Scholarly article on topic 'Choroby peroksysomalne'

Choroby peroksysomalne Academic research paper on "Biological sciences"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
Academic journal
Pediatria Polska
OECD Field of science
Keywords
{"choroby zaburzenia biogenezy peroksysomu" / "deficyt peroksysomalnego enzymu" / "zespół Zellwegera" / adrenoleukodystrofia / "peroxisomal biogenesis disorders" / "single peroxisomal enzyme deficiencies" / "Zellweger syndrome" / adrenoleukodystrophy}

Abstract of research paper on Biological sciences, author of scientific article — Teresa Joanna Stradomska

Streszczenie Choroby peroksysomalne stanowią heterogenną grupę zaburzeń metabolicznych spowodowanych nieprawidłowością struktury i/lub funkcji aparatu peroksysomalnego na szlaku biogenetycznym lub biochemicznym. W pracy zaprezentowano najnowszą klasyfikację tych rzadkich chorób metabolicznych z aspektem klinicznym, diagnostycznym i terapeutycznym. Summary Peroxisomal disorders are heterogenous group of metabolic diseases caused by abnormal structure and/or function of peroxisomal apparatus in either biochemical or biogenetic pathways. The paper presents the newest classification with clinical aspect, diagnosis and treatment of these rare diseases.

Academic research paper on topic "Choroby peroksysomalne"

Choroby peroksysomalne

Peroxisomal disorders Teresa Joanna Stradomska

Pediatr Pol 2010; 85 (2): 148-155 © 2010 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne Otrzymano/Received: 29.10.2009 Zaakceptowano do druku/Accepted: 27.11.2009

Zaktad Biochemii i Medy-cyny Doswiadczalnej Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Kierownik: dr n.med. P. Ptudowski

Konflikt interesu/ Conflicts of interest:

Autorka pracy nie zgtasza konfliktu interes6w

Adres do korespondencji/ Address for correspondence:

Teresa J. Stradomska Al. Dzieci Polskich 20 04-730 Warszawa tel.: 22 815 16 38 fax: 22 815 13 13 e-mail: jstradomska@op.pl

STRESZCZENIE

Choroby peroksysomalne stanowiq heterogennq grup§ zaburzen metabolicznych spowodowanych nieprawidtowosci^ struktury i /lub funkcji aparatu peroksysomalnego na szlaku biogenetycznym lub biochemicznym. W pracy zapre-zentowano najnowszq klasyfikaj tych rzadkich chor6b metabolicznych z aspektem klinicznym, diagnostycznym i terapeutycznym.

Stowa kluczowe: choroby zaburzenia biogenezy peroksysomu, deficyt peroksysomalnego enzymu, zesp6t Zellwegera, adre-noleukodystrofia

SUMMARY

Peroxisomal disorders are heterogenous group of metabolic diseases caused by abnormal structure and/ or function of peroxisomal apparatus in either biochemical or biogenetic pathways.

The paper presents the newest classification with clinical aspect, diagnosis and treatment of these rare diseases.

Key words: peroxisomal biogenesis disorders, single peroxisomal enzyme deficiencies, Zellweger syndrome, adrenoleukody-strophy

Peroksysomy, jednobionowe, owalne mikroorganelle,

0 srednicy 0,2-rl pm, znajdujq si§ we wszystkich ko-mörkach eukariota. W wielu pracach prowadzonych w ostatnich latach wskazano na ich istotne znacze-nie dla rozwoju, morfogenezy, röznicowania i funk-cjonowania organizmu, zaröwno w nizszych formach zycia (grzyby), jak i u ssaköw oraz u cziowieka. Pe-roksysomy zidentyfikowano i opisano pod wzgl^dem strukturalnym w 1954 r., natomiast ich pierwszq biochemicznq charakterystyk§ sformulowal w latach szescdziesiqtych XX w. Christian De Duve [1]. Ten belgijski uczony w 1974 r., za badania te otrzymal na-grod§ Nobla.

Biogeneza peroksysomöw u cziowieka jest zwiq-zana z funkcjq genöw nalezqcych do grupy PEX. Dotychczas zidentyfikowano 13 genöw PEX, ktörych produkty sq konieczne do powstania i budowy tych organelli. Peroksysomalne bialka macierzy i blonowe sq kodowane przez DNA jqder komörkowych i synte-tyzowane na wolnych polirybosomach. Powstawanie peroksysomöw przebiega trzystopniowo: 1) utworze-nie blony peroksysomalnej (assembley), 2) import bialek matrycowych i 3) proliferate peroksysomöw. W grupie genöw PEX dotychczas wykryto ponad 500 mutacji, z czego powyzej 70% zidentyfikowano w genie PEX 1, wwi^kszosci sq to mutacje prywatne [2].

Peroksysomy wykazujq wyjqtkowq morfologicznq

1 metabolicznq röznorodnosc (plastycznosc) zaleznie od organizmu, stopnia rozwoju, rodzaju komörki oraz warunköw srodowiska. Zmiany w bazie enzymöw sq warunkowane przez dynamicznie dzialajqcq blon§ umozliwiajqcq, z wykorzystaniem energii ATP, import

bialek matrycowych za posrednictwem krqzqcych re-ceptoröw z cytosolu do peroksysomu [3].

Niektöre funkcje peroksysomöw sq autonomicz-ne, inne wymagajq biochemicznego wspöldzialania z innymi elementami komörki - cytoplazmq, siatkq endoplazmatycznq czy tez mitochondrium. Wykaza-no, ze w peroksysomach zachodzi ponad 50 reakcji biochemicznych [4].

