Scholarly article on topic 'Autoimunidade familial e poliautoimunidade em 60 pacientes portadores de esclerose sistêmica da região Centro‐Oeste do Brasil'

Autoimunidade familial e poliautoimunidade em 60 pacientes portadores de esclerose sistêmica da região Centro‐Oeste do Brasil Academic research paper on "Educational sciences"

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Academic journal
Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{Autoanticorpos / "Esclerose sistêmica" / "Doença autoimune" / Polyautoimunidade / "Autoimunidade familiar" / Autoantibodies / "Systemic sclerosis" / "Autoimmune disease" / Poliautoimmunity / "Familial autoimmunity"}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Alex Magno Coelho Horimoto, Aida Freitas do Carmo Silveira, Izaias Pereira da Costa

Resumo Introdução A esclerose sistêmica (ES) é uma enfermidade do tecido conjuntivo de etiologia desconhecida, caracterizada pela tríade de injúria vascular, autoimunidade e fibrose tecidual. Sabe‐se que uma história familiar positiva representa o maior fator de risco já identificado para o desenvolvimento da ES em um determinado indivíduo. Observação prévia de alta prevalência de poliautoimunidade e de autoimunidade familiar em pacientes com ES reforça a ideia de que fenótipos autoimunes distintos podem dividir variantes comuns de susceptibilidade. Objetivos Descrever a frequência de autoimunidade familiar e de poliautoimunidade em 60 pacientes com ES da região Centro‐Oeste do Brasil, bem como relatar as principais doenças autoimunes observadas nessa associação de comorbidades. Métodos Estudo transversal com recrutamento de 60 pacientes consecutivos, selecionados no Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FMUFMS), bem como entrevista de seus parentes, de fevereiro de 2013 a março de 2014. Resultados Foi encontrada uma frequência de 43,3% de poliautoimunidade e de 51,7% de autoimunidade familiar nos pacientes com ES. Os pacientes com presença de poliautoimunidade e de autoimunidade familiar eram principalmente da forma difusa de ES, porém esse índice não atingiu significância estatística. As doenças autoimunes mais comumente observadas nos pacientes com poliautoimunidade foram: tireoidite de Hashimoto (53,8%), síndrome de Sjögren (38,5%) e miopatia inflamatória (11,5%). As principais doenças autoimunes observadas nos parentes dos pacientes com ES foram: tireoidite de Hashimoto (32,3%), artrite reumatoide (22,6%) e LES (22,6%). A presença de mais de uma enfermidade autoimune em pacientes com ES não se correlacionou com maior gravidade ou atividade da doença. Conclusões A partir da alta prevalência encontrada de doenças autoimunes coexistentes em pacientes com ES, salientamos a importância do conceito de autoimunidade compartilhada, de forma a promover uma vigilância constante e diagnosticar prontamente uma possível outra doença autoimune nos pacientes ou em seus parentes. Abstract Introduction Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease of unknown etiology, characterized by a triad of vascular injury, autoimmunity and tissue fibrosis. It is known that a positive family history is the greatest risk factor already identified for the development of SSc in a given individual. Preliminary observation of a high prevalence of polyautoimmunity and of familial autoimmunity in SSc patients support the idea that different autoimmune phenotypes may share common susceptibility variants. Objectives To describe the frequency of familial autoimmunity and polyautoimmunity in 60 SSc patients in the Midwest region of Brazil, as well as to report the main autoimmune diseases observed in this association of comorbidities. Methods A cross‐sectional study with recruitment of 60 consecutive patients selected at the Rheumatology Department, University Hospital, Medicine School, Federal University of Mato Grosso do Sul (FMUFMS), as well as interviews of their relatives during the period from February 2013 to March 2014. Results A frequency of 43.3% of polyautoimmunity and of 51.7% of familial autoimmunity in SSc patients was found. Patients with presence of polyautoimmunity and familial autoimmunity presented primarily the diffuse form of SSc, but this indicator did not reach statistical significance. The autoimmune diseases most frequently observed in polyautoimmunity patients were: Hashimoto's thyroiditis (53.8%), Sjögren's syndrome (38.5%), and inflammatory myopathy (11.5%). The main autoimmune diseases observed in SSc patients’ relatives were: Hashimoto's thyroiditis (32.3%), rheumatoid arthritis (22.6%), and SLE (22.6%). The presence of more than one autoimmune disease in SSc patients did not correlate with disease severity or activity. Conclusions From the high prevalence of coexisting autoimmune diseases found in SSc patients, we stress the importance of the concept of shared autoimmunity, in order to promote a continued vigilance and promptly diagnose other possible autoimmune disease in patients, or in their kin.

Academic research paper on topic "Autoimunidade familial e poliautoimunidade em 60 pacientes portadores de esclerose sistêmica da região Centro‐Oeste do Brasil"

ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

ELSEVIER

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

Artigo original

Autoimunidade familial e poliautoimunidade em 60 pacientes portadores de esclerose sistemica da regiao Centro-Oeste do Brasil

Alex Magno Coelho Horimotoa'h'c'*} Aida Freitas do Carmo Silveirac e Izaias Pereira da Costac,d'e,f

a Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande, MS, Brasil b Servigo de Reumatologia, Hospital Regional de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS, Brasil

c Programa de Residencia Médica em Reumatologia, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande, MS, Brasil d Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, SP, Brasil

e Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande, MS, Brasil

f Servico de Reumatologia, Núcleo do Hospital Universitário, Hospital Maria Aparecida Pedrossian, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande, MS, Brasil

informaqoes sobre o artigo

resumo

Histórico do artigo: Recebido em 26 de dezembro de 2014

Aceito em 1 de setembro de 2015 On-line em xxx

Palavras-chave: Autoanticorpos Esclerose sistemica Doenca autoimune Poliautoimunidade Autoimunidade familiar

Introducto: A esclerose sistemica (ES) é uma enfermidade do tecido conjuntivo de etiologia desconhecida, caracterizada pela tríade de injuria vascular, autoimunidade e fibrose tecidual. Sabe-se que uma historia familiar positiva representa o maior fator de risco já identificado para o desenvolvimento da ES em um determinado individuo. Observacao pré-via de alta prevalencia de poliautoimunidade e de autoimunidade familiar em pacientes com ES reforca a ideia de que fenotipos autoimunes distintos podem dividir variantes comuns de susceptibilidade.

