o carcinoma squamocellulare

MTS polmonari o pleuriche multiple Adenocarcinoma

MTS ossee multiple Adenocarcinoma senza PSA elevato

MTS in piuà di 3 sedi

Ascite carcinomatosa Tranne quella da adenocarcinoma sieroso papillifero

Performance status > 2 Tranne C neuroendocrini o C trattabili con terapia ormonale

Fonti: Khong HT. In: The Bethesda Handbook of Clinical Oncology 3rd Ed. Philadelphia, PE: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Chpt 31, pp 385-93; www.nice.org.uk/guidance/CG104; Pavlidis N, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2009;69(3):271-8; Shaw PH, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19(1):87-95.

Tabella 11 Performance status WHO-ECOG.

0 Asintomatico (paziente in grado di svolgere le normali attivita, senza limitazioni)

1 Incapace di eseguire attivita fisiche impegnative. Capace di camminare e di eseguire lavori

leggeri o sedentari (a casa o in ufficio)

2 Incapace di effettuare lavori di ogni tipo. Completamente autosufficiente nella cura

personale; deambulante e attivo per > 50% delle ore di veglia

3 Parzialmente autosufficiente nella cura personale. Non allettato, ma trascorre a letto

o su una sedia > 50% delle ore di veglia

4 Del tutto dipendente nella cura personale. Trascorre a letto o in sedia il 100% delle ore

di veglia

5 Deceduto

Fonte: Oken MM, et al. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-55.

percentuale di remissioni complete di malattia varia tra il 15% e il 75% (secondo il quadro clinico/patologico) e il tasso di ''lunghi sopravviventi'' si aggira intorno al 20% (con punte oltre il 50% per le neoplasie altamente chemiosensibili o ormonodipendenti).

Nei pazienti che non rientrano tra i quadri a prognosi favorevole l'efficacia degli attuali trattamenti antitumorali e dubbia e per lo piu di minima entita.

Chemioterapia di prima linea

Nessuno schema chemioterapico tra quelli piu comunemente impiegati si e dimostrato inequivocabilmente piu efficace della semplice terapia di supporto nei pazienti con MTS di C occulto a prognosi non favorevole (in genere adenocarcinomi a localizzazione ossea, epatica oin sedi multiple) [19,21,34]. Nei pochi lavori che hanno mostrato qualche beneficio della chemioterapia (in genere retrospettivi o non randomizzati) i tempi di sopravvivenza dei pazienti trattati sono risultati comunque molto limitati (intornoa 8-9 mesi) [20,21]. Inoltre, le inconsistenze metodologiche di questi lavori adombrano dubbi sull'attendibilita dei risultati. In particolare, l'arruo-lamento non randomizzato dei pazienti puo aver condizio-nato l'assegnazione al solo trattamento di supporto dei soggetti con peggiore performance status o con neoplasie piu aggressive ed estese, per i quali la chemioterapia

presentava controindicazioni o era giudicata probabilmente inefficace o troppo rischiosa [34]. Negli studi randomizzati di confronto tra diversi protocolli terapeutici e in una recente metanalisi condotta sui 10 di essi di migliore qualita (N = 684) [36] non sono emerse significative differenze di efficacia tra gli schemi a base di platino e quelli a base di taxani, ne tra gli schemi a base di platino combinato con gemcitabina o con irinotecan [21].

E quindi ragionevole concludere che, allo stato attuale, i pazienti con C occulti a prognosi ''non favorevole'' (tab. 10) in buone condizioni generali (performance status 0-1) vadano trattati con chemioterapie aggressive esclusivamente nell'ambito di studi sperimentali controllati; fuori da questi dovrebbero ricevere semplice terapia di supporto o in alternativa, in casi selezionati (tab. 12) [6,19—21], chemioterapie palliative a basso profilo di tossicita basate sulla sede di localizzazione delle MTS o sul loro istotipo (tabb. 13 e 14) [20,21], con l'obiettivo di garantire la palliazione dei sin-tomi, un'accettabile qualita di vita e un dubbio, modesto prolungamento del tempo di sopravvivenza [19,21]. In questi pazienti, tuttavia, gli aspetti relativi alla qualita di vita sono considerati prioritari rispetto al tempo di sopravvivenza, cosicché un'eccessiva tossicita correlata al trattamento non e giustificata. La risposta terapeutica va quindi valutata precocemente (in genere entro i primi 2 mesi) allo scopo di interrompere tempestivamente le terapie inefficaci [21].