Obecnie zidentyfikowanych jest 87 bialek peroksy-somalnych uczestniczqcych w röznych rodzajach pro-cesöw biochemicznych, obejmujqcych zaröwno syntez^, jak i katabolizm röznorodnych czqsteczek. Peroksysomy sq mi^dzy innymi miejscem biosyntezy fosfolipi-döw (plasmalogen), biosyntezy cholesterolu i dolicholu, ß- i a-oksydacji kwasöw tluszczowych nasyconych, nienasyconych, 2-hydroksy- i 2-metylo- podstawionych kwasöw, katabolizmu D-aminokwasöw, poliamin, me-tabolizmu transaminaz i puryn (tab. 1) [5].

Lista przemian biochemicznych zwiqzanych z peroksysomami wskazuje, ze spelniajq one rol§ jako wazne, wielofunkcyjne, elementy struktur biochemicznych organizmu. Najwazniejsze funkcje to uczestnictwo w detoksyfikacji nadtlenku wodoru i metabolizmie kwasöw tluszczowych.

Ponad polowa bialek (62%) zidentyfikowanych w strukturze peroksysomu jest zwiqzana z metabo-lizmem lipidöw, z tego 63% z procesem oksydacji. W tym dla ß-oksydacji nasyconych kwasöw o prostych lancuchach w^glowych zidentyfikowano 7 bialek, dla aktywacji dlugo- i bardzo dlugolancuchowych kwasöw tluszczowych - 9, zas w regulacji acyl-CoA/ CoA - 11. Procesy utleniania kwasöw tluszczowych

Tabela 1. Klasyfikacja biatek peroksysomalnych uczestniczacych w roznych procesach biochemicznych Table 1. Classification of peroxisomal proteins participating in different biochemical processes

Kategoria funkcji biologicznych

1. Biatka uczestnicz^ce w procesach metabolicznych Antyoksydanty

Metabolizm lipidow Metabolizm biatek i aminokwasow Metabolizm puryn Metabolizm glioksyli i dicarboksyli Synteza glicerolu

2. Biatka btony peroksysomalnej

3. Biatka biogenezy peroksysomöw

Liczba sklasyfikowanych biatek

87 10 54 10 2 10 1

stanowiq jedne z giöwnych szlaköw metabolicznych przebiegajqcych w tych organellach [5].

Bi^dy na szlakach przemian prowadzq do choröb manifestujqcych ci^zkimi objawami kliniczny- i mi. Ze wzgl^du na to, ze znaczna cz^sc reakcji jest j zwiqzana wiasnie z metabolizmem lipidow, zwiqzköw niezb^dnych w procesie tworzenia i funkcjonowania ukladu nerwowego, wi^kszosci choröb peroksysomal- : nych towarzyszq objawy wynikajqce glöwnie z uszko-dzenia OUN i CNS.

Nieprawidlowosci struktury i funkcji aparatu pe-roksysomalnego dotyczqce biogenezy czy tez funkcji/ aktywnosci enzymöw peroksysomalnych stanowiq grup§ wrodzonych bl^dow metabolicznych (inborn errors of metabolizm) okreslanych jako choroby perok-sysomalne [2].

Pierwsze opisy kliniczne choröb peroksysomalnych opublikowano w latach 20 i 60 XX wieku [6, 7]. W 1973 r. Goldfisher, w badaniach morfologicznych wykazal brak peroksysomöw w hepatocytach i ko-mörkach kanaliköw nerkowych u niemowlqt z zespo- : lern mözgowo-wqtrobowo-nerkowym, zespolem Zell-wegera. Spostrzezenie to dalo poczqtek klasyfikacji nowej grupy choröb metabolicznych i umozliwilo wla-sciwykierunekbadan|8|. :

Podloze patogenetyczne choröb peroksysomalnych dzieli si§ zasadniczo na trzy grupy: choroby zwiqzane z (I) zaburzeniem biogenezy peroksysomöw (peroxisomal biogenesis disorders, PBD), z (II) defektem pojedynczego enzymu lub bialka oraz (III) choroby ze wspölistniejq- 1 cym defektem peroksysomalnym (tab. 2) [9]. :

Cz^stosc wyst^powania choröb peroksysomalnych jest zröznicowana od bardzo rzadko wyst^pu- j jqcych,jak np. deficyt racemazy (AMACR) czy deficyt bialka nosnika steroli (SCPx), ktöre opisano w kilku i zaledwie przypadkach, do znacznie cz^stszych, jak ; adrenoleukodystrofia sprz^zona z chromosomem X i (adrenoleukodystrophy, X-ALD), ktöra wyst^puje sto-sunkowo cz^sto (1: 16 800 urodzen) [10].

Ciçzki przebieg kliniczny tych chorôb i niepomysl-ne rokowanie stanowiq trudny problem medyczny.

Choroby zwi^zane z zaburzeniem biogenezy peroksysomu

Mutacje w genach PEX kodujqcych bialka peroksyso-malne wchodzqce w sklad macierzy i odpowiadajqce za import bialek blonowych (membrane protein import) prowadzq do zaburzenia powstawania (biogenezy) peroksysomow. Do tej pierwszej grupy chorôb - za-licza siç zespôl Zellwegera (Zellweger syndrome, ZS), noworodkowq adrenoleukodystrofia (neonatal adrenoleukodystrophy, NALD), postac niemowlçcq choroby Refsuma (infantile Refsume disease, IRD) i rizome-licznq chondrodystrofiç (rhizomelic chondrodysplasia punctata, RCDP) [9].

