Scholarly article on topic 'Egészségügyi szakmai irányelv –                     A thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) és a haemolyticus                     uraemiás syndroma (HUS) kezeléséről'

Egészségügyi szakmai irányelv – A thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) és a haemolyticus uraemiás syndroma (HUS) kezeléséről Academic research paper on "Clinical medicine"

0
0
Share paper
Academic journal
Orvosi Hetilap
OECD Field of science
Keywords
{""}

Academic research paper on topic "Egészségügyi szakmai irányelv – A thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) és a haemolyticus uraemiás syndroma (HUS) kezeléséről"

ORVOSI HETILAP

158. évfolyam, Szupplementum 2 - 2017

A MARKUSOVSZKY LAJOS ALAPÍTVÁNY TUDOMÁNYOS FOLYÓIRATA

Emberi Er6források Minisztériuma - Egészségügyért Felel6s Allamtitkárság EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM

Egészségügyi szakmai irányelv -A thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) és a haemolyticus uraemiás syndroma (HUS) kezelésérôl

Típusa: Azonosító: Megjelenés dátuma: Érvényesség idôtartama: Kiadja:

Megjelenés helye Nyomtatott verzió: Elektronikus elérhetôség:

Klinikai egészségügyi szakmai irányelv 002019

2017. január 24.

2017. február 1.-2019. december 31. Emberi Er6források Minisztériuma -Egészségügyért Felel6s Allamtitkárság

Egészségügyi Közlöny https://kollegium.aeek.hu

A kéziratot nem az Orvosi Hetilap formai tóvetelményeinek megfelel6en állították össze, a kiadvány az Egészségügyi Közlöny 2017/2. számában (p.557) megjelent Egészségügyi szakmai irányelv változatlan közlése.

Tartalomjegyzék

I. AZ IRÁNYELVFEJLESZTÉSBEN RÉSZT VEVOK.........................................4

II. ELOSZÓ..........................................................................4

III. HATÓK0R........................................................................4

IV. MEGHATÁROZÁSOK...............................................................б

1. Fogalmak........................................................................S

2. R0vidítések.......................................................................S

3. Bizonyítékok szintje................................................................Б

4. Ajánlások rangsorolása..............................................................S

V. BEVEZETÉS.......................................................................б

1. A témakôr hazai helyzete, a témaválasztás indoklása........................................б

2. Felhasználói célcsoport..............................................................б

3. Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel..................................б

VI. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE...............................................8

1. Bevezetés........................................................................8

2. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy Moschcowitz-Syndroma ..................9

3. Haemolyticus uraemiás syndroma (HUS)...............................................I7

4. TTP és atípusos HUS a terhesség alatt.................................................2б

5. Szekunder TTP-HUS kórformák.....................................................27

VII. JAVASLATOK AZ AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSÁHOZ....................................З!

1. Az alkalmazás feltételei a hazai gyakorlatban.............................................З!

2. Alkalmazást segíto dokumentumok listája...............................................З2

3. A gyakorlati alkalmazás mutatói, auditkritériumok........................................З2

VIII. AZ IRÁNYELV FELÜLVIZSGÁLATÁNAK TERVE........................................З2

IX. IRODALOM .....................................................................З2

X. A FEJLESZTÉS MÓDSZERE.........................................................Зб

1. A fejlesztocsoport megalakulása, a fejlesztési folyamat és a feladatok dokumentálásának módja.......Зб

2. Az irodalomkeresés, szelekció........................................................Зб

3. A felhasznált bizonyítékok erosségének, hiányosságainak leírása

(kritikus értékelés, „bizonyíték vagy ajánlás mátrix"), bizonyítékok szintjének meghatározási módja . . . З7

4. Az ajánlások kialakításának módszere..................................................З7

5. A véleményezés módszere ..........................................................З7

6. A független szakértoi véleményezés módszere ...........................................З7

XI. MELLÉKLET.....................................................................З8

1. Alkalmazást segíto dokumentumok....................................................З8

2. Alexion - aHUS beteg, ill. szüloi információs füzet .......................................42

I. AZ IRANYELVFEJLESZTESBEN RESZTVEVQK

Tarsszerzo Egeszsegügyi Szakmai Kollegiumi Tago-zat(ok):

1. Transzfuziologia es hematologia

Dr. Reti Marienn, belgyogyasz, hematologus, transzfuziologus szakorvos, a Magyar Hematologi-ai es Transzfuziologiai Tarsasag elnöksegi tagja, a Magyar Aferezis Tarsasag fotitkara, a Szakmai Kollegium Transzfuziologia es Hematologia Tagozat Tanacsanak elnöke (2011-2015), tarsszerzo

2. Nefrologia es dializis

Prof. Dr. Reusz György, csecsemo- es gyermek-gyogyasz, nephrologus, a Magyar Nephrologiai Tarsasag elnöke, a Szakmai Kollegium Nephrologiai es Dializis Tagozatanak tagja, Tanacsanak el-nöke, tarsszerzo

3. Klinikai immunologia es allergologia

Prof. Dr. Prohaszka Zoltan, orvosi laboratoriumi vizsgalatok szakorvosa, a Magyar Immunologiai Tarsasag elnöke, a Magyar Laboratoriumi Diag-nosztikai Tarsasag tagja, a Szakmai Kollegium Kli-nikai Immunologia es Allergologia Tagozatanak tagja (2013-2015), Tanacsanak elnöke (2015), tarsszerzo

Velemenyezo Egeszsegügyi Szakmai Kollegiumi Tagozat(ok):

1. Transzfuziologia es hematologia

Prof. Dr. Valyi-Nagy Istvan, belgyogyasz, klini-kai immunologus-allergologus, hematologus, on-kologus, az Egyesitett Szent Istvan es Szent Laszlo Korhaz-Rendelointezet foigazgatoja, egyetemi magantanar, tagozatvezeto, velemenyezo

2. Nefrologia es dializis

Prof. Dr. Wittmann Istvan, Pecsi Tudomany-egyetem, Altalanos Orvostudomanyi Kar, II. sz. Belgyogyaszati Klinika es Nephrologiai Centrum klinikaigazgatoja, egyetemi tanar, tagozatvezeto, velemenyezo

3. Klinikai immunologia es allergologia

Prof. Dr. Nekam Kristof, klinikai immunologus es allergologus, Budai Irgalmasrendi Korhaz, Im-munologiai es Allergologiai Szakrendelo, egyetemi tanar, tagozatvezeto, velemenyezo

„Az egeszsegügyi szakmai iranyelv keszitese soran a szerzoi függetlenseg nem serült."

„Az egeszsegügyi szakmai iranyelvben foglaltakkal a fentfelsorolt egeszsegügyi szakmai kollegiumi tagozatok vezetoi dokumentaltan egyetertenek."

Az iranyelvfejlesztes egyeb szereploi Betegszervezet(ek) tanacskozasi joggal:

Egyeb szervezet(ek) tanacskozasi joggal:

Szakmai tarsasag(ok) tanacskozasi joggal:

Független szakerto(k):

_II. ELQSZQ_

A bizonyitekokon alapulo egeszsegügyi szakmai iranyel-vek az egeszsegügyi szakemberek es egyeb felhasznalok dönteseit segitik meghatarozott egeszsegügyi környe-zetben. A szisztematikus modszertannal kifejlesztett es alkalmazott egeszsegügyi szakmai iranyelvek, tudoma-nyos vizsgalatok altal igazoltan, javitjak az ellatas mino-seget. Az egeszsegügyi szakmai iranyelvben megfogal-mazott ajanlasok sorozata az elerheto legmagasabb szin-tu tudomanyos eredmenyek, a klinikai tapasztalatok, az ellatottak szempontjai, valamint a magyar egeszsegügyi ellatorendszer sajatsagainak együttes figyelembevetelevel kerülnek kialakitasra. Az iranyelv szektorsemleges mo-don fogalmazza meg az ajanlasokat. Bar az egeszsegügyi szakmai iranyelvek ajanlasai a legjobb gyakorlatot kepvi-selik, amelyek az egeszsegügyi szakmai iranyelv megjele-nesekor a legfrissebb bizonyitekokon alapulnak, nem potolhatjak minden esetben az egeszsegügyi szakember dönteset, ezert attol indokolt esetben dokumentaltan el lehet terni.

Egeszsegügyi kerdeskör:

Ellatasi folyamat szakasza(i):

Erintett ellatottak köre:

Erintett ellatok köre Szakterület:

Egyeb specifikacio:

III. HATQKOR

thromboticus mikroangiopatiak-ban (thromboticus thrombocy-topenias purpura, haemolyticus uraemias syndroma) szenvedo be-tegek ellatasa

diagnosztika, terapia, rizikobecs-les, gondozas

minden thromboticus thrombo-cytopenias purpuraban es hae-molyticus uraemias syndromaban szenvedo beteg

0102 hematologia 0105 nefrologia Nincs

IV. MEGHATÁROZÁSOK

1. Fogalmak

Plasmapheresis/plazmacsere: Erre a célra kifejlesztett sejt- vagy plazmaszeparâtorral torténo olyan vértisztitô el-jârâs (extrakorporâlis keringés), mely sorân a betegtol kb. 40-60 ml/kg plazmât tâvolitanak el és az indikâciôtôl függo osszetételu szubsztituciôs oldattal (krisztalloid, szintetikus kolloid, albumin, friss fagyasztott plazma) pô-tolnak. Az eljârâs célja intravascularis makromolekulâk (nem dialysâlhatô) eltâvolitâsa és esetenként valamilyen hiânyzô plazmakomponens (pl. ADAMTS13 enzim, komplementregulâtor fehérjék, stb.) nagy volumenu pôt-lâsa.

Plazmatranszfuzio: friss fagyasztott plazma beadâsa transzfuziôs szereléken keresztül.

2. Rôviditések

AKI: akut vesekârosodâs (acute kidney injury)

ADAMTS13: A desintegrin and metalloproteinase with

a thrombospondin type 1 motif, member 13

aHUS: atipusos HUS

APA : anti-foszfolipid antitest

BF: komplement B faktor

DGKE: diacilglicerol kinâz epszilon

FFP: friss fagyasztott plazma

HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count

HF: komplement H faktor HUS: haemolyticus uraemiâs syndroma IF: komplement I faktor LPS: lipopolysacharid

MAHA: Mikroangiopâtiâs hemolitikus anémia MCP: membrânkofaktor protein (CD46) MMACHC: methylmalonilaciduria és homocysteinuria PCR: polimerâz lâncreakciô PEX: plasma exchange (plazmacsere) SLE: szisztémâs lupus erythematosus SP-HUS: streptococcus pneumoniae - asszociâlt HUS SSC: szisztémâs sclerosis

TTP: thromboticus thrombocytopeniâs purpura ULVWF: ultranagy VWF

VTEC/STEC: Verotoxin/ Shiga-toxinproducing

Escherichia coli

VWF: von Willebrand-faktor

3. Bizonyitékok szintje

A bizonyitékok szintjére hasznâlt besorolâsi rendszert a fejlesztocsoport a GRADE nômenklatura alapjân dolgoz-ta ki [ http://www.gradeworkinggroup.org/index.htm ].

A szövegben a fejlesztocsoport a tudomânyos bizonyi-tékok osztâlyozâsâra, azok hitelességének és tudomânyos alâtâmasztottsâgânak besorolâsât a szöveges leirâs utân

tett zárójelben jelolte, pl.: (A). A kovetkezo szinteket használta a fejlesztocsoport:

• A evidencia (A) szint: tobb randomizált, kontrollált vizsgálaton vagy tanulmányok metaanalízisén alapul. Nem valószínu, hogy további kutatási eredmények változtatni fognak a bizonyíték megbízhatóságán.

• B evidencia (B) szint: egy randomizált, kontrollált vizsgálaton vagy tobb nem randomizált egybeeso konklúziójú tanulmányon alapul. Valószínu, hogy további kutatási eredmények változtatni fognak a bizo-nyíték megbízhatóságán, a bizonyíték meg is változ-hat a jovoben.

• C evidencia (C) szint: csak olyan szakmai konszenzus támasztja alá, amely szakértok egybehangzó vélemé-nyén, esetbemutatásokon vagy kisebb vizsgálatok eredményein alapul. Nagyon valószínu, hogy további kutatási eredmények változtatni fognak a bizonyíték megbízhatóságán, a bizonyíték meg is változhat a jo-voben.

• D evidencia (D) szint: a hazai, szakmai konszenzu-son alapuló szakértoi vélemények rendszerbe illeszté-sét szolgálja.

4. Ajánlások rangsorolása

Az ajánlások rangsorolására alkalmazott rendszert a fejlesztocsoport a GRADE nómenklatúra alapján dolgozta ki [ http://www.gradeworkinggroup.org/index.htm ].

A szovegben a fejlesztocsoport az ajánlások besorolá-sát a szoveges leírás után tett zárójelben jelolte, pl.: (1) A kovetkezo szinteket használta a fejlesztocsoport:

1. Eros (grade 1) Eros besorolású egy ajánlás, ha a klinikusok egyontetuen meg vannak gyozodve arról, hogy az ajánlás alapján a beteg esetében realizálható elony meghaladja (vagy nem haladja meg) a várható rizi-kót vagy terhet. Az eros besorolású ajánlások általáno-san, minden beteg esetén alkalmazhatók, és megalapo-zottan használhatók a kovetkezo fogalmak: „ajánlott" vagy „kell".

2. Gyenge (grade 2) Gyenge besorolású egy ajánlás, ha a klinikusok véleménye szerint az elony és a rizikó/ teher kiegyenlített, vagy bizonytalanság áll fenn az arány megítélésével kapcsolatban. Szintén gyenge besorolású egy ajánlás, ha a beteg vélekedése, preferenciája hatással lehet a klinikai dontésre. Gyenge besorolású ajánlások csak korültekintoen alkalmazhatók a klinikai dontésho-zatal során, és a kovetkezo fogalmak használata javasolt ezekkel kapcsolatban: „megfontolandó", „javasolt" vagy „mérlegelendo".

Amennyiben az adaptált irányelvek eltéro besorolási rendszert használtak, a hazai fejlesztocsoport a BCSH irányelv [10] besorolási rendszerét vette át és az egyéb adaptált irányelvbol származó ajánlásokat is ennek alapján sorolták be. Amennyiben az adaptált irányelvek egy-egy ajánlásra eltéro fokozatot állapítanak meg, a fejlesz-tocsoport az alacsonyabb fokozatú ajánlásbesorolást alkalmazza.

V. BEVEZETES

1. A témakür hazai helyzete, a témaválasztás indoklása

A thromboticus microangiopathiák pathomechanizmu-sának megismerését célzó kutatások az elmúlt évtizedek-ben jelentos eredményt hoztak. A háttérben zajló mole-kuláris mechanizmusok keresése rutingyakorlattá vált. Ezek eredményének ismerete ma már elengedhetetlen a helyes kezelési stratégia megválasztásához. A TTP és a HUS egyaránt a thromboticus microangiopathiák kôzé sorolható, sok hasonlóságot mutató klinikai syndroma. Közös bennük a microvascularis thrombocytaaggregá-ció, lényegesen eltéro azonban ennek lokalizációja, kiter-jedtsége és ennek megfeleloen a klinikum.

A hazai egészségügyi ellátásban a korszerá, kôltségha-tékony módszerek tôbbsége rendelkezésre áll. Szüksé-gesnek látszik azonban, hogy az ellátásra szorulók felku-tatását és bizonyítékokon alapuló ellátását rendszerbe szedett egészségügyi szakmai irányelv segítse, figyelem-be véve azt is, hogy a korábban, ebben a betegségkôrben 2GlG-ben írt utolsó irányelv megjelenése óta számos, lényeges változás állt be a betegségcsoporttal kapcsolat-ban, így indokolttá vált egy teljesen új irányelv megírása.

2. Felhasználói célcsoport

Felhasználói célcsoport a hatótórben részletezett szak-mák orvosainak napi gyakorlatához igyekszik az irányelv a legújabb bizonyítékokra épülo ajánlásokat tenni.

További tágabb célcsoport, hogy az egészségügyi d0ntéshozók, ellátásszervezok részére áttekintheto irányvonalat biztosítson, amely a szolgáltatások tervezé-séhez a legújabb bizonyítékokra épülo támpontot nyújt.

Az egészségügyi szakmai irányelv javasolható minden betegnek és azok hozzátartozóinak, betegképviseletek és civil szervezetek számára, akik az irányelv elolvasásával 0sszefoglaló szakmai tájékoztatást kapnak a hazai ellátás lépéseirol.

3. Kapcsolat a hivatalos hazai

és külföldi szakmai irányelvekkel

Az egészségügyi szakmai irányelv etózménye:

Dr. Lehoczky Dezso (szerk.): Hematológiai betegségek korszerú kezelése. A Magyar Transzfuziológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium és a Tudományos Tár-saság kezelési irányelvei. (Utolsó kiadás: Zafir Press-Mona-Lib Bt.-2Gll): Dr. Réti Marienn, Dr. Udvardy Miklós: A thrombotikus thrombocytopeniás purpura (TTP) és a haemolytikus uraemiás szindróma (HUS) ke-zelése.

Jelen fejlesztés a fenti irányelv átdolgozása, az elmúlt években megjelent nemzetközi irányelvekben írtak figye-lembevételével.

Kapcsolat külföldi szakmai irányelv(ek)kel:

Jelen irányelv az alábbi külföldi irányelv(ek) ajánlásainak felhasználásával készült.

Szerzб(k):

Tudományos szervezet:

Marie Scully, Beverley J. Hunt, Sylvia Benjamin, Ri Liesner, Peter Rose, Flora Peyvandi, Betty Cheung, Samuel J. Machin and on behalf of British Committee for Standards in Haematology

British Committee for Standard in Hematology

Cím: Guidelines on the diagnosis and

management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies [10]

Megjelenés adatai:

http://onlinelibrary.wiley.com/

doi/10.1111/j.1365-2141.2012.09167.x/pdf

Elérhetбség:

Szerzб(k):

Tudományos szervezet:

British Journal of Haematology, 2012, 158(3), 323-335.

Sarode R, Bandarenko N, Brecher ME, Kiss JE, Marques MB, Szczepiorkowski ZM, Winters JL.

American Society for Apheresis (ASFA)

Cím: Thrombotic thrombocytopenic

purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research [19]

Megjelenés adatai:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ jca.21302/pdf Elérhetoség:

Szerzб(k):

Tudományos

szervezet:

Journal of Clinical Apheresis, 2014, 29(3), 148-167. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, Coppo R, Emma F, Johnson S, Karpman D, Landau D, Langman CB, Lapeyraque AL, Licht C, Nester C, Pecoraro C, Riedl M, van de Kar NC, Van de Walle J, Vivarelli M, Frémeaux-Bacchi V; for HUS International

HUS International An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children [1]

Megjelenés adatai:

http://www.ouhsc.edu/platelets/documents/ C-tmaarticle.pdf

Elérhetoség: Pediatr Nephrol., 2016 Jan;

31(1), 15-39. Szerzo(k): Salvadori M, Bertoni E

Tudományos szervezet: -

Cím: Update on hemolytic uremic

syndrome: Diagnostic and thera-peuticrecommendations [15]

Megjelenés adatai:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3832913/pdf/WJN-2-56.pdf Elérhetoség: World J Nephrol., 2013 Aug 6;

2(3), 56-76.

Szerzo(k): Campistol JM, Arias M, Ariceta

G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M, Grinyó JM, Macía M, Men-dizábal S, Praga M, Román E. Torra R, Valdés F, Vilalta R, Rodríguez de Córdoba S.

Tudományos szervezet:

Cím: An update for atypical haemolytic

uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. A consensus document [12]

Megjelenés adatai:

http://digital.csic.es/bitstream/10261/80425/1/

P1-E547-S3861-A11781-EN.pdf

Elérhetoség: Nefrologia, 2013, 33(1), 27-45.

Szerzб(k):

Tudományos szervezet:

Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. French Study Group for aHUS/C3G

French Study Group for aHUS/ C3G

Cim: Use of eculizumab for atypical

haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies [83]

Megjelenes adatai:

http://www.nature.com/nrneph/journal/v8/n11/

pdf/nrneph.2012.214.pdf

Elerhetoseg: Nat Rev Nephrol., 2012 Nov;

£(11), 643-657.

Szerzo(k): Gema Ariceta, Nesrin Besbas,

Sally Johnson, Diana Karpman, Daniel Landau, Christoph Licht, Chantal Loirat, Carmine Pecora-ro, C. Mark Taylor, Nicole Van de Kar, Johan VandeWalle, Lothar B. Zimmerhackl - The European Paediatric Study Group for HUS

Tudományos

szervezet: The European Paediatric Study

Group for HUS

Cím: Guideline for the investigation

and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome [13]

Megjelenés adatai:

http://link.springer.com/article/10.1007/

s00467-008-0964-1

Elérhetoség: Pediatr. Nephrol., 2009, 24,

687-696.

Szerzo(k): Taylor CM, Machin S, Wigmore

SJ, Goodship TH; working party from the Renal Association, the British Committee for Standards in Haematology and the British Transplantation Society

Tudományos

szervezet: Working party from the Renal As-

sociation, the British Committee for Standards in Haematology and the British Transplantation Society

Cím: Clinical Practice Guidelines for

the management of atypical Hae-molytic Uraemic Syndrome in the United Kingdom [14]

Megjelenés adatai:

http://onlinelibrary.wiley.com/

doi/10.1111/j.1365-2141.2009.07916.x/epdf

Elérhetoség: British Journal of Haematology,

2010, 148(1), 37-47.

Szerzб(k):

Tudományos

szervezet:

Johnson S, Stojanovic J, Ariceta G, Bitzan M, Besbas N, Frieling M, Karpman D, Landau D, Lang-man C, Licht C, Pecoraro C, Riedl M, Siomou E, van de Kar N, Walle JV, Loirat C, Taylor CM

An audit analysis of a guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea negative (atypical) hemolytic uremic syndrome [84]

Megjelenés adatai:

http://link.springer.com/article/ I0.I007/2FS00467-0I4-28I7-4

Elérhetбség:

Pediatr Nephrol., 20I4 2P(I0), I967-I978.

Kapcsolat hazai egészségügyi szakmai irányelv(ek)kel

Jelen irányelv nem áll kapcsolatban más hazai egészség-ügyi szakmai irányelvvel.

VI. AJÀNLÂSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE

1. Bevezetés

A thromboticus microangiopathiâk pathomechanizmu-sânak megismerését célzô kutatâsok az elmult évtizedek-ben jelentos eredményt hoztak. A hâttérben zajlô mole-kulâris mechanizmusok keresése rutingyakorlattâ vâlt.

Ezek eredményének ismerete ma mâr elengedhetetlen a helyes kezelési stratégia megvâlasztâsâhoz. A TTP és a HUS egyarânt a thromboticus microangiopathiâk kozé sorolhatô, sok hasonlôsâgot mutatô klinikai syndroma. Közös bennük a microvascularis thrombocytaaggregâ-ciô, lényegesen eltéro azonban ennek lokalizâciôja, kiter-jedtsége és ennek megfeleloen a klinikum.

A thromboticus microangiopathiâk felosztâsât az 1. ibra szemlélteti. Tipusos életkor szerinti megjelenésûk a 1. tiblizatban lâthatô.

Thromboticus microangiopathiâk

Haemolyticus uraemiâs syndroma (HUS)

Streptococcus pneumoniae-HUS Influenza A/ H1N1-HUS

Cobalamin C defektussal asszocialt-HUS

DGKE mutäciöval asszocialt-HUS

Komplement alternativ üt diszreguläciöjäval asszocialt-HUS

Thromboticus thrombocytopeniâs purpura (TTP)

Specifikus infekciohoz kapcsolt HUS

CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD mutacio

Ismeretlen eredetû'-HUS

Szekunder-HUS/TTP alapbetegseg mellett

• Gyögyszerek

• Neoplasia/ aktiv kemoterapia

• Csontvelö transzplantaciö

• Egyeb szolid szervatültetes

• Autoimmun betegsegek

• Infekciök

• Malignus hypertensio

• Mutetek, feherjevesztö allapotok, pancreatitis

Atipusos HUS

Röviditesek: ADAMTS13: A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13; CFB: complement factor B; CFH: complement factor H; CFI: complement factor I; DGKE: diacylglycerol kinase e; HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome; MCP: membrane cofactor protein (CD46); STEC: Shiga toxin producing Escherichia coli; THBD: thrombomodulin

1. abra

A thromboticus microangiopathiâk felosztâsa [1]

Congenitâlis ADAMTS13 deficiencia

Anti-ADAMTS13 antitestek

1. táblázat I TTP és HUS: ismert pathomechanizmusú kórképek életkori megjelenése [2]

Tipikus életkori kezdet Vaiószínú diagnózis Klinikum A diagnozist igazolo tesztek

Ujszülöttkortol a felnott korig Terhesség Congenitalis TTP (Upshaw-Shulman sy) 'Late-onset' USS sûlyos sargasag „burgundi" vizelet jelentosebb hematuria néltol, hasonlo tünetek vérrokonoknal vagy testvéreknél, üjszülöttkori halal magzati fejlodési elmaradas vagy magzati elhalas (42%), vagy klinikai TTP a 3. trimeszterben ADAMTS13-aktivitas <10 % ADAMTS13-inhibitor hianya ADAMTS13-genmutacio

Újszülöttkor - < б hónapos életkor Methylmalonil aciduria-HUS (Cobalamin-C defektus) taplalasi nehézség, nôvekedési és fejlodési elmaradas, hypotonia hyperhomocysteinaemia, hypomethionaemia, methylmalonilaciduria, MMACHC-mutacio

Ujszülöttkor - < l-2 éves életkor Diacylglycerol kinase epsilonmutáció (DGKE) hypertonia, hematuria, proteinuria, veseelégtelenség DGKE-genmutacio

< 2 év Pneumococcus-HUS (neuraminidase-HUS) laz, invaziv S. pneumoniae infekcio: pneumonia, meningitis, septicaemia (empyema, subduralis talyog) pozitiv direkt Coombs, T antigen aktivacio, pozitiv tenyesztes (ver, liquor), PCR

> б hónap - < S év STEC-HUS (régebben D+HUS) (véres) hasmenés az elmûlt 2 hétben STEC vagy Shigella dysenteriae endemias területen szeklettenyesztes: MacConkey agar: 0157: H7, PCR: Shiga-toxin savo: anti-LPS-antitestek

Serdülókortól a felnott korig Autoimmun-TTP hematologiai tünetek idegrendszeri tünetek ± valtozo mértéku veseérintettség laz ADAMTS13-aktivitas <10 % ADAMTS13-inhibitor

Születéstol a felnottkorig Komplementmediált aHUS hematologiai tünetek akut vesekarosodas tünetei atipiara utalo tünetek (7. tablazat) komplement C3, C4 alternativ összkomplement HF, BF, IF, MCP expresszio anti-HF-antitest komplementgenetikai vizsgalat

HUS: haemolytikus uraemias syndroma; TTP: thromboticus thrombocytopenias purpura; ADAMTS13: A desintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; MMACHC: methylmalonil aciduria és homocysteinuria; PCR: polimeraz lancreakcio; STEC: Shiga-toxin producing Escherichia coli; LPS: lipopolysacharid; HF: komplement H faktor; IF: komplement I faktor; BF: komplement B faktor; MCP: membran kofaktor protein (CD46)

idegrendszeri tünetek, veseérintettség, és laz egyûttesé-bol all. A pentad azonban csak az esetek 40%-aban, az elso 3 tünet (triad) mintegy 70-80%-aban mutathato ki. A diagnozis kimondasahoz elegendo a mas okkal nem ma-gyarazhato thrombocytopenia, fragmentocytas haemolyti-cus anemia (diad) igazolasa. A patologiai tôrténések alapjat a kiserekben zajlo, kontrollalatlan thrombocyta-aggregacio, disszeminalt microthrombus (thrombocytat és von Willebrand-faktort tartalmaznak) képzodés adja. Mortalitasa jelenleg kb. 5-20%, mely a 70-es évek elott meghaladta a 90%-ot. Szerzett idiopathias, congenitalis/ familiaris, valamint masodlagos formai ismertek. A klini-kai lefolyas lehet egyepizodos vagy relabalo. A hasonlo klinikai és laboratoriumi tünetek miatt - foleg a felnott-irodalomban - a HUS-tol korabban nem kûlônitették el, hanem TTP/HUS vagy HUS/TTP néven nevezték a korképet. Ma azonban mar törekednünk kell a pontos diagnozisra, mivel nemcsak a pathomechanizmus, de a terapia is eltéro.

2. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy Moschcowitz-syndroma

2.1. Incidencia

Korábban l/l millióra becsülték [3], mely az utóbbi év-tizedekben többszörösére emelkedett [4]. Ez csak rész-ben köszönheto a kórkép jobb ismertségének, valamint a diagnosztikus kritériumok enyhülésének. A betegek kb. 2/3-a no, a 3G-4G éves korosztályt érinti leggyakrabban, de bármely életkorban elofordulhat.

2.2. A kórkép definíciója

A thromboticus thrombocytopeniás purpura a thromboticus microangiopathiák tózé tartozó klinikai entitás. A kórképet Dr. Eli Moschcowitz írta le eloször l924-ben. A jellegzetes klinikai pentád consumptiós thrombocy-topenia, fragmentocytás haemolyticus anemia, fluktuáló

2.3. Pathomechanizmus

Az ADAMTS13 (a distintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains, member 13) metallop-roteáz enzim aktivitásának jelentos csokkenését észlelték a betegek zoménél [5, 6].

Az enzim élettani szerepe a von Willebrand-faktor (VWF) lebontása; a Tyr1605 és Met1606 közötti pep-tidkotést hasítja. Hiányában az endothelbol származó VWF hasítása nem következik be, ún. ultranagy VWF (ULVWF) multimerek kerülnek a keringésbe. Ezek ad-hesivitása a normális multimerekénél jóval nagyobb; nyíróero hatására a thrombocyták direkt aggregációját indítják el a kiserekben. Az enzimaktivitás cs0kkenését inhibitorként viselkedo IgG izotípusú autoantitest vagy az enzimmutódés genetikusan meghatározott hibája egyaránt okozhatja. Más esetekben az enzim relatív -konzumpció révén bekövetkezo - hiányáról lehet szó. TTP-re a 10% alatti, elégtelen enzimaktivitás jellemzo; enyhébb csökke^s számos kórképben kimutatható. Rit-kán, a TTP egyes eseteiben semmilyen ADAMTS13-el-térést nem lehet kimutatni, ennek a formának a pa-thomechnizmusa még nem tisztázott. A feltételezett egyéb mechanizmusok közül megemlítendo az anti-CD36-autoantitest, mely több munkacsoport szerint [7] a betegek 70-80%-ban kimutatható. Pontos jelentosége még ma sem tisztázott.

Az ADAMTS13 enzimet döntoen a máj termeli; génje a 9-es kromoszómán helyezkedik el, a q34-es locusban. Az enzim in vitro felezési ideje kb. 1 hét, in vivo mind-össze 2-4 nap. Ugyanakkor genetikai enzimhiányban, az enzim pótlása FFP-transzfúzióval jóval hosszabb, 3-4 hetes tünetmentes állapotot eredményez. Az ellentmon-dás hátterében az enzim endothelhez tótodését feltéte-lezik, ez mintegy reservoirként szolgálna. Elozetes ada-tok szerint, ebben talán a CD36-receptornak [8] lenne szerepe. Fontos megjegyezni, hogy az ADAMTS13-en-zim-aktivitás hiánya önmagában nem okoz TTP-t, csak a betegség kialakulásának kockázatát növeli. A folyamat elindításához diffúz endothelaktiváció vagy egyéb indító-mechanizmus is szükséges. A leggyakoribb klinikai „trig-gerek" a (légúti, húgyúti, gastrointestinális) fertozések, a terhesség és a mutétek.

Az esetek kis százalékában az ADAMTS13 aktivitás normális, vagy alig csökkent, ezek pontos pathomecha-nizmusa még nem tisztázott. A klinikai és a laboratóriu-mi tünetek is jelentos átfedést mutathatnak az atípusos haemolytikus uraemiás syndromával, ill. a szekunder thromboticus microangiopathiákkal. Fontos a pathome-chanizmus mielobbi tisztázása, mert a terápia ma már eltéro. Ehhez elengedhetetlen a családra is kiterjedo, részletes anamnesis felvétele, a társbetegségek és trigge-rek kutatása, továbbá a kezelés megindítása elotti vér-mintavétel (a molekuláris mechanizmus tisztázásához, ld. késobb).

2.4. Klinikai tünetek

A TTP klinikuma nagyon szines, a microthrombosisok okozta ischaemia lokalizaciojatol függoen sokfele korke-pet utanozhat. A betegseg altalaban viszonylag hirtelen kezdodik, tipusos prodromalis fazis nelkül.

Hematologiai tünetek

- Thrombocytopenia okozta tünetek: meg sulyos thrombocytopenia eseten is ritka a sulyos verzes: leg-gyakrabban a borön es a nyalkahartyakon lathato purpura, petechia; a gastrointestinalis, nogyogyaszati, szemfeneki vagy egyeb verzes ritkasag. Elofordul, hogy az alacsony thrombocytaszam ellenere semmi-lyen verzeses tünet sem eszlelheto.

- Az intravascularis hemolysis tünetei: icterus nincs vagy csak enyhe, a vizelet burgundi barna. Ehhez a valtozo merteku anamia tünetei tarsulhatnak. A korkep ritkan indulhat ITP-hez hasonloan, ilyenkor az anaemia es esetleg a fragmentocytosis is csak napokkal kesobb je-lenik meg.

Neurologiai tünetek

Az esetek 70-80%-ban eszlelhetok. Gyakori es jellegze-tes a heves fejfajas (bevezeto tünetkent is elofordul) es a fluktualo tudatzavar, gyakran eszlelheto aphasia, goctü-netek es görcsök is elofordulhatnak. A tünetek gyakran „mozognak", es sokszor nem köthetok egy gochoz, de ritkan tipusos stroke is lehetseges.

Gastrointestinalis tünetek

Az epigastrialis fajdalom, hanyinger, hanyas gyakori tü-net, a hasmenes ritka. A pancreatitis kivalto okkent es szövodmenykent egyarant elofordul.

Vesetünetek

A koros vizeletlelet (proteinuria, mikroszkopos haema-turia, haemoglobinuria) nagyon gyakori, de a vizeletelte-res hianyozhat vagy akut tubularis nekrozist utanozhat. A francia munkacsoport adatai alapjan az ADAMTS13 deficiens betegek dönto többsegenek az indulo kreatinin erteke <200 mikromol/L [9]. Az akut vesekarosodas (AKI) pontos megiteleset ld. a 6. tdbldzatban, az AKI mertekere es dinamikajara a kreatininemelkedes, illetve a diuresis alakulasa adhat tampontot. Ritka az AKI 3. stadium (failure) bekövetkezte.

Cardiovascularis tünetek

Szivelegtelenseg, ritmuszavar, akut myocardialis infarctus, hypertonia bar nem gyakoriak, elofordulhatnak.

A pentad resze, nem fertozeses eredetu. Laz eseten az esetleges fertozest azonban mindig fel kell kutatni es ke-zelni kell, mert szerepe lehet a korkep kivaltasaban es fenntartasaban is.

Egyéb tünetek

A TTP az egész szervezetre kiterjedo folyamat, ezért bármely szerv érintett lehet, a máj (elsodlegesen a máj termeli az ADAMTS13 enzimet) és a tüdo azonban többnyire megkímélt. Az esetek egy részében kialakuló kóma miatt a betegek több mint lG%-a szorul gépi léle-geztetésre.

A TTP kórismézése nem mindig egyszeru. Egyes ese-tekben a tünetek sokszínusége, máskor éppen ellenkezo-leg, a tünetszegény megjelenés, ITP-re, Evans-szindró-mára (ITP és autoimmun hemolitikus anémia) emlékezteto klinikai kép lehet félrevezeto. Ischaemiás tünetek (stroke, myocardiális infarctus, „akut has" stb.) nemcsak megelozhetik a jellegzetes hematológiai eltéré-seket, de uralhatják is a klinikai képet.

2.5. Diagnózis

A TTP klinikai diagnózisának megállapításához és a terá-pia megkezdéséhez mindmáig elegendo a más okkal nem magyarázható thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia (diád) igazolása. A kórismézéshez és a kezelés azonnali megkezdéséhez szükséges laborató-riumi vizsgálatokat az 2. táblázat, a differenciáldiagnó-zishoz és az optimális terápia kiválasztásához szükséges vizsgálatokat a 3. táblázat, a legfontosabb elkülörntendo kórképeket pedig a 4. táblázat tartalmazza.

Ajánlás l

A kezelés elindításához szükséges klinikai diagnó-zisnak az anamnesisen, a klinikai tüneteken, a fizi-kális vizsgálaton és a 2. táblázatban feltüntetett rutin laborvizsgálatok eredményein kell alapulnia (lA) [lO]. Ajánlás 2

A kóreredetet tisztázandó, a 3. táblázatban felso-rolt vizsgálatokhoz a vérmintákat az l. plazmacse-re vagy plazmatranszfUzió etótt kell levenni (ld. http://semmelweis.hu/kutlab/betegellatas/ l22-296O8/) és szükség esetén megfeletó körül-mények között tárolni, a laboratóriumba küldeni vagy - a beteg áthelyezése esetén - a beteggel együtt továbbküldeni (lB) [lO]. Ajánlás 3

Minden, klinikailag TTP-nek tartott esetben el kell végezni - legalább az e^ plazmacsere/plazma-transzfUzió etótti vérmintából - az ADAMTSl3 aktivitás és inhibitor meghatározást (lB) [lO].

2. táblázat

A thromboticus microangiopathiák (TTP és HUS) megállapításához és az azonnali kezelés megkezdéséhez szükséges, sürgosséggel elvégzendo vizsgálatok [1G]

A diagnózishoz szükséges Jellemzo érték

direkt Coombs-teszt negativ

teljes vérkép thromboctopenia (TTP<< 50 G/l; HUS < 150 G/l), anaemia, reticulocytosis

perifériás kenet fragmentocytosis ± magvas vórósvérsejtek, spherocyták, polychromasia basophil pettyezettség

se-haptoglobin alacsony/mérhetetlenül alacsony

se-indirekt bilirubin normális/enyhén kóros/ritkán emelkedett

LDH magas (leggyakrabban 1000-5000 IU/l)

transzaminázok normális/enyhén kóros

szuro coagulogram (PT, APTI, fibrinogén) normális/enyhén kóros

kreatininemelkedés TTP: gyakran mérsékelt, kreatinin 200 mikromol/L alatt marad HUS: gyakran jelentos, az akut vesekárosodás mértékének pontos megitélését ld. a 6. táblázatban

troponin normális/változó mértéku emelkedés

CRP normális/enyhén kóros

procalcitonin normális/enyhén kóros (veseelégtelenség: magas)

teljes vizelet változó mértéku hemoglobinuria, proteinuria, (micro)haematuria

2.6. Klinikai kórformák

2.6.1. Congenitális/familiáris

TTP-Upshaw-Schulman-syndroma (USS) [17]

Hátterében az ADAMTS13 enzim homozygota vagy dupla heterozygota génmutációja áll (eddig kb. 13G mu-tációt írtak le); az örök^smenet autoszóm recesszív. Ko-rábban nagyon ritkának vélték ezt a kórformát, azonban újabb francia adatok alapján, halmozott elofordulását észlelték a terhesség során [18].

Ajánlás 4

/ 4 ////// Ujszülöttkorban jelentkezб, sulyos sárgaság esetén

USS-re is gondolni kell. Etófordul, hogy a klinikai

megjelenés gyermek-, vagy akár felnбttkorra toló-

dik (lA) [lO].

Ajánlás 5

Gyermek- vagy felnбttkorban jelentkezб, tisztá-zatlan eredetû thrombocytopenia esetén USS-re is gondolni kell (lB) [lO].

3. táblázat

A thromboticus microangiopathiák (TTP és HUS) differenciáldiagnózisához és a célzott terápia kiválasztásához szükséges vizsgálatok [I, I0-I6]

A differenciáldiagnózishoz és a terápia megválasztásához szükséges vizsgálatok Megjegyzés

terhességi teszt szülбképes koru nok esetében

szemészet, fundusvizsgálat malignus hypertonia gyanujakor

vesebibpszia, ha kivitelezhetô, szövettani vizsgálat a TMA végleges diagnozisanak alatamasztasahoz, a vesekarosodas reverzibilitasanak megitéléséhez

virológia (HIV, hepatitis A/B/C ± CMV, EBV, VZV, Parvo BI9) a terapia megkezdése elott kell a vérmintat levenni és elküldeni a laboratoriumba

szuróvizsgálat autbimmun betegség irányában (RF, ANA, dsDNA, ENA szurés, C3, C4, lupus antikbaguláns, antifoszfolipid-antitestek, akut vesekárosodás esetén: ANCA, anti-GBM is) a terapia megkezdése elott kell a vérmintat levenni és elküldeni a laboratoriumba

ADAMTSI3-aktivitás, antigén, inhibitor, genetika a terapia megkezdése elott kell a vérmintat levenni és a szaklaboratorium eloirasa szerint tarolni vagy eküldeni a laboratoriumba

kbmplement-szüróvizsgálat + komplementgenetika + áramlási cytbmetria (CD46) a terapia megkezdése elott kell a vérmintat levenni és a szaklaboratorium eloirasa szerint tarolni vagy elküldeni a laboratoriumba

széklettenyésztés + verotoxin PCR hasmenés a korkép jelentkezésekor vagy az azt közvetlenül megelozo 1-2 hétben

kobalamin-anyagcsere vizsgálata (plazmahbmocisztein, plazma + vizelet metilmalonsav, BI2-vitamin-szint, genetika) gyermekeknél mindig, fiatal felnotteknél hyperhomocysteinaemia esetén javasolt elvégzése

4. táblázat

A TTP és HUS differenciáldiagnózisa során ki-zárandó legfontosabb kórképek [I, I0-I6]

Immunthrombocytopenia

Autoimmun haemolyticus anaemia

Evans-syndroma

(autoimmun haemolyticus anaemia és thrombocytopenia)

Disszeminált intravascularis coagulatio

(Pre)eclampsia, HELLP syndroma

Kbbalamin C-hiány (gyermek, fiatal felnôtt), BI2-vitamin-hiány (felnctt)

Szekunder thromboticus microangiopathiák (ld. 10. táblázat)

Thrombocytopenia és/vagy haemolysis egyéb okai

A legsûlyosabb esetek ujszülöttkorban kezdodnek; jel-legzetes klinikai megjelenési formai a sulyos ujszülöttko-ri sargasag és a congenitalis thrombocytopenia. Kroni-

kus, ciklikus, visszaesésekkel tarkitott korlefolyasu TTP-ként zajlik. Jellegzetes periodicitast mutat, a „shu-bok" altalaban 3-4 hetente jelentkeznek. Ismertek mono-, oligosymptomas formak is. A gyermekkori tünetek enyhék, ITP-re vagy atipusos (Coombs-negativ) Evans-syndromara emlékeztethetnek, a jellegzetes klinikum csak fiatal felnott korban bontakozik ki, infekcio, terhesség, alkoholabusus, stressz stb. hatasara. Ritkan az elso epizod jelentkezésének idopontja akar 50 éves korig is kitolodhat [10].

Ajanlas 6

Az USS diagnozisa a 10% alatti AD AMTS 13 enzimaktivitas, az inhibitor konzekvens hianya alapjan allithato fel. Az ADAMTS13 gén homozy-gota vagy compound heterozygota mutaciojanak igazolasaval a diagnozis megerositheto (1A) [10]. Ajanlas 7

Az USS elsofoku vérrokonainal tûnetmentesség esetén is gondolni kell a korkép lehetoségére -ADAMTS13-szurôvizsgalat ajanlott, különösen terhesség esetén (1D) [10, 18].

Egyes mutaciok esetében a felnottkori vagy kifejezetten terhesség alatti megjelenés a jellemzo [18]. Ezeket el kell különiteni az idiopathias korformatol, a nem normaliza-lodo, deficiens (<10%) ADAMTS13-aktivitas, az enzim elleni antitest/inhibitor konzekvens hianya és a tünet-mentes idoszakokban a keringésben kimutathato ULVWF-multimerek alapjan. A genetikai vizsgalat meg-erositheti a diagnozist. Az elsofoku vérrokonok szuro-vizsgalata klinikai tünetek hianyaban is javasolt.

2.6.2. Idiopathic (szerzett) TTP

A familiaris formanal joval gyakoribb, leggyakrabban autoimmun mechanizmuson alapul, ADAMTS13-enzim-hiany alakul ki gatlo autoantitestek jelenléte miatt. Ezért ma mar autoimmun TTP-nek is hivjak. Akut (egyepizo-dos) vagy kronikus relabalo (intermittalo) formak ismer-tek. Utobbiban a shubok rendszertelenül követik egy-mast.

A klinikailag idiopathiasnak tartott TTP-s betegcso-porton belül ellentmondoak a hianyzo ADAMTS13 ak-tivitas gyakorisagara vonatkozo adatok. Szamos tanul-many szerint az idiopathias TTP-s betegek közel 100%-a tartozik ebbe a csoportba, a korkép kezdetekor kb. 90%-uknal, a késobbiekben még magasabb aranyban mutathato ki inhibitor a keringésükben [19]. Ezzel szemben, egyes tanulmanyokban szamottevo a nem-ADAMTS13-hianyos betegek aranya - raadasul, ezek a betegek is reagalnak a plazmacserére [20, 21]. Ez utobbi betegcsoportra a plazmacserére adott rosszabb valasz, magasabb mortalitas, de alacsony relapszus rata jellemzo [22]. Egyelore nem eldöntött, hogy ez utobbi betegcso-port az idiopathias TTP ismeretlen (nem-ADAMTS13) mechanizmusu alcsoportjat képezné, vagy - a jelenleg

meg nem tisztazott pathomechanizmus alapjan - inkabb az aHUS vagy secunder TMA korebe lennenek sorolha-tok [11, 23]. A kerdes eldontese azert egyre fontosabb, mert a celzott terapiak a molekularis mechanizmus sze-rint valasztandok. Utmutataskent szolgalhat a francia munkacsoport megfigyelese alapjan a kovetkezo egysze-ru szabaly az ADAMTS13-hianyos TTP es a TMA egyeb formainak elkulonitesehez: ha a beteg kezdeti kreatinin-erteke <200 umol/L, es thrombocytaszama <30 G/L, es az antinuklearis antitest vizsgalat pozitiv, akkor mind-harom elteres egyuttes elofordulasa 98% specificitassal azonositja az ADAMTS13-hianyt [9].

2.6.3. Masodlagos (secunder) TTP

Reszletesen a sekunder HUS-sal egyutt, a kesobbiekben targyaljuk (10. tablazat).

2.7. Terapia

ADAMTS13-deficienciaval kapcsolt TTP-ben a terapia celja az enzimaktivitas potlasa, helyreallitasa. Genetikai-lag determinalt hiany eseten substitucios terapia, ADAMTS13-ellenes ellenanyag jelenlete eseten az inhi-bitort eltavolito es az enzimmukodest potlo plazma-csere, valamint az inhibitor ujratermelodeset gatlo im-munoszuppressziv terapia indokolt.

2.7.1. A congenitalis/familiaris TTP kezelese [10,17,19]

Ajanlas 8

A kezelesre plazmaterapia (plazmatranszfuzio vagy ritkan plazmacsere) vagy ADAMTS13-aktivitassal rendelkezo VIII. faktor keszitmeny egyarant hasz-nalhato. A dozist es a kezelesi frekvenciat ugy kell beallitani, hogy a beteg thrombocytaszama stabi-lan 150 G/l felett maradjon (1B) [10, 17, 19]. Ajanlas 9

Az USS kezelese es gondozasa a TTP kezeleseben tapasztalt onkohematologiai (gyermek) vagy he-matologiai (felnott) kozpontban kell tortenjen (1A) [10].

A kezeles tortenhet FFP-vel vagy virusinaktivalt gyari plazmakeszitmennyel (Octaplas, Octapharma). Az alkal-mankenti dozis 10-15 ml/kg, altalaban 2-3 hetenkent. Az adagolas gyakorisagat egyenileg kell beallitani, ugy, hogy a thrombocytaszam 150 G/l feletti tartomanyban maradjon. Plazmacsere altalaban felesleges. Mivel nincs inhibitor, immunszuppressziv kezelesre sincs szukseg. Tu-netmentes allapotban altalaban nem indokolt a profilakti-kus plazmaterapia, kiveve a terhesseget, ahol a plazmapro-filaxis javitja az anya es a magzat eletkilatasait [18]

Plazma intolerancia eseten alternativ kezeleskent alkal-mazhato ADAMTS13-aktivitast tartalmazo, un. in-

termedier tisztaságú VIII. faktor (pl. BPL 8Y, 1S-3G U/kg) [24] is, vagy újabban nagy tisztaságú VIII. faktor készítmény is (pl. Koate, Talecris) [25]. Ezek elonye a vírusbiztonság mellett a kis térfogat, vagyis a folyadék-terhelés hiánya.

2.7.2. Az idiopathiás TTP kezelése [1Ö, 11, 19] Ajánlás lO

A TTP sürgбsségi kezelést igényel (1A) [1O]. Ajánlás ll

TTP alapos gyanUja esetén a felnбtt beteget a terü-letileg illetékes, apheresisközponttal és hematoló-giai osztállyal rendelkezб kórházba kell áthelyezni. Ha ez bármely okból nem sikerül, akkor telefonon kell felvenni a kapcsolatot a hematológiai osztály-lyal, és a beteg kezeléséml az áthelyezésig naponta kell konzultálni (lD).

TTP alapos gyanúja esetén a beteget a leheto legrövi-debb idon belül 24 órás apheresisszolgálattal rendelkezo hematológiai központba kell küldeni; ha a beteg nem szállítható, akkor mobil PEX-et kell kérni. Ebben az esetben azonban naponta telefonos konzílium szükséges a területileg illetékes hematológiai centrummal.

2.7.2.1. Elsodleges terápia Ajánlás l2

A plazmacserét 4-8 órán belül meg kell kezdeni (1B) [1O]. Ha ez bármely okból nem sikerül, plaz-matranszfUziót kell adni (1D) [26, 27]. Ajánlás l3

A plazmacserét az S. táblázatban foglaltak szerint kell végezni (1B) [1O]. Ajánlás l4

Kritikus állapot esetén, vagy amennyiben a beteg állapota a megkezdett terápia ellenére romlik (pl. gépi lélegeztetés válik szükségessé, Uj neurológiai, cardiális tünet jelenik meg, stb.) javasolt a plazma terápia intenzitását (a plazmacsere volumenét és/ vagy a plazmacsere gyakoriságát) növelni (2B) [1O, 28, 29] vagy a plazmacserék között FFP-transzfU-ziót javasolt adni (lD).

A beteg kezelését lehetoség szerint azonnal, de legké-sobb 4-8 órán belül [1G] meg kell kezdeni. Az anam-nesztikus adatok, a klinikai tünetek, a standard fizikális vizsgálati lelet, és a 2. táblázatban jelzett laborvizsgála-tok eredménye alapján felállított klinikai diagnózis vagy annak alapos gyanúja elegendo a terápia elindításához. A kontrollált adatok [2б, 27] alapján továbbra is elsodle-gesen választandó kezelés a plazmacsere (PEX), jellem-zoit az 5. táblázatban foglaltuk össze.

A plazmacseréhez centrifugális elven muködo készülé-ket ajánlott [1G] használni, ugyanakkor a gyermekdialí-zis-állomásokon filtrációs készülékekkel nemzetközileg

is kedvezo tapasztalatokrol szamolnak be [30]. A keze-lest 1,5 plazmavolumen/nap intenzitassal kell kezdeni, ez 1 plazmavolumen/nap-ra csokkentheto az allapot sta-bilizalodasakor. Amennyiben a beteg allapota a megkez-dett terapia ellenere romlik (pl. gepi lelegeztetes valik szuksegesse, uj neurologiai vagy cardialis tunet jelenik meg, stb.), a PEX surubben, naponta ketszer ismetelheto [10, 28, 29] (ezt jelenleg az OEP nem finanszirozza), vagy a PEX-ek kozott nagyon lassan adott, kozel folya-matos FFP-infuzio (10-15 ml/kg) adhato, ha a beteg keringese ezt elviseli. Utobbival a Szent Laszlo Korhaz-ban kedvezo tapasztalatokat szereztunk.

A szubsztitucios folyadek hazai korulmenyek kozott jelenleg FFP vagy kryofeluluszo (ha hozzaferheto), de a nemzetkozi guideline-oknak [10, 12, 13] es gyakorlat-nak megfeleloen kivanatos lenne virusinaktivalt plazma alkalmazasa a rendkivul nagy donorexpozicio miatt. A virusinaktivalas tobbfele modon vegezheto, pl. sol-vens-detergens (SD), metilenkek-UVA, amotosalen-UVA, ill. riboflavin-UV kezelessel. Az SD plazmaprotein S- es alpha 2-antiplasmin tartalma alacsonyabb, ennek ellenere klinikai vizsgalatban az FFP-vel egyenertekunek bizonyult [31]. Hasonloan jol szerepelt az amotosalen-UVA-FFP is [32], mig a metilenkek-UVA-FFP hate-konysaga szerenyebb volt [33]. A riboflavin-UV-FFP al-kalmazasarol TTP-ben meg nincs adat. A plazmacsere elso feleben az FFP helyett 5%-os albumin is adhato [34], de a szubsztitucios folyadek legalabb 50%-a FFP kell legyen.