Objetiuos:Descrever a frequencia de autoimunidade familiar e de poliautoimunidade em 60 pacientes com ES da regiao Centro-Oeste do Brasil, bem como relatar as principais doencas autoimunes observadas nessa associacao de comorbidades.

Métodos:Estudo transversal com recrutamento de 60 pacientes consecutivos, selecionados no Servico de Reumatologia do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FMUFMS), bem como entrevista de seus parentes, de fevereiro de 2013 a marco de 2014.

Resultados:Foi encontrada uma frequencia de 43,3% de poliautoimunidade e de 51,7% de autoimunidade familiar nos pacientes com ES. Os pacientes com presentía de poliautoimu-nidade e de autoimunidade familiar eram principalmente da forma difusa de ES, porém esse índice nao atingiu significancia estatística. As doencas autoimunes mais comumente observadas nos pacientes com poliautoimunidade foram: tireoidite de Hashimoto (53,8%), síndrome de Sjögren (38,5%) e miopatia inflamatoria (11,5%). As principais doencas autoimunes observadas nos parentes dos pacientes com ES foram: tireoidite de Hashimoto (32,3%),

* Autor para correspondencia. E-mail: clinicaactivite@gmail.com (A.M.C. Horimoto). http://dx.doi.Org/10.1016/j.rbr.2015.09.002

0482-5004/© 2015 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

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reumatoide (22,6%) e LES (22,6%). A presença de mais de uma enfermidade autoimune em pacientes çom ES näo se correlacionou com maior gravidade ou atividade da doença. Conclusoes: A partir da altaprevalência encontrada de doenças autoimunes coexistentes em pacientes com ES, salientamos a importancia do conceito de autoimunidade compartilhada, de forma a promover uma vigilancia constante e diagnosticar prontamente uma possível outra doenca autoimune nos pacientes ou em seus parentes.

© 2015 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Familial autoimmunity and polyautoimmunity in 60 Brazilian Midwest patients with systemic sclerosis

abstract

Keyu)ords:Introduction:Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease of unknown etiology, Autoantibodies characterized by a triad of vascular injury, autoimmunity and tissue fibrosis. It is known that

Systemic sclerosis a positive family history is the greatest risk factor already identified for the development of

Autoimmune disease SSc in a given individual. Preliminary observation of a high prevalence of poliautoimmunity

Poliautoimmunity and of familial autoimmunity in SSc patients support the idea that different autoimmune

Familial autoimmunity phenotypes may share common susceptibility variants.

Objectiues:To describe the frequency of familial autoimmunity and poliautoimmunity in 60 SSc patients in the Midwest region of Brazil, as well as to report the main autoimmune diseases observed in this association of comorbidities.

Methods: A cross-sectional study with recruitment of 60 consecutive patients selected at the Rheumatology Department, University Hospital, Medicine School, Federal University of Mato Grosso do Sul (FMUFMS), as well as interviews of their relatives during the period from February 2013 to March 2014.

Results: A frequency of 43.3% of poliautoimmunity and of 51.7% of familial autoimmu-nity in SSc patients was found. Patients with presence of poliautoimmunity and familial autoimmunity presented primarily the diffuse form of SSc, but this indicator did not reach statistical significance. The autoimmune diseases most frequently observed in poliautoim-munity patients were: Hashimoto's thyroiditis (53.8%), Sjogren's syndrome (38.5%), and inflammatory myopathy (11.5%). The main autoimmune diseases observed in SSc patients' relatives were: Hashimoto's thyroiditis (32.3%), rheumatoid arthritis (22.6%), and SLE (22.6%). The presence of more than one autoimmune disease in SSc patients did not correlate with disease severity or activity.

Conclusions:From the high prevalence of coexisting autoimmune diseases found in SSc patients, we stress the importance of the concept of shared autoimmunity, in order to promote a continued vigilance and promptly diagnose other possible autoimmune disease in patients, or in their kin.

© 2015 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introducáo

A esclerose sistemica (ES) é uma enfermidade do tecido conjuntivo de caráter autoimune, extremamente heterogénea na sua apresentacao clínica, com acometimento de vários sistemas, e segue um curso variável e imprevisível.1 Sua etiologia permanece desconhecida, é sugerida uma causa multifatorial, possivelmente desencadeada por fatores ambientais em um individuo geneticamente predisposto.2

A marca registrada da ES é a microvasculopatia, ativacao de fibroblastos e excessiva producao de colágeno3. Trata-se de patologia única ao exibir características de tres processos fisiopatológicos distintos: consiste na tríade de injúria vascular, autoimunidade (celular e humoral) e fibrose tecidual,

leva a acometimento cutáneo, além de diversos órgaos internos, como pulmao, coracao, trato gastrintestinal, bem como manifestares musculoesqueléticas.3'4

O componente genético das doencas autoimunes é representado pelo risco aumentado de desenvolvimento de ES em irmaos gemeos do indivíduo afetado3,4. A ES nao é primariamente uma desordem genética, mas considera-se que a doenca realmente tenha um componente genético por meio de relatos de gemeos homozigóticos que tinham concordancia para a ES.5

Em 1953, Rees e Bennett6 descreveram o primeiro caso de esclerodermia localizada em pai e filha. Posteriormente foram publicados diversos relatos de esclerodermia familiar em diferentes populacoes e relacoes de parentesco.2,5,7 Além disso, tem sido relatada associacao entre HLA e a ES.5,8,9

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Uma história familiar positiva representa o maior fator de risco já identificado para o desenvolvimento da ES em um determinado indivíduo.8,10 No entanto, a baixa frequência na taxa de concordancia das doencas autoimunes entre irmaos, quando comparada com aquela entre gêmeos monozigóti-cos, apoia a presenca de múltiplos genes e contribui para a predisposicao genética, incluindo a ES.11

Hudson et al. usaram o termo caleidoscópio de autoimuni-dade em pacientes com ES para descrever o fato de que mais de uma doenca autoimune diferente pode coexistir em um único paciente (poliautoimunidade) ou no mesmo núcleo familiar (autoimunidade familiar).12 A alta prevalência de poliautoi-munidade (38%) e também de autoimunidade familiar (36%) em pacientes com ES reforca a ideia de que fenótipos autoimunes clinicamente distintos podem dividir variantes comuns de susceptibilidade.12

Objetivos

Descrever a frequência de autoimunidade familiar e de poliau-toimunidade em 60 pacientes com ES da regiao Centro-Geste do Brasil, bem como relatar as principais doencas autoimunes observadas nessa associacao de comorbidades. Avaliar se a presenca de mais de uma enfermidade autoimune em pacientes com ES está relacionada com maior gravidade ou atividade da doenca.