Tabella 12 Quadri clinici a prognosi non favorevole in cui il trattamento antitumorale empirico di prima linea (colonna di destra) puo essere proposto se il paziente ha un performance status 0-1.

Quadro clinico Terapia consigliata

MTS polmonari/pleuriche multiple (adeno-C) Chemioterapia a bassa tossicita (se sono ragionevolmente

escludibili C mammari o tiroidei)

MTS epatiche non operabili Chemioterapia a bassa tossicita

Ascite neoplastica da C non papillifero (adeno-C) Chemioterapia a bassa tossicita

MTS cerebrali isolate (da 1 a 3) Chirurgia o radioterapia (panirradiazione + stereotattica)

MTS cerebrali multiple (> 3) (adeno-C o C squamoso) Radioterapia (panirradiazione)

MTS osee multiple (adeno-C) • Bifosfonati

• Radioterapia per: dolore; deficit neurologici; MTS a rischio

di frattura su ossa portanti

Fonti: Neumann KH, et al. Semin Oncol 1982;9(4):427-34; Pavlidis N, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2009;69(3):271-8; www.nccn.org/ professionals/physician_gls/PDF/occult.pdf; Pavlidis N, et al. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v228-31.

Tabella 13 Schemi di chemioterapia palliativa a bassa tossicita per pazienti con cancri occulti a prognosi non favorevole in buone condizioni generali (performance status 0-1).

Farmaco Dose Schema

Cisplatino 60-75 mg/m2 Giorno 1 ogni 21 giorni

Gemcitabina 1.000 mg/m2 Giorni 1 e 8 ogni 21 giorni

Cisplatino + Etoposide 75 mg/m2 100 mg/m2 Giorni da 1 a 3 ogni 21 giorni

Paclitaxel + Carboplatino 175 mg/m2 AUC 5 Giorno 1 ogni 21 giorni

Docetaxel + Carboplatino 75 mg/m2 AUC 5 Giorno 1 ogni 21 giorni

Irinotecan + Oxaliplatino 160 mg/m2 80 mg Giorno 1 ogni 21 giorni

Capecitabina ± Oxaliplatino 2.000 mg/m2 85-130 mg/m2 Giorni da 1 a 14 ogni 21 giorni Giorno 1 ogni 21 giorni

Fonte: Pavlidis N, et al. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v228-31.

Tabella 14 Schemi di chemioterapia palliativa a bassa tossicita per pazienti con cancri occulti a prognosi non favorevole in buone

condizioni generali (performance status 0-1), in base all'istotipo.

Istologia: adenocarcinoma

Farmaco Dose Schema

Paclitaxel + Carboplatino 200 mg/m2 ev AUC 6 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Paclitaxel + 200 mg/m2 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Carboplatino + AUC 6 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Etoposide 50-100 mg os a giorni alternati Giorni da 1 a 10 ogni 21 giorni

Docetaxel + Carboplatino 65 mg/m2 ev AUC 6 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Gemcitabina + 1,25 g/m2 ev Giorni 1 e 8 ogni 21 giorni

Cisplatino 100 g/m2 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Gemcitabina + 1 g/m2 ev Giorni 1 e 8 ogni 21 giorni

Docetaxel 75 g/m2 ev Istologia: cancro squamocellulare Giorno 8 ogni 21 giorni

Farmaco Dose Schema

Paclitaxel + 175 mg/m2 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Cisplatino + 100 mg/m2 ev Giorno 2 ogni 21 giorni

5-Fluorouracile 500 mg/m2 ev Giorni da 1 a 5 infusione ev continua ogni 21 giorni

Docetaxel + 75 mg/m2 ev Giorno 1 ogni 21 giorni

Cisplatino + 75 mg/m2 ev Giorno 2 ogni 21 giorni

5- Fluorouracile 750 mg/m2 ev Giorni da 1 a 5 infusione ev continua ogni 21 giorni

Fonte: www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/occult.pdf.

