Scholarly article on topic 'Pulmão e transplante renal'

Pulmão e transplante renal Academic research paper on "Clinical medicine"

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Academic journal
Revista Portuguesa de Pneumologia
OECD Field of science
Keywords
{Pulmão / "transplante renal" / imunossupressão / Lung / "renal transplantation" / immunosuppression}

Abstract of research paper on Clinical medicine, author of scientific article — Patrícia Caetano Mota, Ana Paula Vaz, Inês Castro Ferreira, Manuela Bustorff, Carla Damas

Abstract Renal transplantation is the most common type of solid organ transplantation and kidney transplant recipients are susceptible to pulmonary complications of immunosuppressive therapy, which are a diagnostic and therapeutic challenge. Aim: To evaluate patients admitted to the Renal Transplant Unit (RTU) of Hospital de S. João with respiratory disease. Subject and methods: We performed a retrospective study of all patients admitted to RTU with respiratory disease during a period of 12 months. Results: Thirty-six patients were included. Mean age 55.2 (±13.4) years; 61.1% male. Immunosuppressive agents most frequently used were prednisolone and mycophenolate mofetil associated with ciclosporin (38.9%) or tacrolimus (22.2%) or rapamycin (13.9%). Thirty-one patients (86.1%) presented infectious respiratory disease. In this group the main diagnoses were 23 (74.2%) pneumonias, 5 (16.1%) opportunistic infections, 2 (6.5%) tracheobronchitis, and 1 case (3.2%) of lung abscesses. Microbiological agent was identified in 7 cases (22.6%). Five patients (13.9%) presented rapamycin-induced lung disease. Fibreoptic bronchoscopy was performed in 15 patients (41.7%), diagnostic in 10 cases (66.7%). Mean hospital stay was 17.1 (±18.5) days and no related death was observed. Conclusion: Respiratory infections were the main complications in these patients. Drug-induced lung disease implies recognition of its features and a rigorous monitoring of drug serum levels. A more invasive diagnostic approach was determinant in the choice of an early and more specific therapy. Rev Port Pneumol 2009; XV (6): 1073-1099

Academic research paper on topic "Pulmão e transplante renal"

Artigo Original Original Article

Patricia Caetano Mota1 Pulmâo e transplante renal

Ana Paula Vaz1 Inês Castro Ferreira2

Manuela Bustorff3 Lung and renal transplantation

Carla Damas4

Recebido para publicaçâo/rece/Ved for publication: 08.12.31 Aceite para publicaçâo/accepted for publication: 09.04.20

Resumo

O transplante renal é o transplante de órgáos sólidos mais frequente, sendo os transplantados renais alvo de complicaçôes pulmonares inerentes à própria terapéutica imunossupressora, as quais constituem, por vezes, um desafio diagnóstico e terapéutico. Objectivo: Avaliar os doentes admitidos na Unidade de Transplante Renal (UTR) do Hospital de S. Joáo com o diagnóstico de patologia respiratória. Material e métodos: Estudo retrospectivo de todos os doentes admitidos na UTR por doença respirató-ria, durante um período de 12 meses.

Abstract

Renal transplantation is the most common type of solid organ transplantation and kidney transplant recipients are susceptible to pulmonary complications of immunosuppressive therapy, which are a diagnostic and therapeutic challenge.

Aim: To evaluate patients admitted to the Renal Transplant Unit (RTU) of Hospital de S. Joâo with respiratory disease.

Subject and methods: We performed a retrospective study of all patients admitted to RTU with respiratory disease during a period of 12 months.

1 Interna Complementar de Pneumologla, Servigo de Pneumologla, Hospital de S. JoaolResident, Pulmonology, Pulmonology Unit, Hospital de S. Joao

2 Interna Complementar de Nefrologia, Servigo de Nefrologia, Hospital de S. Joao lResident, Nephrology, Nephrology Unit, Hospital de S. Joao

3 Assistente Hospitalar Graduada de Nefrologia, Servigo de Nefrologia, Hospital de S. Joao lConsultant, Specialist, Nephrology, Nephrology Unit, Hospital de S. Joao

4 Assistente Hospitalar de Pneumologia, Servigo de Pneumologia, Hospital de S. Joao lConsultant, Pulmonology, Pulmonology Unit, Hospital de S. Joao

Servigo de Pneumologia, Hospital de S. Joao, EPE, PortolPulmonology Unit, Hospital de S. Joao, EPE, Porto Director de ServigolUnit Head: Professor Doutor Venceslau Hespanhol Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Servigo de Pneumologia, Hospital de S. Joao, EPE Alameda Professor Hernani Monteiro 4202-451 Porto e-mail: patmota@net.sapo.pt

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Vol XV N.° 6 Novembro/Dezembro 2009

Resultados: Foram incluidos 36 doentes, com uma média de idades de 55,2 (±13,4) anos; 61,1% do sexo masculino. Os esquemas imunossupressores mais utilizados foram: prednisolona e micofenolato mofetil com ciclosporina (38,9%) ou tacrolimus (22,2%) ou rapa-micina (13,9%). Trinta e um doentes (86,1%) apre-sentaram doen^a infecciosa respiratoria. Neste grupo destacaram-se: 23 casos (74,2%) de pneumonia, 5 casos (16,1%) de infec^áo oportunista, 2 (6,5%) de tra-queobronquite, e 1 (3,2%) de abcessos pulmonares. O agente etiológico foi identificado em 7 casos (22,6%). Cinco doentes (13,9%) apresentaram doen^a pulmonar iatrogénica pela rapamicina. Em 15 doentes (41,7%) foi necessário recorrer a realizado de bronco-fibroscopia, diagnóstica em 10 casos (66,7%). O tempo médio de internamento foi de 17,1 (±18,5) dias, e náo se verificou nenhum óbito. Conclusáo: A infec^áo constituiu a principal complicado pulmonar no grupo de doentes estudado. O diagnóstico de doen^a pulmonar induzida por fármacos implica reconhecimento das suas caracteristicas e moni-toriza^áo rigorosa dos niveis séricos dos mesmos. O recurso a técnicas de diagnóstico invasivas contribuiu para maior precocidade e especificidade terapéuticas.

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Palavras-chave: Pulmáo, transplante renal, imunos-supressáo.

Results: Thirty-six patients were included. Mean age 55.2 (±13.4) years; 61.1% male. Immunosuppressive agents most frequently used were prednisolone and mycophenolate mofetil associated with ciclosporin (38.9%) or tacrolimus (22.2%) or rapamycin (13.9%). Thirty-one patients (86.1%) presented infectious respiratory disease. In this group the main diagnoses were 23 (74.2%) pneumonias, 5 (16.1%) opportunistic infections, 2 (6.5%) tracheobronchitis, and 1 case (3.2%) of lung abscesses. Microbiological agent was identified in 7 cases (22.6%). Five patients (13.9%) presented rapamycin-induced lung disease. Fibreoptic bronchoscopy was performed in 15 patients (41.7%), diagnostic in 10 cases (66.7%). Mean hospital stay was 17.1 (±18.5) days and no related death was observed.

Conclusion: Respiratory infections were the main complications in these patients. Drug-induced lung disease implies recognition of its features and a rigorous monitoring of drug serum levels. A more invasive diagnostic approach was determinant in the choice of an early and more specific therapy.

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Key-words: Lung, renal transplantation, immuno-suppression.

Introdu^áo

A transplanta^áo de órgáos (nomeadamente de órgáos sólidos) constituiu um dos mais significativos avanzos da medicina nos últimos 50 anos. A transplanta^áo renal em particular, pioneira e precursora das outras trans-planta^óes, conheceu um desenvolvimento sem paralelo, atingindo números que já ul-

Introduction

Solid organ transplantation was one of the most significant advances in medicine in the last 50 years. Kidney transplantation in particular, the pioneer and precursor of other transplantations, had seen an unparalleled development, reaching numbers of over 500 000, with around 27 500 currently

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trapassam as 500 000, efectuando-se actualmente cerca de 27 500 por ano ' O transplante renal impóe-se como uma alternativa a hemodiálise, com uma rela^áo custo-eficácia superior, sendo actualmente a melhor op^áo terapéutica e de reabilita^áo para doentes com insuficiéncia renal crónica em estádio terminal, por doen^as congénitas, infecciosas e/ou inflamatórias crónico-degenerativas. A história mundial do transplante renal teve inicio em 1902, ano em que foi realizado o primeiro transplante experimental em animais, na Faculdade de Medicina de Viena de Austria. Contudo, só no ano de 1954 foi realizado por Joseph E. Murray e seus colegas, no Hospital Peter Bent Brigham, em Boston, o primeiro transplante renal humano com sucesso entre gémeos, sem recurso a qualquer terapéutica imunossupressora3. Em Portugal, a história da transplanta^áo renal remonta a Junho de 1969, nos Hospitais da Universidade de Coimbra, quando o médico Linhares Furtado realizou o primeiro procedimento, apesar de todas as dificulda-des técnicas, humanas e sociais inerentes a época. Contudo, este acto médico náo teve seguimento, sendo retomado com carácter definitivo apenas passados 11 anos, em 1980. Em 2007 foram realizados mais de 400 transplantes renais em Portugal, a maioria de rins de cadáver e cerca de 10% de dador vivo4. As rejei^óes aguda e crónica constituem as principais barreiras ao sucesso completo da trans-planta^áo renal. A prevengo, o diagnóstico e o tratamento da rejei^áo aguda assumem uma importancia primordial no acompanhamento do doente transplantado renal, pois a sua cura incompleta pode ser o mecanismo inicial per-petuador dos processos de rejei^áo crónica5. Desde 1960, tém sido notáveis os avanzos no ambito da imunobiologia e da imunossupres-

performed a year1,2. Kidney transplantation is seen as an alternative to haemodialysis, with a better cost-efficacy ratio and is currently the best treatment and rehabilitation choice for terminal stage chronic renal failure patients, with congenital, infectious and/or chronic-degenerative inflammatory diseases.