Ajanlas 15

A plazmacseret a hematologiai remisszio elereseig (egymast koveto min. 2 napon thrombocytaszam >150 G/l, hemolysisre utalo jel nincs, emelkedo vagy normalis hemoglobin szint) naponta kell is-metelni (1A) [10]. Ajanlas 16

A hematologiai remisszio eleresekor nem ajanlott a plazmacsere gyakorisaganak fokozatos csokkentese (tapering) (2B) [10, 34]. Ajanlas 17

A hematologiai remisszio elereset koveto legalabb 1 honapig szoros obszervacio szukseges. Folyama-tosan romlo vagy korossa valo thrombocytaszam eseten a plazmacsere folytatasa javasolt az allapot stabilizalodasaig, ill. a hematologiai remisszio elereseig (1B) [10]. Az ellenorzes gyakorisagat egye-nileg kell meghatarozni (1D).

A thrombocytaszam normalizalodasakor a nem javulo anaemia, reticulocytosis a hemoglobin emelkedese nel-kul, tovabbra is alacsony haptoglobinszint es elegtelen ADAMTS13-aktivitas, akar a normal tartomanyon belul ujra csokkenni kezdo thrombocytaszam a korfolyamat tuneteket nem okozo aktivitasat jelezheti, ezert a beteg fokozott obszervaciot igenyel. Hematologiai remisszio (2 egymast koveto napon thrombocytaszam >150 G/l

es emelkedo vagy normalis hemoglobinertek) eleresekor fennallo neurologiai vagy renalis maradvanytünetek a ke-zeles folytatasat altalaban nem indokoljak. A hematolo-giai remisszio eleresekor a PEX frekvenciajanak fokozatos csökkentese (a hirtelen elhagyas helyett) nem csök-kenti a relapszus kockazatat [34].

A PEX önmagaban nem csökkenti, inkabb fokozza az ADAMTS13-ellenes ellenanyag kepzodest, ezert tartos remisszio csak az immunszuppressziv kezeles együttes alkalmazasatol varhato (ld kesobb).

Romlo leletek eseten (exacerbatio a kezeles felfüg-gesztese, abbahagyasat követo 30 napon belül) a kezeles ujrainditando, mignem az allapot stabilizalodik. A tartos remisszio eleresehez olykor több honapos kezelesre is szükseg lehet. Alapszabaly, hogy amennyiben a TTP nem vagy nem jol reagal a kezelesre, a korkepet fenntar-to egyeb okot (infekcio, tumor, autoimmun betegseg) kell keresni.

5. tablazat | A plazmacsere gyakorlata TTP-ben [10]

• Volumen: 1,5 plazmavolumen/nap (kezdetben)

1,0 plazmavolumen/nap (az allapot stabilizalödasat követoen)

• Szubsztitucios folyadek: FFP (>50%)

• Frekvencia: naponta

• Vegpont: hematologiai remisszio*

* Min. 2 egymast követo napon > 150 G/l-nil magasabb thrombocyta-szdm, haemolysis jele nilkül, emelkedo vagy normalis hemoglobinertek mellett.

Kesoi relapszus (30 nap fenntartott hematolögiai remisz-sziöt, vagyis inaktiv betegseget követoen) a betegek kb. 20-50%-nal eszlelheto [10]; gyakran terhesseg, mutet, infekciö valtja ki, es kezelesre az elso epizödhoz hasonlö-an, altalaban jöl reagal. A kesoi relapszus idopontja ki-szamithatatlan. Sajat (Szent Laszlö Körhaz) beteganya-gunkban a leghosszabb, ket epizöd közötti tünetmentes idoszak 24 ev(!) volt.

2.7.2.2. Alternativ plazmaterapia

Amennyiben plazmacsere 4-8 öran belül nem elerheto, FFP-infuziö adandö: szokasos napi dözisa 20-30 ml/kg. Törekedni kell azonban a plazmacserere, mivel kontrollalt adatok alapjan a plazmainfuziös terapia hatekonysaga szignifikansan rosszabb. A 3. tablazatban jelzett specifi-kus vizsgalatokhoz a vert az elso FFP bekötese elott kell levenni es a szaklaboratörium utasitasanak megfeleloen tarolni vagy tovabbitani.

2.7.2.3. Immunszuppressziv kezelis (ISU) [10]

Az autoimmun (ADAMTS13-inhibitor) mechanizmusu TTP-ben az immunszuppressziv terapia alkalmazasa sze-les körben elfogadott. Az alabbi szerek hasznalataröl van irodalmi adat:

Ajánlás l8

A kórkép jelentkezésekor észlelt 30 G/l alatti thrombocytaszám és akut vesefunkció-beszúkülés hiánya (a kezdeti szérumkreatinin szint 2OO pmol/l alatti értéket mutat, a vesekárosodás pontos megítélésével kapcsolatban ld. б. táblázat is) esetén, a plazmacsere mellett szteroidterápia indí-tandó tôkéskezelésként (felnбtteknél 1 g/nap 3 napon át) vagy standard dózis (l mg/kg/nap) adásával (1B) [9, 10, 35-37].

Kortikoszteroidok [3S-37]

Leggyakrabban és legrégebben használt szerek, dózisuk az 1 mg/kg/nap (iv. vagy p.os) és a néhány grammos tôkéskezelés között változhat. Ha nincs kontraindikáció-ja, célszerá az adását mielobb elkezdeni; lehetoség szerint mindig a plazmacsere után kell beadni. Óvatosan kell leépíteni, mert a dózis hirtelen csökkentésekor gya-kori a visszaesés.

Ajánlás l9

Rituximab adása javasolt, ha 4 plazmacsere után sincs legalább minimális hematológiai válasz (a thrombocytaszám <50 G/l alatt marad, vagy emel-kedése <2-szeres) (1D), átmeneti javulás után Ujra csökken a thrombocytaszám és/vagy Uj klinikai (neurológiai, cardiális stb.) tünet jelenik meg (1B) [10]. Kritikus állapotU betegeknél e^ vonalU ke-zelésként is adható rituximab (1B) [10, 38]. Ajánlás 2O

A rituximabkezelés etôtt a beteg HBV, HCV státu-sza tisztázandó (1C). Pozitivitás esetén infek-tológus bevonásával kell egyéni kezelési tervet ki-alakítani [39-41].

Rituximab

Indikáción túli alkalmazása ellenére ma már a standard terápia része. Terhességben nem adható, alkalmazását követoen 1 évig nem javasolt a fogamzás [41]. A kezelés megkezdése elott a virológiai státusz (kötelezo: HBV és HCV, javasolt: CMV, EBV, VZV, Parvo B19) tisztázandó, mivel a szer vírusreaktivációt okozhat [39-41]. Pozitivitás esetén infektológussal együttmuködve kell sze-mélyre szabott kezelési tervet kialakítani. A leggyakrab-ban használt dózis: 375 mg/m2, általában hetente 1-szer, 4 héten át. A kis dózisú rituximabbal (1GG mg hetente 1-szer, 4 héten át) kevesebb a nemzetközi tapasztalat, de saját magunk a Szent László Kórházban évek óta ered-ményesen alkalmazzuk. Ha a beteg állapota megengedi, a beadást követo napon plazmacserét nem végzünk, he-lyette FFP-infúziót adunk kb. 1S-2G ml/kg dózisban. Ha a plazmacsere nem hagyható ki, akkor legalább 4 órának [42] kell eltelnie a következo plazmacsere elott, továbbá mérlegelheto a szer gyakoribb, 3-4 naponkénti beadása. A rituximab gyorsítja a remisszió elérését, csök-kenti a plazmacsereigényt és a kórházi kezelés hosszát,

valamint az 1 éven belüli relapszusratat [43]. A 3 napon belül elkezdett rituximabterapia hatasosabbnak bizo-nyult a 3 napon tûl inditott kezelésnél [38]. Ha 4 plaz-macserét követoen sincs legalabb minimalis hematologi-ai valasz (a thrombocytaszam <50 G/l alatt marad, vagy a thrombocytaszam emelkedése <2-szeres), atmeneti ja-vulas utan ûjra csökken a thrombocytaszam, vagy a kezelés ellenére ûj klinikai (neurologiai, cardialis stb.) tünet jelenik meg, akkor rituximab adasa javasolt. Kritikus alla-potû betegeknél elso vonalû kezelésként is szoba jön a plazmacsere és szteroidterapia mellett. Hatasa 1-2 hét alatt alakul ki, ezért fulminans esetekben a korai halalo-zast nem minden esetben képes kivédeni. A B-sejt deplé-cio kb. 9 honapig tart, ezt követoen az inhibitor terme-lodés visszatérhet, és ezzel összhangban a késoi relapszu-sokra mar nincs befolyasa [43].

Ciklofoszfamid, vinkrisztin, azatioprin, ciklosporin, mi-kofenolat-mofetil stb.

Esetismertetések, kis esetszamû tanulmanyok szolnak e szerek hatasossaga mellett. Leginkabb a ciklofoszfamid ajanlhato [44]. Optimalis adagolasi modja nem ismert, a szisztémas autoimmun korképekben hasznalt sémak al-kalmazasa javasolhato. A ciklosporin maga is indukalhat TTP-t, ezért hasznalata soran fokozott ovatossag szüksé-ges.

Iv. immunglobulin

Szokasos adagja 2 g/kg, 2-5 nap alatt beadva. Hatasos-sagat illetoen az irodalmi adatok nagyon ellentmondoak.

2.7.2.4. Thrombocytafunkcio-gatlo szerek Ajanlas 21

A thrombocytaszam emelkedo fazisaban (>50 G/l) kis dozisu aszpirin adasa javasolt (2B) [10, 45].

A thrombocytaszam emelkedo fazisaban (thr>50 G/l) szamos centrum alkalmaz aszpirin ± dipiridamol kezelést a hirtelen emelkedo thrombocytaszam okozta visszaesés kivédésére. Hatasossagarol mindössze egyetlen vizsgalat szamolt be [45]; de biztonsagossaga és olcsosaga miatt a BCSH Guideline is javasolja [10].

Tiklopidin, klopidogrel önmagukban is okozhatnak TTP-t, ezért a TTP aktiv szakaban mindenképpen, azonban TTP-s kortôrténet esetén is altalaban kerülendo az alkalmazasuk. Vitalis indikacioval, nagyon szoros ob-szervacio mellett adhatok.

2.7.2.5. Splenectomia [46] Ajanlas 22

A tartos immunszuppressziv kezelés ellenére gyakran visszaeso betegeknél splenectomia javasolhato (1C) [10, 19, 46].

Fulmináns esetekben mentó („salvage") kezelésként, il-letve a gyakori relapszusok kivédésére alkalmazható, az utóbbi esetben kifejezetten jó effektussal. Olcsó, megfe-lelo elokészítéssel rendkívül biztonságos, szignifikánsan csökkenti a relapsusrátát, nagyon hosszú idore tünet-mentessé teheti a beteget, akkor is, ha az ADAMTS13 továbbra is kóros marad. A mutét elott legalább 2 héttel a beteg védooltása szükséges (Pneumococcus, Meningococcus, Haemophilus influenzae ellen). Amennyiben az immunizálás eredménye kétséges (immunszuppressziv hatású szerek egyideju alkalmazása miatt), antibiotikus profilaxis lehet szükséges (penicillin, makrolid).

2.7.2.6. Szupportív terápia

V0r0svérsejt-transzfúzió Ajánlás 23

Vorosvérsejt-transzfúzió során választott, fehér-vérsejt-depletált készítmény adása javasolt (1C). Az indikáció felállítása során az anémia mértékén kívül a klinikai tüneteket is figyelembe kell venni, különösen cardiális érintettség esetén (1A) [10].

Az elso transzfúzió elott javasolt az Rh- és Kell-fenotípus meghatározása is. A transzfúzió minden esetben válasz-tott, fehérvérsejt-mentesített készítménnyel t0rténjen. Besugárzott készítmény alkalmazása általában nem szükséges. V0r0svérsejtpótlás ritkán indokolt 70 g/l-es he-moglobinérték felett [10].

Thrombocytatranszfúzió Ajánlás 24

Thrombocyta transzfúzió általában kontraindi-kált, kivéve az életveszélyes vérzést (1A) [10, 47].

A TTP-s beteg még egy számjegyu thrombocytaszám esetén is csak ritkán vérzik. Számos publikáció a kórkép progresszióját, a mortalitás n0vekedését észlelte throm-bocytatranszfúziót követoen [47], míg más tanulmá-nyok nem találtak ilyen 0sszefüggést [48]. A jelenlegi, széles körben elfogadott nézet szerint thrombocyta-transzfúzió csak vitalis indikációval, súlyos vérzés esetén [10] jöhet szóba TTP-ben. Centrális vénabiztosítás esetén javasolt az akut szakban komprimálható helyen (vagy felnotteknek periférián) biztosítani vénát, ezzel is csök-kentve az alacsony thrombocytaszám mellett végzett be-avatkozás sz0vodményeinek rizikóját.

Thromboprophylaxis Ajánlás 25

Thrombopropfilaxis céljából LMWH adandó 50 G/l feletti thrombocytaszám esetén (1B) [10].

Az immobilitás okozta thromboemboliás rizikó csök-kentésére LMWH-profilaxis adandó.

Folsavpotlas Ajanlas 26

Folsavpotlas szûkséges a haemolysis szakaban (1C) [10].

A folyamatos haemolysis miatt a folsavpotlas minden be-tegnél javasolt. A napi javasolt minimalis dozis felnottek-nek 6 mg.

Hepatitis elleni vakcinalas

A BCSH-iranyelv elvi meggondolasok alapjan javasolja a HBV elleni vakcinalast a korkép aktiv szakaban, 50 G/L feletti thrombocytaszamnal [10]. Mivel a legtöbb beteg ilyenkor nagy dozisu szteroid ± rituximab kezelést kap, a vakcinalas haszna jelenleg kérdéses.

2.7.2.7. Kimenetel Ajanlas 27

Minden beteget gondozasba kell venni és rendsze-resen ellenorizni kell. A betegeket részletesen tajé-koztatni kell a korkép természetérol, a relapsus kockazatarol, tüneteirol, a terhesség és az oralis fogamzasgatlas veszélyeirol, valamint az ezzel kap-csolatos teendokrol (ld. csatolt „TTP-HUS beteg-tajékoztato") (1C) [10]. Ajanlas 28

Fogamzasgatlashoz nem oestrogentartalmu készit-ményt javasolt alkalmazni (1C) [10]. Ajanlas 29

Hematologiai remisszio melletti ADAMTS13-de-ficiencia esetén preemptive adhato rituximab (2C) [10, 19, 49, 50]. Ajanlas 30

Hematologiai remisszio melletti ADAMTS13-de-ficiencia esetén a kezelést illetoen személyre sza-bott dôntés javasolhato az anamnesis, az epizod(ok) sulyossaga, a kezelésre adott valasz, az esetleges maradvanytünetek és a beteg kivansaganak figye-lembevételével (1D).

A plazmacsere ellenére uj tünet megjelenése vagy per-zisztalo thrombocytopenia esetén plazmarefrakter alla-potrol beszélünk. Ilyenkor a plazmacsere és/vagy a gyogyszeres kezelés intenzifikalasa javithat még a beteg allapotan. Sokszor infekcio, nem diagnosztizalt autoimmun betegség vagy tumor all a rezisztencia hatterében. A mortalitas sajnos még ma is 5-20% közötti.

A remisszioba került betegeket tartos gondozasba kell venni, ennek soran az ADAMTS13-aktivitast is idonként ellenorizni kell. A késoi relapszusok gyakorisaga kb. 2050% [10]. Ezek kivédésére a French Thrombotic Microangiopathies Reference Centre munkacsoportja rituximab preemptiv alkalmazasat javasolja [49] azokban az esetekben, ahol az ADAMTS13-aktivitas deficiens marad, vagy ujra azza valik. A normalisnal kisebb ADAMTS13-

aktivitas ugyan kb. 3-szorosara noveli a relapszus valoszi-nuseget [51], ennek tenyleges bekovetkezese, ill. ido-pontja azonban teljesen kiszamithatatlan. Nem mindenki ert egyet a preemptiv rituximabkezelessel [50], mivel sza-mos beteg hosszu idon keresztul tunetmentes lehet 0%-os ADAMTS13-aktivitas mellett is, ill. az aktivitas spontan is javulhat. Ezert jelenleg a szemelyre szabott dontes javasolhato az anamnesis, az epizod(ok) sulyossaga, a ke-zelesre adott valasz, az esetleges maradvanytunetek es a beteg kivansaganak figyelembevetelevel.

A beteget tajekoztatni kell a korkep termeszeterol, a terhesseg es az oralis fogamzasgatlo-szedes veszelyeirol, a visszaeses lehetosegerol, leggyakoribb okairol (infek-cio, terhesseg, mutet) es ezzel kapcsolatban a fokozott ellenorzes szuksegessegerol (ld. csatolt „TTP-HUS be-tegtajekoztato"). A triggerkent szereplo gyogyszerek (kinin, oestrogen, ticlopidin, clopidogrel, interferon, ciklosporin) altalaban kerulendok.

Sajnos nem mindig gyogyul nyomtalanul a TTP, renalis [52], tovabba idegrendszeri [53] maradvanytunetek maradhatnak vissza. Ezert nem lehet elegge hangsulyoz-ni a gondozas fontossagat.

2.7.3. A jovo tempias lehetosegei Rekombinans ADAMTS13

Preklinikai fazisban van az alkalmazasa. Elsodlegesen az USS kezeleset tenne nagyon egyszeruve es biztonsagos-sa. Folynak a kiserletek olyan ADAMTS13-varians eloal-litasara, amelyhez az inhibitor kisebb affinitassal kotod-ne, ugyanakkor az enzim proteolitikus funkcioja fokozott lenne [54].

A VWF - thrombocyta-interakciot gatlo terapiak Ezek kozos alapja, hogy a VWF A1 domain GPIba koto-hely blokkolasaval felfuggesztheto a thrombocyta micro-thrombus-kepzodes - az alapfolyamat befolyasolasa nel-kul, vagyis ez azonnal hatasos tuneti terapia lehetne. Jelenleg erre 3-fele kiserleti gyogyszer - aptamer (ARC1779) [55], humanizalt mAb (GBR600) [56], bivalens nanobody (ALX-0681) [57] - vizsgalatai folynak.

N-acetilcisztein (NAC) [58]

In vitro csokkenti a szolubilis VWF-multimerek szamat es lebontja az ULVWF-t a mucinnal mutatott szerkezeti hasonlosaguknak koszonhetoen. Kiegeszito kezeleskent jonne elsosorban szoba, de nagyon keves meg a tapasz-talat.

Bortezomib (Velcade) [59]

A myeloma multiplex kezeleseben nagy sikerrel hasznalt proteoszoma inhibitor. A terapia az ADAMTS13-anti-testet termelo plazmasejtek elpusztitasat celozna, ezek ugyanis rezisztensek a hagyomanyos immunszuppressziv terapiara. Mindossze egyetlen esetismertetes szol a hate-konysaga mellett.

3. Haemolyticus uraemias syndroma (HUS)

A korkepre jellemzo triad a 6. tMaza-tba-n lathato. A di-agnozis felallitasahoz mindharom tünet egyideju vagy egymast követo jelenlete szükseges [2, 12-16].

3.1. Klinikai formdk

A HUS gyujtonev; a bevezeto tünetek, az etiologia es a klinikai korlefolyas alapjan 2 nagy csoportja különböz-tetheto meg (1. tibra). „Tipusos" megnevezessel a jel-lemzoen egyetlen epizodkent zajlo, heveny gastroenteri-tist követoen fellepo, szupportiv kezelesre jol reagalo, sulyos kronikus vesekarosodashoz vagy halalhoz csak ritkan vezeto formakat soroljuk. „Atipusos" jelzovel azo-kat a korformakat jelezzük, melyek az esetek többsege-ben nem reagalnak a szükseges mertekben szupportiv es/vagy vesepotlo kezelesre, klinikai korlefolyasuk relap-szusokkal tarkitott es/vagy csaladi halmozodast mutat-nak. Gyakran progredialnak, a vesemuködes tartos ha-nyatlasahoz vezetnek; nem ritka a fatalis kimenetel (ld. a 7. tiblizatot is). HUS-ban az ADAMTS13-aktivitas jel-lemzoen normalis, vagy csak kisse csökkent.

3.1.1. Specifikus infekciohoz tirsulo HUS-formik

3.1.1.1. Tipusos HUS [61]

A verotoxint/shiga-like toxint termelo, enterohaemor-rhagias E. coli (VTEC/STEC, Magyarorszagon leggyak-rabban E. coli 0157:NM) okozta fertozesekhez kapcso-lodo, tipusos, avagy STEC-HUS jol definialt klinikai entitas. Egyes tropusi regiokban Shigella dysenteriae, va-lamint ritkan Citrobacter freundii-fertozeshez is tarsul-

6. tablazat | A HUS-ra jellemzo klinikai triad 2, 12-16]

• Konzumpcios thrombocytopenia

• Microangiopathies haemolyticus anaemia

• Igazolt akut vesekarosodas: proteinuria es/vagy glomerularis haematuria es/vagy beszukült vesefunkcio, ennek besorolasa a RIFLE kriteriumok szerint [60]:

• Risk: szerumkreatinin 1,5x-es emelkedese, vagy GFR-csökkenes >25%, vagy oradiurezis <0,5 mL/kg/ora 6 oran keresztül,

• Injury: szerumkreatinin 2x-es emelkedese, vagy GFR-csökkenes >50%, vagy oradiurezis <0,5 mL/kg/ora 12 oran keresztül,

• Failure: szerumkreatinin 3x-os emelkedese, vagy GFR-csökkenes >75%, vagy szerumkreatinin >353 mikromol/l akut emelkedessel (>44 mikromol/l), vagy oradiurezis <0,3 mL/kg/ora 24 oran keresztül, vagy anuria 12 oran keresztül

• Loss: tartos akut veseelegtelenseg = vesefunkcio teljes elvesztese >4 het

• ESRD: End stage kidney disease (>3 honap)

hat. A kórképet Gasser írta le 1955-ben, de az E. coli-fertozésekkel való osszefüggését csak 1982-ben tisztáz-ták. A gyermekkori akut veseelégtelenség leggyakoribb formája, azonban felnottkorban sem ritka. A Magyaror-szágon igazolt STEC-HUS megbetegedések kb. fele fordult elo felnottekben. A kozelmúltban Németországban lezajlott járványban is nagyszámú, súlyos, szovodményes felnottmegbetegedést jelentettek. A fertozés forrása a toxintermelo baktériummal szennyezett étel, ital, víz, de faecalis-oralis átvitel is lehetséges. A prodromális fázis-ban gorcsos, vizes, majd gyakran véres hasmenés alakul ki, amelyet kb. 7-10 nap múlva kovet az akut veseelégtelenség. A tünetekért a bélbol felszívódó toxin a felelos. Receptora a globotriaozil-ceramid (GB3), a receptor-expresszió mértéke szerepet játszik a szoveti károsodás lokalizációjában és súlyosságában. A toxin a fehérjeszin-tézis gátlásán keresztül, kozvetlenül toxikus hatású az érendothelre. Emellett a fehérvérsejt, thrombocyta és véralvadási rendszer aktivációja, cytokin (IL-6, IL-8, TNF) hatás, a stimulált endothelbol megnovekedett ULVWF-kiáramlás, valamint másodlagos ADAMTS13-enzim-konzumpció is szerepet játszik a kóros kovetkez-ményekben. A verotoxinnal és a CD36 struktúrával ke-resztreagáló autoantitestek kialakulását is leírták [62].

Ritkán, a típusos HUS húgyúti infekció kovetkezmé-nye is lehet. Ilyenkor a típusos hasmenés hiányzik, a toxintermelo kórokozó a vizeletbol mutatható ki.

Leggyakrabban a veseelégtelenség uralja a klinikai ké-pet, a neurológiai tünet ritka, a hypertoniás és metaboli-kus encephalopathia vagy az agyi microangiopathia ko-vetkezménye. Osszességében véve, gyermekkorban viszonylag jóindulatú kórforma, a mortalitás 3-5%. Amennyiben a korai szakaszban jelentos vesefunkció-romlás volt megfigyelheto, a tünetek teljes regresszióját kovetoen évekkel késobb kialakulhat hypertonia, protei-nuria, illetve vesefunkció-romlás, ezért a betegek idosza-kos ellenorzését biztosítani kell. Gyógyulását kovetoen relapszus nincs. Idosebb korban a kórkép sokkal rosszin-dulatúbb, magas halálozással jár.

3.1.1.1.1. A típusos HUS diagnózisa A típusos HUS felismerését segíti, hogy jellemzoen akut gastroenteritist kovetoen 7-10 nappal jelenik meg, gyakran ekkor a betegnek már nincs hasmenése. A típusos HUS diagnózisának megerosítését mikrobiológiai (te-nyésztés, a kórokozó azonosítása, toxinkimutatás a szék-letmintában vagy az azonosított kórokozóban molekulá-ris biológiai vagy szerológiai eljárással) vagy immunoló-giai (STEC-torzsre jellemzo LPS elleni szerológiai válasz igazolása) vizsgálatok segítik. Magyarországon az Orszá-gos Epidemiológiai Kozpont Enterális Nemzeti Referencia Laboratóriumában érhetoek el a fenti mikrobiológiai vizsgálatok. A típusos HUS kotelezoen bejelentendo be-tegség.

3.1.1.1.2. A tipusos HUS tempiâja A legutobbi STEC-HUS jarvanyok kapcsan a személyre szabott szupportiv kezelés („best supportive care", BSC) a korabbi jarvanyokhoz képest javitotta a tulélési statisz-tikat [63]: ennek elemei a folyadék- és elektrolitegyen-suly biztositasa, vérnyomâs-beâllitâs, szükség szerint ve-sepotlo kezelés, parenteralis taplalas, transzfuzio. Bélmo-tilitast gatlo gyogyszerek alkalmazasa kerülendo. Az an-tibiotikumok alkalmazasa lehetoség szerint kerülendo, mivel fokozhatjak a baktériumok shiga-toxin-termelését. Ujabb in vitro adatok szerint egyes antibiotikumok (me-ropenem, azithromycin, rifaximin) ebbol a szempontbol inkabb elonyösek, ezért amennyiben antibiotikum alkal-mazasara van szükség, terapias opciot jelenthetnek.

Ajanlas 31

Tipusos HUS-ban a plazmacsere hatasossaga nem bizonyitott (2B) [63-65]. Ajanlas 32

Plazmacsere-terapia megkisérelheto sulyos gyermekkori, neurologiai tünetekkel jaro STEC-HUS-ban (2C) [30, 63, 66].