Métodos

Estudo observacional, de delineamento transversal. Foram analisados 60 pacientes de forma consecutiva, seleciona-dos no Servico de Reumatologia do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FMUFMS), de fevereiro de 2013 a marco de 2014. Gs pacientes para participar do estudo, deveriam obedecer aos seguintes critérios:

- Preencher os novos critérios de classificacao de 2013 para ES;13

- No caso de nao apresentar espessamento cutáneo, deveriam preencher os critérios de ES precoce de LeRoy e Medsger de 2001;14

- Foram excluídos os pacientes que apresentavam outras doencas infecciosas associadas ou neoplasias malignas.

G estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, parecer CAAE: 31442614.3.0000.0021.

Poliautoimunidade foi definida como a ocorrência de qualquer outra doenca autoimune observada nos pacientes portadores de esclerose sistêmica. Autoimunidade familiar foi definida como a ocorrência de qualquer outra enfermidade autoimune que acometesse os parentes consanguíneos ascendentes (avós, avôs, mae, pai), descendentes (filhas, filhos, netas, netos) ou em linha colateral em segundo (irmas, irmaos) ou até terceiro grau (tias, tios, sobrinhas e sobrinhos) dos pacientes portadores de ES.

Para confirmar as enfermidades associadas aos pacientes com ES ou seus parentes foram usados os seguintes critérios:

- Para lupus eritematoso sistemico (LES): preencher os novos critérios de classificacao de LES de 2012 do grupo de colaboracao clínica internacional de derivacao e validacao do lupus (SLICC);15

- Síndrome de Sjögren (SSj): o diagnóstico foi baseado nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) de 2012;16

- Artrite reumatóide (AR): foram usados os critérios de classificacao de AR do ACR/EULAR de 2010;17

- Psoríase: o diagnóstico foi baseado nos critérios clínicos18 e, quando necessário, na histopatologia;

- Penfigo: foram usados critérios clínicos.18 por meio do exame citológico, histopatológico e/ou provas imunológicas para deteccao de anticorpos antiepiteliais;

- Vitiligo: foram usados critérios clínicos,18 por meio da história e do exame físico, assim como a técnica da luz de Wood;

- Espondiloartrites: foram usados novos critérios classificató-rios de 2011 das espondiloartritrites axiais e periféricas pelo grupo ASAS (Assessment on Spondylo Arthritis International Society).19

- Doenca de Crohn: foram usados critérios do comité de parametros práticos do Colégio Americano de Gastroenterologia de 2001.20

- Síndrome antifosfolípide: foram usados critérios do consenso internacional sobre atualizacao para a classificacao e definicao da síndrome antifosfolípide de 2006.21

- Tireoidite de Hashimoto: o diagnóstico foi baseado na presenca de anticorpos antitireoperoxidase e/ou antitireoglobulina associados as alterares ultrassono-gráficas parenquimatosas tireoideanas compatíveis com tireoidite.22

- Diabetes mellitus tipo 1: foram usados critérios da Associacao Americana de Diabete, com base na hemoglobina glicada, glicemia de jejum, teste oral de tolerancia a glicose e sintomas clássicos de hiperglicemia, revisados em 2010.23

- Doenca mista do tecido conjuntivo (DMTC): Foram usados critérios de Alarcon-Segovia de 1989.24

- Miopatia inflamatória: foram usados critérios de Bohan e Peter de 1975.25

- Para esclerodermia localizada: o diagnóstico foi baseado principalmente pelo exame visual, por meio das características comumente observadas nas lesöes cutaneas, acrescido de biópsia da pele compatível com depósitos aumentados de colágeno.18

As informacöes necessárias para a caracterizacao socio-demográfica e clínica da doenca, foram obtidas a partir dos registros médicos contidos nos prontuários de cada paciente e complementadas com entrevistas do paciente. Na primeira consulta foram colhidos dados demográficos e clínicos, incluindo tempo de doenca, ano de diagnóstico, escore cutaneo de Rodnan modificado,26 pesquisa de autoanticor-pos, exame clínico completo e tratamento atual. Os pacientes foram avaliados subsequentemente, bem como entrevista direcionada de todos os parentes, a fim de se confirmar a ocorrencia ou nao de outras enfermidades autoimunes.

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Dados específicos sobre os critérios de gravidade de Medsger,27 critérios de atividade de Valentini da doenca 28 e o Scleroderma Health Assessment Questionnaire (sHAQ)29 foram colhidos na avaliacao inicial do paciente.

Com relacao as amostras de soros foram usados soros dos pacientes previamente selecionados e que se encontravam adequadamente congelados a -50 °C e armazenados no laboratorio do Hospital Universitário da UFMS.

a. Anticorpos antinucleares (FAN)

Foi usada a técnica de imunofluorescencia indireta para a pesquisa do FAN. Tiveram-se como substrato as células HEp2 (técnica de Faar). Foram usados os critérios do II Consenso Brasileiro de Fator Antinuclear em células Hep-2 (20 03)30 para a interpretacao dos resultados. Os soros foram considerados positivos se título fosse maior ou igual a 160 e diluidos até obter-se a negativacao da fluorescencia.

b. Pesquisa de anti-Sm, anti-RNP, anti-Jol, anti-Ro (SSA) e anti-La (SSB)

Foi usada a técnica de ensaio imunoenzimático (ELISA), como previamente descrita por McClain31, com kits específicos de substrato para cada teste, de acordo com as especificacoes do fabricante. (Hemagen Diagnostics, Inc). Foi considerado positivo quando o valor encontrado era tres vezes ou mais superior ao cut-off.

c. Pesquisa de fator reumatoide

Foi usada a técnica de nefelometria e considerado positivo se o título fosse maior do que 40 Ui/ml.