Worldwide renal transplantation began in 1902 with the first experimental animal transplant in the Faculty of Medicine of Vienna, Austria. The first successful human transplant was performed between twins in 1954 by Joseph E. Murray et al. at Boston's Peter Bent Brigham Hospital using no immunosuppressive agent3. Renal transplantation in Portugal began in June 1969 at the Hospitais da Universidade de Coimbra when Dr Linhares Furtado performed the first procedure in spite of the technical, human and social difficulties of the time. This medical procedure had no follow-up, however, for 11 years, until 1980. More than 400 kidney transplants were performed in Portugal in 2007, the majority using cadaver kidneys and around 10% living donor4.

Acute and chronic rejections are the main barriers to completely successful kidney transplantation. Preventing, diagnosing and treating acute rejection is of prime importance in monitoring a kidney transplant patient as incomplete treatment can be the initial trigger for the chronic rejection pro-cess5.

There have been remarkable advances in immunobiology and immunosuppression since 1960, aiming overall to decrease rejection. The 1963 introduction of azathio-prine combined with high doses of corti-costeroids led to encouraging results,

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sáo, com o objectivo máximo de diminuir fenómenos de rejei^áo. Em 1963, a introdujo da associa^áo azatioprina com corticoesteróide em alta dose produziu resultados encorajado-res, tornando-se o pilar da imunossupressáo até ao aparecimento da ciclosporina em 1983. A azatioprina consiste num derivado da 6-mercaptopurina que funciona como um análogo estrutural das purinas e inibe a sintese dos ácidos nucleicos. Interfere nas imunidades celular e humoral, dado inibir a prolifera^áo linfocitária e ter efeito citotóxico sobre os lin-fócitos activados, para além de bloquear a pro-du^áo de anticorpos. Tem como principal efei-to lateral a mielodepressáo, manifestada mais frequentemente por leucopenia6 — Quadro I. Os corticoesteróides administrados juntamente com outros fármacos imunossupressores inibem a acumulado de neutrófilos e monóci-tos em locais de inflamado, bloqueando a sua actividade fagocitária, bactericida e processa-dora de antigénios6. A ciclosporina é um inibi-dor da calcineurina, bloqueando a indu^áo dos genes das citocinas e a activa^áo do linfó-cito T. A nefrotoxicidade surge como o seu principal efeito lateral, sendo dependente da dose e dura^áo do tratamento6-7 — Quadro I. A introdujo deste fármaco imunossupressor permitiu uma melhoria da sobrevida dos transplantados a partir de rins de cadáveres. Entretanto, foram surgindo outros fármacos, de utilizado crescente, como anticorpos anticélulas T monoclonais (daclizumabe, basilixi-mabe) e policlonais (globulina antitimocitica) indutores de tolerancia imunológica, para além de pequenas moléculas, como tacroli-mus, micofenolato mofetil e rapamicina. A semelhan^a da ciclosporina, o tacrolimus tam-bém consiste num inibidor da calcineurina, sendo a nefrotoxicidade o seu principal efeito lateral6-7 — Quadro I. O micofenolato mofetil

becoming the mainstay of immunosuppression until ciclosporin appeared in 1983. Azathioprine is a 6-mercaptopurine derivative which works as a structural purine analogue and inhibits synthesis of nucleic acids. It impacts on cellular and humoral immunity as it inhibits lymphocyte proliferation and has a cytotoxic effect on activated lymphocytes as well as blocking production of antibodies. Its major side effect is myelosuppression, which manifests most often as leucopaenia6 (Table I). The corticosteroids administered along with other immunosuppressive agents inhibit accumulation of neutrophils and monocytes at inflamed zones, blocking their phagocytic, bactericidal and antigen processing activity6. Ciclosporin inhibits calcineurine, blocking cytokines genes induction and activation of T lymphocyte. Nephrotoxicity is the main side effect, one which depends on dose and treatment length6-7 (Table I). The introduction of this immunosuppressive agent improved survival of patients transplanted using cadaver kidneys. Other drugs are becoming increasingly more used, such as monoclonal (daclizumabe, basiliximabe) and polyclonal (anti-thymocyte globulin) anti-T cell antibodies which induce im-munological tolerance. Small molecules such as tacrolimus, mycophenolate mofetil and rapamycin have also been used. Like ciclosporin, tacrolimus is also a calcineu-rine inhibitor, being nephrotoxicity its main side effect6-7 (Table I). Mycophenolate mofetil has a cytostatic effect on B and T lymphocytes, acting as a powerful inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor. This latter is a vital enzyme for de novo purine synthesis. This drug's tox-

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Quadro I - Principáis imunossupressores e seus efeitos laterais

Imunossupressor Efeitos laterais

Azatioprina mielodepressao, nauseas, diarreia, hepatotoxicidade

Ciclosporina nefrotoxicidade, hiperplasia gengival, mielodepressao, hipertensao arterial, vómitos,

diarreia, artralgias

Tacrolimus nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, convulsoes, tremores, neuropatia, hipertensao arterial,

diabetes mellitus, alterares hidroelectrolíticas

Micofenolato mofetil febre, dor abdominal, diarreia, mielodepressao, hipertensao arterial

Rapamicina hipertensao arterial, neuropatia periférica, fotossensibilidade, náuseas, vómitos, diarreia,

obstipagao, hipercolesterolemia, edema agudo do pulmao, doenga pulmonar intersticial,

trombocitopenia

Table I - Main immunosuppressive agents and their side effects

Immunosuppressive agent Side effects

Azathioprine myelosuppression, nausea, diarrhoea, hepatotoxicity

Ciclosporin nephrotoxicity, gingival hyperplasia, myelosuppression, arterial hypertension, vomiting,

diarrhoea, arthralgias

Tacrolimus nephrotoxicity, hepatotoxicity, convulsions, tremors, neuropathy, arterial hypertension,

diabetes mellitus, hydro-electrolyte abnormalities

Mycophenolate mofetil fever, abdominal pain, diarrhoea, myelosuppression, arterial hypertension

Rapamycin arterial hypertension, peripheral neuropathy, photosensitivity, nausea, vomiting,

diarrhoea, constipation, hypercholesterolaemia, acute lung oedema, interstitial pulmonary

disease, thrombocytopaenia

tem um efeito citostático sobre os linfócitos B e T, actuando como um potente inibidor da desidrogenase da inosina monofosfato, enzima crítica para a síntese "de novo" de purinas. A toxicidade deste fármaco manifesta-se por efeitos gastrintestinais (diarreia) e hematológi-cos (anemia, leucopenia), entre outros6 — Quadro I. Recentemente, surgiram casos descritos na literatura de leucoencefalopatia multifocal progressiva, alguns fatais, em doentes tratados com este fármaco e que apresentavam factores de risco para essa entidade, como o uso de terapeutica imunossupressora e compromisso da fun^áo imunitária8. A rapamicina, também conhecida por sirolimus, pertence ao grupo de antibióticos macrólidos e é produzida através da fermentado do Streptomyces hygroscopicus.

icity is manifested via gastrointestinal (diarrhoea) and haematological (anaemia, leucopaenia) effects, among others6 (Table I). There have been recent cases described in the literature of Progressive Multifocal Leucoencephalopathy — some fatal — in patients treated with this drug and with risk factors for this entity, such as the use of immunosuppressive therapy and immune function compromise8. Rapamycin, also known as sirolimus, is a macrolide antibiotic produced through fermentation of Streptomyces hygroscopicus. This drug interferes in the cellular cycle, impeding the passage of phase GI to S via two intra-cellular proteins, resulting in the blocking of B and T cell activation by

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Este fármaco interfere no ciclo celular, ao impedir a passagem da fase G1 a S, por intermé-dio de duas proteínas intracelulares, traduzindo-se no bloqueio da activado das células B e T pelas citocinas. Este mecanismo de ac^áo difere dos inibidores da calcineurina, portanto inibidores da produ^áo de citocinas, tornando-o uma op^áo nos casos em que é ne-cessária a interrup^áo ou redu^áo da dose de um dos fármacos do grupo anterior6,9. O perfil de toxicidade da rapamicina, presente com concentrares séricas do fármaco superiores a 15 ng/mL, inclui efeitos hematológicos, meta-bólicos, gastrintestinais, renais e pulmonares9 - Quadro I.