Plazmacsere a gyermekkori formaban altalaban nem ja-vasolhato, a gyakorlatban alkalmazasat a sulyos, neurologiai tünetekkel jaro formakra tartjuk fenn [67]. Felnott korban, a skociai epidemia soran a plazmacsere mérsékel-te a mortalitast [64]. Ezzel ellentétben, a 2011-es, né-metorszagi, tulnyomorészt felnott betegeket érinto jar-vany soran a hosszan tarto plazmacsere a kimenetelt in-kabb rontotta [65].

3.1.1.2. Neumminidâztermelo korokozok âltal okozott HUS

Neuraminidazt termelo korokozo, leggyakrabban Streptococcus pneumoniae [68] okozta fertozést követoen alakul ki, jellemzoen 2 évnél fiatalabb gyermekeken. A be-tegség megjelenésére sulyos klinikai allapot (leggyakrabban empyemaval jaro pneumonia, vagy meningitis) jel-lemzo, gyakran kiséri DIC. Gyogyulasat követoen relapszus nem ismert. A vese szempontjabol a hosszu tavu prognozis altalaban jo, a vesefunkcio a legtöbb be-tegnél rendezodik.

A neuraminidaz a vörösvérsejtek, a thrombocytak, és az endothelsejtek felszinérol szialsavat hasit le, melynek következtében rejtett, un. Thomsen-Friedenreich (T) antigének kerülnek felszinre. Ezek ellen regularis anti-T ellenanyagok talalhatok a keringésben. A folyamatot T aktivacionak nevezik, a vércsoport-szerologiai vizsgala-tok soran észlelt polyagglutinatio, autokontroll-pozitivi-tas, Coombs-pozitivitas hivhatja fel ra a figyelmet.

3.1.1.2.1. A Streptococcus pneumoniae-HUS

(SP-HUS) diagnozisa Az SP-HUS biztos korisméje kimondhato, ha mindha-rom feltétel fennall:

- igazolhato a Streptococcus pneumoniae-fertozes (antigen-, nukleinsav-kimutatasi vagy tenyesztesalapu modszerekkel), es

- igazolhato a HUS (ld. 6. tAblAzat), es

- kizarhato a DIC (verzes nem igazolhato, a fibrinogen-szint nem csökkent).

Ujabban lehetoseg van a neuraminidazaktivitas ki-mutatdsdra a betegek szerumabol, ez segithet a terapias döntesek meghozatalaban.

3.1.1.2.2. A Streptococcus pneumoniae-HUS (SP-HUS)

terapiaja [68] Mivel az alternativ komplementaktivacios ut szabalyoza-saban központi szerepet jatszo H-faktor a szialsavhoz kötodik a sejtmembranon, es atfedes lehet a neuramini-dazmedialt es a komplementmedialt aHUS formak kö-zött [69], indokolt a diagnosztikai vizsgalatok kiterjesz-tese a komplementrendszer iranyaba is.

Ajanlas 33

Streptococcus pneumoniae-medialt HUS-ban friss fagyasztott plazma alkalmazasa kerülendo. A plaz-maferezishez albumin hasznalata javasolt (2C) [70-72].

A streptococcus-medialt HUS teräpiajäban dönto a fer-tozes megfekezese, szupportiv es vesepotlo kezelesre csak szükseg eseten kerül sor. A plazmaterapiaval kapcso-latban kontrollalt tanulmanyok nem allnak rendelkezes-re. A patogenezis alapjan a plazmaterapia (FFP-infuzio vagy FFP-szubsztitucioval vegzett plazmacsere) kerülendo az akut szakban, helyette albuminszubsztitucioval vegzett plazmacsere lehet hatasos [70-72]. Az a ferezis-tol varhato haszon es a lehetseges mellekhatasok, szö-vodmenyek egyeni merlegelest igenyelnek.

Ujabban influenza A-virus-fertozes szövodmenye-kent is leirtak HUS-t, melynek patogenezise a fentiek-hez hasonlo a viralis neuraminidaz hatasa miatt. Te-rapiaja alapvetoen az antiviralis es szupportiv kezelesen alapul, plazma adasa ebben a korformaban is kerülen-do.

3.1.2. Komplementmedialt atipusos HUS [2, 12]

Heterogen betegsegcsoport, amelybe sporadikus vagy familiaris formak tartoznak, ezek egyes esetekben trig-gertenyezok (melyek lehetnek fertozesek vagy terhes-seg) hatasara manifesztalodnak. Közös jellemzojük a sulyos, progressziv lefolyas, egyes esetekben relapszu-sokra valo hajlam. Minden eletkorban elofordulhat, de foleg csecsemoket, gyermekeket es fiatal felnotteket erinto betegseg. Ritka; becsült incidenciaja kb. 1-2/1 millio [12, 73]. Az alabbi, koreredet szerinti alcsopor-tok ismertek:

3.1.2.1. A komplementregulicio zavara iltal okozott, atipusos HUS

Az aHUS-esetek több mint felenek hattereben a komplement alternativ ut regulacios zavara all. A komple-mentrendszer alternativ utjanak jellegzetessege a spontan aktivacio a folyamatos C3-hasadas miatt, valamint az amplifikacio. A komplementregulacios feherjek feladata ennek a folyamatnak a feken tartasa.

Az alternativ ut szabalyozasi zavaranak hattereben funkcioveszteses vagy funkcionyereses mutaciok vagy a H-faktor-regulator muködeset gatlo autoantitest allhat. Eddig a H-faktor (HF), I-faktor (IF), membrankofaktor protein (MCP, CD46), B-faktor (BF) es C3, valamint a thrombomodulin genek mutacioit irtak le aHUS hatte-reben. Az HF, IF, MCP es thrombomodulin-mutaciok jellemzoen funkcioveszto mutaciok, vagyis az erintett feherje nem termelodik, vagy nem muködik. A BF es C3 eseteben funkcionyero mutaciorol van szo, mely az elet-tani szabalyozast nem engedi ervenyre jutni. Barmelyik mechanizmus all is a hatterben, a vegeredmeny az alternativ ut amplifikacioja, a terminalis reakciout tulzott ak-tivalodasa, következmenyes szöveti karosodassal (gyul-ladaskelto anafilatoxinok es sejtkarosito komplex hatasara).

A komplementmedialt aHUS-ra klinikailag a lappango kezdet, kifejezett hypertonia, fluktualo klinikai tünetek es laboratoriumi leletek jellemzoek. A betegseg megjele-nesehez a legtöbb esetben közvetlen kivalto tenyezok vezetnek, pl. infekcio vagy terhesseg. Szamos hasonlosa-got mutat a TTP-vel. Nem csak a gyermekkor betegsege, az esetek kb. 60%-a a fiatal felnott korban manifestalo-dik, de 85 eves betegen is leirtak. Gyermekkorban az esetek fele 2 eves kor elott kezdodik. Gyermekeknel a fiu/leany arany közel azonos, mig felnotteknel enyhe noi tulsuly figyelheto meg. A betegek több mint felenel (gyermek: 58%, felnott: 73%) a thrombocytaszam 50 G/l feletti, 15%-uknal pedig normalis (>150 G/l). A gyerekek 59%-a, mig a felnottek 81%-a szorul dializalo kezelesre a folyamat kezdeten [73]. Bar a klinikai kepet többnyire az akut veseelegtelenseg uralja, extrarenalis (neurologiai, cardialis, egyeb) tünet 10-30%-uknal for-dul elo [74]. A felnottek es a familiaris esetek prognozisa rosszabb. A relapszusok zöme 1 even belül jelentkezik. A kimenetelt a genetikai hatter jelentosen befolyasolja [73, 74].

Az igazoltan komplementmedialt aHUS-betegek kb. 50-60%-anak eseteben azonosithato a genetikai predisz-pozicio, amely többnyire összetett: egy vagy több ritka variacio (mutaciok) es egy vagy több riziko-polimorfiz-mus vagy -haplotipus összeadodo hatasabol all. A komplex genetikai prediszpozicio miatt a mutaciok penetran-ciaja alacsony, kb. 40-50%-os. A leggyakrabban erintett genek a következok:

H-faktor- és I-faktor-mutációk

A HF a leggyakoribb ^Z), az IF jóval ritkább (S-I0o/o) mutáció. Mindkét faktor esetében számos mutáció is-mert. Mindkét fehérjét döntбen a máj termeli. A HF fel-adata a C3-konvertáz gátlása és - kofaktorként - az IF segítése. Az IF az alternatív és a klasszikus utak szabályo-zásában egyaránt részt vesz, a C3b és C4b alfa-láncát ha-sítja kofaktor jelenlétében. A HF gén az I-es kromoszó-ma q32 locusán, az IF gén a 4-es kromoszóma q25 locu-sán helyezkedik el. HF- vagy kombinált IF-mutáció hor-dozása esetén a prognózis rossz, az irreverzibilis veseelégtelenség kialakulásának valószínusége 60-70%. A veseátültetést követб relapszus a HF-mutációknál kb. 80%-ban, IF-mutációknál közel I00%-ban következik be a transzplantációt követб 2 éven belül.

MCP-mutációk

A membránkofaktor protein (MCP vagy CD46) a vörös-vérsejteken kívül minden más sejten expresszálódó, transzmembrán glikoprotein. Az IF mutódéséhez szük-séges sejtfelszíni kofaktor; mutációi az aHUS-betegek kb. I0%-ában mutathatók ki. Penetranciája úgyszintén alacsony. MCP-mutáció-hordozókon az aHUS leggyak-rabban infekciót követбen manifesztálódik. Klinikai lefo-lyását tekintve jóindulatú kórforma, a betegek 20-З0%-ánál alakul ki irreverzibilis veseelégtelenség. Transzplan-tációt követбen a relapszus gyakorisága alacsony (a donor szerv nem hordozza a mutációt), kb. I0%. A relapsus kiváltásában a poszttranszplantációs ISU-kezelésnek és az endotheliális microchimerismus kialakulásának egya-ránt szerepe lehet. Mivel nem solubilis fehérje, a plazma-cserétбl nem várható eredmény.

Egyéb mutációk

- A C3 és B-faktor funkciónyeréses mutációi klinikailag kedvezбtlen lefolyású, gyakran tartós hypocomple-mentaemiaval kísért aHUS-ként jelennek meg, me-lyeknél vesetranszplantációt követбen a betegség nagy eséllyel újul ki a graftban.

- A thrombomodulin (amely komplementszabályozó szerepet is betölt) mutációit azonosítják a legkisebb arányban aHUS-betegekben, és több mutáció esetén a variáció funkcionális relevanciáj a sem igazolható. A thrombomodulinmutációkkal kapcsolatban nincs elegendб klinikai tapasztalat.

- Plazminogén mutációkat egy 20I4-ben, az USA-ban új generációs szekvenálási módszerrel végzett vizsgálat során aHUS-betegekben igazoltak. Megállapították, hogy a plazminogén/plazmin funkcióját károsan érin-tб variációk halmozódnak aHUS-betegekben, ezáltal akadályozva a thrombusok lebontását [75].

3.1.2.2. Autoimmun (anti-H-faktor-

autoantitest-pozitív) aHUS [76]

Az autoimmun mechanizmus talaján kialakuló aHUS -földrajzi elhelyezkedéstбl függбen - a betegek 6-56%-

ában igazolható. Jellemzбje az alternatív út regulátora, a H-faktor ellen képzбdött autoantitestek jelenléte, melyek megjelenése szoros kapcsolatot mutat a komplement-H-faktor-szeru I és 3 gének (CFHR1, 3) homozigóta delé-ciójával. Igazolták, hogy az anti-HF-autoantitestek a H faktor C-terminális doménhez kötбdnek, funkcionális hatásuk a HF sejtfelszínhez való kötбdésének gátlása, vagyis az FH regulátorfunkciójának neutralizálása.

7. táblázat | Atípusos HUS-ra utaló jelek [I3]

• Hasmenés hiánya a HUS kialakulása elott vagy

• Hasmenés + az alábbiak közül bármelyik jelenléte:

- Életkbr < 6 hónap vagy > S év

- Lappangó kezdet

- HUS-relapszus

- Feltételezett, korábbi HUS

- Korábbi tisztázatlan anaemia vagy thrombocytopenia

- Bármely szervátültetést kôvetô HUS

- Családban, aszinkron elófbrduló HUS

3.1.3. Egyeb atipusos HUS-formdk

Klinikailag atipusos lefolyast mutato HUS hattereben allhatnak egyeb, nem a komplementrendszer mukodese-nek hibajan alapulo mechanizmusok is.

3.1.3.1. Defektiv kobalamin C-metabolizmus okozta HUS

Autoszomalis recessziv oroklesmenetu HUS kepeben je-lentkezhet. Mar a szuleteskor kibontakozo fulminans, vagy csak kesobb manifesztalodo, enyhebb lefolyasu for-mak [77, 78] egyarant ismertek. Taplalasi nehezseg, no-vekedesi elmaradas, hypotonia, lethargia, leukopenia, megaloblastos anaemia iranyithatjak ra a figyelmet. Jel-legzetes tunete a hyperhomocysteinaemia es metylma-loninuria. A betegseg fennallasa az MMACHC gen szek-venalasaval igazolhato, ennek mutacioit irtak le a legtobb erintett esetben. A vesebiopszia korjelzo. Terapiaja: hid-roxikobalamin naponkenti adagolasa. A kobalamin E es G betegseghez kapcsolodo aHUS-t is kozoltek mar.

Nagyon ritkan az anaemia perniciosa [79] is jarhat microangiopathias verkeppel. A klinikai kep azonban in-kabb TTP-nek felel meg, az aranytalanul magas LDH hivhatja fel ra a figyelmet, az alacsony serum-B12-vita-min-szint es a normalis ADAMTS13-aktivitas pedig segit az elkulonitesben.

3.1.3.2. Diacilglicerol-kindz-epszilon (DGKE)-mutdciohoz kapcsolt HUS

2013-ban irtak le a DGKE gen funkcioveszteses mutaci-oit korai kezdetu, jellemzoen sulyos hipertoniaval mani-

fesztâlôdô HUS hâtterében [80]. A DGKE-funkciôzavar nem érinti a komplementrendszer mukodését, ugyanak-kor az endothelsejtek protrombotikus vâltozâsât okozza. 2014-ben kozolték, hogy egyes betegekben együtt van jelen a komplement alternativ ut szabâlyozâsi zavara és a DGKE-mutâciô, és a komplement-rendellenesség nagy-ban meghatârozza a HUS megjelenésének idejét és su-lyossâgât [81]. Indokolt ezért minden korai kezdetu HUS esetén a genetikai vizsgâlatokat a DGKE irânyâban is kiterjeszteni.

3.2. Az atipusos HUS diagnôzisa [1] Ajanlas 34

Akut veseelégtelenség esetén az aHUS lehetoségé-re mindig gondolni kell (1D). A klinikai diagno-zisnak az anamnesisen, klinikai tüneteken (6. és 7. tablazat) és a rutin laboratoriumi eredményeken (2. tâblâzat) kell alapulnia (1A) [13, 14]. Ajanlas 35

A koreredet tisztazasahoz szûkséges vizsgalatokat (3. tablazat) a plazma terapia megkezdése elott kell elinditani (1B) [14]. Ajanlas 36

Az aHUS klinikai gyanuja esetén minden betegnél részletes komplementdiagnosztikai vizsgalatot (komplement C3, C4, alternativ összkomplement, HF, BF, IF, MCP expresszio, anti-HF-antitest ± genetika) és ADAMTS13 (aktivitas, inhibitor ± genetika) kell végezni (1B) [1, 14, 15].

Az atipusos HUS kôrismézése tobblépcsos folyamat. Je-lenleg nem rendelkezünk olyan vizsgâlômôdszerekkel, amelyekkel a szûkséges diagnosztikai szenzitivitâssal és specificitâssal, rövid ido alatt igazolni lehetne az aHUS-t. Emiatt az aHUS diagnosztikâja egyrészt kizârâsos mô-don, mâsrészt csak összetett verifikâlâs alapjân lehetsé-ges.

1. lépés:

A HUS klinikai diagnôzisânak alapja az akut thrombocytopenia, akut, nem-immun (Coombs-negativ) fragmen-tocytâs haemolyticus anaemia és a vesekârosodâs felisme-rése (6. tablazat). A korai diagnosztikus lépéseket a 2. tablazatban, mig az „atipusos" jelként értékelendo klinikai tûneteket a 7. tablazatban [13] foglaltuk össze. He-lyes megfontolâs, hogy amennyiben a HUS nem akut gastorenteritis (hasmenés), sulyos, purulens tûdogyulla-dâs vagy meningitis, vagy valamely nyilvânvalô kisérobe-tegség mellett jelenik meg, akkor az klinikailag atipusos-nak itélendo.

2. lépés:

Az aHUS diagnôzisânak megerositése. Atipusos HUS gyanuja esetén, még az esetlegesen szûkséges szupportiv terâpia (vôrôsvérsejt, ill. ritkân thrombocytatranszfuziô), illetve a plazmaterâpia megkezdése elott, vérmintât kell

venni részletes komplementdiagnosztikai (klasszikus és alternativut-aktivitâs, C3, C4, HF, IF, BF-szint, MCP-expressio, anti-HF antitest szurés és komplementgeneti-ka) és ADAMTS13 (enzimaktivitâs, inhibitor és genetika) és kobalaminanyagcsere-vizsgâlatok céljâra [14]. A nagyobb laboratôriumokban gyakran elérheto C3 és C4-vizsgâlatok normâlértéke a komplementdefektus leheto-ségét nem zârja ki, ezért a vérmintât speciâlis laboratôri-umba (pl: Semmelweis Egyetem, III. Sz. Belgyôgyâszati Klinika, Kutatôlaboratôrium) [82] kell kûldeni, vagy a laboratôrium utasitâsa szerint a szâllitâsig le kell fagyasz-tani (ld. http://semmelweis.hu/kutlab/betegella-tas/122-29608/). Az eredmény megvârâsâra természe-tesen âltalâban nincs môd, a terâpia 24 ôrân belûl elkez-dendo és a késobbiekben az eredménytol fûggoen mô-dositandô (intenzifikâlâs, felfûggesztés, kiegészités, lâsd alâbb). Az aHUS diagnôzisa akkor is kimondhatô, ha komplex vizsgâlatokkal sem bizonyithatô az alternativ ut szabâlyozâsânak zavara, vagy a hypocomplementaemia. Ugyanakkor az aHUS-esetek dönto tôbbségében a pozi-tiv lelet megerositi a diagnôzist és alkalmas a terâpia ve-zetésére, hatâsossâgânak nyomon fevetésére (legfokép-pen pl. az anti-HF-autoantitest-pozitiv betegek eseté-ben).

Amennyiben a beteg klinikai âllapota megengedi a vesebiopsziât, a szövettani mintâban észlelheto tipusos elvâltozâsok mind a diagnôzist egyértelmusitik, mind prognosztikai értékuek a vesefolyamat/veseelégtelenség kimenetelének megitélésében.

3. lépés:

A differenciâldiagnosztika eredményeinek és a kezdeti terâpiâra adott klinikai vâlasz jeleinek kritikus értékelése. A HUS megjelenését követo 2-4 nap sorân, ha nem iga-zolhatô verotoxinpozitivitâs, ADAMTS13-hiâny, a ko-balamin-anyagcsere zavara vagy HUS-szövôdményt in-dokolô alapbetegség (ld. 2. abra és 10. tablazat), az aHUS diagnôzisa kimondhatô. Atipusos HUS esetén a kezdeti (szupportiv, infekciôkontroll, plazmakezelés) terâpiâra adott klinikai vâlasz (thrombocytaszâm-emelke-dés, haemolysis mértéke, vesekârosodâs sulyossâga, az oligoanuria oldôdâsa, a vesefunkciô javulâsa, egyéb szer-vi kârosodâsok jelei) sok esetben részleges, lassu ûtemu, vagy teljesen elmarad.

4. lépés:

A genetikai vizsgâlatok indokoltsâga és eredményei aHUS-ban. Genetikai vizsgâlatok (CFH, CFI, CD46, CFb, C3, THBD2, CFHR1-5 DNS-szekvencia-analizis a ritka és gyakori variâciôk azonositâsâra, valamint kôpia-szâm-meghatârozâs) elvégzése indokolt minden uj aHUS-beteg esetében, mâr az elso betegségepizôd so-rân. Ugyszintén indokolt a részletes genetikai vizsgâlat HUS-relapszus esetén (igazolt vagy gyanitott), HUS aszinkron csalâdi halmozôdâsa esetén (szurovizsgâlat céljâbôl és késobbi betegségrizikô megitélésére egészsé-ges csalâdtagokban), valamint ha az aHUS a terhesség

alatt vagy utan lép fel, valamint transzplantaciot követoen jelentkezo de novo HUS esetén. Korabbi HUS miatt tartos vesekarosodast elszenvedett beteg ujabb vese-transzplantacioja csak részletes genetikai kivizsgalast kö-vetoen engedheto meg. A fenti genetikai vizsgalatok el-végzése aHUS-betegekben a következo tényezok miatt indokolt: a betegség komplementmedialt formajanak igazolasa (a betegek kb. 50-60%-aban lehetséges); a prognozis és a relapszusriziko felbecslése; genetikai ta-nacsadas, csaladszurés lehetosége; szükség esetén transzplantacios protokoll tervezése (ld. alabb); hatasos és biztonsagos terapias protokollok kivalasztasanak lehe-tosége, döntés a szükséges terapia idotartamarol.

A fenti genetikai vizsgalatok eredményeinek értékelé-sekor fokozott körültekintés szükséges. Csak olyan mu-taciok minosithetok nagy biztonsaggal koroki hatasunak aHUS esetén, amelyeket koräbban mar leirtak aHUS-betegekben (egészségesekben azonban nem), és karos funkcionalis hatasuk igazolt. Ugyszintén okozati hatasu-nak tekintendo az a mutacio, amelyet ugyan nem irtak le sem betegekben, sem egészségesekben, azonban kisérle-tesen igazolhato a variacio karos hatasa a komplementre-gulaciora. Minden egyéb esetben gondos in silico, kisér-letes és csaladi analizis stb. szükséges az adott variacio funkcionalis relevanciajanak és koroki jellegének megité-léséhez.

3.3. Az atipusos HUS terdpidja [1, 83]

A HUS diagnosztikus és teräpias algoritmusat a 2. dbrdn szem^ltetjük.

Mivel felnottkorban a szekunder HUS/TTP esetek elofordulasa a gyermekkorinal sokkal gyakoribb (tumor, autoimmun megbetegedések, terhesség, malignus hypertonia és egyéb provokalo tényezok lehetosége mi-att), ezért a koroki hattér feltarasa és a végleges diagno-zis felallitasa altalaban hosszadalmasabb.

Ajanlas 37

Atipusos HUS gyanuja esetén a gyermek beteget haladéktalanul a HUS kezelésében jartas olyan gyermeknefrologiai központba kell athelyezni, ahol gyermekdialysis és gyermek-intenzivosztalyos ellatas is rendelkezésre all (1D) [12]. Ajanlas 38

Atipusos HUS gyanuja esetén a felnott beteget haladéktalanul a TTP-HUS kezelésében jartas olyan korhazba kell athelyezni, ahol dialysis, 24 oras ap-heresisszolgalat, az intenziv osztalyos, nefrologiai és hematologiai ellatas lehetosége egyarant rendel-kezésre all (1D). Ajanlas 39

Az aHUS klinikai diagnozisa esetén gyermekeknél elso vonalu eculizumabkezelést kell alkalmazni, és ezt 24-48 oran belül kell elkezdeni (1B) [1, 12, 83, 84] - ennek hianyaban 24 oran belül plazmacsere kezdése javasolt (8. tdbldzat) (1B) [13].

Ajanlas 40

Felnott betegeknél aHUS klinikai diagnozisa ese-tén elso vonalu kezelésként plazmacsere javasolt a TTP-plazmacsere-protokoll szerint (5. tdbldzat). A kezelés végpontjat azonban egyénre szabottan kell meghatarozni (1B) [14, 16, 83, 85]. Ajanlas 41

Felnott betegeknél is eculizumabra kell valtani, ha 5 plazmacserét követoen sincs legalabb 25%-os ja-vulas a szérumkreatinin szintben, függetlenül a he-matologiai tünetek és paraméterek valtozasatol, ha a szekunder okok nagy valoszinuséggel kizarhatok (1B) [83]. Ajanlas 42

Az aHUS relapszusa esetén felnott betegnél is elso vonalu eculizumabkezelés javasolt (1B) [83].

3.3.1. Plazmaterdpia

A European Pediatric Study Group for HUS gyermekek-re vonatkozo, standardizalt, 2009-es plazmacsere-ajanla-sat a 8. tdbldzat tartalmazza [13]. A TTP plazmacsere-protokolljahoz képest nagyobb volumenu, de fokozato-san csökkeno frekvenciaju kezelést javasol. Felnotteknél a TTP-nél leirt naponkénti plazmacsere-protokoll to-vabbra is hasznalhato [14].

Tisztan faktorhianyt eredményezo mutaciok esetében a plazmacsere helyett a plazmatranszfuzio (10-20 ml/ kg, heti 2-3-szor) is hatasos lehet, ha a beteg a folyadék-terhelést jol viseli. Koros fehérjét eredményezo mutaci-okban, különösen a funkcionyeréses formakban, a koros fehérje eMvolMsa is szükséges, ezért ezekben az esetek-ben mindenképpen a plazmacsere valasztando. A THBD-mutaciok esetén plazmaterapiara a betegek 80%-a reagalt [74]. MCP-mutacio fennallasa esetén a klinikai kép su-lyossaga szerint kell dönteni a plazmaterapiarol [74], amelytol DGKE-mutaciokban lényeges eredmény nem varhato.

A European Pediatric Study Group for HUS iranyelv altal javasolt, nagy volumenu plazmacsere-protokollal szerzett tapasztalatok azt mutattak, hogy az intenziv plazmacsere hatasa szuboptimalis: a kezelés 33. napjan a gyermekek 17%-a még mindig dializisre szorult, 11%-nal nem alakult ki hematologiai remisszio, és 31%-uknal va-lamilyen centrâliskanül-szövôdmény lépett fel [84]. Ezért a legutolso Nemzetközi Consensus gyermekek szamara mar elso vonalu komplementgatlo kezelést java-sol, amelyet 24-48 oran belül meg kell kezdeni, és plaz-macsere csak ennek hianyaban jön szoba [1].