Chemioterapia di prima linea per metastasi epatiche di cancro occulto

I pazienti con MTS epatiche non operabili (60% dei quali da

adenocarcinoma) costituiscono un gruppo a prognosi parti-colarmente grave (sopravvivenza media 7,2 mesi; rischio di

morte 1,75 volte rispetto ai pazienti con C occulti extrae-patici) [37], per i quali le attuali terapie antiblastiche si mostrano quasi invariabilmente inefficaci (per esempio: car-boplatino + docetaxel; oxaliplatino + irinotecan o capecita-bina; fluorouracile + acido folinico o irinotecan; docetaxel; capecitabina).

In una recente casistica di 38 pazienti trattati con schemi terapeutici a base di oxaliplatino il tasso di risposta oggettiva (parziale o completa) si aggira intorno al 12% e una stabi-lizzazione di malattia (non progressione) si osserva nel 18% dei casi. In entrambi i casi, tuttavia, l'effetto terapeutico ha breve durata, con tempo medio di progressione di malattia intorno a 4 mesi e sopravvivenza media di 10 mesi (3 mesi nei pazienti con performance status 2-3, 12 mesi in quelli con performance status 0-1). Nessuna variabile clinica, labora-toristica o istologica è risultata predittiva della risposta alla chemioterapia [34].

Risultati simili erano stati ottenuti in un precedente studio condotto su 118 pazienti, in cui il tasso di risposte obiettive alle chemioterapie di prima linea si era attestato intorno al 20%, e la sopravvivenza media intorno a 6,6 mesi, indipendentemente dall'impiego o meno di derivati del platino [38]. Un ulteriore lavoro condotto su 62 pazienti ha evidenziato che il trattamento antitumorale attivo (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, da sole o in combi-nazione) non garantisce un significativo vantaggio di sopravvivenza rispetto alla semplice terapia palliativa (49 giorni vs 52 giorni; p = 0,128) [33].

Chemioterapia di seconda linea

Gli schemi chemioterapici di seconda linea a base di gemci-tabina, fluorouracile/acido folinico o fluorouracile/doxoru-bicina/ciclofosfamide si sono rivelati inefficaci nei pazienti in cui fallisce la terapia con derivati del platino (risposte obiettive 0-8%) [39—41]. Nessun beneficio, inoltre, e stato

evidenziato con la chemioterapia ad alte dosi, anche con supporto di cellule staminali periferiche [42].

Conclusioni

Il paziente con C occulto costituisce certamente una formi-dabile sfida professionale per l'internista, per la gravita della malattia (che concede poco tempo alle decisioni), per i limiti di accuratezza delle indagini diagnostiche (che ne rendono difficoltosa la scelta e ambigua l'interpretazione) ma, soprattutto, per la scarsa disponibilita di terapie efficaci, che costituisce un ''collo di bottiglia'' in grado di vanificare i piè brillanti ragionamenti clinici e i piu eclatanti successi della tecnologia diagnostica. Nell'approccio al paziente con C occulto è richiesto al clinico uno straordinario esercizio della propria coscienza critica, al fine di garantire che il peso dell'intervento diagnostico e terapeutico attuato (in termini di sofferenza per il singolo e costi per la comunitèa) sia costantemente bilanciato dal valore che il paziente (non il medico) riconosce all'obiettivo proposto, e dalla probabilité/ rischio con cui il medico (non il paziente) confida di poterlo raggiungere. L'armonica integrazione di due ruoli la cui indi-pendenza di giudizio va sempre lucidamente preservata permette invariabilmente a medico e paziente di discernere l'utilita dalla futilité.