Na verdade, apesar de todos os progressos da transplanta^áo nas áreas da imunossu-pressáo e da imunobiologia, a sobrevivencia do enxerto renal, que no primeiro ano atinge os 85%-90%, diminui progressivamente. Como consequencia, a sobrevida média do enxerto ronda os dez anos2. Um dos riscos da imunossupressáo a longo prazo consiste no desenvolvimento de maligni-dade. Entre as neoplasias com elevada incidencia nos transplantados de órgáos sólidos salientam-se: cancro da pele (escamoso, baso-celular, melanoma), linfomas Hodgkin e náo Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinomas ge-nitourinário, renal, da cavidade oral e hepáti-co10. Por outro lado, o risco de neoplasias sólidas mais comuns na populado geral (pulmáo, próstata, cólon,...) só se encontra ligeiramente elevado na populado transplantada11. O risco de malignidade é cerca de 2 a 4 vezes superior nos transplantados cardíacos, comparativamente com os transplantados renais. Estima-se um risco cumulativo de malignidade de cerca de 26% aos oito anos, sendo a maioria atribuí-do a neoplasias cutáneas12. Acredita-se que a eleva^áo do risco nos transplantados cardíacos

cytokines. This mechanism of action differs from that of calcineurine inhibitors, i.e. cytokine production inhibitors, making it an option in cases in which suspension or reduction of the drugs of the former group is necessary6,9. Rapamycin's toxicity profile, present with drug serum concentrations above 15 ng/mL, has hae-motological, metabolic, gastrointestinal, renal and pulmonary effects9 (Table I). Despite progression in transplantation in the areas of immunosuppression and im-munobiology, survival of renal graft, which reaches 85-90% in the first year, decreases progressively. Mean graft survival is consequently around ten years2. One risk of long-term immunosuppressive therapy is malignancy developing. Skin cancer (squamous cell, basocellular, melanoma), Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma, Kaposi's sarcoma, genito-urinary, renal, oral cavity and liver cancer are cancers with a higher rate of incidence in solid organ transplantation10. There is only a slightly higher risk of the solid cancers more frequent in the general population (lung, prostrate, colon, etc) in the transplanted population, however11. The risk of malignancy is around 2-4 times higher in heart than kidney transplant recipients. The cumulative risk of malignancy is put at around 26% at 8 years, with the majority attributed to skin cancers12. It is believed that the higher risk in heart transplant recipients is related to the greater degree of immunosuppressive therapy to which these patients are subject12. Overall, depending on the type of cancer, the latent time until the clinical presentation of malignancy can vary from 3-5 years post-transplant13.

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está relacionada com o maior grau de imunos-supressáo a que estes doentes estáo sujeitos12. De uma forma geral, variando de acordo com o tipo de neoplasia, o tempo de latencia até a apresenta^áo clínica de malignidade pode variar entre tres a cinco anos pós-transplante13. O doente transplantado renal, pela imunossu-pressáo a que está sujeito, também apresenta risco elevado de complicares infecciosas. O risco individual de infec^áo é determinado pela rela^áo entre as exposi^óes epidemiológicas do doente e o seu estado de imunossupres-sáo. Neste contexto, a profilaxia de infec^óes em doentes imunodeprimidos assume primordial importáncia. Com o advento de novas terapeuticas antimicrobianas, a sobrevida destes doentes tem vindo a aumentar. A pielonefrite constitui a principal causa de internamento por infec^áo nos transplantados renais, seguida da infec^áo pulmonar, responsável por cerca de 40% dos internamentos14-16. Os doentes imunodeprimidos, como os transplantados renais, apresentam um conjunto de complicares iatrogénicas/tóxicas, neoplásicas e infecciosas inerentes a terapeutica imunossu-pressora, as quais constituem, em muitos casos, um desafio diagnóstico e terapeutico. O estudo descrito teve por objectivo avaliar o tipo de complicares pulmonares apresentadas por doentes transplantados renais, no que respei-ta a sua apresenta^áo clínica, investigado diagnóstica, abordagem terapeutica e prognóstico.

Material e métodos

Os autores efectuaram uma análise retrospectiva que incluiu todos os doentes em idade adulta, transplantados renais, admitidos por doen^a respiratória na Unidade de Transplante Renal (UTR) do Hospital de S. Joáo, durante um período de 12 meses.

Renal transplant recipients are also at a higher risk of infectious complications, as result of the immunosuppression to which they are subject. The individual risk of infection is determined by the relationship between the patient's epide-miological exposure and his/her immu-nosuppressed state. So it is vital that immunocompromised patients have prophylactic protection against infections. The advent of new antibacterial treatments has increased these patients survival. Pyelonephritis is the main cause of hospital admission for infection in renal transplant recipients, followed by pulmonary infection, the latter the cause of around 40% of admissions14-16. Immunocompromised patients, for example renal transplant recipients, present a set of drug-induced/toxic, neoplastic and infectious complications due to im-munosuppressive therapy. In many cases these are a diagnostic and therapeutic challenge.

Our study aimed to evaluate the type of pulmonary complications of renal transplant recipients in terms of their clinical presentation, diagnostic work-up, treatment approach and prognosis.

Subjects and methods

We performed a retrospective analysis on all adult age renal transplant recipients admitted to the Renal Transplant Unit (RTU) of Hospital de S. Joao with respiratory disease over a 12-month period. We consulted patients' clinical records and selected demographic, clinical, ima-giology and microbiology data, plus data on immunosuppression schemes and their

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Foram consultados os processos clínicos desses doentes e seleccionaram-se dados relativos as características demográficas, clínicas, imagio-lógicas e microbiológicas, esquemas de imu-nossupressáo e sua dura^áo, tempo de interna-mento e diagnóstico final. Considerou-se que o tempo de imunossupressáo seria similar ao tempo decorrido após o transplante. Os dados foram analisados no programa informático SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 15.0.

Resultados

Foram incluidos 36 doentes adultos com uma média de idades de 55,2 (±13,4) anos. Desses, 61,1% (n=22) correspondiam a individuos do sexo masculino. Trinta e um doentes (86,1%) apresentavam sintomatologia respi-ratória a admissáo hospitalar isoladamente ou, na maioria dos casos, acompanhada de sintomas sistémicos e/ou digestivos. Cinco doentes (13,9%) apresentavam sintomatologia sistémica isolada — Fig. 1. Em 32 doentes, o quadro clínico tinha mais de 24 horas de evolu^áo. Gasometricamente, 47,2% (n=17) apresentava insuficiencia respiratória tipo 1. A maioria (91,7%) apresentava alterares radiológicas, destacando-se por ordem decres-cente de frequencia: opacidade pulmonar (n=16; 44,4%) unilateral ou bilateral; infiltrado pulmonar (n=13; 36,1%) localizado ou difuso; derrame pleural (n=2; 5,6%); abcessos pulmonares (n=1; 2,8%); e vidro despolido (n=1; 2,8%) - Fig. 2. O tempo mediano de terapeutica imunossupressora (e consequen-temente de transplante) até a data da doen^a foi de 23,5 meses. Os esquemas imunossu-pressores mais utilizados foram prednisolona e micofenolato mofetil, em associa^áo com ciclosporina (38,9%) ou tacrolimus (22,2%) ou rapamicina (13,9%) — Fig. 3.

duration, length of hospital stay and final diagnosis. We considered time on immu-nosuppression would be similar to post-transplant time.

We used the SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 15.0 IT program to analyse the data.