A French Study Group for aHUS/C3G munkacso-port javaslata alapjan felnotteknél is komplementgatlo kezelésre kell attérni, ha 5 plazmacserét követoen a szé-rumkreatinin-szint kevesebb mint 25%-kal csökken, füg-getlenül a haematologiai paraméterek alakulasatol [83]. Ez az idotartam altalaban elegendo az ADAMTS13-hi-any, verotoxin, autoimmun mechanizmus, tumor, gyogyszerhatas, infekciok kizarasara. Megerositheti a di-

с ш ■а

Eisö HUS epizód gyermekekben

Anamnézis Fizikáiis vizsgáiat

Székiet minta: tenyésztés, soiubiiis Stx vagy Stxgén anaiízis + LPS szeroiógia ADAMTS«

Pneumococcus fertozés vizsgáiata (tenyésztés, poiiszacharid Ag teszt, direkt Coombs teszt)

Vizeiet metilmaioniisav, piazma/vizeiet homocisztein

Eisö HUS epizód feinöttben

Anamnezls (neoplasia, szlsztemas betegseg, terhesseg, gyogyszerek, lnfekclok) Flzlkalls vlzsgalat

Szeklet mlnta: tenyesztes, solubllls Stx vagy Stx gen analizls + LPS szerologla ADAMTS13 HIV szerologla

ANA, anti-DNA Ab, ENA, ANCA, anti-GBM, lupus anticoagulans, anticardlollpln at

Post-transpiantációs aHUSreiapszus

vagy isméteit aHUS reiapszus natív vesében

STEC HUS • Pneumococcus HUS ' Cobaiamin C HUS DGKE HUS

• Komplement profil meghatarozasa (klasszlkus es alternativ üt aktivltas, C3, C4, CFH, CFI, CFB), , anti-CFH At

• MCP expresszlo vlzsgalata

• Genetika

Speciáiis kezeiés

Eisövonaibeii ecuiizumab kezeiés

ADAMTS13 Deficiencia

Eisövonaibeii piazmacsere + steroid + rituximab

• Secunder HUS/TTP

- Gyógyszer

- Tumor

- Ossejtátüitetés

- Szervátüitetés

- Autoimmun

- Infekció

- Maiignus hypertonia

Aiapbetegség kezeiése

aHUSdiagnózis 1 aHUS diagnózis

bizonytaian biztos

' Komplement profil meghatarozasa (klasszlkus és alternativ üt aktivltas, C3, C4, CFH, CFI, CFB), anti-CFH At ' MCP expresszlo vizsgalata • Genetika

Eisövonaibeii piazmacsere

Piazmacsere Plazmacsere

rezisztencia (>5 PEX ) dependencia

Másodvonaibeii ecuiizumab kezeiés

Eisövonaibeii ecuiizumab kezeiés

2. ábra

A HUS diagnosztikus algoritmusa és a lehetséges terâpiâs môdozatok összefoglalâsa. A részletes magyarâzatot ld. a szövegben, a [83] referenda alapjân, môdositâsokkal.

agnózist a szövettani vizsgálat is, ha a vesebiopszia az aktuális thrombocytaszám és haemostasisparaméterek mellett biztonsággal elvégezheto. Igazolt aHUS-relap-szus esetén felnotteknél is az elso vonalú eculizumab-kezelés választandó, plazmacsere csak az eculizumab-kezelés megkezdéséig jön szóba.

Amennyiben nem áll rendelkezésre komplementgátló terápia, a plazmacserét a komplett remisszióig vagy az elérheto maximális javulásig, de legalább 1 hónapig foly-tatni kell. Kivétel, ha idoközben kiderül, hogy a folyamat plazmarefrakter, vagy más specifikus terápiát igényel, vagy a kezelés folytatását megakadályozó mellékhatás je-lentkezik [13].

A maximális javulás elérését követoen a kezelések óva-tos ritkítása mellett fenntartó terápiára lehet áttérni, ennek mikéntjét (plazmainfúzió vagy plazmacsere), dó-zisát, gyakoriságát és idotartamát egyénileg kell megha-tározni [2].

Eculizumab hiányában, végstádiumú veseelégtelenség esetén, plazmacserére nem reagáló, súlyos, befolyásolha-

tatlan aktiv thromboticus microangiopathia es/vagy malignus hypertonia eseten ketoldali nephrectomia is szoba jöhet [14, 15].

3.3.2. Celzott komplementgitlo kezeles (eculizumab)

Ajanlas 43

Eculizumab tervezett alkalmazasa elott legalabb 2 hettel a betegeket a Meningococcusszal szemben vakcinalni kell (Menveo: „A, C, Y, W135" szeroti-pusok ellen, Bexsero: „B" szerotipus ellen). Ket heten belül inditott kezelesnel antibiotikum-profilaxist (metilpenicillin vagy makrolid) kell alkal-mazni. A 18 ev alatti betegeket Meningococcus es Haemophilus influenzae ellen is oltani kell (1A) [1, 12, 86]. Ajanlas 44

Eculizumabkezeles elott a betegeket betegtajekoz-tato füzettel (ld. csatolva) es betegbiztonsagi kar-

tyaval kell ellatni. Részletesen fel kell vilagositani oket arrol, hogy az oltas nem nyujt teljes köru vé-delmet (ld. csatolt tajékoztato). Ha laz, laz kisére-tében fejfajas és/vagy tarkomerevség jelentkezik vagy fényérzékenység lép fel, azonnal orvoshoz kell fordulniuk, mert ezek a jelek Meningococcus-fertozést jelezhetnek (1A) [1, 86]. Ajanlas 45

Az eculizumabterapia megkezdése elott felnott be-tegek esetében vesebiopszia javasolt a diagnozis pontositasa és a prognozis megitélése céljabol, ha a hematologiai paraméterek és az egyéb körülmé-nyek ennek biztonsagos kivitelezését lehetové te-szik (1D) [12]. Ajanlas 46

Harom honapnal hosszabb dializalo kezelés esetén az eculizumabterapia megkezdésének vagy folyta-tasanak indikaciojat a vese szövettani leletének bir-tokaban javasolt eldönteni (1C) [1]. Ajanlas 47

Sulyos extrarenalis tünetek kezeléséhez az eculizu-mabterapia akkor is javasolhato, ha a veseelégte-lenség nem reverzibilis (2C) [1]. Ajanlas 48

Az eculizumab kezelés elinditasakor a 2. dozis elott vett vérmintabol a komplementgatlas ellen-orzése javasolt, szaklaboratoriumban (mintavételi utmutatot ld.: http://semmelweis.hu/kutlab/be-tegellatas/122-29608/). A késobbiekben ugyan-csak ellenorzés javasolt, ha klinikailag gyanithato a hatékonysag hianya vagy csökke^se (1C) [1]. Ajanlas 49

Az eculizumab hatastalansaganak kimondasahoz legalabb 3 honapos eredménytelen eculizumab ke-zelés szükséges (1C) [1]. Ajanlas 50

Az eculizumabkezelés felfuggesztése esetén nagyon szoros obszervacio szükséges. Reaktivacio esetén (kontraindikacio hianyaban) ujra kell inditani a kezelést (1B) [1].

Az eculizumabot a PNH és az aHUS kezelésére törzs-könyvezték. Humanizalt IgG2/4 kappa-monoklonalis antitest, mely a C5 komplementfehérjéhez nagy affinMs-sal kötodve megakadalyozza annak hasitasat és igy a C5b-9 komplex (membrane attack complex) kialakula-sat. Ezaltal leallitja a komplement terminalis ut aktivalo-dasat anélkül, hogy az alternativ ut aktivaciojat a C3 szintjén érdemben befolyasolna. Nem gatolja a proxima-lis komplementaktivaciot, amely ^lkülözhetetlen a mik-roorganizmusok opszonizaciojahoz és az immunkomp-lexek krnrnléséhez.

A nemzetközi ajanlasok [1, 83] és az eculizumab al-kalmazasi eloirasa [86] szerint a kezelés megkezdése elott legalabb 2 héttel a betegeket a Meningococcusszal szemben vakcinalni kell (Menveo: „A, C, Y, W135" sze-rotipusok ellen, Bexsero: „B" szerotipus ellen). Két hé-

ten belül inditott kezelésnél antibiotikum-profilaxist (penicillin V vagy makrolid) kell alkalmazni. Egyes or-szagokban ez a kezelés teljes idotartama alatt és a befeje-zése utan még tovabbi 60 napig kötelezo. A betegeket betegtajékoztato füzettel és betegbiztonsagi kartyaval kell ellatni, és részletesen fel kell vilagositani arrol, hogy az oltas nem nyujt 100%-os védelmet. Amennyiben laz, lazzal kisért fejfajas és/vagy tarkomerevség, vagy fényér-zékenység lép fel, azonnal orvoshoz kell fordulniuk, mert ezek a jelek Meningococcus fertozésre utalhatnak. A 18 év alatti betegeket Haemophilus influenzae és Pne-umococcus ellen is oltani kell.

Alkalmazasa terhesség alatt biztonsagos, az ujszülött komplementrendszerére nincs hatassal [87]. A kevés kli-nikai tapasztalat miatt az alkalmazasi eloiras még nem javasolja a tehesség alatti haszmlatat, ezért ehhez jelenleg OGYI off label engedélyt kell kérni.

Alkalmazasa infuzioban, kezdetben hetente 1 alka-lommal 4 héten at, majd 2 hetente tôrténik. A komple-mentgatlas kialakulasat szaklaboratoriumban ellenoriz-tetni kell a 2. adag beadasa elott és minden olyan esetben, amikor klinikai gyanu van a hatas csökkenésére vagy megszunésére. Ha a gatlas nem teljes, ennek oka tiszta-zando. A hattérben komplementaktivalo allapotok (in-fekciok, terhesség, mutéti beavatkozas, trauma, ischae-miareperfusio), massziv proteinuria, helytelen dozis és - nagyon ritkan - genetikai rezisztencia (rezisztens C5-varians azsiai és japan betegeknél) [1] is meghuzodhat. A kezelés elinditasat követoen a plazmaterapia altalaban elhagyhato, de ha ez mégsem lehetséges, akkor az ada-golast a gyogyszerkönyvi eloirat szerintmodositani kell. Hatasa aHUS-ban azonos komplementmutacioval jaro és mutacio nélküli esetekben. Extrarenalis tünetek esetén a veseelégtelenség reverzibilitasatol függetlenül indokolt az alkalmazasa [1]. Koran (HUS megjelenését követo <28 nap) inditott kezelés esetén nagyobb a vesemufedés helyreallasanak valoszinusége [83]. Harom honapnal hosszabb dializalo kezelés utan a vesebiopszia dönthet a gyogyszer adasanak vagy folytatasanak javallatarol [1]. A kezelést elméletileg élethosszig kell folytatni, kivéve, ha a szer hatastalannak bizonyul. Ennek kimondasahoz legalabb 3 honapos kezelés szükséges [88]. Az enormis kezelési fâltségek, a potencialis szövôdmények lehetosé-ge, valamint a rendszeres infuzios kezelés okozta kelle-metlenség elkeralése céljabol eredményes probalkozasok folynak a szer adasanak felfâggesztésével a stabil remisz-szo elérése utan [89]. Ilyenkor nagyon szoros obszervacio szükséges (vizelet ellenorzése stix-szel heti 2-szer) és a reaktivacio elso jelére folytatni kell a kezelést. H-faktor-mutaciokban és alacsony rezidualis GFR mellett azon-ban a kockazat még igy is tetemes.

3.3.3. Az autoimmun aHUS kezelése Ajanlas 51

Az aHUS autoimmun korformajaban az elsodleges

kezelés a plazmacsere és az immunszuppressziv te-

/ . . rapia (1B). Eletveszélyes extrarenalis tünetek esetén, az immunszuppressziv kezelés mellett eculizumab is adhato elso vonalu kezelésként (1C) [1].

8. tablazat Plazmacsere atipusos HUS-ban gyermekkorban (a European Pediatric Study Group for HUS ajânlâsa) [13]

A hagyomânyos kezelés intenziv plazmacserébol és immunszuppressziv (indukciô: szteroid, ciklofoszfamid vagy rituximab, fenntartô kezelés: szteroid, mikofenolât-mofetil vagy azatioprin) kezelésbol âll. A kezelést ugy kell végezni, hogy az antitesttiter lehetoleg 1000 AU/ ml alâ csökkenjen. A 8000 AU/ml feletti kiindulâsi antitesttiter kedvezotlen prognôzist sejtet [90]. Sulyos extrarenalis tûnetek esetén (azonnali hatâsa miatt) az elso vonalu eculizumab + immunszuppressziv kezelés lehet az optimâlis vâlasztâs [91].

3.3.4. Szupportiv terapia Ajanlas 52

Vôrôsvérsejt-transzfuzio soran valasztott, fehér-vérsejt-depletalt készitmény adasa javasolt, az indi-kacio felallitasa soran az anémia mértékén kivül a klinikai tüneteket is figyelembe kell venni, különö-sen cardialis érintettség esetén (1C). Renalis anémia esetén a transzfuzios igény csôkkentésére erit-ropoetin adasa javasolt (2B) [92]. Ajanlas 53

Thrombocyta transzfuzio altalaban kontraindi-kalt, kivéve az életveszélyes vérzést (1A) [2, 15]. Ajanlas 54

A haemolysis idoszakaban folsavpotlas szükséges (1C) [10]. Ajanlas 55

A betegeket ajanlott influenza A ellen vakcinalni (1C) [2, 83]. Ajanlas 56

Minden beteget gondozasba kell venni és rendsze-resen ellenorizni kell. A beteget részletesen tajé-koztatni kell (ld. csatolt „TTP-HUS betegtajé-koztato") a korkép természetérol, a relapszus rizikojarol, tüneteirol, a terhesség veszélyeirol és az ezekkel kapcsolatos teendokrol (1D).

A TTP szupportiv terâpiâjânâl leirtakon kivûl különös gondot kell forditani az elektrolit-, sav-bâzis és folyadék-egyensuly rendezésére, valamint a hypertonia kezelésére. Renâlis anaemiâban eritropoetin adâsa javasolt a vörös-vérsejt-transzfuziôs igény csökkentésére. Tekintettel arra, hogy az influenza az egyik leggyakoribb trigger, a betegek influenza A elleni védooltâsa javasolt [2, 83].

3.3.5. Vesetranszplantacio indikacioja aHUS-betegekben [14]

Ajanlas 57

Atipusos HUS miatti vesea^ltetés a genetikai hat-tér tisztazasa nélkM nem végezheto (1B) [1, 12,

• Plazmacsere indítása 24 órán belül, kivéve:

- más módon kezelendo alternatív diagnózis alapos gyanúja esetén

- kisgyermekeknél a vénabiztosítás technikai nehézségei esetén

- enyhe veseérintettség esetén, ha a kockázat/haszon arány kedvezotlen

• Szubsztitúció: FFP vagy Octaplas plazma

• Volumen: 1,5 plazmavolumen (60-75 ml/kg/alkalom)

• Gyakoriság:

- naponta l x 5 napig

- hetente 5 x 2 hétig

- hetente 3 x 2 hétig

- a terápiás hatás kiértékelése a kezelés 33. napján

• Végpont:

- plazmacserével nem kezelheto alternatív diagnózis beigazolódása

- plazmacsere elhagyását igénylo súlyos komplikáció

- hematológiai remisszió*

*A plazmacsere folytatásához a kóreredet tisztázása is szükséges

Ajánlás S8

A vesetranszplantációnál a relapszus rizikóját és a kivédéséhez szükséges profilaktikus terápiát a komplementgenetikai vizsgálat és a kórkép bioló-giai viselkedése alapján kell meghatározni (lB) [l]. Ajánlás S9

Vesetranszplantációt követo relapszus esetén elso vonalú eculizumabkezelés szükséges, mert a plaz-macsere a vese szempontjából az irodalmi adatok és a hazai tapasztalat alapján is hatástalan (lB) [l, 9З]. Ajánlás 60

Vesetranszplantációhoz profilaktikus kezelésként nagy rizikójú betegeknél eculizumab, közepes rizi-kójú betegeknél eculizumab vagy plazmacsere java-solható (lC) [8З].

Végállapotú veseelégtelenség esetén az atípusos HUS alapdiagnózis hosszú ideig a vesetranszplantáció ellenja-vallatát képezte, döntoen a kifejezetten rossz grafttúlélé-si adatok miatt. Atípusos HUS-ban végzett vesetransz-plantáció esetén, tórténeti adatok szerint, a graftvesztés legfobb oka az alapbetegség visszatérése volt [93]. Ez kialakulhat közvetlenül az átültetést követoen is, az idé-zett tanulmányban jellemzoen б hónappal a transzplan-tációt követoen lépett fel, és a betegek ~60-90%-át érin-tette a különbözo esetsorozat-leírások adatai szerint [94, 95]. Az aHUS transzplantációt követo visszatérését elo-re jelzo, legfontosabb predikciós tényezonek az igazolt komplementmutáció bizonyult. A genetikai eltérések

jellemzбinek (érintett gén, mutáció típusa, mutáció funkcionális hatása) összegzése során megállapították, hogy mely variációk állnak kapcsolatban alacsony, köze-pes vagy magas rekurrenciarizikó-fokozódással [83]. A francia munkacsoport ajánlásának megfele^en, a reci-díva közepes vagy magas kockázata esetén profilaktikus terápia szükséges a peritranszplantációs idбszakban, melynek módja jelenleg a plazmacsere vagy célzott komplementgátló kezelés lehet (9. táblázat). A magyar-országi betegek korábbi kezelése során szerzett tapaszta-latok (az összes, jelenleg transzplantációra váró beteg korábban a vese szempontjából plazmarezisztensnek bi-zonyult) és az irodalmi adatok (poszttranszplantációs idбszakban betegségrekurrencia esetén a graftvesztés plazmacserével nem volt kivédhetб [93]) alapján, a pro-filaktikus komplementgátló kezelés (anti-C5-monoklo-nálisantitest-terápia, eculizumab) közepes és magas re-kurrenciarizikó esetén (ld. 9. táblázat) indokolt.

A peritranszplantációs plazmakezelést a transzplantá-ció etôtt I2-24 órával kell megkezdeni, és a transzplan-táció után legalább 24-48 órán át folytatni. Ritkítása és elhagyása a komplementprofil és az ADAMTSI3-aktivi-tás értékeinek függvényében tervezhetб. Javasolt szubsz-titúció a peritranszplantációs idбszakban: 100% FFP vagy Octaplas.

A profilaktikus peritranszplantációs eculizumabkeze-lés idбtartamát a francia munkacsoport tapasztalataira alapozva (a graftban visszatéra aHUS alapbetegség koc-kázati aránya a poszttranszplantációs 15-20. hónap között lényegesen lecsökken [93]), minimum I2-I8 hónapos kezelés indokolt. A kezelés során az Alkalma-zási e^írás útmutatása és a francia munkacsoport [96] cikkében leírt protokoll tóvetése szükséges, amennyi-ben a 0. napon és az I. napon a beteg teljes dózisban kap eculizumabot (a mutéti stressz és a graft hideg ischaemiás károsodása miatti komplementaktiváció elle-ni fokozott védelem céljából), majd a 7. napon, azt kö-vetбen pedig kéthetente kell eculizumabot adni (min. I2-I8 hónapon át). A kezelés idбtartamát a mutáció típusa, a kórtórténet és a családi anamnézis, a poszttranszplantációs idбszak komplementprofil-eredményei és ADAMTSI3-aktivitása függvényében kell megter-vezni. A kezelés felfüggesztése abban az esetben lehet-séges, ha a beteg teljes (hematológiai és renális) re-misszióban van, a TMA inaktivitása laboratóriumi mérésekkel (pl. haptoglobin, komplementprofil, ADAMTSI3) igazolható, és a terápia felfüggesztését követбen kialakuló esetleges relapszus kezelésére az eculizumab folyamatosan rendelkezésre áll.

Transzplantációt követбen kialakuló HUS epizód aHUS-nak ítélendб, és e^ vonalú kezelésére célzott komplementgátló terápia (eculizumab) szükséges (ld. 2. ábra).

Az aHUS talaján kialakult, dialízisfüggб veseelégte-lenség esetén, vesetranszplantáció csak a betegség gene-tikai hátterének, molekuláris etiológiájának feltárása után tervezhetб.

3.3.б. Kombinált máj- és veseátültetés aHUS-ban

Mivel a komplementregulátor fehérjéket a máj termeli, jelenleg az egyetlen kuratív terápia a kombinált máj- és veseátültetés [97], azonban potenciális szövбdményei miatt az eculizumabkezelés korszakában egyre inkább háttérbe szorul.

9. táblázat | Vesetranszplantáció elôtti profilaxis [I]

Rekurrencia rizikója Profilaxis módja

Nagy • HF- és funkciónyeréses mutációk: BF, C3 • Kombinált mutációk, kivéve MCP-kombinációk • Korábbi graftvesztés recidiva miatt, függetlenül a genetikai eredménytôl Eculizumab

Közepes • Izolált IF-mutáció • Kombinált MCP mutáció • Ismeretlen funkcionális hatású mutáció Eculizumab vagy plazmacsere

Alacsony • DGKE-mutáció • Izolált MCP-mutáció • Nincs kimutatható mutáció • Alacsony anti-HF-antitest-titer Nem szükséges prophylaxis

4. TTP és atípusos HUS a terhesség alatt

A terhesség alatt és a post partum idбszakban a TTP és az aHUS nehezen különböztethetб meg egymástól, valamint a súlyos pre-eclampsiától és a HELLP syndro-mától.

4.1. TTP

Az összes TTP-s epizód kb. 5%-a jelentkezik a terhesség ideje alatt. Ezek 46%-a a 30. terhességi hét után vagy post partum, 54%/^ a 30. hét etött (20-29. hét: 38%/; a 20. hét etëtt: ^/o) kezdбdik [98].

A terhesség alatti e^ TTP-epizódok kb. 2/3-ában az ADAMTSI3 enzim genetikai hibája (late-onset-USS, incidencia: I:200.000 terhesség) nyilvánul meg, leggyak-rabban a 3. trimesterben. Korábban nem ismert beteg terhessége során kezelés nélkül a magzati túlélés mind-össze 58%, ez korábban diagnosztizált beteg terhessége során a terhesség kialakulásától kezdve megfeletô gondo-zással és a 8-I0. héten indított rendszeres plazmaterápiá-val (I0 ml/kg FFP kéthetente, majd a 20. héltól hetente + aspirin a I2. hét után) I00%-ra emelhetб. A plazmate-rápiát úgy kell személyre szabni, hogy a terhes thrombo-cytaszáma mindvégig a normáltartományban maradjon. A szülés optimális ideje a 36-38. terhességi hét. A bete-geket ezt követбen is ellenбrizni kell, mivel 20%-uk a továbbiakban is rendszeres plazmapótlásra szorul [98].

Az inhibitoros kórforma jelentkezése leginkább a 2. trimesterre vagy a post partum idбszakra jellemzб.

A magzati tuleles 65%. A magzatelhalas mindket TTP-tipusban a 2. trimesterben a leggyakoribb, ezert a pla-centaban kialakulo microthrombosisok tehetok felelosse. A terhesseg elejen koros ADAMTS13-aktivitas a relap-szus valoszinuseget növeli [98], azonban a normalis aktivitas sem garantalja a relapsuszmentes terhesseget. Ismert inhibitoros TTP-s beteg eseteben, az ADAMTS13-aktivitas sorozatos ellenorzese (havonta) javasolt a terhesseg alatt. 10% ala csökkeno aktivitas eseten profilaktikus plazmaterapia (± szteroid, + 100 mg aszpirin a 12. het utan) javasolt. A kezelest ugy kell ve-gezni, hogy a beteg thrombocytaszama a normaltarto-manyban maradjon.

A TTP klinikai relapszusa eseten naponkenti plazma-csere (+ szteroid, aszpirin a 12. het utan, ha a thrombo-cytaszam >50 G/l) vegzendo (5. tablazat), a remisz-szioig.

Sajat (Szt. Laszlo korhazi) tapasztalataink alapjan a szüles a folyamatot aktivalhatja, meg akkor is, ha teljes remissziot ertünk el a terhesseg alatti kezelessel. Erre szamitani kell, es a beteget a szülest követo idoszakban legalabb 6 hetig szorosan kell obszervalni, különösen, ha koros az ADAMTS13 aktivitasa. A laborleletek folyama-tos romlasa eseten a terapiat ujra kell inditani a TTP-nel leirtak szerint.

4.2. Atipusos HUS

Az ujonnan kialakulo aHUS-epizodok kb. 20%-a a terhesseg alatt jelentkezik. A terhessegasszocialt aHUS (be-csült incidencia: 1:25.000 terhesseg) 79%-a a postpartum idoszakban kezdodik (a szüles utani 3. naptol a 6. honapig), de komplementaktivalo tenyezok (pl. infek-cio) hatasara hamarabb jelentkezhet (akar az 1. trimesterben) [99]. Francia adatok [99] alapjan a riziko a 2. terhesseg soran a legnagyobb (közel 30%) - ennek oka nem ismert. A terhesseg alatt jelentkezo aHUS-esetek 86%-aban valamilyen komplementmutacio (HF: 48%, IF: 9%, C3: 9%, MCP: 5%, >1 mutacio: 14%, nincs mu-tacio: 14%) es 57%-uknal homozygota aHUS-riziko-ha-lotipus (MCPggaac: 22%, CFHH3: 45%) igazolhato. Rendkivül rosszindulatu forma, amely megfelelo kezeles nelkül 1 honapon belül az esetek 62%-aban, hosszu ta-von 76%-ban irreverzibilis veseelegtelenseget okoz. Ez-zel szemben, a thrombocytopenia a betegek 40%-nal enyhe (>100 G/l) [99]. Terapiakent azonnali plazma-csere es haladektalanul eculizumabra törteno valtas szük-seges.

4.3. HELLP szindroma

A HELLP syndroma (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) az összes terhesseg kb. 0,2-0,9%-aban es a sulyos eclampsia 10-20%-aban fordul elo. Inci-denciaja kb. 1:1000 terhesseg. Kezdete az esetek 70%-aban ante partum (28-36. het), 30%-ban post partum, a szülest követo 48 oran belül. Ez utobbi az esetek

80%-aban nem jar megelozo (prae)eclampsiaval. Gyako-ribb a feher böru, többször szült, 25 ev feletti noknel [100]. Jelenleg a TMA önallo alcsoportjat kepezi (1. dbra) - endotheldysfunctio, melynek pathologiai alapjat a placenta koros fejlödese kepezi. Ujabban a ko-ros komplementregulacioval is kapcsolatba hoztak [101, 102]. A komplement szabalyozasi zavara mar önmaga-ban is mäsfel-ketszeresere növeli a magzati halalozas es az eclampsia rizikojat [99]. A terhesseg alatt a TTP-töl elkülönitendö, az ADAMTS13-deficiencia, es a 3. trimesterben a 22 feletti LDH/SGOT [103] arany is a TTP mellett szolnak. A terhesseg alatt a HELLP syndroma egyetlen igazoltan hatasos gyogymodja a terhesseg befejezese es a placenta eltavolitasa. Szüles utan a thrombocytaszam 23-29 ora mulva eri el a melypontjat, majd 6-11 nap alatt normalizalodik. A post partum kor-formaban a plazmacsere hatasos lehet [104]. Nem kiele-gitöen javulo esetekben az aHUS iranyaban is ki kell ter-jeszteni a vizsgalatokat.