Conflitto di interesse

L'autore dichiara di essere esente da conflitto di interessi.

Appendice

Altrimarcatoriimmunoistochimici

Polmone CK7 CK20 TTF1 SP-A SP-B E-cad

Adeno-C 85% 13% 80% 50% 63% 95%a

Squamoso 25% — —

Microcitoma — — + —

Neuroendocrino 85% 25%

Mammella CK7 CK20 Er/Pr SP-A SP-B G-15

83% 7% 50%b 45% 45% 67%c

Colon-retto CK7 CK20 TTF1 Villina CDX2 G-15

15% 85% — 90%d 98%e —

Epato-C CK7 CK20 HP-1 aFP Alb MOC

— — 90%f 25% 90% —

Prostata CK7 CK20 PSA PAP G-15

11% 14% 91%g + Raro

Tiroide Cal TTF1 CK7 CK20

Papillare/follicolare 95% 100% 0%

Midollare + + 100% 0%

Appendice (Continua)

Colangio-C CK7 CK20 HP-1 Villina CK19 MOC

80% 33% — 90%d + 90%h

Merkel-C CK7 CK20 CD117 TTF1

Mesotelioma N-cad SP-A TTF1 HCK CalR WT-1

78%'' 98% — 90%j 85%k 95%l

C-urotelio CK7 CK20 Uro3 THR HCK

75% 60% 55% 69% 60%j

Legenda: aFP = alfa-fetoproteina; Alb = albúmina (ibridazione in situ); Cal = calcitonina; CalR = calretinina; E-cad = caderina-E; Er/Pr = re-cettori per estrogeni o progestinici; G-15 = gross cystic disease fluid protein 15 (GCDFP-15; anche chiamata prolactin-inducible protein o glycoprotein-17); HCK = citocheratina ad alto peso molecolare (high molecular weight cytokeratin); HP-1 =Hep-par-1; MOC = MOC31; N-cad = caderina-N; PSA = prostate-specific antigen; PAP = prostate acid phosphatase; SP-A e SP-B = surfactant proteins (A e B); THR = trom-bomodulina; TTF-1 = thyroid transcription factor 1; Uro3 = uroplachina III; WT-1 = proteina codificata dal gene del tumore di Wilms. a Presente anche nel 22-40% dei mesoteliomi.

b Presenti anche nelle MTS di C endometrio (100%) e ovaio (53%); occasionalmente nelle MTS di C polmone (10%), ghiandole salivari (25%), colon (10%), stomaco (5%), tiroide, esofago e raramente anche negli epato-C.

c Occasionalmente positivo nelle MTS di C prostata e delle ghiandole salivari e sudoripare; negativo nelle MTS di C colon, stomaco, polmone, ovaio, pancreas.

d Positiva in > 90% dei C colon-retto, stomaco, pancreas, colangio-C; inoltre occasionalmente nei C ovaio, endometrio, rene. Assente nei C polmone, prostata e mammella.

e Spesso positivo anche nei C ovaio mucinosi e negli adeno-C vescicali; inoltre, occasionalmente (e nella minoranza delle cellule), nei C stomaco, pancreas e colangio-C. Sempre assente nei C polmone, prostata, mammella, urotelio e ovaio non mucinosi.

f Spesso marcatamente positivo anche nelle MTS di adeno-C gastrici ed esofagei (60-80%) e in una minoranza delle MTS di adeno-C polmone. Generalmente assente nei colangio-C, nei melanomi e nei C rene e neuroendocrine g Di rado debolmente positivo nelle MTS di C pancreas o ghiandole salivari.

h Spesso positivo anche nelle MTS di adeno-C di colon-retto, stomaco, pancreas, polmone, mammella, ovaio. Assente nell'epato-C. 1 Presente anche nel 25% degli adenocarcinomi polmonari.

j Quasi sempre presente (> 90%) nei mesoteliomi e nei carcinomi squamosi e spesso anche nei carcinomi a grandi cellule indifferenziati del polmone. Assente negli adeno-C. k Focalmente presente nel 10% delle MTS di vari adenocarcinomi. l Generalmente presente anche nei C a cellule renali e nei C papillari sierosi dell'ovaio.