Results

The study population consisted of 36 adult patients, mean age 55.2 (±13.4) years old, 61.1% (n=22) male. Thirty-one patients (86.1%) had respiratory symptoms on hospital admission and, in the majority of cases, concomitant systemic and/or digestive symptoms. Five (13.9%) presented isolated systemic symptoms (Fig. 1). Thirty two patients had had symptoms for over 24 hours. Blood gas analysis showed 47.2% (n=17) of patients had type 1 respiratory failure. The majority (91.7%) had radiological abnormalities, in this order of frequency: unilateral or bilateral lung opacity (n=16; 44.4%); localised or diffuse lung infiltrate (n=13; 36.1%); pleural effusion (n=2; 5.6%); lung abscesses (n=1; 2.8%) and ground glass pattern (n=1; 2.8%) (Fig. 2). Median time of immunosuppres-sive therapy (and consequently transplantation) to date of disease was 23.5 months. The most frequently used immunosup-pressive schemes were prednisolone and mycophenolate mofetil in association with ciclosporin (38.9%) or tacrolimus (22.2%) or rapamycin (13.9%) (Fig. 3). The main diagnoses in the patients group studied were infection (n=31; 86.1%) and drug-induced disease(n=5; 13.9%) (Fig. 4). Invasive diagnosis techniques were necessary in 52.8% of patients. There were 15

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70% 60%

■55 40%

o -a a> -a

Respiratórios+sistémicos/ Respiratory+systemic

Respiratórios/Respiratory

Sistémicos/Systemic

Respiratórios+sistémicos+digestivos/ Respiratory+systemic+digestive

Respiratórios+digestivos/ Respiratory+digestive

Fig. 1 - Tipo de sintomatologia

Fig. 1 - Type of symptoms

Fig. 2 - Manifestaçôes radiológicas

Opacidade(s)/Opacity(ies)

Infiltrado(s)/InfNtrate(s)

Derrame pleural/ Pleural effusion

Abcesso pulmonar/ Lung abscess

Vidro despolido/ Ground glass

Normal/Normal

Fig. 2 - Radiological manifestations

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% de doentes/% of patients

Fig. 3 - Esquemas de imunossupressâo (PD: prednisolona; MMF: micofenolato mofetil; CL: ciclosporina; TC: tacrolimus; RP: rapamicina; AZ: azatioprina)

Fig. 3 - Immunosuppression schemes (PD: prednisolone; MMF: mycophenolate mofetil; CL: ciclosporin; TC: tacrolimus; RP: rapamycin; AZ: azathioprine)

Infecçâo/Infection

Iatrogenia/Drug-induced

(n=31)

Fig. 4 - Tipo de patologia

Fig. 4 - Type of pathology

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No grupo de doentes estudado os principáis diagnósticos foram: infecçâo (n=31; 86,1%) e iatroge-nia medicamentosa (n=5; 13,9%) - Fig. 4. Em 52,8% dos doentes foi necessário recorrer a técnicas de diagnóstico invasivas, destacando-se 15 broncofibroscopias (BFC) (41,7%), conclusivas relativamente ao diagnóstico final em 10 casos (66,7%). Um doente foi submetido à realizaçao de biópsia pulmonar cirúrgica.

A patologia infecciosa englobou: 23 casos (74,2%) de pneumonia (18 adquiridas na co-munidade e cinco nosocomiais), duas delas complicadas por empiema e derrame parap-neumónico, respectivamente; cinco (16,1%) infecçôes respiratórias oportunistas (micobac-teriose atípica, criptococose, aspergilose, pneu-mocistose, varicela); duas (6,5%) traqueo-bronquites; e um caso (3,2%) de abcessos pulmonares — Quadro II. A identificaçao do agente etiológico só foi possível em sete casos (22,6%), através de diferentes produtos biológicos — Fig. 5. Os agentes isolados foram: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus meticilinos-sensível (abcessos pulmonares), Mycobacterium gordonae, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus e Pneumocystis jiroveci — Quadro II. O esquema de antibióticos mais utilizado para o tratamento da pneumonia adquirida na co-munidade (PAC) consistiu na associaçao cef-triaxona e azitromicina (n=11). Foi necessário proceder à alteraçao do esquema inicial em dois casos, dado o seu agravamento clínico. A duraçao média do tratamento desta entidade foi de 11,1 dias, com necessidade de prolonga-mento na presença de complicaçôes, atingin-do num caso o máximo de 23 dias. A patologia iatrogénica englobou cinco casos de toxicidade pulmonar por rapamici-na. Todos os doentes apresentavam concen-

bronchofibroscopies (BFC) (41.7%), with ten (66.7%) of these leading to final diagnoses. One patient underwent surgical lung biopsy.

In terms of infectious pathology there were 23 cases (74.2%) of pneumonia (18 community and five hospital-acquired) and two complicated by empyema and parapneu-monic effusion, in turn. There were five (16.1%) opportunistic respiratory infections (atypical mycobacteriosis, cryptococcosis, aspergillosis, pneumocystosis, varicella); two (6.5%) cases of tracheobronchitis and one case (3.2%) of lung abscesses (Table II). It was only possible to identify the aetiological agent in seven cases (22.6%) through different biological products (Fig. 5). The agents isolated were Streptococcus pneumoniae, Hae-mophilus influenzae, methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (lung abscesses), Mycobacterium gordonae, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus and Pneumocystis jirove-ci (Table II). The most frequently used antibiotic regimen to treat Community-Acquired Pneumonia (CAP) was ceftriaxone and azithromycin in association (n=11). Two cases needed their initial regimen changing due to clinical worsening. Mean duration of treatment for this entity was 11.1 days, needing prolonging in the event of complications to the extent of 23 days in one case. Drug-induced pathology encompassed five cases of rapamycin-induced lung toxicity. All patients had drug serum concentrations above normal. Bronchoalveolar lavage (BAL) showed lymphocytic alveolitis in four patients with different CD4/CD8 ratios in addition to neutrophilia in three of them (Table III). BAL in another patient showed severe alveolar haemorrhage (Fig. 6), and the diagnostic work-up culminated in a surgical lung

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LB/LBA/BL/BAL HC/HC STB emissäo/ LB/LBA + STB

TBS emission BL/BAL + TBS

Fig. 5 - Modo de confirmado do agente infeccioso (HC: hemocultura; LB: lavado brönquico; LBA: lavado broncoalveolar; STB: secregöes traqueobronquicas)

Fig. 5 - Confirmation of the infectious agent (HC: haemoculture; BL: bronchial lavage; BAL: bron-choalveolar lavage; TBS: tracheobronchial secretions)

Quadro II - Tipo de infecgäo, agentes isolados e respectivo modo de confirmado

Tipo de infecçâo n Subtipos de infecgäo Agente isolado Modo de confirmaçâo

Pneumonia 23 Adquirida na comunidade (n=18) Streptococcus pneumoniae (n=1) HC

Nosocomial (n=5) Haemophilus influenzae (n=1) LB/LBA

Infecçâo oportunista 5 Micobacteriose atípica Mycobacterium gordonae STB

Criptococose Cryptococcus neoformans LB/LBA

Aspergilose Aspergillus fumigatus LB/LBA, BPTB

Pneumocistose Pneumocystis jiroveci LB/LBA

Varicela -- --

Traqueobronquite 2 - - -- --

Abcesso pulmonar 1 - - S. aureus meticilinossensivel LB/LBA, STB

HC: hemocultura; LB: lavado brönquico; LBA: lavado broncoalveolar; BPTB: biópsia pulmonar transbrönqulca; STB: secregöes traqueobronquicas

Table II - Type of infection, agents isolated and respective confirmation

Type of infection n Infection subtypes Agent isolated Confirmation

Pneumonia 23 Community-acquired (n=18) Streptococcus pneumoniae (n=1) HC

Nosocomial (n=5) Haemophilus influenzae (n=1) BL/BAL

Opportunistic Infection 5 Atypical mycobacteriosis Mycobacterium gordonae TBS

Cryptococcosis Cryptococcus neoformans BL/BAL

Aspergillosis Aspergillus fumigatus BL/BAL, TBLB

Pneumocystosis Pneumocystis jiroveci BL/BAL

Varicella -- --

Tracheobronchitis 2 -- -- --

Lung abscess 1 -- methicillin-sensitive S. aureus BL/BAL, TBS

HC: haemoculture; BL: bronchial lavage; BAL: bronchoalveolar lavage; TBLB: transbronchial lung biopsy; TBS: tracheobronchial secretions

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Quadro III - Níveis séricos de rapamicina e características celulares do LBA nos doentes com patologia pulmonar iatrogénica

Doente 1 2 3 4 5a

Rapamicina (ng/mL) 15,1 22,4 22,6 17,8 16,5

Características celulares LBA

Celularidade (x105/ml) 0,2 0,8 6,8 1,2 0,8

Macrófagos (%) 28,2 70,8 11,6 70,0 84,6

Linfócitos (%) 53,2 27,4 82,5 21,2 8,4

Neutrófilos (%) 17,6 0,2 4,2 6,2 2,0

Eosinófilos (%) 0,6 0 1,6 1 0,4

CD4+ LBA (%) 26,4 57,5 50,8 62,0

CD8+LBA (%) 58,0 38,3 43,2 32,9

CD4/CD8 0,5 1,5 1,8 1,9

a doente com hemorragia alveolar

Table III - Serum levels of rapamycin and cellular characteristics of the BAL of patients with iatrogenic pulmonary pathology