5. Szekunder TTP-HUS korformak

Leggyakoribb kivalto okaikat a 10. tdbldzatban foglal-tuk össze. Közös jellemzojük, hogy endothelkarosodas all a hatterben, azonban ennek pontos molekularis me-

10. tablazat

Szekunder thromboticus microangiopathiak [1, 10-13, 15, 16, 19]

Gyögyszeres kezeles:

- Kinin

- Tienopiridinek: tiklopidin, klopidogrel

- Kalcineurininhibitorok: ciklosporin, takrolimusz

- mTOR-gatlok: szirolimus, everolimusz

- Kemoterapias szerek: mitomicin B, ciszplatin, bleomicin, gemcitabin stb.

- Angiogenezisgatlok: bevacizumab

- Tirozin-kinaz gatlok: szunitinib

- Egyeb szerek: oralis fogamzasgatlok, interferon stb.

Malignus hypertonia (gyakran tünetszegeny IgA-nephropathia talajan)

Disszeminalt tumorok, gyakran mucintermelo adenocarcinomak

Terhesseg

Infekciok:

- virusinfekciok (pl. HIV, CMV stb.)

- sepsis: bakterium, gomba

Allogen ossejtatültetes: graft versus host betegseg

Autoimmun korkepek:

- SLE,

- antifoszfolipid syndroma

- SSC renalis krizis

- egyeb korkepek

Mutetek, feherjeveszto allapotok, pancreatitis

chanizmusa még nem, vagy nem kelloen tisztazott. A klinikai kép gyakrabban HUS, de TTP is lehet. Elofor-dul tonetszegény megjelenés is, ahol a csekély hemato-logiai tünetek mellett a progressziv veseelégtelenség dominal. Az irodalomban szekunder TTP-HUS/HUS-TTP/TMA vagy HUS-like/TTP-like név is haszmla-tos. A kimenetel a kivalto oktol függ, annak kezelése alapveto, és a kezelhetosége altalaban a kimenetelt is meghatarozza. Az ADAMTS13-aktivitas a legtöbb kor-képben normalis, vagy csak mérsékelten csökkent. Rit-kan azonban kialakulhat sulyos aktivitashiany, kon-zumpcio is. Egyes formakban ADAMTS13-inhibitor (pl. tiklopidin, klopidogrel, interferon, terhesség, SLE, APA syndroma, lymphoma, HIV-infekcio stb.) is elo-fordulhat. Ennek tisztazasa a kezelés szempontjabol perdönto. Az elégtelen ADAMTS13-aktivitassal és -in-hibitorral jaro esetekben az alapbetegség kezelése mel-

lett plazmacsere és immunszuppresszív kezelés is indo-kolt, ezeket a TTP-nél leírtak szerint kell végezni. Ki-e^gM ADAMTSI3-aktivitás esetén plazmacsere általában nem jön szóba, egyes esetekben viszont az eculizumab hatásos lehet (pl. mitomicin- [I05], gemci-tabin- [I06] asszociált HUS). Súlyosan csökkent, de nem elégtelen aktivitás esetén, a plazmatranszfúzió ha-tásosságára vonatkozóan nincs megbízható adat. A tu-morasszociált kórformákban a thrombocyta-VWF interakciót befolyásoló szerektбl jelentбs e^relépés várható a jövбben.

Az ellátási folyamat algoritmusa (ábrák)

A HUS diagnosztikus algoritmusa és a lehetséges terápiás módozatok összefogla^sa. A részletes ma-gyarázatot lásd a szövegben. A [83] számú referencia alapján, módosításokkal.

(D ■Ö N

"¡5 "iü

•S <

Elso HUS epizód gyermekekben

Anamnézis Fizika lis vizsgalat

Széklet minta: tenyésztés, solubilis Stx vagy Stx gén analizis + LPS szerologia ADAMTS13

Pneumococcus fertôzés vizsgalata (tenyésztés, poliszacharid Ag teszt, direkt Coombs teszt)

Vizelet metilmalonilsav, plazma/vizelet homocisztein

Elso HUS epizód felnöttben

Anamnézis (neoplasia, szisztémas betegség, terhesség, gyogyszerek, infekciok) Fizikalis vizsgalat

Széklet minta: tenyésztés, solubilis Stx vagy Stx gén analizis + LPS szerologia ADAMTS13 HIV szerologia

ANA, anti-DNA Ab, ENA, ANCA, ant-GBM, lupus anticoagulans, anticardiolipin at

Post-transplantációs aHUS relapszus

vagy ismételt aHUS relapszus natív vesében

• STEC HUS

• Pneumococcus HUS

• Cobalamin C HUS

• DGKEHUS

' Komplement profil meghatarozasa (klasszikus és alternativ lit aktivitas, C3, C4, CFH, CFI, CFB), , anti-CFH At MCP expresszio vizsgalata ' Genetika

Speciális kezelés

Elsovonalbeli eculizumab kezelés

ADAMTS13 Deficiencia

• Secunder HUS/TTP

- Gyogyszer

- Tumor

- Ossejtatûltetés

- Szervatûltetés

- Autoimmun

- Infekcio

- Malignus hypertonia

Elsovonalbeli plazmacsere + steroid + rituximab

Alapbetegség kezelése

• Komplement profil meghatarozasa (klasszikus és alternativ it aktivitas, C3, C4, CFH, CFI, CFB), anti-CFH At

• MCP expresszio vizsgalata

• Genetika_

Elsovonalbeli plazmacsere

Másodvonalbeli eculizumab kezelés

w у t

Elsövonalbeli eculizumab kezelés

3. ábra

A HUS diagnosztikus algoritmusa és a lehetséges terápiás módozatok összefoglaMsa. A részletes magyarázatot lásd a szövegben. A [83] számú referencia alapján, módosításokkal

DIFFERENCIAL-

DIAGNOSZTIKA

TERAPIA 24 oran belül megkezdendo!

GYERMEK: thrombocytopenia + MAHA ± akut vesekarosodas

■ Atipiara utalo tünet: hasmenes hianya vagy hasmenes es barme lyik a következok közül:

- Lappango kezdet

- HUS relapsus

- Feltetelezett korabbi HUS

- Korabbi tisztazatlan anaemia

- Barmely szervatültetest követo HUS

- Csaladban aszinkron elofordulo HUS

Rutin labor: verkep, kenet, INR, PTI, fibrinogen, D dimer, SGOT, SGPT, LDH, GGT, SAP, CN, kreatinin, amilaz, lipaz, CRP, troponin, vercsoport, vizelet

STEC+ HUS kizarasa: szeklet, vizelet tenyesztes + verotoxin PCR, szerologia

P-HUS kizarasa: tenyesztesek (ver, pleuralis folyadek, liquor), PCR, DAT, T aktivacio vizsgalata

Influenza A/H1N1 kizarasa: virustenyesztes, ag vizsgalat, PCR, szerologia

TTP kizarasa: ADAMTS13 aktivitas, anti-ADAMTS13 inhibitor Cobalamin C betegseg kizarasa: serum: homocystein methionine, methylmalonsav-uria, MMHCHC gen Komplement dysregulatio: összkomplement, alternativ üt aktivitas, C3, C4, CFH, CFI, CFB, anti-CFH, MCP, komplement es THBD genetikai vizsgalat

DGKe mutacio kizarasa: genetikai vizsgalat Tarsbetegseg/allapot kizarasa: autoimmun, tumor, TX, SCT....

aHUS igazolhato vagy nagyon valoszinu: 1st line Eculizumab Eculizumab nem elerheto: PEX a gyermek guideline szerint (Octaplas!).

Ha 5 PEX-re nines hematologiai valasz es/vagy se-kreatinin javulasa <25%, Eculizumabra at kell terni.

TTP-USS: ADAMTS13 aktivitassal rendelkezo VIII. faktor (pl, Type

8Y ) keszitmeny vagy FFP vagy Octaplas transzfüzio TTP inhibitoros vagy anti-FH: PEX + immunszuppresszio Egyeb korkep (STEC+HUS, P+HUS, Cbl-C, DGKe, secunder ok): korkep specifikus terapia

4. abra

Javasolt ellatasi algoritmus gyermek betegek eseteben

Gyanü

FELNOTT: thrombocytopenia + MAHA ± akut vesekarosodas

Vizsgalatok

Vizsgalat elvegzese: verkep, kenet, INR, PTI, fibrinogen, D dimer, SGOT, SGPT, LDH, GGT, SAP, CN, kreatinin, amilaz, lipaz, CRP, troponin, vercsoport, vizelet

Minta levetele es tarolasa: ACA, LA, RF, dsDNA, ENA, ANCA, anti-GBM, B12, homocystein, hepatitis ABC+HIV szerologia, ADAMTS13, komplement, FACS (MCP) Tarsbetegseg/allapot kizarasa (nem feltetlenül azonnal kell elvegezni): sziv echo, koponya, hasi es mellkas CT, szeklet, vizelet tenyesztes+verotoxin, terhessegi teszt

Transzfüziö

■ FFP rendelése

■ Valasztott vér rendelés

THR transzfüziö kontraindikalt, kivéve: életveszélyes vérzés

Plazmacsere

■ 6 öran belül elkezdése

■ 60 ml/kg dözisban (FFP tartalom >50%)

■ Naponkénti kezelés

Gyögyszer

Azonnal methylprednisolon (1 g/nap x3 vagy 1 mg/kg/nap), ha:

- ADAMTS13 <10% (vagy thr<30 G/l és kreatinin<200 umol/l) Folsav, PPI, LMWH, ASA (Thr>50 G/l) ± hepatitis ellen oltas

Terapia mödositas

Rituximab off label engedély kérése, ha ADAMTS13<10%, és

- Nines teräpiäs välasz, extrém sulyos ällapot, exacerbatio, relapsus Eculizumabra vältäshoz engedély kérés ha ADATS13>=10%

- A vesefunkeiö nem javul (kreat ^ <25%, min 5 PEX utän) és

- aHUS igazolhatö (vese szövettan, komplement profil),

- Seeunder ok kizärhatö

Terapia vége

Kezelés folytatasa CR-ig (thr >150 G/l min 2 egymast követo nap, LDH normalis) ISU fokozatos leépitése

Eculizumab folytatasa vese CR-ig vagy maximalis javulasig

5. abra | Javasolt ellatasi algoritmus gyermek betegek esetében

VII. JAVASLATOK AZ AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSÁHOZ

l. Az alkalmazás feltételei a hazai gyakorlatban

- Referencialaboratóriumok létesítése (Komplement, genetika, ADAMTSI3) és a szükséges vizsgálatok fi-nanszírozásának megteremtése a kellen gyors lelet-tózlés érdekében (ezzel csökkenthetбvé válik a szük-ségtelen plazmacserék száma). A TMA-betegek kivizs-gálására alkalmas laboratóriumok listáját az irányelv részeként fel kell sorolni, ezek kijetólése a társszerzб szakmai kollégiumok feladata.

- Nemzeti Enterális Referencia Laboratórium (veroto-xinvizsgálatok) fenntartása és a szükséges vizsgálatok finanszírozásának megteremtése a kellen gyors lelet-tózlés érdekében (ezzel csökkenthetбvé válik a szük-ségtelen plazmacserék száma). A verotoxinvizsgálatok elvégzésére alkalmas laboratóriumok listáját az irány-elv részeként fel kell sorolni, ezek kijetólése a társszer-zô szakmai kollégiumok feladata.

- Immunológiai differenciáldiagnosztikai regionális la-boratóriumok fenntartása és a szükséges vizsgálatok finanszírozásának megteremtése a kellen gyors lelet-közlés érdekében (ezzel csökkenthetбvé válik a szük-ségtelen plazmacserék száma). A TMA-betegek sü^ós immunológiai differenciáldiagnosztikájára alkalmas regionális immunológiai laboratóriumok listáját az irányelv részeként fel kell sorolni, ezek kijetólése a társszerzб szakmai kollégiumok feladata.

- 7/24 regionális terápiás aferezis-centrumok létreho-zása és fenntartása a harmadlagos ellátócentrumokkal együttmutódésben. A TMA-betegek ellátására alkalmas centrumok listáját az irányelv részeként fel kell sorolni, ezek kijetôlése a társszerzб szakmai kollégiu-mok feladata.

- Biztonságos hemoszubsztitúciós kezeléshez alkalmas vírusinaktivált plazmakészítmények széles köru elérhe-tбsége és finanszírozása igazolt TTP, USS vagy aHUS-betegek részére, ill. minden I8 évnél fiatalabb TMA-beteg részére.

- Az ajánlásokban szerep^ indikációkban az im-munszuppresszív (pl. rituximab) és a specifikus komplementgátló szerek (pl. eculizumab) széles köru, plaz-materápia indítását követбen egy héten belüli elérhetб-sége és finanszírozása.

- Az ajánlásokban szerep^ indikációkban az immun-szuppresszív (pl. rituximab) és specifikus komplementgátló szerek (pl. eculizumab) széles köru, azon-nali elérhetбsége és finanszírozása minden I8 évnél fiatalabb beteg részére.

- Igazolt atípusos HUS-beteg tervezett vesetranszplan-tációja etött (indokolt esetben) preemptív komplementgátló terápia (pl. eculizumab) finanszírozásának

megteremtése graftban visszatéro aHUS-relapszus ri-zikojanak és a graftvesztés megelozésének céljabol.

- A betegek kronikus gondozasaval jaro költségek finan-szirozasa (pl. utiköltség-térités, kontroll vizsgalatok, kivizsgalas transzplantacio elott stb.)

1.1. Elldtok kompetencidja

(pl. licenc, akkreditdcio stb.), kapacitdsa

- TTP esetén javasolt, hogy a kezelés iranyMsat TTP-ben jartas hematologus, mig gyermekkori aHUS esetén a HUS ellatasaban tapasztalt nefrologus, felnott aHUS-beteg eMtasa soran a korképben jartas hematologus és/vagy nefrologus vezesse.

- A korabban TTP-ben vagy HUS-ban szenvedo bete-gek gondozasa és az esetleges terapiamodositas meg-itélése szakorvosi feladat.

- A TMA-betegek eMtasa és gondozasa harmadlagos centrumokban javasolt.

1.2. Specidlis tdrgyi feltételek, szervezési kérdések (gdtlo és elosegito tényezok és azok megolddsa)

- Az irânyelv alkalmazasa és a TTP-ben és HUS-ban szenvedo betegek akut ellatasa csak az adott terapia végzésére akkreditalt egészségügyi szolgaltatonal vé-gezheto, ahol az adott betegség ellatasaval kapcsolat-ban kello tapasztalat all rendelkezésre.

1.3. Az elldtottak egészségûgyi tdjékozottsdga, szocidlis és kulturdlis kôrûlményei, egyéni elvdrdsai

- A TTP-ben és HUS-ban szenvedo betegek ellatasa és gondozasa soran (a pontos diagnozis, klasszifikacio és etiologia ismeretében) folyamatos betegtajékoztatas, prognozis és kockazatelemzés szükséges, ez szakorvo-si feladat, szükség esetén szintén multidiszciplinaris team bevonasaval. A tajékoztatas soran a beteg szocia-lis és kulturalis körülményeit, egyéni elvarasait a lehe-toségek szerint maximalis mértékben szem elott kell tartani.

1.4. Egyéb feltételek

- Diagnosztikai centrumok nevesitése

- Folyamatos eMtast nyujto afereziscentrumok nevesi-tése

- Mobil aferezist nyujto szolgaltatok nevesitése (léle-geztetett és/vagy nem szallithato beteg atmeneti ella-tasahoz)

- Akut dializis centrumok nevesitése

- A diagnosztikai vizsgalatok, a specifikus immunszupp-ressziv és komplementgatlo terapiak és a hemoszup-portacios kezelések finanszirozasi algoritmusai

2. Alkalmazast segito dokumentumok listaja

2.1. Betegtdjêkoztatô, oktatdsi anyagok

1. TTP-HUS betegtâjékoztatô

2. Alexion - aHUS beteg, ill. szüloi informâciôs füzet.

2.2. Tevêkenysêgsorozat elvêgzêsekor haszndlt ellenorzo kêrdoivek, adatlapok

Nincsenek.

2.3. Tdbldzatok

Ld.szövegben.

2.4. Algoritmusok

Ld.szövegben.

2.5. Egyêb dokumentumok

Nincsenek.

3. A gyakorlati alkalmazas mutatoi, auditkritériumok

- A TTP- és HUS-incidencia és -prevalencia hazai ada-tainak vâltozâsa.

- A TTP- és HUS-betegek morbiditâsânak (pl. tartôs szervkârosodâs vagy a munkaképesség megvâltozâsa) és mortalitâsânak alakulâsa.

- aHUS-betegek sikeres vesetranszplantâciôjânak alaku-lâsa, a vesegraftok âtlagos tûlélési idejének vâltozâsa.

Az irânyelv tervezett felûlvizsgâlati folyamata a lejârat elott 6 hônappal kezdodik. A târsszerzo tagozatok veze-toi âltal kijelölt szakértok és a fejleszto munkacsoport közösen értékelik a szakirodalom uj eredményeit és a ha-zai ellâtâsi rendszerben bekövetkezett vâltozâsokat. Az ellenorzés egyebek mellett (nem kizârva tovâbbi ponto-kat) a következo szempontokra terjed majd ki:

• A TTP és a HUS patogenezisével, tüneteivel, diag-nosztikâjâval, klasszifikâciôjâval, szövбdményeivel, te-râpiâjâval kapcsolatos szakirodalom âttekintése, érté-kelése

• A TTP és a HUS eUâtâsâval kapcsolatban publikâlt ujabb nemzetközi irânyelvek âttekintése, értékelése

• Specialis kérdések âttekintése: TTP és HUS ellâtâsa terhesség idoszaka körül, vesetranszplantâciô kérdése HUS-ban

• A specifikus kezelési eljârâsokkal (plazmaterâpia, cél-zott immunszuppressziv vagy komplementgâtlô keze-lés, tovâbbi célzott terâpiâs eljârâsok TTP és HUS kezelésére) kapcsolatos vâltozâsok és azok hazai elér-hetoségének âttekintése, értékelése. Az irânyelvfejleszto munkacsoport rendkivüli felülvizs-gâlatot kezdeményezhet, amennyiben a szakirodalom-ban az irânyelvvel kapcsolatos lényeges uj tény, evidencia vagy adat kerül publikâlâsra, illetve ha a hazai ellâtétor-nyezetben az irânyelv alkalmazâsâval kapcsolatos lényegi vâltozâs következik be.

IX. IRODALOM

Hivatkozasok jegyzeke:

[1] Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, Coppo R, Emma F, Johnson S, Karpman D, Landau D, Lang-man CB, Lapeyraque AL, Licht C, Nester C, Pecoraro C, Riedl M, van de Kar NC, Van de Walle J, Vivarelli M, Fremeaux-Bacchi V, International HUS. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol. 2016; 31: 15-39. 10.1007/s00467-015-3076-8.

[2] Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 60. 10.1186/17501172-6-60.

[3] Petitt RM. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a thirty year review. Semin Thromb Hemost. 1980; 6: 350-5. 10.1055/ s-2007-1005108.

[4] Scully M, Yarranton H, Liesner R, Cavenagh J, Hunt B, Benjamin S, Bevan D, Mackie I, Machin S. Regional UK TTP registry: correlation with laboratory ADAMTS 13 analysis and clinical features. Br J Haematol. 2008; 142: 819-26. 10.1111/j.1365-2141.2008.07276.x.

[5] Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, Krause M, Scharrer I, Aumann V, Mittler U, Solenthaler M, Lammle B. von Willebrand factor-cleaving protease in throm-botic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998; 339: 1578-84. 10.1056/ NEJM199811263392202.

[6] Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl JMed. 1998; 339: 1585-94. 10.1056/NEJM199811263392203.

[7] Porta C, Caporali R, Montecucco C. Thrombotic thrombocyto-penic purpura and autoimmunity: a tale of shadows and suspects. Haematologica. 1999; 84: 260-9.

[8] Davis AK, Makar RS, Stowell CP, Kuter DJ, Dzik WH. AD-AMTS13 binds to CD36: a potential mechanism for platelet and endothelial localization of ADAMTS13. Transfusion. 2009; 49: 206-13. 10.1111/j.1537-2995.2008.01978.x.

[9] Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M, Wynckel A, Clabault K, Presne C, Poullin P, Malot S, Vanhille P, Azoulay E, Galicier L, Lemiale V, Mira JP, Ridel C, Rondeau E, Pourrat J, Girault S, Bordessoule D, Saheb S, Ramakers M, Hamidou M, Vernant JP, Guidet B, Wolf M, Veyradier A, French Reference Center for Thrombotic M. Predictive features of severe acquired AD-AMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One. 2010; 5: e10208. 10.1371/journal.pone.0010208.

[10] Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P, Peyvandi F, Cheung B, Machin SJ, British Committee for Standards in H. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopa-

VIII. AZ IRÂNYELV FELÛLVIZSGÀLATÀNAK TERVE

thies. Br J Haematol. 2012; 158: 323-35. 10.1111/j.1365-2141.2012.09167.x.

[11] Scully M, Goodship T. How I treat thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical haemolytic uraemic syndrome. Br J Haematol. 2014; 164: 759-66. 10.1111/bjh.12718.

[12] Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa M, Grinyo JM, Praga M, Torra R, Vilalta R, Rodriguez de Cordoba S. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2013; 33: 27-45. 10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11781.

[13] Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, Loirat C, Pecoraro C, Taylor CM, Van de Kar N, Vandewalle J, Zimmerhackl LB, European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009; 24: 687-96. 10.1007/s00467-008-0964-1.

[14] Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH, working party from the Renal Association tBCfSiH, the British Transplantation S. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol. 2010; 148: 37-47. 10.1111/j. 1365-2141. 2009.07916.x.

[15] Salvadori M, Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations. World J Nephrol. 2013; 2: 56-76. 10.5527/wjn.v2.i3.56.

[16] Cataland SR, Wu HM. How I treat: the clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014; 123: 2478-84. 10.1182/ blood-2013-11-516237.

[17] Perez-Rodriguez A, Loures E, Rodriguez-Trillo A, Costa-Pinto J, Garcia-Rivero A, Batlle-Lopez A, Batlle J, Lopez-Fernandez MF. Inherited ADAMTS13 deficiency (Upshaw-Schulman syndrome): a short review. Thromb Res. 2014; 134: 1171-5. 10.1016/j.thromres.2014.09.004.

[18] Moatti-Cohen M, Garrec C, Wolf M, Boisseau P, Galicier L, Azoulay E, Stepanian A, Delmas Y, Rondeau E, Bezieau S, Cop-po P, Veyradier A, French Reference Center for Thrombotic M. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012; 119: 5888-97. 10.1182/blood-2012-02-408914.

[19] Sarode R, Bandarenko N, Brecher ME, Kiss JE, Marques MB, Szczepiorkowski ZM, Winters JL. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. J Clin Apher. 2014; 29: 148-67. 10.1002/ jca.21302.

[20] Rock G, Clark WF, Anderson D, Benny B, Sutton D, Leblond P, Sternbach M, Sontrop J, Members of the Canadian Apheresis G. ADAMTS-13 may not predict disease or outcome in patients with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Thromb Res. 2013; 131: 308-12. 10.1016/j.thromres.2013.01.024.

[21] George JN. Measuring ADAMTS13 activity in patients with suspected thrombotic thrombocytopenic purpura: when, how, and why? Transfusion. 2015; 55: 11-3. 10.1111/trf.12885.

[22] Mannucci PM, Franchini M. Advantages and limits of AD-AMTS13 testing in the prognostic assessment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Presse Med. 2012; 41: e157-e62. 10.1016/j.lpm.2011.10.025.

[23] Peyvandi F, Rossio R, Ferrari B, Lotta LA, Pontiggia S, Ghiring-helli Borsa N, Pizzuti M, Donadelli R, Piras R, Cugno M, Noris M. Thrombotic microangiopathy without renal involvement: two novel mutations in complement-regulator genes. J Thromb Haemost. 2016; 14: 340-5. 10.1111/jth.13210.

[24] Scully M, Gattens M, Khair K, Liesner R. The use of intermediate purity factor VIII concentrate BPL 8Y as prophylaxis and treatment in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2006; 135: 101-4. 10.1111/j. 1365-2141. 2006.06264.x.

[25] Naik S, Mahoney DH. Successful treatment of congenital TTP with a novel approach using plasma-derived factor VIII. J Pediatr Hematol Oncol. 2013; 35: 551-3. 10.1097/ MPH.0b013e3182755c38.

[26] Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med. 1991; 325: 393-7. 10.1056/NEJM199108083250604.

[27] Henon P. Treatment of thrombotic thrombopenic purpura. Results of a multicenter randomized clinical study. Presse Med. 1991; 20: 1761-7.

[28] Clark WF, Forzley BR, Sontrop JM, Kadri A, Moist LM, Suri RS, Salvadori MI, Garg AX. TTP/HUS: observational studies generate hypotheses that lead to randomized controlled trials. Kidney Int Suppl. 2009: S50-1. 10.1038/ki.2008.621.

[29] Nguyen L, Li X, Duvall D, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Twice-daily plasma exchange for patients with refractory throm-botic thrombocytopenic purpura: the experience of the Oklahoma Registry, 1989 through 2006. Transfusion. 2008; 48: 34957. 10.1111/j.1537-2995.2007.01530.x.

[30] Paglialonga F, Schmitt CP, Shroff R, Vondrak K, Aufricht C, Watson AR, Ariceta G, Fischbach M, Klaus G, Holtta T, Bakka-loglu SA, Zurowska A, Jankauskiene A, Vande Walle J, Schaefer B, Wright E, Connell R, Edefonti A. Indications, technique, and outcome of therapeutic apheresis in European pediatric nephrol-ogy units. Pediatr Nephrol. 2015; 30: 103-11. 10.1007/ s00467-014-2907-3.

[31] Scully M, Longair I, Flynn M, Berryman J, Machin SJ. Cryosu-pernatant and solvent detergent fresh-frozen plasma (Octaplas) usage at a single centre in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. Vox Sang. 2007; 93: 154-8. 10.1111/j.1423-0410.2007.00940.x.

[32] Mintz PD, Neff A, MacKenzie M, Goodnough LT, Hillyer C, Kessler C, McCrae K, Menitove JE, Skikne BS, Damon L, Lopez-Plaza I, Rouault C, Crookston KP, Benjamin RJ, George J, Lin JS, Corash L, Conlan MG. A randomized, controlled Phase III trial of therapeutic plasma exchange with fresh-frozen plasma (FFP) prepared with amotosalen and ultraviolet A light compared to untreated FFP in thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion. 2006; 46: 1693-704. 10.1111/j.1537-2995.2006.00959.x.