Najciçzszq postac stanowi zespôl Zellwegera, nazywany poczqtkowo zespolem môzgowo-wqtrobo-wo-nerkowym. Charakteryzuje siç dysmorfiq twa-rzowo-czaszkowq (wysokie czolo, fald mongolski), zaburzeniami rozwojowymi osrodkowego ukladu nerwowego, zaburzeniem mielinizacji w ukladzie ner-wowym, glçbokim uposledzeniem psychoruchowym, hepatomegaliq. Noworodki urodzone z tym zespolem prezentujq glçbokq wiotkosc, drgawki, zacmç, retinopatiç, majq trudnosci z jedzeniem. Charakte-rystyczne „centkowanie" kosci widoczne w obrazie rentgenowskim, zwlaszcza w rzepce, stwierdza siç u ~ 50% pacjentôw. W podstawowych parametrach biochemicznych obserwuje siç wysoki poziom zela-za, transaminaz wqtrobowych i kwasôw zôlciowych. Dzieci umierajq najczçsciej przed uplywem pierwsze-go roku zycia [7, 8, 11].

Noworodkowa adrenoleukodystrofia i postac niemowlçca choroby Refsuma przypominajq zespôl Zellwegera, ale o lagodniejszym przebiegu i dluzszym okresie przezycia. Uwaza siç, ze choroby te rôzniq siç jedynie stopniem nasilenia objawôw klinicznych. W NALD dysmorfia twarzowo-czaszkowa jest podobna

Tabela 2. Choroby peroksysomalne

Table 2. Peroxisomal disorders

1. Choroby zaburzenia biogenezy peroksysomu

Zespöt Zellwegera Neonatalna adrenoleukodystrofia Niemowlçca postac choroby Refsuma Chondrodystrofia rizomeliczna

2. Deficyt pojedynczego enzymu na szlaku peroksysomalnym

ß-oksydacja kwasöw ttuszczowych

Adrenoleukodystrofia sprzçzona z chromosomem X (X-ALD) Deficyt oksydazy acyloCoA (ACOX1) Deficyt biatka dwufunkcyjnego (DBP) Deficyt biatka X nosnika grupy sterolowej (SCPx) Deficyt racemazy 2-metyloacylo-CoA (AMACR) Biosynteza enterofosfolipidu

Deficyt acyltransferazy dihydroksy-acetono-fosfatowej (RCDP typ II) Deficyt syntazy alkylo-dihydroksy-acetono-fosfatowej (RCDP typ III) a- oksydacja kwasöw ttuszczowych

Deficyt hydroksylazy fitanoylo-CoA (choroba Refsuma) Metabolizm nadtlenku wodoru

Deficyt katalazy (akatalazemia) Detoksyfikacja glioksylanu

Deficyt aminotransferazy alaninoglioksalanu (hyperoksaluria typu I)

3. Choroby z rownolegle wystçpuj^cym defektem peroksysomalnym

Zespöt ci^gtego genu ( CADDS) Letalny defekt mitochondrialno-peroksysomalny

Tabela wg Shimozawa [9], zmodyfikowana

do ZS, lecz nie tak wyrazista, napady padaczkowe mogq wystqpic dopiero po okresie noworodkowym. Wiçkszosc dzieci wykazuje wiotkosc, ale w przeci-wienstwie do zespolu Zellwegera mogq osiqgnqc pe-wien stopien rozwoju psychomotorycznego, a nawet samodzielnie chodzic. W bardzo rzadkich wypadkach rozwijajq funkcjç mowy w stopniu odpowiednim do wieku. Najbardziej charakterystycznym objawem w tej grupie jest utrata sluchu i zwyrodnienie barw-nikowe siatkowki. Dzieci umierajq w pöznym okresie niemowlçcym. Ze wzglçdu na obserwowanq niewydol-nosc nadnerczy poczqtkowo sqdzono, ze NALD jest niemowlçcq formq X-ALD, dalsze badania udowodnily jednak, ze sq to dwie roznejednostki chorobowe.

Pacjenci z niemowlçcq postaciq choroby Refsuma (IRD) demonstrujq najlagodniejszy fenotyp ZS Spektrum, czçsto dozywajqpowyzej 20 r. z. [11-13].

Chondrodystrofia rhizomeliczna klinicznie rözni siç od wczesniej opisanych choröb. Charakteryzuje siç skrôceniem proksymalnych czçsci konczyn, zaburze-niami kostnienia, silnie zaznaczonymi cechami dys-morficznymi oraz obustronnq zacmq. Wiçkszosc dzieci

jest gl^boko uposledzonych. Stwierdza si§ nieprawidlo-wosci w budowie OUN w postaci: niedorozwoju sröd-mözgowia, mözgu i mözdzku, ponadto zaburzenia mi-gracji neuronöw i mielinizacji. Czas przezyciajest dose zröznicowany i waha si§ od roku do drugiej dekady [14,15].

Choroby PBD sq genetycznie heterogenne. Dane pochodzqce z trzech glöwnych swiatowych osrodköw badawczych w USA (Kennedy Krieger Institute), Ja-ponii (Gifu University School of Medicine) i Holandii (University of Amsterdam) wykazujq, ze podstaw^ genetycznq PBD stanowi 13 grup komplementarnych genöw PEX. Dwanascie z nich zwiqzanych jest z ZS spektrum, ajedna z RCDP typu I |9, 16].

Najwi^kszq röznorodnosc klinicznq obserwowano u paejentöw z zespolem ZS. Podstawowe geny zwiq-zane z biogenezq struktury peroksysomu PEX 3, 16, 19, kodujq bialka niezb^dne w syntezie peroksyso-malnych bialek blonowych, Iqcznie z ich importem. Patogenne mutacje w tych genach wyst^pujq rzadko < 3%, ale dotyczq wszystkich najci^zszych postaci klinicznych ZS.

Geny PEX 2, 10, 12 kodujq bionowe bialka uczest-niczqce w translokacji bialek macierzy. Mutacje w tych genach wystçpujq u co najmniej 10% chorych. Receptory dla biaiek dzialajqcych miçdzy cytosolem a peroksysomem, zawierajqcych sekwencje sygnalo-we PTS1 i PTS2 (peroxisomal targening signal) sq ko-dowane przez geny PEX5 i PEX7. PEX13 i PEX14 kodu-jq biaika bionowe, obejmujqc miejsca kodowania, dla PEX 5 bialka posredniczqcego w imporcie protein.