Patient 1 2 3 4 5a

Rapamycin (ng/mL) 15.1 22.4 22.6 17.8 16.5

BAL cellular characteristics

Cell Count (x105/ml) 0.2 0.8 6.8 1.2 0.8

Macrophages (%) 28.2 70.8 11.6 70.0 84.6

Lymphocytes (%) 53.2 27.4 82.5 21.2 8.4

Neutrophils (%) 17.6 0.2 4.2 6.2 2.0

Eosinophils (%) 0.6 0 1.6 1 0.4

CD4+ BAL (%) 26.4 57.5 50.8 62.0

CD8+ BAL (%) 58.0 38.3 43.2 32.9

CD4/CD8 0.5 1.5 1.8 1.9

a patient with alveolar haemorrhage

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Fig. 6 - LBA de doente com hemorragia alveolar induzida pela rapamicina - presenta de hemossiderina na quase totalida-de dos macrófagos observados (score Golden-350)

Fig. 6 - BAL of patient with rapamycin-induced alveolar haemorrhage - haemosiderin in almost all macrophages observed (Golden-350 score)

tra^óes séricas do fármaco acima do limite superior do normal. O estudo do lavado broncoalveolar (LBA) revelou alveolite lin-focítica em 4 doentes, com diferentes relates CD4/CD8, para além de neutrofilia em 3 deles — Quadro III. No outro doente, o LBA revelou hemorragia alveolar grave — Fig. 6, e a investigado diagnóstica culmi-nou numa biópsia pulmonar cirúrgica. O exame histológico foi compatível com acute fibrinous and organising pneumonia (AFOP) — Fig 7. Em nenhum destes casos houve qualquer isolamento de microrganismos patogénicos no LBA. Após a suspensáo da rapamicina, todos os doentes apresentaram uma boa evolu^áo clínica e radiológica, com um período médio de internamento de 15 dias.

O tempo médio de internamento global foi de 17,1 (±18,5) dias, variando entre 5 e 111 dias. O internamento mais prolongado cor-respondeu ao do doente com criptococose disseminada (pulmonar e cutánea). Náo foi verificado nenhum óbito em ambos os subgrupos de patologias.

biopsy. Histology exam was compatible with Acute Fibrinous and Organising Pneumonia (AFOP) (Fig. 7). No case had isolation of pathogenic microorganisms in BAL. All patients had good clinical and radiological evolution once rapamycin was suspended, with a mean hospital stay of 15 days.

Fig. 7 - Biópsia pulmonar cirúrgica de doente com hemorragia alveolar induzida pela rapamicina - Acute Fibrinous and Organising Pneumonia (AFOP)

Fig. 7 - Surgical lung biopsy of a patient with rapamycin-induced alveolar haemorrhage - acute fibrinous and organising pneumonia (AFOP)

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Discussâo

O transplante renal é o transplante de ór-gaos sólidos mais frequente. Nas últimas duas décadas assistiu-se a um grande desen-volvimento farmacológico na área da imu-nossupressao, com vista ao aumento da sobrevida do enxerto. Contudo, à semelhança de outros doentes imunocomprometidos, a patologia pulmonar (infecciosa, tóxica ou neoplásica) nos transplantados renais é frequente, assumindo o seu diagnóstico e o tra-tamento precoces primordial importância. À semelhança do que está descrito na literatura, a patologia infecciosa constituiu a principal complicaçao pulmonar no grupo de doentes estudado14 -16. Os doentes imunode-primidos estao mais susceptíveis a infecçôes por microrganismos de baixa virulencia para o hospedeiro normal, sendo o risco de doen-ça disseminada também superior. A natureza das exposiçôes e o defeito imunológico do hospedeiro influenciam o padrao de infecçao pulmonar, classificando-se nas seguintes categorías: adquirida na comunidade; nosocomial; reactivaçao; e exposiçao ambiental14. O espectro de agentes associado à PAC nos doentes imunodeprimidos é semelhante ao dos imunocompetentes15. Contudo, estes episódios surgem na sequência de infecçôes respiratórias víricas e estao associados a maior gravidade e morbilidade. A resistencia antimicrobiana, em parte justificada pelo uso crescente de vários antibióticos com finalidade terapéutica ou profiláctica, excede a da populaçao geral, associando-se a uma mortalidade mais elevada15. Na série apresentada, 86,1% (n=31) dos doentes apresentaram doença infecciosa, sendo a maioria PAC (n=18). O Streptococcus pneumoniae isolado em hemocultura foi o agente responsável por um dos casos de PAC, nao

Mean overall hospital stay was 17.1 (±18.5) days, ranging from 5-111 days. The longest length of hospital stay was seen in the patient with disseminated cryptococcosis (pulmonary and cutaneous). There was no death seen in either pathology subgroup.

Discussion

Kidney transplantation is the most frequent solid organ transplantation. The last two decades have seen great advances in immu-nosuppressive therapy, aiming to increase graft survival. In renal transplantation patients, as in other immunocompromised patients, lung pathology (infectious, toxic or neoplastic) is frequent, with its early diagnosis and treatment of prime importance.

Just as described in the literature, infectious pathology was the main lung complication in the patients group we studied14-16. Immu-nocompromised patients are more susceptible to microorganism infection of low virulence to a normal host, with the risk of disseminated disease also higher. The nature of exposure and immunological defect of the host impact on the pattern of lung infection, which is classified as the following categories: community-acquired, hospital-acquired, reactivation and environmental exposure14.

The spectrum of agents associated with CAP in immunocompromised patients is similar to that in immunocompetent pa-tients15. However, these episodes occur as part of viral respiratory infections and are associated with greater severity and morbidity. These patients have a greater resistance to antibiotics than the population

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sendo possível a identificado do agente etiológico nos restantes. Na maioria das si-tua^óes, a selec^áo do esquema antibiótico seguiu as normas preconizadas para o trata-mento da PAC em indivíduos imunocom-petentes, observando-se uma resposta favo-rável, a excep^áo de dois casos, em que foi necessário proceder a alterado do esquema inicial, dado o seu agravamento clínico (um deles complicado por derrame pleural). O tempo médio de internamento por PAC no grupo de doentes estudado foi semelhante ao descrito em indivíduos imunocompeten-tes, sendo mais prolongado na presenta de complicares17.

A pneumonia nosocomial ou adquirida no hospital (PAH) constitui uma causa importante de morbilidade e mortalidade. Consiste no segundo tipo mais comum de infec^áo nosocomial e a primeira causa de morte por in-fec^áo adquirida em meio hospitalar18. A realizado de LBA ou escovado bronquico protegido em combinado com culturas quantitativas e detec^áo de microrganismos intracelulares sáo as melhores técnicas de diagnóstico que permitem distinguir entre colonizado e infec^áo do tracto respiratório inferior16,18, sendo o aspirado traqueal uma boa alternativa, nomeadamente nos casos de pneumonia associada ao ventilador18. Segundo estudos epidemiológicos, os agentes mais frequentemente envolvidos na PAH sáo: En-terobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus18-19. Dentro das bactérias multirresis-tentes destacam-se: Staphylococcus aureus me-ticilinorresistente, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus-baumannii, Steno-trophomonas maltophilia, entre outras18-19. Os doentes com início tardio da PAH (> 5 dias após a admissáo), uso recente de antibiotera-

at large, in part explained by the growing use of different antibiotics as treatment or prophylaxis, and this is associated to higher mortality rates15. In the series presented, 86.1% (n=31) of patients had infectious disease, mainly CAP (n=18). Streptococcus pneumoniae isolated in blood culture was the agent responsible for one of the CAP cases and it was not possible to identify the aetiological agent in the remaining cases. In the majority of situations the choice of antibiotic regimen followed recognised norms for CAP treatment in immunocompetent individuals, meeting a positive response with the exception of two cases in which the initial regimen needed changing in the face of clinical worsening (one case complicated by a pleural effusion). Mean time of hospital stay for CAP in the patients group under study was similar to that described for immunocompetent individuals in the literature, with complications prolonging stay17.