[33] del Rio-Garma J, Alvarez-Larran A, Martinez C, Muncunill J, Castella D, de la Rubia J, Zamora C, Corral M, Viejo A, Pena F, Rodriguez-Vicente P, Contreras E, Arbona C, Ramirez C, Gar-cia-Erce JA, Alegre A, Mateo J, Pereira A. Methylene blue-pho-toinactivated plasma versus quarantine fresh frozen plasma in thrombotic thrombocytopenic purpura: a multicentric, prospective cohort study. Br J Haematol. 2008; 143: 39-45. 10.1111/ j.1365-2141.2008.07292.x.

[34] Bandarenko N, Brecher ME. United States Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Apheresis Study Group (US TTP ASG): multicenter survey and retrospective analysis of current efficacy of therapeutic plasma exchange. J Clin Apher. 1998; 13: 133-41.

[35] Balduini CL, Gugliotta L, Luppi M, Laurenti L, Klersy C, Piere-sca C, Quintini G, Iuliano F, Re R, Spedini P, Vianelli N, Zaccaria A, Pogliani EM, Musso R, Bobbio Pallavicini E, Quarta G, Galieni P, Fragasso A, Casella G, Noris P, Ascari E, Italian TT-PSG. High versus standard dose methylprednisolone in the acute phase of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: a randomized study. Ann Hematol. 2010; 89: 591-6. 10.1007/ s00277-009-0877-5.

[36] Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med. 1991; 325: 398-403. 10.1056/NEJM199108083250605.

[37] Rojnuckarin P, Watanaboonyongcharoen P, Akkawat B, In-tragumtornchai T. The role of pulse dexamethasone in acquired

idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2006; 4: 1148-50. 10.1111/j. 1538-7836. 2006. 01879.x.

[38] Westwood JP, Webster H, McGuckin S, McDonald V, Machin SJ, Scully M. Rituximab for thrombotic thrombocytopenic purpura: benefit of early administration during acute episodes and use of prophylaxis to prevent relapse. J Thromb Haemost. 2013; 11: 481-90. 10.1111/jth.12114.

[39] Tsutsumi Y, Yamamoto Y, Ito S, Ohigashi H, Shiratori S, Naruse H, Teshima T. Hepatitis B virus reactivation with a rituximab-containing regimen. World J Hepatol. 2015; 7: 2344-51. 10.4254/wjh.v7.i21.2344.

[40] Yazici O, Sendur MA, Aksoy S. Hepatitis C virus reactivation in cancer patients in the era of targeted therapies. World J Gastro-enterol. 2014; 20: 6716-24. 10.3748/wjg.v20.i22.6716.

[41] Rituximab, alkalmazási eloirat.

[42] Scully M, McDonald V, Cavenagh J, Hunt BJ, Longair I, Cohen H, Machin SJ. A phase 2 study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2011; 118: 1746-53. 10.1182/ blood-2011-03-341131.

[43] Froissart A, Buffet M, Veyradier A, Poullin P, Provot F, Malot S, Schwarzinger M, Galicier L, Vanhille P, Vernant JP, Bordessoule D, Guidet B, Azoulay E, Mariotte E, Rondeau E, Mira JP, Wynckel A, Clabault K, Choukroun G, Presne C, Pourrat J, Ha-midou M, Coppo P, French Thrombotic Microangiopathies Reference C. Efficacy and safety of first-line rituximab in severe, acquired thrombotic thrombocytopenic purpura with a suboptimal response to plasma exchange. Experience of the French Thrombotic Microangiopathies Reference Center. Crit Care Med. 2012; 40: 104-11. 10.1097/CCM.0b013e31822e9d66.

[44] Beloncle F, Buffet M, Coindre JP, Munoz-Bongrand N, Malot S, Pene F, Mira JP, Galicier L, Guidet B, Baudel JL, Subra JF, Tan-guy-Schmidt A, Pourrat J, Azoulay E, Veyradier A, Coppo P, Thrombotic Microangiopathies Reference C. Splenectomy and/ or cyclophosphamide as salvage therapies in thrombotic throm-bocytopenic purpura: the French TMA Reference Center experience. Transfusion. 2012; 52: 2436-44. 10.1111/j.1537-2995. 2012.03578.x.

[45] Bobbio-Pallavicini E, Gugliotta L, Centurioni R, Porta C, Vi-anelli N, Billio A, Tacconi F, Ascari E. Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Results of a randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP. Haematologica. 1997; 82: 429-35.

[46] Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, van der Holt B, de Wolf JT, Lowenberg B, Brand A. Splenecto-my for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2005; 130: 768-76. 10.1111/j. 1365-2141. 2005.05681.x.

[47] Goel R, Ness PM, Takemoto CM, Krishnamurti L, King KE, Tobian AA. Platelet transfusions in platelet consumptive disorders are associated with arterial thrombosis and in-hospital mortality. Blood. 2015; 125: 1470-6. 10.1182/blood-2014-10-605493.

[48] Otrock ZK, Liu C, Grossman BJ. Platelet transfusion in thrombotic thrombocytopenic purpura. Vox Sang. 2015; 109: 168-72. 10.1111/vox.12274.

[49] Hie M, Gay J, Galicier L, Provot F, Presne C, Poullin P, Bonmarchand G, Wynckel A, Benhamou Y, Vanhille P, Servais A, Bordessoule D, Coindre JP, Hamidou M, Vernant JP, Veyradier A, Coppo P, French Thrombotic Microangiopathies Reference C. Preemptive rituximab infusions after remission efficiently prevent relapses in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2014; 124: 204-10. 10.1182/blood-2014-01-550244.

[50] Lim W, Vesely SK, George JN. The role of rituximab in the management of patients with acquired thrombotic thrombocytopen-ic purpura. Blood. 2015; 125: 1526-31. 10.1182/blood-2014-10-559211.

[51] Peyvandi F, Lavoretano S, Palla R, Feys HB, Vanhoorelbeke K, Battaglioli T, Valsecchi C, Canciani MT, Fabris F, Zver S, Reti M, Mikovic D, Karimi M, Giuffrida G, Laurenti L, Mannucci PM. AD AMTS 13 and anti -ADAMTS13 antibodies as markers for recurrence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haematologica. 2008; 93: 232-9. 10.3324/haematol.11739.

[52] Tsai HM. The kidney in thrombotic thrombocytopenic purpura. Minerva Med. 2007; 98: 731-47.

[53] Han B, Page EE, Stewart LM, Deford CC, Scott JG, Schwartz LH, Perdue JJ, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Depression and cognitive impairment following recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2015; 90: 709-14. 10.1002/ajh.24060.

[54] Jian C, Xiao J, Gong L, Skipwith CG, Jin SY, Kwaan HC, Zheng XL. Gain-of-function ADAMTS13 variants that are resistant to autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012; 119: 3836-43. 10.1182/blood-2011-12-399501.

[55] Cataland SR, Peyvandi F, Mannucci PM, Lammle B, Kremer Hovinga JA, Machin SJ, Scully M, Rock G, Gilbert JC, Yang S, Wu H, Jilma B, Knoebl P. Initial experience from a double-blind, placebo-controlled, clinical outcome study of ARC1779 in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hema-tol. 2012; 87: 430-2. 10.1002/ajh.23106.

[56] Feys HB, Roodt J, Vandeputte N, Pareyn I, Mottl H, Hou S, Lamprecht S, Van Rensburg WJ, Deckmyn H, Vanhoorelbeke K. Inhibition of von Willebrand factor-platelet glycoprotein Ib interaction prevents and reverses symptoms of acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in baboons. Blood. 2012; 120: 3611-4. 10.1182/blood-2012-04-421248.

[57] Holz JB. The TITAN trial-assessing the efficacy and safety of an anti-von Willebrand factor Nanobody in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfus Apher Sci. 2012; 46: 343-6. 10.1016/j.transci.2012.03.027.

[58] Rottenstreich A, Hochberg-Klein S, Rund D, Kalish Y. The role of N-acetylcysteine in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41: 678-83. 10.1007/s11239-015-1259-6.

[59] Yates S, Matevosyan K, Rutherford C, Shen YM, Sarode R. Bort-ezomib for chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report. Transfusion. 2014; 54: 2064-7. 10.1111/ trf.12614.

[60] Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care. 2004; 8: R204-12. 10.1186/ cc2872.

[61] Keir LS, Marks SD, Kim JJ. Shigatoxin-associated hemolytic ure-mic syndrome: current molecular mechanisms and future therapies. Drug Des Devel Ther. 2012; 6: 195-208. 10.2147/DDDT. S25757.

[62] Rock G, Clark W, Sternbach M, Kolajova M, McLaine P. Haemo-lytic uraemic syndrome is an immune-mediated disease: role of anti-CD36 antibodies. Br J Haematol. 2005; 131: 247-52. 10.1111/j.1365-2141.2005.05761.x.

[63] Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, Steinhoff J, Meyer TN, Hafer C, Kuhlmann U, Bramstedt J, Panzer U, Vischedyk M, Busch V, Ries W, Mitzner S, Mees S, Stracke S, Nurnberger J, Gerke P, Wiesner M, Sucke B, Abu-Tair M, Kribben A, Klause N, Schindler R, Merkel F, Schnatter S, Dorresteijn EM, Samuelsson O, Brunkhorst R, Collaborators of the DS-HUSr. Best supportive care and therapeutic plasma exchange with or without eculizum-ab in Shiga-toxin-producing E. coli 0104:H4 induced haemolyt-ic-uraemic syndrome: an analysis of the German STEC-HUS registry. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 3807-15. 10.1093/ ndt/gfs394.

[64] Dundas S, Todd WT, Stewart AI, Murdoch PS, Chaudhuri AK, Hutchinson SJ. The central Scotland Escherichia coli O157:H7 outbreak: risk factors for the hemolytic uremic syndrome and death among hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2001; 33: 923-31. 10.1086/322598.

[65] Menne J, Nitschke M, Stingele R, Abu-Tair M, Beneke J, Bramstedt J, Bremer JP, Brunkhorst R, Busch V, Dengler R, Deuschl G, Fellermann K, Fickenscher H, Gerigk C, Goettsche A, Greeve J, Hafer C, Hagenmuller F, Haller H, Herget-Rosenthal S, Hertenstein B, Hofmann C, Lang M, Kielstein JT, Klostermeier UC, Knobloch J, Kuehbacher M, Kunzendorf U, Lehnert H, Manns MP, Menne TF, Meyer TN, Michael C, Munte T, Neu-mann-Grutzeck C, Nuernberger J, Pavenstaedt H, Ramazan L, Renders L, Repenthin J, Ries W, Rohr A, Rump LC, Samuelsson O, Sayk F, Schmidt BM, Schnatter S, Schocklmann H, Schreiber S, von Seydewitz CU, Steinhoff J, Stracke S, Suerbaum S, van de Loo A, Vischedyk M, Weissenborn K, Wellhoner P, Wiesner M, Zeissig S, Buning J, Schiffer M, Kuehbacher T, consortium E-H. Validation of treatment strategies for enterohaemorrhagic Escherichia coli 0104:H4 induced haemolytic uraemic syndrome: case-control study. BMJ. 2012; 345: e4565. 10.1136/bmj. e4565.

[66] Kemper MJ. Outbreak of hemolytic uremic syndrome caused by E. coli 0104:H4 in Germany: a pediatric perspective. Pediatr Nephrol. 2012; 27: 161-4. 10.1007/s00467-011-2067-7.

[67] Loos S, Ahlenstiel T, Kranz B, Staude H, Pape L, Hartel C, Vest-er U, Buchtala L, Benz K, Hoppe B, Beringer O, Krause M, Muller D, Pohl M, Lemke J, Hillebrand G, Kreuzer M, Konig J, Wigger M, Konrad M, Haffner D, Oh J, Kemper MJ. An outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia coli 0104:H4 hemo-lytic uremic syndrome in Germany: presentation and short-term outcome in children. Clin Infect Dis. 2012; 55: 753-9. 10.1093/ cid/cis531.

[68] Spinale JM, Ruebner RL, Kaplan BS, Copelovitch L. Update on Streptococcus pneumoniae associated hemolytic uremic syndrome. Curr Opin Pediatr. 2013; 25: 203-8. 10.1097/M0P. 0b013e32835d7f2c.

[69] Szilagyi A, Kiss N, Bereczki C, Talosi G, Racz K, Turi S, Gyorke Z, Simon E, Horvath E, Kelen K, Reusz GS, Szabo AJ, Tulassay T, Prohaszka Z. The role of complement in Streptococcus pneu-moniae-associated haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 2237-45. 10.1093/ndt/gft198.

[70] Petras ML, Dunbar NM, Filiano JJ, Braga MS, Chobanian MC, Szczepiorkowski ZM. Therapeutic plasma exchange in Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome: a case report. J Clin Apher. 2012; 27: 212-4. 10.1002/jca.21208.

[71] Hopkins CK, Yuan S, Lu Q, Ziman A, Goldfinger D. A severe case of atypical hemolytic uremic syndrome associated with pneumococcal infection and T activation treated successfully with plasma exchange. Transfusion. 2008; 48: 2448-52. 10.1111/j.1537-2995.2008.01871.x.

[72] Waters AM, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick MM, Gilbert RD, Inward C, Jones C, Pichon B, Reid C, Slack MP, Van't Hoff W, Dillon MJ, Taylor CM, Tullus K. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive pneumococcal disease: the United Kingdom experience. J Pediatr. 2007; 151: 140-4. 10.1016/j.jpeds.2007.03.055.

[73] Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaime F, Dragon-Durey MA, Ngo S, Moulin B, Servais A, Provot F, Rostaing L, Burtey S, Niaudet P, Deschenes G, Lebranchu Y, Zuber J, Loirat C. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 554-62. 10.2215/ CJN.04760512.

[74] Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G. Relative role of genetic complement abnor-

malities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1844-59. 10.2215/CJN.02210310.

[75] Bu F, Maga T, Meyer NC, Wang K, Thomas CP, Nester CM, Smith RJ. Comprehensive genetic analysis of complement and coagulation genes in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 55-64. 10.1681/ASN.2013050453.

[76] Blanc C, Togarsimalemath SK, Chauvet S, Le Quintrec M, Moulin B, Buchler M, Jokiranta TS, Roumenina LT, Fremeaux-Bac-chi V, Dragon-Durey MA. Anti-factor H autoantibodies in C3 glomerulopathies and in atypical hemolytic uremic syndrome: one target, two diseases. J Immunol. 2015; 194: 5129-38. 10.4049/jimmunol.1402770.

[77] Komhoff M, Roofthooft MT, Westra D, Teertstra TK, Losito A, van de Kar NC, Berger RM. Combined pulmonary hypertension and renal thrombotic microangiopathy in cobalamin C deficiency. Pediatrics. 2013; 132: e540-4. 10.1542/peds.2012-2581.

[78] Cornec-Le Gall E, Delmas Y, De Parscau L, Doucet L, Ogier H, Benoist JF, Fremeaux-Bacchi V, Le Meur Y. Adult-onset eculi-zumab-resistant hemolytic uremic syndrome associated with co-balamin C deficiency. Am J Kidney Dis. 2014; 63: 119-23. 10.1053/j.ajkd.2013.08.031.

[79] Tadakamalla AK, Talluri SK, Besur S. Pseudo-thrombotic throm-bocytopenic purpura: A rare presentation of pernicious anemia. N Am J Med Sci. 2011; 3: 472-4. 10.4297/najms.2011.3472.

[80] Lemaire M, Fremeaux-Bacchi V, Schaefer F, Choi M, Tang WH, Le Quintrec M, Fakhouri F, Taque S, Nobili F, Martinez F, Ji W, Overton JD, Mane SM, Nurnberg G, Altmuller J, Thiele H, Morin D, Deschenes G, Baudouin V, Llanas B, Collard L, Majid MA, Simkova E, Nurnberg P, Rioux-Leclerc N, Moeckel GW, Gubler MC, Hwa J, Loirat C, Lifton RP. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet. 2013; 45: 531-6. 10.1038/ng.2590.

[81] Sanchez Chinchilla D, Pinto S, Hoppe B, Adragna M, Lopez L, Justa Roldan ML, Pena A, Lopez Trascasa M, Sanchez-Corral P, Rodriguez de Cordoba S. Complement mutations in diacylglyc-erol kinase-epsilon-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 1611-9. 10.2215/ CJN.01640214.

[82] Prohaszka Z. A hemolitikus uremias szindroma es a trombotikus thrombocytopenias purpura molekularis szemleletu klasszi-fikacioja es diagnosztikajuk aktualis kerdesei.] Orvosi Hetilap. 2008; 149: 1251-61.

[83] Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Fremeaux-Bacchi V, French Study Group for a HCG. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 643-57. 10.1038/nrneph.2012.214.

[84] Johnson S, Stojanovic J, Ariceta G, Bitzan M, Besbas N, Frieling M, Karpman D, Landau D, Langman C, Licht C, Pecoraro C, Riedl M, Siomou E, van de Kar N, Walle JV, Loirat C, Taylor CM. An audit analysis of a guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea negative (atypical) hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2014; 29: 1967-78. 10.1007/ s00467-014-2817-4.

[85] Rock G, Shumak K, Kelton J, Blanchette VS, Buskard N, Nair R, Spasoff R. Thrombotic thrombocytopenic purpura: outcome in 24 patients with renal impairment treated with plasma exchange. Canadian Apheresis Study Group. Transfusion. 1992; 32: 710-4.

[86] Eculizumab, alkalmazasi eloirat.

[87] Hallstensen RF, Bergseth G, Foss S, Jaeger S, Gedde-Dahl T, Holt J, Christiansen D, Lau C, Brekke OL, Armstrong E, Ste-fanovic V, Andersen JT, Sandlie I, Mollnes TE. Eculizumab treatment during pregnancy does not affect the complement system activity of the newborn. Immunobiology. 2015; 220: 452-9. 10.1016/j.imbio.2014.11.003.

[88] Sevinc M, Basturk T, Sahutoglu T, Sakaci T, Koc Y, Ahbap E, Akgol C, Kara E, Brocklebank V, Goodship TH, Kavanagh D, Unsal A. Plasma resistant atypical hemolytic uremic syndrome

associated with a CFH mutation treated with eculizumab: a case report. J Med Case Rep. 2015; 9: 92. 10.1186/s13256-015-0575-y.

[89] Ardissino G, Testa S, Possenti I, Tel F, Paglialonga F, Salardi S, Tedeschi S, Belingheri M, Cugno M. Discontinuation of eculizumab maintenance treatment for atypical hemolytic uremic syndrome: a report of 10 cases. Am J Kidney Dis. 2014; 64: 633-7. 10.1053/j.ajkd.2014.01.434.

[90] Sinha A, Gulati A, Saini S, Blanc C, Gupta A, Gurjar BS, Saini H, Kotresh ST, Ali U, Bhatia D, Ohri A, Kumar M, Agarwal I, Gulati S, Anand K, Vijayakumar M, Sinha R, Sethi S, Salmona M, George A, Bal V, Singh G, Dinda AK, Hari P, Rath S, Dragon-Durey MA, Bagga A, Indian HUSR. Prompt plasma exchanges and immunosuppressive treatment improves the outcomes of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in children. Kidney Int. 2014; 85: 1151-60. 10.1038/ ki.2013.373.

[91] Diamante Chiodini B, Davin JC, Corazza F, Khaldi K, Dahan K, Ismaili K, Adams B. Eculizumab in anti-factor h antibodies associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatrics. 2014; 133: e1764-8. 10.1542/peds.2013-1594.

[92] Pape L, Ahlenstiel T, Kreuzer M, Drube J, Froede K, Franke D, Ehrich JH, Haubitz M. Early erythropoietin reduced the need for red blood cell transfusion in childhood hemolytic uremic syndrome: a randomized prospective pilot trial. Pediatr Nephrol. 2009; 24: 1061-4. 10.1007/s00467-008-1087-4.

[93] Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B, Kamar N, Jablonski M, Lionet A, Chatelet V, Mousson C, Mourad G, Bridoux F, Cassuto E, Loirat C, Rondeau E, Delahousse M, Fremeaux-Bacchi V. Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant. 2013; 13: 663-75. 10.1111/ajt.12077.

[94] Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship TH, Remuzzi G, International Registry of R, Familial HT. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 88-99. 10.2215/CJN.00050505.

[95] Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Guest G, Boudailliez B, Bouissou F, Deschenes G, Gie S, Tsimaratos M, Fischbach M, Morin D, Nivet H, Alberti C, Loirat C, French Society of Pediatric N. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2392-400. 10.1681/ASN.2006080811.

[96] Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, Bertoye C, Gueutin V, Lahoche A, Heyne N, Ardissino G, Chatelet V, Noel LH, Hourmant M, Niaudet P, Fremeaux-Bacchi V, Rondeau E, Legendre C, Loirat C, French Study Group for Atypical HUS. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant. 2012; 12: 3337-54. 10.1111/j.1600-6143.2012.04252.x.

[97] Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G, Consensus Study G. Liver-kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 940-9. 10.1681/ ASN.2008080906.

[98] Scully M, Thomas M, Underwood M, Watson H, Langley K, Camilleri RS, Clark A, Creagh D, Rayment R, McDonald V, Roy A, Evans G, McGuckin S, Ni Ainle F, Maclean R, Lester W, Nash M, Scott R, P OB, collaborators of the UKTTPR. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: presentation, management, and subsequent pregnancy outcomes. Blood. 2014; 124: 211-9. 10.1182/blood-2014-02-553131.

[99] Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, Sallee M, Caillard S, Cou-zi L, Essig M, Ribes D, Dragon-Durey MA, Bridoux F, Rondeau E, Fremeaux-Bacchi V. Pregnancy-associated hemolytic

uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 859-67. 10.1681/ASN. 2009070706.

[100] Satpathy Hemant K SC, Donald Frey. Hellp syndrome. J Obstet Gynecol India. 2009; 59:1: 30-40.

[101] Fakhouri F, Jablonski M, Lepercq J, Blouin J, Benachi A, Hourmant M, Pirson Y, Durrbach A, Grunfeld JP, Knebelmann B, Fremeaux-Bacchi V. Factor H, membrane cofactor protein, and factor I mutations in patients with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome. Blood. 2008; 112: 4542-5. 10.1182/blood-2008-03-144691.

[102] Vaught AJ, Gavriilaki E, Hueppchen N, Blakemore K, Yuan X, Seifert SM, York S, Brodsky RA. Direct evidence of complement activation in HELLP syndrome: A link to atypical hemolytic uremic syndrome. Exp Hematol. 2016. 10.1016/j.ex-phem. 2016.01.005.

[103] Keiser SD, Boyd KW, Rehberg JF, Elkins S, Owens MY, Sune-sara I, Martin JN, Jr. A high LDH to AST ratio helps to differentiate pregnancy-associated thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) from HELLP syndrome. J Matern Fetal Neona-talMed. 2012; 25: 1059-63. 10.3109/14767058.2011.619603.

[104] Erkurt MA, Berber I, Berktas HB, Kuku I, Kaya E, Koroglu M, Nizam I, Bakirhan FA, Ozgul M. A life-saving therapy in Class I HELLP syndrome: Therapeutic plasma exchange. Transfus Apher Sci. 2015; 52: 194-8. 10.1016/j.transci.2014.12.026.

[105] Faguer S, Huart A, Fremeaux-Bacchi V, Ribes D, Chauveau D. Eculizumab and drug-induced haemolytic-uraemic syndrome. Clin Kidney J. 2013; 6: 484-5. 10.1093/ckj/sft078.

[106] Al Ustwani O, Lohr J, Dy G, Levea C, Connolly G, Arora P, Iyer R. Eculizumab therapy for gemcitabine induced hemolytic uremic syndrome: case series and concise review. J Gastrointest Oncol. 2014; 5: E30-3. 10.3978/j.issn.2078-6891.2013.042.

X. A FEJLESZTES MODSZERE

(A kapcsolódó dokumentumokat csatolni szükséges a tervezethez.)

1. A fejlesztбcsoport megalakulása,

a fejlesztési folyamat és a feladatok dokumentálásának módja

Az egészségügyi szakmai kollégium elnöke felkérte a té-mában érintett tagozatok delegált tagjait, hogy kezdjék meg az irányelvfejlesztést. A fejlesztбcsoport a megala-kulást követбen meghatározta az egyes elvégzendб fel-adatokat. Az irányelv kialakítása a tagok egyéni munká-ján és többszöri konzultáción keresztül valósult meg.

2. Irodalomkeresés, szelekció

Az irodalomkeresés alapvetбen a PubMed (ncbi.nlm. nih.gov) adatbázis alapján tôrtént (keresés lezárása 20I6.

03. 3I.) a következб kulcsszavak alapján: HUS, TTP, USS, TMA, HELLP, preeclampsia. A keresés során meg-talált, publikált nemzetközi irányelvek refer encialistájá-nak elemzése szintén az irodalomkeresés részét képezte.

3. A felhasznalt bizonyitekok

erossegenek, hianyossagainak leirasa (kritikus ertekeles, „bizonyitek vagy ajanlas matrix"), bizonyitekok szintjenek meghatarozasi modja

A bizonyitekok szintjere hasznalt besorolasi rendszert a fejlesztocsoport a GRADE nomenklatura alapjan dolgoz-ta ki [http://www.gradeworkinggroup.org/index.htm].

A szovegben a fejlesztocsoport a tudomanyos bizonyitekok osztalyozasara, azok hitelessegenek es tudomanyos alatamasztottsaganak besorolasat a szoveges leiras utan tett zarojelben jelolte, pl.: (A).

4. Az ajanlasok kialakitasanak modszere

Az iranyelvben szereplo ajanlasok minositese a bizonyi-tek-hatter alapjan tortent.

Az ajanlasok rangsorolasara alkalmazott rendszert a fejlesztocsoport a GRADE nomenklatura alapjan dolgozta ki [ http://www.gradeworkinggroup.org/index.htm ].

A szovegben a fejlesztocsoport az ajanlasok besorolasat a szoveges leiras utan tett zarojelben jelolte, pl.: (1).

Amennyiben az adaptalt iranyelvek eltero besorolasi rendszert hasznaltak, a hazai fejlesztocsoport a BCSH-iranyelv besorolasi rendszeret vette at, es az egyeb adap-talt iranyelvbol szarmazo ajanlasokat is ennek alapjan

soroltak be. Amennyiben az adaptalt iranyelvek egy-egy ajanlasra eltero fokozatot allapitanak meg, a fejlesztocsoport az alacsonyabb fokozatu ajanlasbesorolast alkal-mazza.

Jelen iranyelv hatokorenek megfelelo ajanlasai, azok hazai ellatokornyezetre (ellatott populacio jellemzoi, preferenciai, egeszsegkulturaja es koltsegterhelhetosege, jogszabalyi kornyezet) torteno adaptalasaval kerultek at-vetelre.

5. A velemenyezes modszere

Az iranyelv szakmai tartalmanak osszeallitasat kovetoen, a kapcsolattarto megkuldte a dokumentumot a korabban velemenyezesi jogot kero es a fejlesztocsoport veleme-nyezoi felkereset elfogado Szakmai Tagozatoknak. A visszaerkezo javaslatok beillesztesre kerultek az iranyelv szovegebe, vagy azok alapjan modositasra kerult a doku-mentum szerkezete, amennyiben az iranyelvfejlesztok egyetertettek azok tartalmaval.