Najczçsciej zmiany dotyczq genów PEX 1, 6, 26 kodujqcych bialka receptorowe dla odtwarzania zrç-bu peroksysomöw (recycling matrix protein receptor), odpowiadajqcych za przetwarzanie bialek recepto-rowych PTS1 i PTS2. U ponad 70% pacjentów z ZS zlokalizowane mutacje dotyczq genu PEX1 [18]. RCDP typu I jest spowodowana mutacjami w genie PEX 7 kodujqcymreceptordlamacierzyzPTS2 |9, 16, 18].

Choroby zwi^zane z deficytem pojedynczego en-zymu na szlaku peroksysomalnym

Druga grupa choröb peroksysomalnych obejmuje choroby spowodowane defektem pojedynczych enzy-mów, z których 10 bylo zidentyfikowanych na szlaku ß- i a-oksydacji kwasów tluszczowych, syntezy fos-folipidów, metabolizmu nadtlenku wodoru, syntezy kwasów zôlciowych. Sq to min. adrenoleukodystrofia sprzçzona z chromosomem X, defekt bialka dwu-funkcyjnego (D-bifunctional protein deficiency, DBP), klasyczna postac choroby Refsuma, chondrodystrofia rhizomeliczna typu II, akatalazemia, hyperoksaluria i niedawno zdefiniowany deficyt bialka X nosnika grupy sterolowej [9].

Deficyt oksydazv acvlo-CoA

Wiçkszosc pacjentów z deficytem oksydazy acylo-CoA wykazuje umiarkowanq wiotkosc, czçste, lekoopor-ne drgawki zaczynajqce siç miçdzy 2 a 4 miesiqcem zycia, mniej grozne w porównaniu z DBP. Nieprawi-dlowosci w istocie bialej stwierdza siç u wszystkich chorych. Uszkodzenie narzqdu wzroku i sluchu opi-sywano u 78% chorych. Dysmorfia, chociaz mniej wyrazna niz w ZS lub DBP oraz hepatomegalia wy-stçpujq u okolo polowy chorych. W wiçkszosci pacjen-ci osiqgajq niewielki stopieñ rozwoju, (samodzielne, kilkusekundowe utrzymanie pozycji stojqcej, zdol-nosc poslugiwania siç kilkoma slowami ze zrozumie-niem), ale pózniej, srednio po 28 miesiqcach zycia, nastçpuje zahamowanie rozwoju i regres. Zaburzenie struktury istoty bialej obserwowano we wszystkich przypadkach. Czas przezycia jest dluzszy niz w DBP iwynosi srednio 5 lat [19, 20].

Defekt bialka dwufunkcvjnego

Szczególne miejsce w tej grupie zajmuje defekt bialka dwufunkcyjnego (D-bifunctional protein deficiency, DBP), druga po X-ALD co do czçstosci wystçpowania

choroba peroksysomalna. Pierwszy pacjent zostal zdiagnozowany przez Suzuki w 1997 r. Wyrózniamy trzy typy choroby: typ I - deficyt hydratazy i dehydro-genazy spowodowany brakiem bialka DBP, typ II- izo-lowany deficyt hydratazy, typ III - izolowany deficyt dehydrogenazy. Obraz kliniczny przypomina zespoly z PBD. Wszyscy pacjenci wykazujq wiotkosci w okre-sie noworodkowym, napady drgawekjuz w 1 mies, zycia. Okolo 70 % z nich ma dysmorfia przypominajqcq ZS, u 15% pacjentów obserwowano drgawki w okresie niemowl^cym, prawie zaden nie osiqgnql zauwazal-nego stopnia rozwoju psychomotorycznego. Wykaza-no, ze stopieñ ci^zkosci choroby koreluje z aktywno-sciq resztkowq enzymu. Srednia dlugosc przezycia koreluje z typem choroby i wynosi odpowiednio dla t.I - 6,9 m, II - 10,7 m i III - 17,6 m, chociaz zdarzajq si§ pojedyncze przezycia > 5 lat [21-24].

Deficyt bialka X nosnika grupy sterolowej (SCPx) Jest to choroba wyst^pujqca niezwykle rzadko. Cha-rakteryzuje si§ obnizeniem napi^cia mi^sniowego, drzeniami, zaburzeniami przewodnictwa nerwowego. Obserwowano równiez hipergonadotroficzny hipogo-nadyzm [25].

Deficyt racemazv 2-metyloacylo-CoA (AMACR) Po raz pierwszy deficyt racemazy opisano w 2000 r., do tej pory zdiagnozowano niewielu pacjentów. Obec-nie wydaje si§, ze moze bye on prezentowany przez dwa bardzo rozne fenotypy; (1) wczesno objawowe uszkodzenie wqtroby, które moze prowadzic do wcze-snej smierci, ale tez w niektórych przypadkach ob-jawy mogq bye przemijajqce, (2) dominujqca pózno objawowa neuropatía czuciowa. Opisywano równiez pacjenta z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, przypominajqeym choroby Refsuma, u którego równiez obserwowano padaczk§, migren^ i stany depre-syjne 126-28].

Choroba Refsuma

Choroba ujawnia si§ w póznym dzieciñstwie pogor-szeniem nocnego widzenia, post^pujqeym zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki i utratq powonienia. Mogq wystqpic neuropatía, gluchota, ataksja, a na-wet zaburzenia psychiczne. Obecnie uwaza si§, ze rybia luska, wczesniej postrzegana jako objaw pato-gnomoniczny w chorobie Refsuma, wyst^pujejedynie u okolo 25% chorych.