Nosocomial or hospital-acquired, pneumonia (HAP) is an important cause of morbidity and mortality. It is the second most frequent type of nosocomial infection and the leading cause of death caused by hospital-acquired infection18. BAL or protected bronchial brushing in combination with culture counts and detection of intracellular microorganisms are the best diagnostic techniques which allow colonisation to be distinguished from lower respiratory tract infection16,18. Tracheal aspirate is a good alternative, particularly in cases of ventilator-associated pneumonia18. Epidemiology studies place the agents most frequently involved in HAP as Enterobacte-riaceae, Haemophilus influenzae, Streptococ-

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pia e com necessidade de ventilaçao mecánica tém risco acrescido de infecçao por estes agentes18-19. Na série apresentada destacaram--se cinco casos de pneumonias nosocomiais ou PAH. Um deles referia-se a um doente transplantado há cerca de 6 meses internado com disfunçao do aloenxerto por rejeiçao aguda humoral, cujo internamento se com-plicou com um quadro de choque séptico com necessidade de ventilaçao mecânica e suporte de aminas. Esse doente foi submetido a BFC, com posterior isolamento de Haemo-philus influenzae no lavado brônquico (LB) e LBA. Nos restantes casos nao foi possível a identificaçao do agente etiológico. Os transplantados renais, sendo doentes imunodeprimidos, estao sujeitos à reactiva-çao de infecçôes latentes por micobactérias, fungos, vírus e parasitas. A tuberculose (TB) é uma patologia infecciosa relativamente frequente nos doentes submetidos a transplante de orgaos sólidos, apresentando uma incidencia de 0,35% a 15%20. Nos transplantados renais, o risco de infecçao por Mycobacterium tuberculosis é 100 vezes maior do que o da populaçao geral21-22. Neste grupo de doentes, a apre-sentaçao clínica da TB é muitas vezes atípica e o envolvimento extrapulmonar e a forma miliar ocorrem mais frequentemente do que na populaçao geral21-22. Na série apresentada nao foi identificado nenhum caso de TB. Por outro lado, a infecçao por micobactérias atípicas ou nao tuberculosas (MNT) é rara nos transplantados renais (< 1%), apesar da sua elevada morbilidade, sendo mais co-mum em doentes com infecçao pelo vírus da imunodeficiéncia humana (VIH)23-25. Surge muitas vezes com quadros clínicos atípicos e insidiosos, sendo mais frequente o atingimento da pele e tecidos moles, embo-

cus pneumoniae and Staphylococcus au-reus18-19. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acineto-bacter calcoaceticus-baumannii and Stenotro-phomonas maltophilia are among the mul-tiresistant bacteria18-19. Patients with late-onset HAP (> 5 days following admission), recent antibiotherapy and the need for mechanical ventilation are at higher risk of infection by these agents18-19. There were five cases of nosocomial pneumonia or HAP in the series presented. One was a patient transplanted around 6 months previously, admitted to hospital with allograft dysfunction caused by acute humoral rejection, whose hospital stay was complicated by septic shock needing mechanical ventilation and vasopressor support. The patient underwent BFC, with posterior isolation of Haemophilus influenzae in bronchial lavage (BL) and BAL. It was not possible to identify the aetiological agent in the remaining cases. Kidney transplant recipients are immuno-compromised individuals and as such subject to reactivation of latent mycobacterial, fungal, viral and parasitic infections. Tuberculosis (TB) is a relatively frequent infectious pathology in patients underwent solid organ transplantation, with an incidence ranging from 0.35%-15%20. The risk of infection from Mycobacterium tuberculosis is 100 times higher in kidney transplant recipients than the general pop-ulation21-22. The clinical presentation of TB in this patients group is very often atypical with extra-pulmonary involvement and the miliar type occurring more frequently than in the population at large21-22. No TB case was identified in the series presented.

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ra estejam também descritas as infec^óes pulmonar, genitourinária e gastrintestinal23. O diagnóstico é cultural e o isolamento da espécie num fluido normalmente estéril significa, geralmente, doen^a23,25. Na série apresentada, foi confirmado, por cultura de secre^óes traqueobronquicas, um caso de micobacteriose atípica por Mycobacterium gordonae numa doente VIH negativa. O Mycobacterium gordonae é uma MNT de crescimento lento e habitualmente náo pa-togénica23,25. Contudo, tem sido reconheci-do ocasionalmente como agente causal de infec^áo, sobretudo em situares clínicas predisponentes ou de imunossupressáo já estabelecida (transplante, diálise peritoneal, neoplasia), bem como em crianzas23. No caso descrito, dado o contexto de imunossu-pressáo e a positividade das baciloscopias, foi iniciado tratamento, a princípio dirigido ao Mycobacterium tuberculosis e posteriormente ajustado após confirmado do agente atípico em causa por exame cultural de se-cre^óes traqueobronquicas. As infec^óes fúngicas, sobretudo por Aspergillus, constituem complicares graves nos doentes imunodeprimidos devido ao seu elevado risco de disseminado. A aspergilose consiste na causa mais frequente de infec^áo fúngica sistémica nos transplantados renais, com uma incidencia de 0,4 a 2,4% e com uma mortalidade elevada, variando entre 56 a 100%26. O risco de aspergilose pulmonar invasiva aproxima-se de 50%, na presenta de colonizado dos tractos respiratórios superior e inferior e manuten^áo do tratamento imu-nossupressor16. O curso clínico desta infec^áo é determinado pelo aparecimento de bron-copneumonia necrotizante com invasáo vascular e consequente enfarte tecidular, hemorragia e metastiza^áo. Até prova em contrário,

Infection by atypical or nontuberculosis mycobacteria (NTM) is rare in kidney transplant recipients (<1%), despite the lat-ter's high morbidity rate. It is more frequently found in Human Immunodeficiency Virus (HIV) patients23-25. It is very often seen with atypical and insidious clinical pictures, and while skin and soft tissue involvement is more usual, pulmonary, genito-uri-nary and gastrointestinal infections23 are also described. Diagnosis is made through culture, and isolation of the species in normally sterile fluid usually means disease23,25. A case of atypical mycobacteriosis by Mycobacterium gordonae was confirmed by tra-cheobronchial secretions culture in an HIV negative patient in the series presented. While Mycobacterium gordonae is a slow growth NTM which is non-pathogenic as a rule23,25, it has occasionally been recognised as a causal agent of infection, particularly in predisposing clinical situations or when im-munosuppression is already established (transplantation, peritoneal dialysis, neoplasm), as well as in children23. Given the situation of immunosuppression and positive bacilloscopy in the case described, treatment was started, initially aimed at Myco-bacterium tuberculosis, and afterwards adjusted following confirmation of the atypical agent in question by tracheobron-chial secretions culture exam. Fungal infections, particularly by Aspergil-lus, are serious complications in immuno-compromised patients due to the high risk of dissemination. Aspergillosis is the leading cause of systemic fungal infection in renal transplant recipients, with an incidence of 0.4-2.4% and a high mortality, ranging from 56-100%26. There is a roughly 50% risk of invasive pulmonary aspergillosis

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o tratamento específico para aspergilose invasiva está preconizado perante a presença de espécies de Aspergillus nas secreçôes traqueo-brônquicas ou LBA16,26. Na presente série foi documentado um caso de aspergilose invasiva com atingimento pulmonar e ocular. O atingimento pulmonar foi confirmado por cultura de LB e LBA e biópsia pulmonar transbrônquica, que revelou "esporos, hifas e fungos com características compatíveis com Aspergillus''. O doente foi submetido a terapéutica com voriconazol, com melhoria clínica, analítica e radiológica. O Cryptococcus neoformans foi responsável por outro caso de infecçao fúngica oportunista, também de carácter disseminado, com atingimento pulmonar e cutâneo. Mais uma vez, a confirmaçao etiológica foi possível pelo exame citológico do LB e LBA que revelou "estruturas fúngicas ramificadas sugestivas de criptococos", para além de um título sérico elevado de antigénio do Cryptococcus neoformans (1/8192) e resultado de biópsia cutânea. O doente fez tratamento com anfotericina B (15 dias), seguido de terapéutica de manutençao com fluconazol, até completar 12 meses de terapéutica anti-fúngica. Os doentes com atingimento extra-pulmonar concomitante tém maior proba-bilidade de apresentar positividade para o antigénio do criptococos, com títulos séricos mais elevados, tal como se verificou no caso descrito27.

O risco de infecçao por Pneumocystis jiroveci é superior nos primeiros seis meses pós--transplante e durante os períodos de maior imunossupressao. Clusters de infecçôes tém sido documentados em doentes VIH positivos, transplantados renais e com neoplasias hematológicas. Nos doentes transplantados, a pneumocistose consiste numa infecçao

when there is colonisation of the upper and lower respiratory tracts and continued im-munosuppressive treatment16. The clinical course of this infection is determined by the appearance of necrotising bronchopneumo-nia with vascular invasion and consequent tissue infarction, haemorrhage and metasti-sation. Until proved otherwise, the specific treatment for invasive aspergillosis is recommended when there is Aspergillus species in tracheobronchial secretions or BAL16,26. One case of invasive aspergillosis with pulmonary and ocular involvement was documented in our series. Pulmonary involvement was confirmed by BL and BAL culture and transbronchial lung biopsy, which revealed "spores, hyphae and fungi with Aspergillus-compatible characteristics". The patient was prescribed voriconazole treatment and experienced clinical, analytical and radiological improvement. Cryptococcus neoformans was the cause of other case of opportunistic fungal infection, also disseminated, with lung and skin involvement. Once again, BL and BAL cytology exam made aetiological confirmation possible, revealing "branched fungal structures suggesting cryptococcus", plus high serum count of Cryptococcus neoformans antigen (1/8192) and skin biopsy result. The patient was prescribed amphotericin B treatment (15 days), followed by maintenance treatment with fluconazole, until 12 months of anti-fungal treatment had been carried out. Patients with concomitant extra-pulmonary involvement are more likely to be positive for the cryptococcal antigen with higher serum counts, as seen in the case described27.