d. Pesquisa de antitireoglobulina e antitireoperoxidase

Foi usada a técnica de quimioluminescencia com as especificares do fabricante (Abbott Architect Anti-Tg e Anti-TPO, imunoensaio quimioluminescente pormicropar-tículas para a determinacao quantitativa da classe IgG de autoanticorpos de tireoglobulina e peroxidase da tireoide no soro e plasma humanos). Para a antitireoglobulina foi consideranda nao reagente se <40,0Ui/ml e reagente se >40,0Ui/ml. Para o antitireoperoxidase foi consideranda nao reagente se < 35,0Ui/ml e reagente se > 35,0Ui/ml.

e. Pesquisa de anticentromero

Foi usada a técnica de imunofluorescencia indireta e tiveram-se como substrato as células HEp2, conforme os critérios do II Consenso Brasileiro de Fator Antinuclear em células Hep-2 (2003)30, para a interpretacao dos resultados.

f. Pesquisa de anti-DNA topoisomerase 1 (anti-SCL70)

Foi usada a técnica de ensaio imunoenzimático,32 com kit específico Quanta Lite TM Scl-70 do Laboratorio Inova (Inova Diagnostics, Inc; San Diego, CA, USA). Seguiram-se as especificares do fabricante. Foi considerada nao reagente se < 20 unidades, fracamente reagente entre 20 e 39 unidades, moderadamente reagente entre 40 e 80 unidades e fortemente reagente (valores elevados) se > 80 unidades.

g. Anticorpo anti-RNA polimerase III

Foi usada a técnica de ELISA como previamente descrita,33 com -se kit específico Quanta Lite RNA POL III ELISA do Laboratorio Inova (Inova Diagnostics, Inc; San Diego, CA, USA), seguiram-se as especificares do fabricante. Foram considerados negativos os valores < 20 unidades, fraca-mente reagentes entre 20 e 39 unidades, moderadamente reagentes entre 40 e 80 unidades e fortemente reagentes (valores elevados) se > 80 unidades.

Análise estatística

A comparaçâo entre os pacientes com e sem poliautoimu-nidade e autoimunidade familiar, em relacao às variáveis quantitativas avaliadas neste estudo, foi feita por meio do teste t de Student. O teste do qui-quadrado foi usado na avaliacao da associacao entre presencia ou nao de poliautoimunidade e autoimunidade familiar com as variá-veis qualitativas mensuradas neste estudo. Os resultados das demais variáveis avaliadas neste estudo foram apresenta-dos na forma de estatística descritiva ou na forma de tabelas e gráficos. A análise estatística foi feita com o software SPSS, versao 20.0, considerando um nível de significância de 5%.

Resultados

Na tabela 1 estao apresentadas, em ordem decrescente, as doencas observadas entre os pacientes com poliautoimuni-dade e entre os parentes dos pacientes em que se observou autoimunidade familiar. As doencas mais observadas entre os pacientes com poliautoimunidade foram tireoidite de Hashimoto (n = 14-53,8%), doenca de Sjögren (n = 10-35,8%) e miopatia inflamatoria (n = 3-11,5%). Já as doencas autoi-munes mais observadas nos parentes dos pacientes de ES foram tireoidite de Hashimoto (n= 10-32,3%), artrite reuma-toide (n = 7-22,6%) e LES (n = 7-22,6%).

Na tabela 2 está apresentada a quantidade de doencas autoimunes concomitantes em pacientes com ES. A grande maioria (n = 19-73,08%) dos pacientes apresentava apenas

Tabela 1 - Doencas mais frequentemente observadas

entre os pacientes com poliautoimunidade e entre os

parentes dos pacientes com ES e autoimunidade familiar

Variável n (%)

Poliautoimunidade (n = 26)

Tireoidite de Hashimoto 14 (53,8)

Sjögren 10 (38,5)

Miopatia inflamatoria 3 (11,5)

Diabete tipo 1 3 (11,5)

SAF 2 (7,7)

Artrite reumatoide 1 (3,8)

Doenga de Chron 1 (3,8)

Psoríase 1 (3,8)

Autoimunidade familiar (n = 31)

Tireoidite de Hashimoto 10 (32,3)

Artrite reumatoide 7 (22,6)

LES 7 (22,6)

Esclerose sistemica 5 (16,1)

Diabete tipo 1 3 (9,7)

Esclerodermia 2 (6,5)

Sjögren 2 (6,5)

Vitiligo 2 (6,5)

Doenca de Crohn 1 (3,2)

DMTC 1 (3,2)

Penfigo 1 (3,2)

Espondiloartrite 1 (3,2)

DMTC, doenca mista do tecido conjuntivo.

Os resultados estäo apresentados em frequencia absoluta (frequên-

cia relativa).

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Tabela 2 - Número de doencas autoimunes concomitantes em pacientes com diagnóstico de esclerose sistêmica (n = 26)

Quantidade de outras doenças concomitantes n (%)

1 19 (73,08)

2 6 (23,08)

> 3 1 (3,84)

Gs resultados estao apresentados em frequência absoluta (frequên-

cia relativa).

uma doenca autoimune associada com ES. Entre os pacientes com duas outras doencas autoimunes concomitantes com ES (n = 6-23,08%), sempre uma delas era a tireoidite de Hashimoto e as outras enfermidades autoimunes encontradas foram: três pacientes também com síndrome de Sjögren, um com polimi-osite, um com psoríase e um com diabete tipo 1. Apenas uma (3,84%) paciente apresentava mais de três doencas concomitantes, representadas por ES, síndrome de Sjögren, tireoidite de Hashimoto e polimiosite.

Gs resultados referentes aos dados epidemiológicos e ao índice de monitoramento, em pacientes com e sem poliau-toimunidade, estao apresentados na tabela 3, enquanto que os resultados referentes aos dados epidemiológicos e índice

de monitoramento, em pacientes com e sem autoimunidade familiar, estao apresentados na tabela 4.

G tempo de doenca após o diagnóstico entre os pacientes com poliautoimunidade (11,27 ±1,27 anos) foi significativamente maior do que o tempo para os pacientes sem poliautoimunidade. Por outro lado, nao encontramos outra diferença significativa entre os pacientes com e sem poliautoimunidade em relaçao às demais variáveis quantitativas e qualitativas.