Hiperoksaluria I

Hiperoksaluria I (PHI) jest klinicznie bardzo rózno-rodna, zarówno, co do czasu wystqpienia objawów, jak i dynamiki post^pu choroby. Wi^kszosc pacjentów pierwsze objawy wykazuje ponizej 55 roku zycia. Nie-kiedy jednak moze si§ ona ujawnic dopiero w szóstej dekadzie zycia. Najci^zsza noworodkowa PHI cha-

rakteryzuje si§ post^pujqcq oksalozq (odkladanie si§ szczawianöw wapnia w tkankach), powaznym uszko-dzeniem nerek i wczesnym zgonem.

Deficyt acylotransferazv dihydroksy-acetono-fosfato-wej (RCDP tvp II)

Pierwszego pacjenta opisano w 1992 r. Chondrodystrofia rizomelicznq typu II charakteryzuje dysmor-fia twarzowo-czaszkowa, gl^boka hipotonia, zacma, karlowatosc, skröcenie ramion. Opisano röwniez ro-dzenstwo o prawidlowym fenotypie, z prawidlowymi konczynami, ale z hipotoniq, niedoborem wzrostu i opöznieniem rozwoju psychomotorycznego [24, 29].

Deficyt syntazv alkylo-dihydroksy-acetono-fosfatowej (RCDP tvp III)

Pierwszy pacjent zostal opisany w dwa lata pözniej niz pacjent z RCDP typu II. Chondrodystrofia rizome-licznq typu III cechujq umiarkowana rizomelia, zacma, gl^bokie uposledzenie rozwoju, uogölnione przy-kurcze, niezdolnosc do siedzenia lub pelzania. Dzieci przezywajq nawet powyzej 10 lat [24, 30|.

Choroby metaboliczne ze wspolistniej^cym defektem peroksysomalnym

Zespöl ciaglego genu (CADDS)

Zespöl ciqglego genu (CADDS) zwiqzany jest z defektem genu ABCD 1 (podobnie jak w X-ALD) i jednocze-snie genu DXS1357E zlokalizowanych na chromoso-mie X (Xq28). Defekt objawia si§ znacznq wiotkosciq od urodzenia, gl^bokim uposledzeniem psychorucho-wym, cholestazq i ogölnie ci^zkim przebiegiem [31].

Defekt peroksysomalno -mitochondrialny Ostatnio opisano zespöl o polqczonym defekcie pe-roksysomalno-mitochondrialnym z dominujqcq ne-gatywnq mutacjq w 1 genie (DLP1). Dziecko urodzo-ne z mikrocefaliq, niedorozwojem mözgu, zanikiem nerwu wzrokowego. W badaniach biochemicznych stwierdzono uporczywq kwasic^ mleczanowq i nieco podwyzszony poziom VLCFAw surowicy [32].

Adrenoleukodystrofia

Najcz^sciej wyst^pujqcq chorobq peroksysomalnqjest adrenoleukodystrofia sprz^zona z chromosomem X (X-ALD). Jest to ci^zka, post^pujqca choroba demieli-nizacyjna osrodkowego i obwodowego ukladu nerwo-wego, uszkadzajqca röwniez czynnosc nadnerczy [10]. Chorobajest zwiqzana z mutacjq w genie ABCD1, na-lezqcym do rodziny ABC, bialkowych transporteröw blonowych (protein ABC transporter superfamily) ko-dujqcym bialko ALD, zlokalizowane w blonie peroksy-somalnej [33]. GenABCDl,19 k-b, umiejscowionyjest na Xq28. Prawdopodobnie rola tego bialka polega na transportowaniu bardzo dlugolancuchowych kwasöw tluszczowych (very long chain fatty AIDS, VLCFA) lub

; acetylo-Co-A tych kwasöw (VLCFA Co-A) do wnçtrza peroksysomu, gdzie ma miejsce procès ß-oksydacji. Dotychczas nie jest znany mechanizm, ktöry prowa-dzi do demielinizacji, degeneracji aksonöw w rdzeniu : i niewydolnosci nadnerczy i jakajest rola w tym pro-cesie VLCFA.

Uwaza siç, ze w X-ALD o piorunujqcym, zapalnym przebiegu, zaburzeniu ulega procès acylacji ganglio-zydöw i fosfolipidöw, prawdopodobnie przez akumu-lowane w wysokim stçzeniu w tkankach VLCFA, co i wywoluje reakcjç immunologicznq w makrofagach i astrocytach [34]. Dotychczas zidentyfikowano ponad 1000 mutacji (w tym 500 unikatowych) w genie ABCD1 u chorych na X-ALD. i Opisywana jest znaczna röznorodnosc ekspresji

klinicznej, od postaci dzieciçcej ciçzkiej o szybkim przebiegu, w ktörej objawy wystçpujq miçdzy 3 a 10 rokiem zycia (31-35%), przez postac mlodzieñczq i do-roslych o powolniejszym przebiegu (6-12%), do postaci o póznym poczqtku, manifestujqcym siç w 3-5 dekadzie zycia okreslanej jako adrenomieloneuropa-tia (AMN, 40-46%) i charakteryzujqcej siç rdzeniowq lokalizacjq zmian leukodystroficznych, ale u polowy pacjentöw rozwija siç röwniez postac mözgowa. Wy-stçpujq tez postacie z izolowanym zajçciem nadnerczy (10-20%). Aubourg wyröznia dwa glówne fenotypy choroby, tj. postac demielinizacyjnq mözgowq, rozpo-czynajqcq siç u chlopcöw w 5-12 roku zycia i u ok. 35% mçzczyzn oraz adrenomieloneuropatiç ujawnia-jqcq siç w 3-6 dekadzie zycia i u ok. polowy heterozygot po 40 roku zycia. W obrçbie tej samej rodziny mogq wystçpowac rozne postacie choroby [35]. Podobniejak w innych chorobach zwiqzanych z chromosomem X nie udaje siç wykazac korelacji genotyp - fenotyp. Zmiany demielinizacyjne w X-ALD uwidaczniajqce siç w neuroobrazowaniu metodq rezonansu magnetycz-nego Loes i wsp. podzielili na 5 grup w zaleznosci od i lokalizacji ognisk demielinizacji i w zestawieniu z wie-L kiem wystqpienia objawöw zostal opracowany wskaz-nik ciçzkosci choroby [36].