The risk of Pneumocystis jiroveci infection is higher in the first six months posttransplant

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aguda ou subaguda, caracterizada por hipo-xemia grave, dispneia e tosse, com achados físicos e imagiológicos por vezes frustres16. Neste contexto, a sua profilaxia impóe- se, excepto na presenta de contraindicares, de modo a evitar a reactivado de uma infec^áo latente. No grupo de doentes estudado, destaca-se um caso de pneumocistose numa doente transplantada há cerca de 69 meses e imunodeprimida com a associa^áo predni-solona, micofenolato mofetil e tacrolimus, este último desde há 12 meses em substitui-^áo da ciclosporina. A doente foi medicada com cotrimoxazol e o tacrolimus foi suspenso. A confirmado da infec^áo por Pneumocystis jiroveci foi feita por exame citológi-co do LB e LBA.

Relativamente as infec^óes víricas nos transplantados, o Cytomegalovirus (CMV) consiste no agente patogénico mais co-mum. A incidencia de infec^áo pulmonar por CMV depende do tipo de enxerto e regime de imunossupressáo, atingindo cerca de 50% nos transplantados pulmonares16. Até 70% dos doentes transplantados renais com seropositividade para CMV apresen-tam reactivado do vírus no pós-transplante, contudo só 20% apresentam doen^a por CMV16. Do quadro clínico de infec^áo pulmonar por CMV fazem parte achados como hipoxemia, infiltrados difusos e de-tec^áo do CMV no LBA. Na série apresen-tada náo foi identificado nenhum caso de doen^a por CMV, o que pode estar directamente relacionado com o tamanho reduzi-do da amostra.

Os doentes imunodeprimidos também apresentam risco acrescido de infec^áo por vírus respiratórios adquiridos na comunida-de (Influenza, adenovírus, vírus sincicial res-piratório) e de maior gravidade, porém com

and during periods of greater immunosuppression. Clusters of infections have been documented in HIV positive patients, kidney transplant recipients and those with haematological neoplasms. Pneumocystosis in transplanted patients consists of an acute or subacute infection, characterised by severe hypoxaemia, dyspnoea and cough, with physical and imagiological findings sometimes scarce16. Here prophylaxis is needed, unless contra-indicated, to avoid reactivating a latent infection. In the patients group under study, there was a case of pneumocystosis in a patient transplanted around 69 months previously whose immunosuppressive therapy was an association of prednisolone, mycophenolate mofetil and tacrolimus, the latter replacing ciclosporin for the last 12 months. The patient was prescribed co-trimoxazole and tacrolimus was suspended. Confirmation of Pneumocystis jiroveci infection was by BL and BAL cytology exam. Cytomegalovirus (CMV) is the most frequent pathogenic agent in viral infections in transplant recipients. The incidence of CMV pulmonary infection depends on the type of graft and immunosuppressive regimen, affecting around 50% of lung transplant recipients16. Up to 70% of kidney transplant recipients seropositive for CMV present posttransplant virus reactivation, while only 20% present CMV disease16. The clinical picture of CMV lung infection includes findings such as hypoxaemia, diffuse infiltrates and detection of CMV in BAL. No case of CMV disease was detected in the series presented, which could be directly related to the small size of the sample. Immunocompromised patients also present a high risk of community-acquired respira-

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variabilidade sazonal semelhante à da populaçao geral14.

Os doentes imunodeprimidos com doença cutánea por vírus Herpes simplex (VHS) e Varicella zoster (VVZ) apresentam um risco de disseminaçao da doença para outros ór-gaos de cerca de 10%. O envolvimento pulmonar primário pela varicela ocorre na pri-meira semana da doença, com uma taxa de mortalidade de 18%28. Cerca de 10 a 25% dos doentes sao sintomáticos28. Radiologicamente, manifesta-se pela presença de infiltrados intersticiais ou nodulares (16%)28. O atingimento pulmonar por VHS e VVZ em doentes imunodeprimidos constitui uma emergencia médica. Na série apresentada destaca-se um caso de varicela com atingi-mento pulmonar. O doente apresentava-se sintomático com febre, lombalgias e exantema maculopapular com dois dias de evolu-çao. A imagiologia pulmonar revelava uma acentuaçao difusa da trama broncovascular. O doente fez tratamento com aciclovir, inicial-mente por via endovenosa (8 dias) e, posteriormente, por via oral, com boa resposta clínica e radiológica.

Aproximadamente 90% dos casos de abces-so pulmonar sao causados por bactérias ana-eróbias, contudo outros agentes, nomeada-mente aeróbios, podem estar envolvidos, como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae tipo b, espécies de Legionella e No-cardia e, raramente, de estreptococos29. A maioria dos abcessos pulmonares constituem infecçôes polimicrobianas, estritamente ana-eróbias ou mistas, e só cerca de 10% sao causados unicamente por agentes aeróbios29 -30. Os abcessos pulmonares podem ser caracterizados em agudos e crónicos, consoante a duraçao dos sintomas. Contrariamente à

tory virus infection (Influenza, adenovirus, respiratory syncytial virus), and of greater severity, although with similar seasonal variation than that seen in the general pop-ulation14.

Immunocompromised patients with Herpes simplex virus (HSV) skin disease and Varicella Zoster (VZV) are at an approximately 10% risk of the disease spreading to other organs. Primary lung involvement by varicella occurs in the first week of disease, with an 18% mortality rate28. Around 10-25% of patients are symptomatic28. The disease manifests radiologically in the form of interstitial or nodular infiltrates (16%)28. HSV and VZV pulmonary involvement in im-munocompromised patients is a medical emergency. In the series presented there was a case of varicella with pulmonary involvement. The patient's symptoms included fever, lumbar pain and maculopapular exanthema with two days' evolution. Lung imaging showed diffuse accentuation of the bronchovascular markings. The patient was prescribed acyclovir, initially intravenously (8 days) and after orally with good clinical and radiological response. While approximately 90% of lung abscesses are caused by anaerobic bacteria, other agents, namely aerobic, such as Staphylococ-cus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae type b, Legionella and Nocardia species and rarely streptococcus could be involved29. The majority of lung abscesses are polymicrobial infections, purely anaerobic or mixed, with only 10% caused solely by aerobic agents29-30. Lung abscesses are characterised as acute or chronic, depending on length of symptoms. Aerobic agents are more frequently involved in acute infection, unlike chronic disease29.

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doen^a crónica, os agentes aeróbios estáo mais frequentemente envolvidos na infec^áo aguda29. Esta é geralmente detectada numa fase de pneumonite, com posterior desen-volvimento de cavita^áo a medida que a necrose do parenquima pulmonar progride até estabelecer comunicado com o bronquio, com consequente formado de nível hidro-aéreo, sendo a imagiologia fundamental para o diagnóstico desta entidade. A durado do tratamento é controversa. Bartlett defende uma estratégia conservadora que preconiza manter a antibioterapia até resolu^áo total da imagem ou até a lesáo residual permanecer estável e pequena30. Neste contexto, mui-tos doentes requerem 6 a 8 semanas de trata-mento, constituindo, actualmente, a estratégia adoptada na maioria das situa^óes clínicas. Na série apresentada destaca-se um caso de abcessos pulmonares por Staphylo-coccus aureus meticilinossensível (SAMS). A doente tinha um internamento prévio por PAC a esquerda devido a SAMS, cuja confirmado etiológica só fora possível através do exame microbiológico do produto obtido por biópsia aspirativa transtorácica guiada por tomografia computorizada de um nódu-lo pulmonar. O exame histológico foi com-patível com AFOP. A doente completou 14 dias de antibioterapia com vancomicina e piperacilina-tazobactam, com franca melho-ria clínica e analítica. Cerca de duas semanas depois desenvolveu um quadro clínico constitucional e respiratório, apresentando na telerradiografía do tórax duas imagens cavi-tadas com nível hidroaéreo no campo pulmonar esquerdo, compatíveis com abcessos pulmonares — Fig. 8. A identificado do agente etiológico foi possível por exame mi-crobiológico de secre^óes traqueobronqui-cas, LB e LBA. A doente foi medicada com

This is generally detected at a pneumonitis stage, with posterior development of cavita-tion as pulmonary parenchyma necrosis progresses until it establishes communication with the bronchi, with consequent air-fluid level formation. Imagiology is necessary to diagnosis this entity. There is no consensus as to length of treatment. Bartlett is in favour of a conservative strategy which maintains antibiotic treatment until imagi-ology shows total resolution or the residual lesion is stable and small30. Many patients require 6-8 weeks of treatment in these cases; the treatment strategy currently used in the majority of clinical situations. In the series presented there was a case of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) lung abscesses. The patient had been admitted to hospital once before with left CAP (MSSA), whose aetiological confirmation was only possible using microbiology exam of the product obtained by computed tomograhy-guided transthoracic needle aspiration biopsy of a lung nodule. The histology exam was compatible with AFOP The patient underwent 14 days of antibiotherapy with vancomycin and piperacillin-tazobactam, with good clinical and analytic improvement. Around two weeks later the patient developed a constitutional and respiratory clinical picture, presenting two cavitation images with air-fluid level in the left pulmonary field on the chest teleradiography compatible with pulmonary abscesses (Fig. 8). Identification of the aetiological agent was possible through microbiological exam of traqueo-bronchial secretions, BL and BAL. The patient was prescribed flucloxacillin and clin-damycin, with favourable clinical and radiological evolution, the latter more evident after the 4th week of treatment.