Nao houve diferença significativa entre os pacientes com e sem autoimunidade familiar em relaçao às variáveis quanti-tativas ou qualitativas.

Nas tabelas 5 e 6 estao apresentadas, respectivamente, as distribuyes dos pacientes com ou sem poliautoimunidade e com ou sem autoimunidade familiar em relaçao aos resultados referentes aos exames laboratoriais. Gbservou--se que o percentual de pacientes com poliautoimunidade que apresentavam anticorpo anti-Ro positivo (n = 6-23,1%) foi significativamente maior do que o daqueles pacientes sem poliautoimunidade que também apresentavam anticorpo anti-Ro positivo (n= 1-2,9%; p = 0,016). Nao foi observada outra significância estatística entre a presenca ou nao de poliautoi-munidade e autoimunidade familiar.

Neste estudo, o percentual de pacientes com poliautoimu-nidade que apresentavam anticorpo anticentrômero positivo

Tabela 3 - Dados epidemiológicos e índice de monitoramento em pacientes com ou sem poliautoimunidade

Variável Poliautoimunidade Valor de p

Sim Nao

(n = 26) (n = 34)

Dados epidemiológicos

Idade 52,50 ±2,12 50,18 ±2,24 0,466

Masculino 0(0,0) 1 (2,9) 0,378

Feminino 26(100,0) 33(97,1)

Branca 14(53,8) 16(47,1) 0,295

Parda 12(46,2) 15(44,1)

Negra 0(0,0) 3 (8,8)

Tempo de diagnóstico

Menos de 5 anos 6(23,1) 10 (29,4) 0,053

Entre 5 e 10 anos 9 (34,6) 19(55,9)

Mais de 10 anos 11(42,3) 5(14,7)

Tempo FRy antes do diagnóstico 3,19 ±1,20 4,12 ±1,27 0,608

Tempo de doenca após o diagnóstico 11,27 ±1,27 7,76 ±0,93 0,026a

Forma clínica

Limitada 9 (34,6) 17(50,0) 0,634

Difusa 10(38,5) 10 (29,4)

Inicio recente 3(11,5) 4(11,8)

Overlap 4(15,4) 3 (8,8)

Índices de monitoramento

sHAQ 0,68 ±0,08 0,60 ±0,07 0,492

Escala de gravidade 5,31 ±0,60 4,53 ±0,47 0,307

Escala de atividade 2,31 ±0,30 2,37 ±0,22 0,868

Escore cutáneo 13,92 ±1,39 12,44± 1,54 0,491

Os resultados estâo apresentados em média ± erro padrâo da média ou em frequência absoluta (frequência relativa). a Valor de p no teste t-student ou no teste do qui-quadrado.

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Tabela 4 - Dados epidemiológicos e índice de monitoramento em pacientes com ou sem autoimunidade familiar

Variável Autoimunidade familiar Valor de p

Sim Nao

(n = 31) (n = 29)

Dados epidemiológicos

Idade 54,00 ±2,02 48,17 ±2,31 0,062a

Masculino 1(3,2) 0(0,0) 0,329

Feminino 30(96,8) 29(100,0)

Branca 15 (48,4) 15 (51,7) 0,741

Parda 15 (48,4) 12(41,4)

Negra 1(3,2) 2(6,9)

Tempo de diagnóstico

Menos de 5 anos 9(29,0) 7 (24,1) 0,912

Entre 5 e 10 anos 14(45,2) 14(48,3)

Mais de 10 anos 8(25,8) 8(27,6)

Tempo de FRy antes do diagnóstico 3,42 ±0,99 4,03 ±1,51 0,731

Tempo de doenca após o diagnóstico 9,16 ±1,22 9,41 ±1,00 0,874

Forma clínica

Limitada 12(38,7) 14(48,3) 0,193

Difusa 14(45,2) 6 (20,7)

Inicio recente 3(9,7) 4(13,8)

Overlap 2(6,5) 5 (17,2)

Índices de monitoramento

sHAQ 0,62 ±0,07 0,66 ±0,08 0,682

Escala de gravidade 5,26 ±0,54 4,45 ±0,51 0,284

Escala de atividade 2,60 ±0,27 2,07 ±0,21 0,136

Escore cutáneo 14,06 ±1,59 12,03 ±1,37 0,341

Os resultados estao apresentados em média ± erro padrao da média ou em frequência absoluta (frequência relativa).

a Valor de p no teste t-student ou no teste do qui-quadrado.

(n = 9-29%), foi significativamente menor do que o daqueles pacientes sem poliautoimunidade que também apresentavam anticorpo anticentromero positivo (n= 16-55,2 %; p = 0,040). No entanto, nao houve associacao entre a presenca ou nao de autoimunidade familiar e o resultado para os outros autoan-ticorpos.

Discussáo

A coexistencia de várias doencas autoimunes em pacientes com ES (poliautoimunidade) está bem estabelecida.12,34-38 A agregacao de várias doencas autoimunes dentro das familias dos pacientes com ES também é cada vez mais reconhecida.12'36'37,39

Numerosos fatores genéticos que conferem suscepti-bilidade a ES foram identificados recentemente e estao relacionados principalmente com genes codificadores de proteínas responsáveis pela transducao de sinais que compoem as vias de autoimunidade, comuns a várias doencas.12,39-41 Incluem polimorfismos relacionados a vias de imunidade inata (IRF5), ativacao e diferenciacao de linfócitos T (STAT4, PTPN22) e vias de sinalizacao autoimunes intracelulares (BANK1, BLK, TNFAIP3).12,39,40

O fato de a maioria desses fatores de susceptibilidade ter sido identificada em outras doencas autoimunes apoia a

existencia de uma sobreposicao genética entre ES e outras doencas autoimunes, bem como o conceito de autoimunidade partilhada.39,40

A autoimunidade compartilhada parece ser um componente essencial da base genética das doencas autoimunes.39,42,43 Polimorfismos no complexo principal de histocompatibilidade (HLA) também tem sido relacionados a numerosas doencas autoimunes, tais como AR, espondilo-artrites e LES.39,40,43 É de particular interesse a alta frequencia de HLA-DQA1*0501 em homens com ES.40

Inicialmente acreditou-se que o agrupamento familiar de esclerodermia ou esclerose sistemica fosse incomum.44 No entanto, demonstrou-se posteriormente que a recorrencia de esclerose sistemica foi de 1,6% nas familias de individuos com ES, contra apenas 0,026% de risco estimado na populacao geral.45 Atualmente, sugere-se que uma história familiar positiva representa o maior fator de risco já identificado para o desenvolvimento da ES em um determinado individuo.8,12,40 Da mesma forma, já é bem conhecida a alta ocorrencia de síndromes de sobreposicao em pacientes com ES, representada pela associacao com miopatias inflamatórias, síndrome de Sjogren, artrite reumatóide e lupus eritematoso sistemico nesses pacientes.38,43,46-48

Este estudo corrobora a alta frequencia de poliautoi-munidade (43,3%) e de autoimunidade familiar (51,7%) nos pacientes portadores de ES da regiao Centro-Oeste do Brasil.