Diagnostyka

W peroksysomach zachodzi wiele przemian metabolicznych, jednak cztery z nich sq szczegölnie przydat-! ne w diagnostyce, sq to: synteza fosfolipidu - plazma-logenu, beta-oksydacja bardzo dlugo-lañcuchowych kwasöw tluszczowych (very long chain fatty acids -VLCFA), alfa-oksydacja kwasu fitanowego oraz detok-syfikacja glioksylanu. Zaburzenia przemiany trzech pierwszych zwiqzköw sq wspölnq cechq chorób z gru-py pierwszej (PBD). Szczególowa diagnostyka majqca na celu precyzyjne okreslenie rodzaju choroby z gru-: py PBD, wymaga analizy molekularnej w genach z rodziny PEX.

Od 1982 r. gdy Brown i wsp. [XX] wykazali pod-I wyzszone poziomy VLCFA w surowicy chorych z ZS

i zwiqzali ich katabolizm z peroksysomami, ozna-czanie tego parametru w piynach ustrojowych jako markera zaburzen funkcji peroksysomow stanowi podstawowe kryterium diagnostyczne w identyfikacji tych chorob.

Peroksysomalny proces p-oksydacji nasyconych VLCFA dotyczy kwasow tiuszczowych o lancuchach C24:0, C26:0 i dluzszych. Wst^pny etap utleniania polega na wprowadzeniu czqsteczki VLCFA do perok-sysomu za pomocq blonowego bialka transportujq-cego ALDP, kodowanego przez gen ABCD1. Uaktyw-niona czqsteczka VLCFA uczestniczy w 4 kolejnych reakcjach wlasciwego procesu spalania. Sq to dehy-drogenacja, katalizowana przez acetyl-CoA oksydaz^, hydratacja i ponowna dehydrogenacja katalizowane przez enzym dwufunkcyjny oraz rozpad tiolityczny z udzialem tiolazy. Peroksysomalny cykl p-oksydacji powoduje cykliczne skracanie lancucha w^glowego. Zaburzenie procesu p-oksydacji VLCFA prowadzi do ich kumulacji w komorkach i piynach ustrojowych. Oznaczanie poziomu VLCFAjest podstawowq metodq z wyboru w diagnostyce peroksysomalnej (tab. 3, 4). W celu szczegolowej diagnostyki nalezy przeprowa-dzic analiz^ DNA.

Leczenie

Post^powanie terapeutyczne w chorobach peroksyso-malnych ma na celu zmniejszenie nasilenia objawow przez stosowanie diety lub przeszczepow szpiku/ko-morek macierzystych.

W chorobie Refsuma stosuje si§ ograniczenie kwasu fitanowego przez diet§ eliminujqcq produkty roslin zie-lonych, ktora prowadzi do obnizeniajego poziomu w su-rowicy i moze zahamowac post^p obwodowej neuropatii, a takze wplynqc na popraw^ sily mi^sniowej, ustqpienie rybiej luski i zmian barwnikowych w siatkowce.

Podobnie w przypadku hyperoksalurii - stosuje si§ diet§ z ograniczeniem szczawianow.

Probv leczenia w PBD

W zespole Zellwegera jako prob§ leczenia polegajqcq na obnizeniu poziomu VLCFA w surowicy propono-wano stosowanie trojoleinianu glicerolu (glycerol trioleate, GTO). Dzialanie kwasow nienasyconych polega na hamowaniu elongacji dlugo-lancuchowych kwasow tiuszczowych przez blokowanie receptorow po-sredniczqcych w tym procesie. Nie udalo si§ jednak wykazac pozytywnego efektu klinicznego przy zasto-sowaniu tego typu leczenia.

Tabela 3. Biochemiczne markery peroksysomalne w diagnostyce chorob zaburzenia biogenezy peroksysomu (PBD) and RCDP Table 3. Biochemical peroxisomal markers in diagnosis of peroxisomal biogenesis disorders i RCDP

Choroba pe-roksysomalna Kwas Kwas Kwas Plasmalogen Metabolity

VLCFA fitanowy pristanowy pipekolowy kwasow zotciowych Gen

ZS n N N t ii tt PEX1,2,3,5,6,10,12

NALD t t t 1t i-N t 13,14,16,19,26

RCDP1 N N-t N N ii N PEX7

RCDP2 N N-t N N ii N DHAPAT

RCDP3 N N-t N N U N ADHAPS

N - poziomy normalne

Tabela wg Strinberg i wsp. [16], zmodyfikowana.

Tabela 4. Biochemiczne markery peroksysomalne w diagnostyce chorob zaburzenia pojedynczego enzymu peroksysomalnego Table 4. Biochemical peroxisomals markers in diagnostics single peroxisomal enzyme deficiencies

Choroba VLCFA Kwas Kwas Metabolity kwasow Gen

peroksysomalna fitanowy pristanowy zotciowych

X-ALD t N N n ABCD1

ACOX1 t N N n ACOX1

DBP t t t t HSD17B4

SCPx N t* t* t SCP2

AMACR N t* t* t AMACR

* - poziomy zalezne od diety

Tabela wg Wanders i wsp.[24], zmodyfikowana

U pacjenta z zespolem Zelwegera zastosowanie GTO obnizylo poziom VLCFA o ~ 50%, nie wplyn^lo to jednakze na stan kliniczny pacjenta [37]. Podob-ne wyniki uzyskano w przypadku stosowania kwasu dokozaheksenowego (docosahexaenoic acid DHA) [38]. Natomiast sq doniesienia, ale niepotwierdzone przez inne badania, ze zastosowanie DHA w noworodkowej adrenoleukodystrofii polepszylo stan neurologiczny pacjentöw [40[.