Associazionicomunideimarcatoritumoraliplasmatici

Marcatori tumorali plasmatici

a-Fetoproteina Epato-C, C a cellule germinali

bHCG C a cellule germinali, trofoblastico

CA15-3 C ovaio, polmone, gastrointestinale > mammella

CA19-9 C pancreas, gastrointestinale

CA125 C ovaio, utero > mammella, polmone

CEA Carcinoma vs mesotelioma

Bibliografía

[1] Khong HT. Carcinoma af unknown primary. In: The Bethesda Handbook of Clinical Oncology. 3rd ed. Philadelphia, PE: Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p. 385—93. [Chpt 31].

[2] Pimiento JM, TesoD, Malkan A, DudrickSJ, PalestyJA. Cancer of unknown primary origin: a decade of experience in a community-based hospital. Am J Surg 2007;194(6):833—7.

[3] Mackay B, Ordonez NG. Pathological evaluation of neoplasms with unknown primary tumor site. Semin Oncol 1993;20(3): 206—28.

[4] Hammar SP. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary origin. Hum Pathol 1998;29(12):1393—402.

[5] Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenzi R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer 2004;100(9):1776—85.

[6] Neumann KH, Nystrom JS. Metastatic cancer of unknown origin: nonsquamous cell type. Semin Oncol 1982;9(4):427—34.

[7] Nystrom JS, Weiner JM, Heffelfinger-Juttner J, Irwin LE, Bateman JR, Wolf RM. Metastatic and histologic presentations in unknown primary cancer. Semin Oncol 1977;4(1):53—8.

[8] Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, Greco FA. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer 2003;39(14):1990—2005.

[9] Didolkar MS, Fanous N, Elias EG, Moore RH. Metastatic carcinomas from occult primary tumors. A study of 254 patients. Ann Surg 1977;186(5):625—30.

[10] Lembersky BC. Metastatic malignancies of unknown primary: the medical oncologist's point of view. Pathol Case Rev 2001;6:4178-84.

[11] Le Chevalier T, Cvitkovic E, Caille P, Harvey J, Contesso G, Spielmann M, et al. Early metastatic cancer of unknown primary origin at presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients. Arch Intern Med 1988;148(9):2035-9.

[12] Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003;14(Suppl 3):iii11 —8.

[13] Levi F, Te VC, Erler G, Randimbison L, La Vecchia C. Epidemiology of unknown primary tumours. Eur J Cancer 2002;38(13): 1810—2.

[14] DemirH, BerkF, RadererM, Plowman PN, Lassen U, Daugaard G, et al. The role of nuclear medicine in the diagnosis of cancer of unknown origin. Q J Nucl Med Mol Imaging 2004;48(2): 164—73.

[15] Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(11):3403—10.

[16] van de Wouw AJ, Jansen RL, Speel EJ, Hillen HF. The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review. Ann Oncol 2003;14(2):191—6.

[17] NICE Clinical Guideline 104. Diagnosis and Management of Metastatic Malignant Disease of Unknown Primary Origin. Full guideline (July 2010). National Institute for Health and Clinical Excellence. www.nice.org.uk/guidance/CG104.

[18] Hainsworth JD, Fizazi K. Treatment for patients with unknown primary cancer and favorable prognostic factors. Semin Oncol 2009;36(1 ):44—51.

[19] Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol 2009;69(3):271—8.

[20] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideli-nesTM). Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). Version1 2011 www.nccn.org/professionals/physician_gls/ PDF/occult.pdf.

[21] Pavlidis N, Briasoulis E, Pentheroudakis G, ESMO Guidelines Working Group. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v228—31.

[22] Nystrom JS, Weiner JM, Wolf RM, Bateman JR, Viola MV. Identifying the primary site in metastatic cancer of unknown origin. Inadequacy of roentgenographic procedures. JAMA 1979; 241(4):381—3.