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Tabela s - Autoanticorpos em pacientes com ou sem poliautoimunidade

Variável Poliautoimunidade Valor de p

Sim (n = 26) Nao (n=34)

Autoimunidade familiar Sim 15 (57,7) Nao 11 (42,3) 16 (47,1) 18 (52,9) 0,414

Anti-Ro Positivo 6 (23,1) 1 (2,9) 0,016a

Anti-La Positivo 1 (3,8) 0 (0,0) 0,249

Anti-Sm Positivo 0 (0,0) 1 (2,9) 0,378

Anti-RNP Positivo 5 (19,2) 5 (14,7) 0,641

Anti-Jo 1 Positivo 0 (0,0) 2 (5,9) 0,208

Anti-SCL 70 Positivo 10 (38,5) 6 (17,6) 0,071

Anti-centromero Positivo 9 (34,6) 16 (47,1) 0,333

Anti-RNA Pol 3 Positivo 4 (15,4) 3 (8,8) 0,433

Gs resultados estao apresentados em frequência cia relativa). a Valor de p no teste do qui-quadrado. absoluta (frequên-

Tabela 6 - Autoanticorpos em pacientes com ou sem autoimunidade familiar

Variável Autoimunidade familiar Valor de p

Sim (n = 31) Nao (n=29)

Anti-Ro Positivo 4 (12,9) 3 (10,3) 0,758

Anti-La Positivo 1 (3,2) 0 (0,0) 0,329

Anti-Sm Positivo 0 (0,0) 1 (3,4) 0,297

Anti-RNP Positivo 6 (19,4) 4 (13,8) 0,563

Anti-Jo 1 Positivo 1 (3,2) 1 (3,4) 0,962

Anti-SCL 70 Positivo 9 (29,0) 7 (24,1) 0,668

Anti-centromero Positivo 9 (29,0) 16 (55,2) 0,040a

Anti-RNA Pol 3 Positivo 4 (12,9) 3 (10,3) 0,758

Gs resultados estao apresentados em frequência cia relativa). a Valor de p no teste do qui-quadrado. absoluta (frequên-

Caramaschi et al.35 encontraram, entre 118 pacientes com ES, 32,2% de uma ou duas doencas autoimunes concomitantes, em 42 diagnósticos diferentes. Em uma maior casuística, estudo com 719 pacientes provenientes do Canadá e Colômbia encontrou 38% de poliautoimunidade e 36% de autoimunidade nos pacientes com ES.12 Todavia, foram avaliados somente os parentes em até primeiro grau desses pacientes, o que poderia explicar os resultados divergentes dos nossos. Estudo mais recente encontrou, entre 121 de 373 (32,4%) famílias de pacientes acometidos por ES, pelo menos uma doenca autoimune em um ou mais parentes de primeiro grau.39 Provavelmente a porcentagem de autoimunidade familiar muito superior neste estudo em relaçao aos demais trabalhos deve-se ao fato de termos ampliado nossa pesquisa para parentes ascendentes, descendentes e em linha colateral de até terceiro grau.

As principais doencas autoimunes neste estudo associadas aos pacientes com ES foram concordantes com a literatura, representadas sobretudo por tireoidite autoimune, síndrome de Sjögren e miopatias inflamatórias.12,35,38,46-48 No entanto, encontramos menor prevalência de artrite reumatóide em nossos pacientes em comparaçao comos outros estudos. Pro-vavelmente isso tenha ocorrido porque adotamos um critério mais rígido para o diagnóstico de verdadeira sobreposiçao com artrite reumatóide, por meio dos critérios de classificacao de AR do ACR/EULAR de 2010,17 acrescidos da presenca obriga-tória do anticorpo anticitrulina (anti CCP) e/ou mamfestaçбes radiológicas típicas da enfermidade.

Em relaçao à autoimunidade familiar os dados foram concordantes com a literatura, representados pelo encontro de tireoidite autoimune, AR e LES em parentes de pacientes portadores de ES.36,39,42,43 Koumakis et al. observaram que a doenca autoimune tireoideana e as doencas do tecido conjuntivo (ES, LES, SSj, AR) ocorreram mais comumente em famílias de pacientes com ES do que em famílias do grupo controle.39

Em relaçao aos dados epidemiológicos, a única diferença encontrada no grupo de pacientes com poliautoimunidade foi que eles apresentavam um maior tempo de doenca após o diagnóstico. A explicacao mais plausível para esse encontro seria de que o diagnóstico tenha ocorrido mais precoce-mente nesses pacientes portadores de mais de uma doenca autoimune e contribuído para a evolucao e sobrevida. Recen-temente, outro estudo brasileiro liderado por Skare49 destacou que o conhecimento da coexistência entre doencas autoi-munes é de vital importância para o diagnóstico correto das demais enfermidades autoimunes em pacientes com ES.

Esperávamos encontrar pior qualidade de vida ou maior gravidade e atividade de doenca no grupo de pacientes com poliautoimunidade, mas esse resultado nao se concretizou. A literatura até descreve o inverso. Por exemplo, Avouac et al.50 encontraram uma forma mais branda da doenca em pacientes com a forma limitada de ES e associacao com poliautoimunidade. Caramaschi et al.35 destacam que a gravidade da ES parece nao ser um fator de risco para o desenvolvimento de uma doenca autoimune adicional.