Probv leczenia w X-ALD

Stosowanie oleju Lorenza (Lorenzo oii, LO) wraz z die-tq ubogotluszczowq, b^dqcego mieszaninq GTO i GTE (tröjerukan glicerolu - grycerol trierucate) normali-zuje w okresie ~2 miesi^cy poziom VLCFA w piynach ustrojowych [39]. W literaturze pojawialy si§ sprzecz-ne informacje na temat skutecznosci tej formy terapii. Niektörzy autorzy uwazajq, ze prowadzenie pacjenta na LO w okresie bezobjawowym moze opöznic wystq-pienie objawöw neurologicznych choroby. W ostatnich latach donoszono o lagodzeniu objawöw przez stosowanie leczenia przeciwzapalnego i immunosupresyj-nego u chorych z zapalnq postaciq X-ALD [34].

Od kilku lat jest röwniez stosowany przeszczep szpiku (hematopoietic cell transplantation - HCT). Na obecnym etapie doswiadczen uwaza si§, ze przeszczep komörek macierzystych moze bye skutecznq metodq prowadzenia chorego z X-ALD/AMN tylko w najwczesniejszej fazie choroby, przed wystqpie-niem objawöw neurologicznych lub przy minimal-nych zmianach demielinizacyjnych w AMN. W czy-stej formie AMN stosowanie HCT jest niewskazane [40]. Ze wzgl^du na röznorodnosc fenotypöw oraz duzq labilnosc czasowq wyst^powania pierwszych objawöw sq trudnosci z ocenq skutecznosci stoso-wanych metod terapeutycznych. Bardzo duza hete-rogennosc ekspresji klinicznej w X-ALD, brak moz-liwosci przewidzenia u osöb bezobjawowych rozwoju ewentualnej postaci i przebiegu choroby, czyni niemal niemozliwym wiarygodnq ocen§ skutecznosci, okreslonej formy terapii.

Pi S miennictwo

1. De Duve C, Baudhuin P. Peroxisomes (microbodies and related particles). Physiol Rev 1966; 46: 323-357.

2. Wanders RJA, Waterham HR. Peroxisomal disorders I: biochemistry and genetics of peroxisome biogenesis disorders. Clin Gene 2004; 67: 107-133.

3. Platta HW, Erdmann R. Peroxisomal protein import machinery. FEBS Letters 2007; 581:2811-2819.

4. van der Bosch H, Schudgens RB, Wanders RJA, Tager JM. Biochemistry of peroxisomes. Ann Rev Biochem 1992; 61:157-197.

5. Schlüter A, Fourcade S, Dome'nech-Este'vez E, Gabaldon T, Huerta-Cepas J, Berthommier G i in. PeroxisomeDB:

a database for the peroxisomal proteome, functional genomics and disease. Nucleic Acids Res 2007; 35: Database issue D815-D822.

6. Siemerling E, Creutzfeld HG. Bronzekrankheit und sklero-

sierende Encephalomyelitis, Arch Psychiatr Nervkrankh 1923; 68: 217-244.

7. Bowen P, Lee CSN, Zellweger H, Lindenberg R. A familial syndrome of multiple congenital defects. Bull Johns Hopkins Hosp 1964; 114: 402-414.

8. Goldfischer S, Moore CL, Johnson AB, Spiro J, Valsamis MP, Wisniewski HK i in. Peroxisomal and mitochondrial defects in the cerebro-hepato-renal syndrome. Science 1973; 182: 62-64.

9. Shimozawa N. Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 193-197.

10. Bezman L, Moser AB, Raymond GV, Rinaldo P, Watkins PA, Smith KD i in.. Adrenoleukodystrophy: Incidence, new mutation rate, and results of extended family screening, Ann Neurol 2001; 49: 512-517.

11. Brown III R, McAdams AJ, Cummins JW, Konkol R, Singh I, Moser AB i in. Cerebro-hepato-renal (Zelweger) syndrome and neonatal adrenoleukodystrophy: similarities in phenotype and accumulation of very long chain fatty acids. John Hopkins Med J 1982; 151; 344-361.

12. Moser AB, Rasmussen M, Naidu S, Watkins PA, McGuin-ness M, Hajra AK i in.. Phenotype of patients with peroxisomal disorders subdivided into sixteen complementation groups, J Pediatr 1995; 127: 13-22.

13. Scotto JM, Hadchouel M, Odievre M, Laudat MH, Saudu-bray JM, Dulac O i in. Infantile phytanic acid storage disease, a possible variant of Refsum's disease: three cases, including ultrastructural studies of the liver, J Inherit Metab Dis 1982; 5: 83-90.

14. Bams-Mengerink AM, Majoie Duran M, Wanders RJ, Van Hove J, Scheurer CD i in. MRI of the brain and cervical spinal cord in rhizomelic chondrodysplasia punctata, Neurology 2006; 66: 798-803.

15. White AL, Modaff P, Holland-Morris F, Pauli RM. Natural history of rhizomelic chondrodysplasia punctata, Am J Med Genet 2003; 118: 332-342.

16. Steinberg SJ, Dodt G, Raymond GV, Brawerman NE, Moser AB, Moser HW. Peroxisome biogenesis disorders. Bio-chim Biophys Acta 2006; 1763: 1733-1748.