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Fig. 8 - Abcessos pulmonares por SAMS a nível do hemitórax esquerdo (telerradiografía do tórax e tomografia computorizada)

Fig. 8 - MSSA-induced lung abscesses at the level of the left hemithorax (chest teleradiography and computerised tomography)

flucloxacilina e clindamicina, com evolu^áo clínica e radiológica favoráveis, esta última mais evidente a partir da 4.a semana de tra-tamento.

Os cinco casos de patologia pulmonar iatro-génica, ou induzida por fármacos, tiveram como agente responsável a rapamicina. Actualmente encontram-se descritos cerca de 80 casos de toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina em doentes submetidos a transplante de órgáos sólidos31. Na maioria dos casos, os doentes apresentam sintomas respiratórios e sistémicos associados a imagens radiológicas de infiltrados pulmonares, mi-metizando um quadro de infec^áo respirató-ria num doente imunocomprometido. O LBA é frequentemente utilizado quando o quadro clínico náo responde a terapéutica prescrita, nomeadamente a antibioterapia, náo só para a tentativa de isolamento de mi-crorganismos, como na pesquisa de outra etiologia diferencial, nomeadamente inflama-tória/imunológica ou neoplásica9,31. O estudo celular nos casos descritos de toxicidade pul-

Rapamycin was the agent responsible for the five cases of iatrogenic, or drug-induced, pulmonary pathology. Around 80 cases of rapamycin-induced pulmonary toxicity have been described in solid organ transplant recipients31. In the majority of cases, patients present respiratory and systemic symptoms, associated to radiologic images of pulmonary infiltrates, mimicking respiratory infection in the immuno-compromised patient. BAL is frequently used when the clinical picture does not respond to the treatment prescribed, namely antibiotherapy, not only in an attempt to isolate microorganisms but also to investigate other differential aetiologies, namely inflammatory/immunological or neoplastic9,31. Cellular studies in pulmonary toxicity secondary to rapamycin usually present lymphocytosis, which is sometimes intense and usually with a predominance of CD4+32-33. BAL can also reveal signs of alveolar haemorrhage, such as haemosiderin in the macrophages, which

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monar secundária à rapamicina apresenta geralmente linfocitose, que por vezes é intensa e habitualmente de predomínio CD4+ 32'33. O LBA também pode revelar sinais de hemorragia alveolar, como a presença de hemossideri-na nos macrófagos, a qual constitui uma forma mais rara de toxicidade pela rapamicina34. Caracteristicamente, estas alteraçбes regridem com a suspensao do fármaco, habitualmente num período de trés meses9. Nos cinco casos estudados, a auséncia de isolamento de qualquer microrganismo e a observaçao de linfoci-tose no LBA (em quatro deles) sugeriram a presença de um quadro de pneumonite. O facto de se observarem diferenças na conta-gem celular total, contagem celular diferencial com diferentes graus de linfocitose e presença de neutrofilia em alguns casos, como também na relaçao CD4/CD8, poderá ter como causa a presença de diferentes quadros fisiopatológi-cos associados9. Neste contexto, alguns autores defendem a confirmaçao anatomo-patológica do diagnóstico de pneumonite9,31. Contudo, a apresentaçao clínica, o resultado do LBA e a evoluçao clínica e radiológica fa-voráveis após a suspensao do fármaco questio-nam a necessidade de uma abordagem diagnóstica mais invasiva. No entanto, pela sua raridade, foi decidido efectuar uma biópsia pulmonar cirúrgica no doente que apresenta-va hemorragia alveolar. Esta foi compatível com AFOP, entidade anatomopatológica as-sociada a patologia pulmonar de início agudo ou subagudo, podendo surgir de forma idio-pática, associada a infecçao ou após exposiçao a fármacos (como a rapamicina)9,35. Na série apresentada nao se verificou ne-nhum caso de patologia pulmonar maligna, justificado em parte pelo tamanho reduzido da amostra e também pelo risco modesto, neste tipo de doentes, de neoplasia sólida do

is an unusual form of rapamycin toxicity34. These abnormalities characteristically regress with the suspension of the drug, usually in a three-month period9. In the five cases studied, the lack of isolation of any microorganism and the observation of lymphocytosis in the BAL (in four) was indicative of pneumonitis. Differences in the total cell count, differential cell count with different degrees of lymphocytosis and neutrophilia in some cases, as well as in the CD4/CD8 ratio could have been caused by the presence of different associated physiopathological pictures9. Here some authors defend the anatomo-pathological confirmation of pneumonitis diagnosis9,31. Clinical presentation, BAL result and favourable clinical and radiological evolution following drug suspension question the need for a more invasive diagnostic approach. The rare occurrence led, however, to performing a surgical lung biopsy in the patient with alveolar haemorrhage. This was compatible with AFOP, an anatomo-pathological entity associated to acute or subacute onset pulmonary pathology which can occur in an idiopathic form, associated to infection or following exposure to drugs such as rapamycin9,35. There was no case of malignant pulmonary pathology seen in the series presented, partly explained by the small sample size and also by the low risk in this type of patient of solid lung cancer compared with other types of cancers10-11.

In terms of the cases of infections it was not possible to correlate the type of pulmonary abnormality with the immunosuppression scheme, a situation which was not confirmed with the toxicity associated to rapamycin.

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pulmao, comparativamente com outro tipo de neoplasias10-11.

No que respeita aos casos de infecçao, nao foi possível correlacionar o tipo de altera-çôes pulmonares com o esquema de imu-nossupressao, situaçao que nao se confirmou com a toxicidade associada à rapamicina. É de referir, ainda, a impossibilidade de correlacionar o grau e o tempo de imunossu-pressao com o tipo de manifestaçôes pulmonares e respectiva gravidade (como por exemplo no caso descrito de pneumocistose que ocorreu numa fase tardia pós-tr anplante), uma vez que na populaçao estudada os casos mais graves nao se associaram ao período de pós-transplante imediato, momento em que o grau de imunossupressao é maior.

Conclusâo

À semelhança dos dados da literatura, a in-fecçao constituiu a principal complicaçao pulmonar no grupo de doentes estudado, sendo os agentes bacterianos e oportunistas os mais frequentes.

A toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina tem sido descrita de forma crescente, destacando-se a importância de monitorizar rigorosamente os níveis séricos deste fármaco ou de outro potencialmente tóxico. De salientar a necessidade de uma aborda-gem diagnóstica invasiva em alguns casos, a qual foi determinante para a instituiçao precoce de uma terapéutica específica. Apesar do tamanho reduzido da amostra, a inexisténcia de óbitos está de acordo com o gradual decréscimo da mortalidade por in-fecçao em doentes imunodeprimidos, dados os avanços no ámbito do diagnóstico, terapéutica, prevençao e imunossupressao.

Further, it was impossible to correlate the degree and length of immunosuppressive therapy with the type of pulmonary manifestations and their severity (such as, for example, in the case of pneumocystosis described which occurred in a late posttransplant stage), as in the population studied the most severe cases were not associated with the immediate posttransplant period, the time in which the degree of immunosuppression is greater.

Conclusion

Similarly to that described in the literature, infection was the main pulmonary complication in the patients group studied, with bacterial and opportunistic agents the most frequent.

Rapamycin-induced pulmonary toxicity is being described more and more, underlining the importance of regular monitoring of rapamycin serum levels, or the serum levels of other potentially toxic drugs. The need for an invasive diagnostic approach in some cases is highlighted, determining the early institution of a specific treatment.

Despite the sample's small size, the lack of deaths is in line with the gradual drop in mortality by infection in immunocompro-mised patients, given the advances in diagnosis, treatment, prevention and immuno-suppressive therapy.

Acknowledgements

We thank the Nephrology Unit - Renal Transplant Unit of Hospital de S. Joao.

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Agradecimentos

Agradecemos a colaboraçâo do Serviço de Nefrologia — Unidade de Transplante Renal do Hospital de S. Joâo.

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