No entanto, destacamos em pacientes com ES e poliautoi-munidade a possibilidade de diferenças clínicas significativas ao se separar um subgrupo específico de comorbidades asso-ciadas. Por exemplo, recente estudo do sul do Brasil encontrou maior frequência de hipertensao pulmonar (HAP) e tendência

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a pneumopatia intersticial em grupo de pacientes com ES e associacao com tireoidite de Hashimoto (TH) quando comparados com pacientes sem TH.49 Entre os seis casos de HAP observados nos nossos pacientes com ES também encontramos maior prevalencia de HAP naqueles com associacao a TH (n = 4-66,67%) quando comparados com pacientes sem TH (dados nao publicados). Esses pacientes eram predominantemente da forma limitada (57% versus 34,6%) e com características significativas de vasculopatia, como maior ocorrencia de fenómeno de Raynaud objetivo (92,6% versus 66,7%) e telangiectasias (85,7% versus 68,3%). Apesar dos nossos pacientes com ES e TH apresentarem maior ocorrencia de fibrose pulmonar, esse dado nao atingiu significancia (57,1% versus 45%).

Ademais, grande estudo com 4.7 8 pacientes e 55.63 controles encontrou associacao positiva entre histórico de doenca autoimune pessoal e familiar com o risco de desenvolvimento de linfoma nao Hodgkin e sugeriu que a susceptibilidade partilhada pode explicar apenas uma fracao pequena desse aumento.37

Neste estudo, a observacao de maior frequencia de anti--Ro nos pacientes com ES e poliautoimunidade é facilmente explicada, porque a positividade para esse anticorpo estava relacionada com a síndrome de Sjögren, muito prevalente nesse grupo de pacientes. Já a observacao de menor frequencia de anticentrómero nos pacientes com autoimunidade familiar se deve ao fato de esse grupo de pacientes estar representado sobretudo pela forma difusa da doenca, embora sem atingir significancia estatística. Os pacientes com presencia de poliautoimunidade e de autoimunidade familiar eram principalmente da forma difusa de ES, porém esse índice nao atingiu significancia estatística.

Uma peculiaridade de Campo Grande (MS) é que sua populacao foi principalmente composta por imigrantes nacio-nais e estrangeiros, que vieram principalmente dos estados de Minas Gerais, Rio Grande do Sul, Paraná e Sao Paulo; e de países como Alemanha, Espanha, Itália,Japao, Paraguai, Portugal, Síria e Líbano.

A principal limitacao do estudo foi a amostragem pequena de pacientes com ES estudados, porém objetivou-se desse modo eliminar o principal viés observado nos grandes estudos de coexistencia de doencas autoimunes, nos quais o histórico de autoimunidade familiar era fornecido pelo pró-prio paciente, sem confirmacao independente ou revisao de prontuários. Todos os nossos pacientes com ES sao acom-panhados pelo mesmo médico, alguns há quase 10 anos, todos os parentes e grande parte dos parentes dos pacientes com ES sao acompanhados nos demais ambulatórios da FMUFMS.

Salientamos a importancia do conceito de autoimunidade compartilhada, de forma a promover uma vigilancia constante dos pacientes com ES, de forma a diagnosticar prontamente uma possível segunda ou terceira doenca autoimune associ-ada ou mesmo uma doenca autoimune em seus parentes.

Conclusses

Foi encontrada uma frequencia de 43,3% de poliautoimunidade e de 51,7% de autoimunidade familiar nos pacientes com ES.

As doencas autoimunes mais comumente observadas nos pacientes com poliautoimunidade foram: tireoidite de Hashimoto (53,8%), síndrome de Sjögren (38,5%) e miopatia inflamatoria (11,5%). As principais doencas autoimunes observadas nos parentes dos pacientes com ES foram: tireoidite de Hashimoto (32 ,3%), artrite reumatóide (2 2,6%) e LES (22 ,6%).

A presencia de mais de uma enfermidade autoimune em pacientes com ES nao se correlacionou com maior gravidade ou atividade da doenca.

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse. referencias

1. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest. 2007;117(3):557-67.

2. Herrick AL, Worthington J. Genetic epidemiology Systemic sclerosis. Arthritis Res. 2002;4(3):165-8.

3. Geyer M, Müller-Ladner U. The pathogenesis of systemic sclerosis revisited. Clinic Rev Allerg Immunol. 2011;40:92-103.

4. Meda F, Folci M, Baccarelli A, Selmi C. The epigenetics of autoimmunity. Cell Mol Immunol. 2011;8(3):226-36.

5. Briggs D, Welsh KI. Major histocompatibility complex class II genes and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 1991;50:862-5.

6. Rees RB, Bennett J. Localized scleroderma in father and daughter. AMA Arch Derm Syphilol. 1953;68(3):360.

7. Barnett AJ, McNeilage LJ. Antinuclear antibodies in patients with scleroderma (systemic sclerosis) and in their blood relatives and spouses. Ann Rheum Dis. 1993;52:365-8.

8. Mayers MD, Trojanowska M. Genetic factors in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2007;9(2):S5, http://dx.doi.org/ 10.1186/ar2189

9. Romano E, Manetti M, Guiducci S, Ceccarelli C, Allanore Y, Matucci-Cerinic M. The genetics of systemic sclerosis: an update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(65):S75-86.

10. Arora-Singh RK, Assassi S, Junco DJ, Arnett FC, Perry M, Irfan U, et al. Autoimmune disease and autoantibodies in the first degree relatives of patients with systemic sclerosis. J Autoimmun. 2010;35(1):52-7.

11. Anaya JM, Gómez LM, Castiblanco J. Is there a common genetic basis for autoimmune diseases? Clin Dev Immunol. 2006;13(2-4):185-95.

12. Hudson M, Rojas-Villarraga A, Coral-Alvarado P, López-Guzmán S, Mantilla RD, Chalem P et al. Polyautoimmunity and familial autoimmunity in systemic sclerosis. J Autoimm. 2008;31:156-9.

13. Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rhematology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72:1747-55.

14. LeRoy EC, MedsgerTA Jr. Criteria for the Classification of Early Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2001;28(7):1573-6.

15. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-86.

16. Shiboski SC, Shiboski LH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S, Lanfranchi H, et al. American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjögren's Syndrome: A data-driven, expert consensus approach in the Sjögren's International

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

Collaborative Clinical Alliance Cohort. Arthritis Care Res. 2012;64(4):475-87.

17. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO III, et al. 2010 Rheumatoid Arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-81.

18. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. 2011;23:231-56.

19. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Akkoc N, Brandt J, Chou CT, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):25-31.

20. Hanauer SB, Sandborn W.The Practice Parameters Committee of The American College of Gastroenterology. Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2001;96:635-43.

21. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update to the classification for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.

22. De Groot LJ, Larsen PR, Henneman G. Hashimoto's thyroiditis: The thyroid and it's diseases. 6thed New York: Churchill Livingstone; 1996. p. 307-22.

23. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2010;33:11-61.

24. Alarcon-Segovia D, Cardiel MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. Study of 593 patients. J Rheumatol. 1989;16:328-34.

25. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med. 1975;292:344-7.

26. Valentini G, D'Angelo S, Rossa AD, Bencivelli W,Bombardieri S. European Scleroderma Study Group to define disease activity criteria for systemic sclerosis. IV. Assessment of skin thickening by modified Rodnan skin score. Ann Rheum Dis. 2003;62:904-5.

27. Medsger TA Jr. Natural history of systemic sclerosis and the assessment of disease activity, severity, functional status, and psychologic well-being. Rheum Dis Clin N Am. 2003;29:255-73.

28. Valentini G, Silman AJ, Veale D. Assessment of disease activity. Clin Exp Rheumatol. 2003;21:39-41.

29. Rannou F, Poiraudeau S, Berezné A, Baubet T, Le-Guern V, Cabane J, et al. Assessing disability and quality of life in systemic sclerosis: construct validities of the Cochin hand function scale, health assessment questionnaire (HAQ), systemic sclerosis HAQ, and medical outcomes study 36-item short form health survey. Arthritis Rheum. 2007;57(1):94-102.

30. Dellavance A, Gabriel A Jr, Cintra AFU, Ximenes AC, Nuccitelli B, Tabilerti BH, et al. II Consenso Brasileiro de Fator Antinuclear em células Hep-2. Rev Bras Reumatol. 2003;43(3):129-40.

31. McClain MT, Ramsland PA, Kaufman KM. Anti-Sm autoantibodies i systemic lupus target highly basic surface structures of complexed spliceosomal autoantigens. J Immunol. 2002;168:2054-62.

32. Sato S, Hamaguchi Y,Hasegawa M, Takehara K. Clinical significance of anti-topoisomerase I antibody levels determined by ELISA in systemic sclerosis. Rheum. 2001;40:1135-40.

33. Codullo V Morozzi G, Bardoni A, Salvini R, Deleonardi G, Pità O, et al. Validation of a new immunoenzymatic method to detect antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:373-7.

34. Shapira Y,Agmon-Levin N, Shoenfeld Y.Geoepidemiology of autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:468-76.

35. Caramaschi P, Biasi D, Volpe A, Carletto A, Cecchetto M, Bambara LM. Coexistence of systemic sclerosis with other autoimmune diseases. Rheumatol Int. 2007;27:407-10.

36. Tanaka A, Igarashi M, Kakinuma M, Oh-i T, Koga M, Okuda T. The occurrence of various collagen diseases in one family:

a sister with LSSc, PBC, APS, and SS and a brother with systemic lupus erythematosus. J Dermatol. 2001;28:547-53.

37. Mellemkjaer L, Pfeiffer RM, Engels EA, Gridley G, Wheeler W, Hemminki K, et al. Autoimmune disease in individuals and close family members and susceptibility to non-Hodgkin's lymphoma. Arthritis Rheum. 2008;58(3):657-66.

38. Pakozdi A, Nihtyanova S, Moinzadeh P, Ong VH, Black CM, Denton CP. Clinical and serological hallmarks of systemic sclerosis overlap syndromes. J Rheumatol. 2011;38:2406-9.

39. Koumakis E, Dieude P Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Association des Sclerodermiques de France. Familial autoimmunity in systemic sclerosis - results of a French-based case-control family study. J Rheumatol. 2012;39:532-8.

40. Agarwal SK, Tan FK, Arnett FC. Genetics and genomic studies in scleroderma (systemic sclerosis). Rheum Dis Clin N Am. 2008;34:17-40.

41. Zimmermann AF, Pizzichini MMM. Atualizacäo na etiopatogenese da esclerose sistemica. Rev Bras Reumatol. 2013;53(6):516-24.

42. Anaya JM, Tobon GJ, Vega P, Castiblanco J. Autoimmune disease aggregation in families with primary Sjogren's syndrome. J Rheumatol. 2006;33:2227-34.

43. Jawaheer D, Seldin MF, Amos CI, Chen WV, Shigeta R, Monteiro J, et al. A genomewide screen in multiplex rheumatoid arthritis families suggests genetic overlap with other autoimmune diseases. Am J Hum Genet. 2001;68: 927-36.

44. McGregor AR, Watson A, Yunis E. Familial clustering of scleroderma spectrum disease. Am J Med. 1988;84(6):1023-32.

45. Arnett FC, Cho M, Chatterjee S. Familial occurrence frequencies and relative risks for systemic sclerosis (scleroderma) in three United States cohorts. Arthritis Rheum. 2001;44(6):1359-62.

46. Baldini C, Mosca M, Della Rossa A, Pepe P, Notarstefano C, Ferro F, et al. Overlap of ACA-positive systemic sclerosis and Sjogren's syndrome: a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma. Clin Exp Rheumatol. 2013;31:272-80.

47. Nakamura T, Higashi S, Tomoda K, Tsukano M, Sugi K. Primary biliary cirrhosis (PBC)-CREST overlap syndrome with coexistence of Sjogren's syndrome and thyroid dysfunction. Clin Rheumatol. 2007;26:596-600.

48. Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y.Scleroderma overlap syndrome. IMAJ. 2011;13:14-20.

49. Costa CCB, Medeiros M, Watanabe K, Martin P, Skare TL. Tireoidite de Hashimoto pode estar associada a um subgrupo de pacientes de esclerose sistemica com hipertensäo pulmonary. Rev Bras Reumatol. 2014;54(5):366-70.

50. Avouac J, Airo P, Dieude P,Caramaschi P Tiev K, Diot E, et al. Associated autoimmune diseases in systemic sclerosis define a subset of patients with milder disease: results from two large cohorts of European caucasian patients. J Rheumatol. 2010;37:608-14.