[23] Stewart JF, Tattersall MH, Woods RL, Fox RM. Unknown primary adenocarcinoma: incidence of overinvestigation and natural history. Br Med J 1979;1(6177):1530—3.

[24] Mousseau M, Schaerer R, Lutz JM, Menégoz F, Faure H, Swiercz P. Hepatic metastasis of unknown primary site. Bull Cancer 1991;78(8):725—36.

[25] Shaw PH, Adams R, Jordan C, Crosby TD. A clinical review of the investigation and management of carcinoma of unknown primary in a single cancer network. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19(1 ):87—95.

[26] Ghosh L, Dahut W, Kakar S, Posadas EM, Torres CG, Cancel-Santiago R, et al. Management of patients with meta-static cancer of unknown primary. Curr Probl Surg 2005; 42(1):12—66.

[27] Spigel DR, Hainsworth JD, Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 2009;36(1):52—9.

[28] Dennis JL, Hvidsten TR, Wit EC, Komorowski J, Bell AK, Downie I, et al. Markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin: development of a diagnostic algorithm. Clin Cancer Res 2005;11(10):3766—72.

[29] Tot T. Adenocarcinomas metastatic to the liver: the value of cytokeratins 20 and 7 in the search for unknown primary tumors. Cancer 1999;85(1):171—7.

[30] Tot T. Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers: usefulness in discriminating primary from metastatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2002;38(6):758—63.

[31] Latief KH, White CS, Protopapas Z, Attar S, Krasna MJ. Search for a primary lung neoplasm in patients with brain metastasis: is the chest radiograph sufficient? AJR Am J Roentgenol 1997;168(5):1339—44.

[32] Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Lenzi R, Hess KR, Raber MN. Analysis of a diagnostic strategy for patients with suspected tumors of unknown origin. J Clin Oncol 1995;13(8): 2094—103.

[33] Hogan BA, Thornton FJ, Brannigan M, Browne TJ, Pender S, O'Kelly P, et al. Hepatic metastases from an unknown primary neoplasm (UPN): survival, prognostic indicators and value of extensive investigations. Clin Radiol 2002;57(12): 1073—7.

[34] Lazaridis G, Pentheroudakis G, Fountzilas G, Pavlidis N. Liver metastases from cancer of unknown primary (CUPL): a retrospective analysis of presentation, management and prognosis in 49 patients and systematic review of the literature. Cancer Treat Rev 2008;34(8):693—700.

[35] Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649—55.

[36] Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, Nearchou AD, Ioannidis JP, Pavlidis N. Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev 2009; 35(7):570—3.

[37] Ayoub JP, Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL. Unknown primary tumors metastatic to liver. J Clin Oncol 1998; 16(6):2105—12.

[38] Pouessel D, Thezenas S, Culine S, Becht C, Senesse P, Ychou M. Hepatic metastases from carcinomas of unknown primary site. Gastroenterol Clin Biol 2005;29(12):1224—32.

[39] Voog E, Merrouche Y, Trillet-Lenoir V, Lasset C, Peaud PY, Rebattu P, et al. Multicentric phase II study of cisplatin and etoposide in patients with metastatic carcinoma of unknown primary. Am J Clin Oncol 2000;23(6):614—6.

[40] Culine S, Ychou M, Fabbro M, Romieu G, Cupissol D. 5-fluo-rouracil and leucovorin as second-line chemotherapy in carcinomas of unknown primary site. Anticancer Res 2001;21(2B): 1455—7.

[41] Hainsworth JD, Burris 3rd HA, Calvert SW, Willcutt NT, Scullin Jr DC, Bramham J, et al. Gemcitabine in the second-line therapy of patients with carcinoma of unknown primary site: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer Invest 2001;19(4):335—9.

[42] Culine S, Fabbro M, Ychou M, Romieu G, Cupissol D, Pujol H. Chemotherapy in carcinomas of unknown primary site: a highdose intensity policy. Ann Oncol 1999;10(5):569—75.