17. Shimozawa N, Tsukamoto T, Nagase T, TakemotoY, Koy-ama N, Suzuki Y i in. Identification of a new complementation group of the peroxisome biogenesis disorders and PEX14 as the mutated gene, Hum Mutat 2004; 23: 552558.

18. Collins CS, Gould SJ. Identification of a common PEX1 mutation in Zellweger syndrome, Hum Mutat 1999; 14: 45-53.

19. Poll-The BT, Roels F, Ogier H, Scotto J, Vamecq J, Schutgens RBH i in . A new peroxisomal disorder with enlarged peroxisomes and a specific deficiency of acyl-CoA oxidase (pseudo-neonatal adrenoleukodystrophy), Am J Hum Genet 1988; 42: 422-224.

20. Ferdinandusse S, Denis S, Hogenhout EM, Koster J, van Roermund CW, IJlst L i in. Clinical, biochemical, and mutational spectrum of peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase deficiency. Hum Mutat 2007; Sep;28: 904-912.

21. Suzuki Y, Jiang LL, Souri M, Miyazawa S, Fukuda S, Zhang Z i in. D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase/D-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase bifunctional protein deficiency: a newly identified peroxisomal disorder. Am J Hum Genet 1997; 61:1153-1162.

22. Ferdinandusse S, Ylianttila MS, Gloerich J, Koski MK, Ostheim W, Waterham HR i in. Multinational spektrum of D-bifunctional protein deficiency and structure- based genotype-phenotype analysis. Am J Hum Gene 2006: 78: 112-124.

23. Paprocka J, Jamroz E, Adamek D, Stradomska TJ, Glusz-kiewicz E, Grzybowska-Chlebowczyk U i in Clinical and neuropathological picture of familial encephalopathy with bifunctional protein deficiency. Folia Neuropathol 2007; 45: 213-219.

24. Wanders RJA Waterham HR. Peroxisomal disorders: The single peroxisomal enzyme deficiencies. Biochim Biophys Acta 2006; 1763: 1707-1720.

25. Ferdinandusse S, Kostopoulos P, Denis S, Rusch H, Overmars H, Dillmann U i in. Mutations in the gene encoding peroxisomal sterol carrier protein X (SCPx) cause leukoen-cephalopathy with dystonia and motor neuropathy. Am J Hum Genet 2006; 78: 1046-1052.

26. Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT i in. Mutations in the gene encoding peroxisomal alpha-methylacyl-CoA racemase cause adult-onset sensory motor neuropathy, Nat Genet 2000; 24: 188-191.

27. Setchell KD, Heubi JE, Bove KE, O'Connell NC, Brewsaugh T, Steinberg SJ i in. Liver disease caused by failure to race-mize trihydroxycholestanoic acid: gene mutation and effect of bile acid therap. Gastroenterology 2003; 124:217-232.

28. Clarke CE, Alger S, Preece MA, Burdon MA, Chavda S, Denis S i in. Tremor and deep white matter changes in alpha-methylacyl-CoA racemase deficiency. Neurology 2004; 63: 188-189.

29. Wanders RJA, Schumacher H, Heikoop J, Schutgens RBH, Tager JM, Human dihydroxyacetonephosphate acyltrans-ferase deficiency: a new peroxisomal disorder, J Inherit Metab Dis 1992;15: 389-391.

30. Wanders RJA, Dekker C, Horvath VA, Schutgens RBH, Tager JM, Van Laer P i in. Human alkyldihydroxyacetonepho-sphate synthase deficiency: a new peroxisomal disorder, J InheritMetab Dis 1994; 17: 315-318.

31. Corzo D, Gibson W, Johnson, Mitchell G, LePage G, Cox GF iin.. Contiguous deletion of the X-linked adrenoleuko-dystrophy gene (ABCD1) and DXS1357E: a novel neonatal phenotype similar to peroxisomal biogensis disorders. Am J Hum Genet 2002; 70:1520-1531.

32. Waterham HR, Koster J, van Roermund CVT, Mooyer PAW, Wanders RJA, Leonard JV. A lethal defect of mitochondrial and peroxisomal fussion. N Engl J Med 2007; 356: 17361741.

33. Mosser J, Douar AM, Sarde CO, Kioschis P, Feil R, Moser H i in. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters, Nature 1993; 361: 726-730.

34. Hudspeth MP, Raymond GV. Immunopathogenesis of adrenoleukodystrophy: current understanding. J Neuroim-munology 2007; 182: 5-12.

35. Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy. Ann Endocrinol 2007; 68: 403-411.

36. Loes DJ, Fatemi A, Melhem ER, Gupte N, Bezman L, Moser HW i in. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X- linked adrenoleukodystrophy. Neurology 2003; 12;61: 369-374.

37. Tylki-Szymanska A, Stradomska TJ. Effect of glycerol trioleate oil milk formula administration on very-long-chain fatty acid levels and clinical course in a patent with Zellweger syndrome. EurJ Ped 1995; 154: 867.

38. Martinez M, Vazquez E, Garci-Sylva MT, Manzanares J, Bertran JM, Castello F i in. Therapeutic effects of docosa-hexaenoic amid ethyl ester in patients with generalized peroxisomal disorders. Am J Clin Nutr 2000; 71: 376-385.

39. Stradomska TJ, Tylki-Szymanska A. Badanie poziomôw bardzo dlugolancuchowych kwasôw tluszczowych w dia-gnostyce adrenoleukodystrofii sprzçzonej z chromosomem X. Ped Pol 1996; 71:197-201.

40. Aubourg P, Pol-The BT. Therapeutic approach in peroxisomal disorders. 41EMG Workshop Proceeding 2009.