6. A fuggetlen szakertoi velemenyezes modszere

Fuggetlen szakertoi velemenyezes nem tortent.

XI. MELLEKLET

1. Alkalmazast segito dokumentumok 1.1. Betegtajekoztato, oktatasi anyagok

1. TTP-HUS betegtajekoztato

Thromboticus microangiopathiak (TMA)

Hasonlo tuneteket es laboreltereseket mutato korkepek osszefoglalo neve. A patologiai alapot a koros verlemez-ke-aktivacio es -osszecsapzodas (aggregacio) kepezi, amely a kiserekben kialakulo rogosodes reven az erintett teruletek verellatasi zavarat eredmenyezi kovetkezme-nyes szervi funkciocsokkenessel. A szervek karosodasa-nak kiterjedtsege, elhelyezkedese, valamint a folyamatot kivalto molekularis mechanizmus az egyes korkepekben kulonbozo.

1. A leggyakoribb laboratoriumi elteresek

- Thrombocytopenia (alacsony verlemezkeszam): a folya-matos aktivacio, osszecsapzodas soran a verlemezkek felhasznalodnak. Ha a csontveloi termeles nem kepes ezzel lepest tartani, thrombocytopenia alakul ki. En-nek merteke az egyes korkepekben eltero lehet.

- Microangiopathies haemolyticus anaemia: a kiserekben kialakulo rogosodes kovetkezteben a vorosversejtek mechanikusan karosodnak, szettoredeznek (fragmen-tocytak) es a verpalyan belul szetesnek, feloldodnak (haemolysis). Ha a termeles nem kepes ezzel lepest tartani, akkor verszegenyseg alakul ki.

- Magas LDH (laktatdehydrogenaz): hemolysissel (vo-rosversejt-szeteses), szovetszetesessel jaro folyamatok-ban szintje jelentosen emelkedik.

- Alacsony szerumhaptoglobin: az erpalyan beluli haemolysis soran felhasznalodo feherje, melynek elettani funkcioja a szeteso vorosversejtekbol szarmazo verfes-tek (hemoglobin) megkotese. Alacsony szintje jelzi a hemolizis jelenletet.

- Kreatinin emelkedes: a vese karosodasa eseten a kreati-nin szintje emelkedik, ennek merteke korkep enkent valtozo.

- Vizeletelteresek: a vizeletben gyakran feherje es voros-versejt, valamint szabad hemoglobin jelenik meg. A vesemukodes karosodasanak jele.

2. Leggyakoribb klinikai tunetek

- Thrombocytopenia okozta verzes: a boron es a nyalka-hartyakon pontszeru beverzesek vagy kisebb veralafu-tasok. Neha a nagyon sulyos thrombocytopenia elle-nere verzekenysegi tunet egyaltalan nincs. A sulyos verzes bar elofordul, altalaban ritka.

- Haemolysis okozta verszegenyseg: a vorosversejtek me-chanikus pusztulasa verszegenyseghez vezet, ha a vo-rosversejtkepzes ezzel nem tud lepest tartani. A ver-

szegenyseg merteke valtozo, kezdetben akar hianyoz-hat is.

- Neurologiai tunetek: fejfajas, tudatzavar, beszedzavar, erzeszavar, benulas, gorcs a legkulonbozobb kombi-nacioban jelentkezhetnek. Foleg a thromboticus thrombocytopenias purpuraban (TTP) lathatok, de itt sem kotelezo tunet. Jellegzetesseguk, hogy a tunetek gyakran „mozognak", spontan javulnak, romlanak.

- Veseelegtelenseg: a vese meregtelenito funkciojanak be-szukulese, a vizelet mennyisegenek csokkenese jellem-zi. Akar muvesekezelesre is szukseg lehet. Elsosorban haemolyticus uraemias syndromaban (HUS) es a HELLP szindromaban latjuk.

- Laz: jelentkezhet infekcio nelkul (foleg TTP-ben), de jelezhet tarsulo fertozest is.

- Egyeb tunetek: az idegrendszer es a vese mellett a leg-gyakrabban erintett szerv a sziv, mely ritmuszavarban, szivizomelhalasban, szivelegtelensegben nyilvanulhat meg. Mivel a microthrombosisok az egesz szervezetet erintik, egyeb tunetek is jelentkezhetnek: belperfora-cio, hasnyalmirigy-gyulladas stb.

3. A legfontosabb klinikai formak

a. Thromboticus thrombocytopenias purpura

(Moschcowitz-szindroma, TTP) Ritka betegseg, fokent noket erint, leggyakrabban fiatal felnott korban jelentkezik, de barmely eletkorban elofor-dulhat. Leggyakrabban egy verplazmaban keringo faktor (az ADAMTS13 enzim) szerzett vagy veleszuletett hia-nya okozza, 10% alatti enzimaktivitas jellemzi. Az enzim a von Willebrand-faktor (VWF) fiziologias lebontasat vegzi. A VWF egy osszetett szerkezetu veralvadasi faktor, mely oriasmolekula (ultranagy VWF, ULvWF) for-majaban az erfal belso felszinet borito sejteket (endo-thel) karosito vagy stimulalo inger hatasara jut a kerin-gesbe. Elettani szerepe a verlemezkek lehorgonyzasa, un. „thrombocytadugo" tomites letrehozasa az erfalse-rules helyen. Az ADAMTS13 enzim gondoskodik arrol, hogy a felesleges VWF-t a thrombocytakat kevesbe koto, kisebb darabokra hasitsa. Ha az ADAMTS13-enzim-mukodes barmilyen ok miatt hianyzik, akkor verlemez-kedugok alakulnak ki a kiserekben, melyek elarasztjak a szervezetet, elsodrodva, tavoli szervekben (leggyakrabban: agy, vese, sziv) is verellatasi zavart okozhatnak. A folyamat felhasznalja a verlemezkeket, lecsokken a verlemezkeszam (thrombocytopenia), verzekenyseg johet letre. A vorosversejtek az elrogosodott kisereken atha-ladva mechanikusan karosodnak es szetesnek (haemolysis), ami verszegenysegben nyilvanulhat meg. A korkep-nek szerzett es veleszuletett formaja egyarant ismert: • A veleszuletett forma: Upshaw-Schulman-szindroma-nak is hivjak, nagyon ritka, az enzim genetikus zavara all a hatterben. Tipusosan jelentkezhet mar az ujszu-lottkorban vagy csak a kesobbiekben, foleg a terhesseg soran. Az enyhe formak eseteben a diagnozis gyakran sokaig kesik. A korkep oroklodhet.

• A szerzett forma: az enzimmuködes zavara az enzim-muködestgdtlo autoantitest (inhibitor) miatt követke-zik be. Kezeles nelkül a halalozasi arany 90% feletti, idoben elkezdett, megfelelo kezelessel a betegek közel 80-95%-nal erheto el tartos tünetmentes allapot. A korkep a kesobbiekben visszaterhet (l. meg a 6/a pont alatt). Nem öröklodik.

b. Haemolyticus uraemias syndroma (HUS)

Összefoglalo nev, több jol meghatarozhato korkep so-

rolhato ide:

• Tipusos HUS (STEC-HUS): verotoxint termelo bak-teriumokkal (Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Citrobacter freundii) törtent fertozodes okozza, melynek forrasa legtöbbször etel vagy ital. A gyermekkori vese-elegtelensegek leggyakoribb oka. Foleg a 2-5 ev kö-zötti gyermekeket erinti, de felnottkorban is elofor-dul. Jellegzetes tünete a veres hasmenest - ezert hiv-tak korabban diarrhoea (hasmenes) asszocialt „D+" HUS-nak - követo akut veseelegtelenseg, haemolysis, thrombocytopenia. Neurologiai es egyeb tünetek is elofordulhatnak. Rendszerint jo gyogyhajlamu forma, legtöbbször tartos karosodas nelkül meggyogyul, visz-szaesesek vagy csaladi halmozodas (kiveve a több csa-ladtagon, egyidejuleg jelentkezo eseteket) nem jel-lemzik. Felnottekben mar kevesbe jo a kimenetel. 2011-ben Nemetorszagban zajlott egy addig ismeret-len E. coli törzs altal okozott oriasi jarvany, mely szo-katlan modon foleg felnott noket erintett, jelentos szamban okozott sulyos neurologiai tüneteket, es magas halalozassal jart. A korkep nem öröklodik.

• Pneumococcus HUS (P-HUS): a 2 ev alatti gyerme-kek nagyon sulyos betegsege. A tünetekert a Streptococcus pneumoniae bakterium altal termelt neuramini-dase enzim a felelos, mely a sejtmembranokon a szial-savat lehasitva rejtett antigenek felszinre kerüleset okozza. A plazmaban normalisan jelen levo antitestek ezekkel a rejtett antigenekkel reagalnak es sejtkaroso-dast okoznak. A korkep altalaban nem öröklodik.

• Atipusos HUS (aHUS): rendszerint a komplement-rendszer alternativ aktivacios utjanak szabalyozasi za-vara all a hatterben. A komplementrendszer a verplaz-maban talalhato, a veleszületett immunrendszer igen fontos resze. Az alternativ aktivacios ut fontos szere-pet jatszik a korokozok elleni vedekezesben. Normalis körülmenyek között ez a rendszer folyamatos spontan aktivitast mutat. A szabalyozo feherjek feladata, hogy ezt a parazslo aktivitast feken tartsak, ill. megakada-lyozzak, hogy a komplementaktivacio a sajat sejteket karositsa. A hibas muködes endothel (az ereket belül-rol borito sejtreteg) karosodast es a szervezetet el-araszto apro verrögök keletkezeset okozza, mely a legkülönbözobb szervek muködesi zavarat eredme-nyezi. A legmarkansabb eltereseket a vese, sziv es az idegrendszer mutatja. A hematologiai elteresek (haemolysis, anaemia, thrombocytopenia) altalaban szere-nyebbek, mint a TTP-ben. Barmely eletkorban elofor-

dulhat, de foleg újszülotteket, 5 évnél idosebb gyermekeket, és fiatal felnotteket érinti. Nincs jellegzetes bevezeto fázisa (hiányzik a véres hasmenés), a folya-mat rendszerint krónikus, visszaesésekkel tarkított, családi halmozódást is mutathat. Megfelelo kezelés nélkül gyakran vezet végstádiumú veseelégtelenség-hez, magas a halálozása, az átültetett vese graftban pedig rendszerint visszatér. Több formája ismert:

• Veleszületett forma: a komplementrendszer alternativ aktivációs útjának szabályozó faktorai genetikai okból nem megfeleloen muködnek vagy nem ter-melodnek. Öröklodo kórkép.

• Szerzett forma: autoantitest akadályozza a szabályozó fehérjék (pl: H-faktor) mutódését. Nem öröklo-do kórkép.

• Secunder (másodlagos) TTP-HUS Különbözo gyógyszerek, infekciók, daganatok, autoimmun kórképek mellett a TTP-re és a HUS-ra is emlékez-teto klinikai tünetek és laboreltérések jöhetnek létre. Ezek kialakulásának oka, mechanizmusa nagyon eltéro, sokszor pontosan nem is ismert. Nem öröklodo kórké-pek.

4. A kivizsgálás menete

A kivizsgálás komplex, idoigényes folyamat, mely igen tóltséges is. A pontos diagnózis kiderítése a megfelelo terápia kiválasztásához ma már elengedhetetlen. Az aláb-bi vizsgálatokra kerülhet sor:

□ teljes vérkép, perifériás vérkenet

□ vérkémiai és immunológiai vizsgálatok

□ véralvadási vizsgálatok

□ ADAMTS13-vizsgálatok (indokolt esetben genetika is)

□ komplementvizsgálatok (indokolt esetben genetika is)

□ vércsoport-szerológiai vizsgálatok

□ virológia (HIV is)

□ vizeletvizsgálat (kémia, tenyésztés, terhességi teszt)

□ székletvizsgálat (tenyésztés, verotoxin is)

□ képalkotó vizsgálatok (mellkasröntgen, hasi/szívult-rahang, koponya CT/MRI)

□ egyéb vizsgálatok (cristabiopszia, vesebiopszia, ......

...........................................)

Genetikai vizsgálatra az örökletes tényezok azonosítása miatt kerülhet sor, pozitív eredmény esetén családvizsgá-latra is szükség lehet. Genetikai vizsgálat csak az Ön be-leegyezésével végezheto.

5. Terapias lehetoségek

Az egyes kórképekben az idofaktor olyan magas lehet, hogy nincs ido megvárni az összes vizsgálat eredményét. Ilyenkor a kórkép alapos gyanúja is elegendo a kezelés megkezdéséhez.

a. Plazmacsere: erre a célra kifejlesztett sejt- vagy plaz-maszeparátorral tórténo olyan testen kívüli vértisztító eljárás, melynek során a betegtol kb. 40-60 ml/test-tömegkg plazmát távolítanak el és a TTP és a HUS

eseteben dontoen friss, veradoktol szarmazo plazma-val potolnak. Az eljaras celja a korkepert felelos koros anyag (autoantitest, koros szabalyozo faktor) eltavoli-tasa es a hianyzo vagy nem mukodo anyag (enzimek, normalis szabalyozo faktor) nagy terfogatu potlasa. A kezeleshez centralis kanulre lehet szukseg. (A resz-leteket ld. az intezmenyi szintu plazmacserebetegtaje-koztato es beleegyezesi nyilatkozatban.) A TTP el-sodleges kezeleset jelenti jelenleg is. Atipusos HUS-ban ma mar csak rovid tavon (legfeljebb 5-10 nap) indokolt, hosszabb kezeles akkor jon szoba, ha a komplementgatlo kezeles nem elerheto, vagy a diag-nozis nem tisztazott.

b. Plazmatranszfuzio: friss, veradoktol szarmazo plaz-ma transzfuzios szereleken torteno beadasa 10-30 ml/kg dozisban. A TTP genetikai formajanak bazis-terapiaja. Az atipusos HUS egyes eseteiben (ha a regulator feherje nem koros, hanem hianyzik) is alkal-mazhato, kulonosen, ha komplementgatlo kezeles nem all rendelkezesre.

c. Immunszuppressziv kezeles: a TTP es az atipusos HUS szerzett, autoantitestek altal okozott formaiban alkalmazott terapia. Leggyakrabban szteroidot es/ vagy rituximabot alkalmaznak. Ez utobbi indikacion tuli alkalmazas, igy OGYI- es OEP-finanszirozasi en-gedelyt igenyel. Rituximab terhesseg alatt nem adha-to, alkalmazasa utan terhesseg egy evig nem javasolt. Nem veszelytelen szer, akar halalos szovodmeny is elofordulhat (l. rituximab betegtajekoztato). Ritkab-ban egyeb szerek (cyclophosphamid, cyclosporin, my-cophenolate-mofetil, stb.) is szoba johetnek.

d. Komplementgatlo kezeles (eculizumab): igazolt ati-pusosHUS-ban (gyermekeknel alapos gyanu eseten is) az elsodlegesen valasztando kezeles. Oriasi kezele-si koltsege miatt alkalmazasa minden esetben OEP-finanszirozasi engedelyhez kotott. Tuneti terapia, mely leallitj a a komplementaktivaciot anelkul, hogy az alapfolyamatot befolyasolna. Rendszerint tartos, tobb honapos vagy -eves, sok betegnel az elet vegeig torteno kezelest jelent. A terapia megkezdese elott legalabb 2 hettel Neisseria meningitidis elleni (gyer-mekekben Haemophilus influenza es Pneumococcus ellen is) oltas szukseges, egyes esetekben antibiotikum atmeneti vagy tartos alkalmazasa mellett. (Resz-leteket l. Alexion: aHUS-beteg, ill. szuloi informacios fuzet.)

e. Lepeltavolitas, splenectomia: a TTP szerzett, inhibi-toros formajaban a gyakori visszaesesek kivedesere ma is hasznalhato eljaras. A visszaeses gyakorisagat csok-kenti. Elotte a tokos bakteriumokkal szemben oltas szukseges.

f. Thrombocytaaggregacio-gatlas, thrombosisprophyla-xis, verrogosodes-megelozes: 50 G/lfeletti thrombocy-taszam eseten altalaban kis dozisu aspirint es alacsony molekulasulyu heparint is alkalmaznak a kezeles soran.

g. Transzfuzios kezeles: thrombocytatranszfuzio altalaban csak sulyos klinikai verzes eseten adhato, onma-

gaban az alacsony thrombocytaszam az alkalmazasat nem indokolja. Vörösversejt-transzfuziö a betegek jelentos reszenel szükseges, valasztott, szurt (feher-versejtmentes) keszitmeny formajaban. Friss fagyasz-tott plazma adasara a plazmacseren kivül is sor kerül-het, különösen TTP-ben. Mivel a hazai verkeszitme-nyek nem virusinaktivaltak, a virusatvitel veszelye bar alacsony, de nem nulla.

h. Egyeb szupportiv tempia: a betegek egy resze inten-ziv osztalyos kezelesre, parenteralis taplalasra, gepi lelegeztetesre, dialysisre is szorul. Fontos az ionhaz-tartas, sav-bazis egyensuly, hypertonia megfelelo ke-zelese es az esetleges infekciok felkutatasa es ellatasa.

6. Gyogyulasi eselyek

a. TTP-ben: idoben elkezdett plazmacsere (szükseg ese-ten kiegeszitve immunszuppressziv kezelessel) mellett a betegek 80-95%-a kerül tartosan tünetmentes alla-potba. A betegek kis reszenel kisebb-nagyobb, foleg idegrendszeri maradvanytünetek lehetnek: memoria-problemak, szemelyisegzavar, benulas vagy egyeb tü-netek. A korkep a betegek 20-50 %-nal a kesobbiek-ben visszater (relapsus). Ennek idopontja szelsoseges hatarok között valtozik es elore nem josolhato meg. A relapszust leggyakrabban terhesseg, infekcio, mutet valtja ki. Ha az ADAMTS13-aktivitas koros marad, vagy ujra azza valik a tünetmentes szakaszban, a visz-szaeses eselye nagyobb. Az ilyenkor megismetelt ritu-ximabkezeles az enzimaktivitast a betegek egy reszenel normalizalhatja. Ugyanakkor szamos beteg ala-csony vagy akar nulla aktivitas mellett is evekig tünet-mentes lehet.

b. Atipusos HUS-ban: minel korabban kezdjük a komplementgatlo kezelest, az esely annal nagyobb a vese-muködes visszateresere: 28 napon belül inditott keze-lesnel a legjobbak az eredmenyek, 3 honapon tuli dialysis eseten vesebiopszia dönthet a gyogyszer adasa-nak vagy folytatasanak javallatarol. Az enormis kezelesi költsegek, a szövodmenyek lehetosege, vala-mint a rendszeres infuzios kezeles okozta kellemet-lenseg elkerülese celjabol eredmenyes probalkozasok folynak a szer adasanak felfüggesztesevel a stabil re-misszo elerese utan. Ilyenkor nagyon szoros beteg-kontroll szükseges (vizelet ellenorzese tesztcsikkal heti 2-szer), es a visszaeses elso jelere folytatni kell a kezelest.

Plazmacsere alkalmazasa mellett hematologiai remisz-szio könnyen kialakul, de a vesefunkcio javulasa csak ritkan lathato, a legtöbb beteg vegstadiumu veseeleg-telen lesz.

Atipusos HUS miatti veseatültetes eseten a komple-mentgenetikai vizsgalat eredmenye elengedhetetlen az optimalis terapia megvalasztasahoz.

c. Tipusos HUS: szupportiv kezeles mellett altalaban meggyogyul. A maradvanytünet ritka, a halalozasi rata alacsony.

d. Secundaer TTP-HUS-ban: az alapbetegség kezelhe-tosége dönti el a kimenetelt, sajnos a prognôzis gyak-ran rossz.

7. Terhesség a TTP-HUS utan

a. A TTP inhibitoros formâjâban a kôrkép a terhesség sorân gyakran visszatér, ami a plazmacsere (szûkség esetén kiegészitve szteroidterâpiâval (rituximab a terhesség alatt nem adhatô) bevezetését teszi szûkséges-sé. A folyamatot a szûlés âltalâban tovâbb aktivâlja. Ezért késobbi terhesség nagyon gondosan mérlege-lendo. Hatékony fogamzâsgâtlâs szûkséges, az oest-rogentartalmu készitmények kerülendok. Amennyi-ben a beteg mégis a terhesség mellett dönt, ez csak rendszeres (hetenkénti) ellenorzéssel, harmadlagos ellâtâsi centrumban, együttes szûlészeti és hematolô-giai gondozâs mellett engedheto meg. A pozitiv, komplikâciomentes kimenetelt azonban nem lehet garantâlni.

A TTP örökletes formâjâban a terhesség alatti rend-szeres plazmatranszfuziô a magzati és anyai komplikâ-ciok esélyét csökkenti, de teljesen nem védi ki. Mindkét formâban az ADAMTS13-aktivitâs és a thrombocytaszâm rendszeres ellenorzése a terhesség alatt és utân alapvetoen fontos.

b. Atipusos HUS-ban az eculizumab adâsât a terhesség alatt a gyârtô cég kello szâmu klinikai adat hiânyâban jelenleg még nem javasolja. Ezért a kezelés csak OGYI off-label és OEP-finaszirozâsi engedélyt köve-toen végezheto.

c. Tipusos HUS az anamnesisben a terhesség szempont-jâbôl kockâzatot nem jelent, ha a kôrkép maradvâny-tünetek nélkûl gyôgyult.

1.2. A tevékenységsorozat elvégzésekor hasznâlt ellenorzo kérdoivek, adatlapok

Nincsenek.

1.3. Tdbldzatok

Ld. a szövegben.

1.4. Algoritmusok

Ld. a szövegben.

1.5. Egyéb dokumentumok

Nincsenek.

2. Alexion - aHUS beteg, ill. szüloi információs füzet

aHUS beteg-,ill. szüloi információs füzet

Ezen tájékoztató füzetet minden aHUS-os beteg illetve szüloje/gondviseloje az elso gyógyszerszállítmánnyal meg kell kapja kezeloorvosától.

Ennek a dokumentumnak a legutobbi ¡ovahagyasl datuma: (DATE OF APPROVAL OF THE DOCUMENT) Jovahagyta: (NATIONAL AUTHORITY TO BE COMPLETED LOCALLY)

SZOSZEDET

Atipusos hemoiitikus urémiás szindróma (aHUS)

Ritka rendellenesség, amelyet normál immunrendszer egy része, a komplement rendszer krónikus és túlzott aktiválása okoz. A túlzottan aktív komplement rendszer károsítja a kis vérereket és a szervezetben mindenütt vérrögök képzodését okozza, ennek a folyamatnak a neve trombotikus mikroangiopátia (TMA). A TMA sok szervet károsíthat, többek között az agyat, a vesét és a szívet.

Vérrôgôk

A vér alvadékot képezhet a vérzés elállítására, azonban aHUS betegségben nagyon könnyen képzodnek vérrôgôk, ami az erek elzáródásához és szervi károsodáshoz vezet.

Hemolízis

A vörösvértestek amely aHUS tüneteket okozhat.

rendellenes en

lebomlása, különféle

krónikus hemolízis

A vörösvértestek lebomlása (hemolízis), amely hosszú ideig tart (krónikus).

Komplement rendszer (másik neve gyakran komplement kaszkád vagy csak komplement)

Immunrendszerének az a része, amely normál esetben elpusztítja a baktériumokat és más idegen sejteket. aHUS betegségben ez krónikusan és túlzott mértékben aktivált, ami a saját szöveteket károsítja a vékony erek tónkretételével, és vérrögök képzésével, ami károsítja a szerveket, többek között az agyat, a vesét, a szívet és más szerveket.

Vesekárosodás, illetve -elégtelenség

Olyan állapot, amelyben a vese mukódése leáll, a vese nem képes eltávolítani a káros anyagokat, és nem képes szabályozni a szervezetben a víz és életfontosságú anyagok mennyiségét.

Meningococcus fertozés

A Neisseria meningitidis baktérium okozta fertozés (más néven agyhártyagyulladás). Ez a baktérium meningitist vagy általános vérmérgezést (szepszist) okozhat.

Vérlemezkék

A vérlemezkék egymáshoz tapadt kis sejtek a vérben, amelyek vérrógót képeznek. aHUS betegségben a vérlemezkék kónnyen vérrógót képeznek, és emiatt elofordulhat, hogy vérvizsgálat alcsony vérlemezkeszámot mutat ki.

Voros vértestek (RBC-k)

Olyan vértestek, amelyek egy hemoglobinnak nevezett ósszetett fehérje segítségével oxigént szállítanak. aHUS betegségben a vórósvértestek az elzárt és elroncsolt kis ereken áthaladva elpusztulnak.

Trombózis (trombotikus események)

Vérróg képzodése, amely megakadályozza a vér átfolyását az éren. aHUS betegségben a kisméretu erekben (jellemzoen az agyban, a vesében, a szívben és más szervekben) vérrógók jelenhetnek meg.

Trombotikus mikroangiopátia (TMA)

aHUS betegségben annak a folyamatnak a leírása, amelynek során a vékony erek elpusztulnak, és ezekben a károsodott erekben vérrógók képzodnek. A TMA oka a komplement rendszer krónikus és túlzott mértéku aktiválódása, ez okozza aHUS betegeknél a károsodást és a

И BEVEZETÉS

Ez az útmutató atípusos hemoiitikus urémia szindrómában (aHUS) szenvedô feinôtt és serdüio betegek, iiietve gyermek és serdülô aHUS betegek szüiei számára készüit. Az útmutatóban információkat taiái a SOLIRIS® gyógyszerrôl, hogyan keii azt beadni, továbbá fontos biztonsági információkat, ameiyeket ismernie keii. KezeIôorvosátóI kaphat egy másik útmutatót is, ameiy speciáiisan kisgyermekek szüiei számára készüit.

И MI A SOLIRIS®?

A SOLIRIS az aHUS betegek kezeiésére szoigáió gyógyszer. Humanizáit monokionáiis eiienanyag típusú szer. Az eiienanyagok oiyan anyagok, ameiyek a vérben speciáiis céipontokhoz kötôdhetnek. A „humanizáit" azt a tényt írja ie, hogy az eiienanyagot úgy áiiították össze, hogy a iehetô iegjobban hasoniítson egy humán eiienanyaghoz. A „monokionáiis" azt jeienti, hogy a hatóanyag egy eredeti eiienanyagbói származik, vagyis azok pontosan megegyeznek.

Az aHUS betegségben a természetes immunrendszer speciáiis, kompiement rendszernek nevezett részének, rendszerint a kompiement rendszer szabáiyozásának genetikus hibája tóvetkeztében, túizottan nagy az aktivitása. A kompiement rendszer mindig bekapcsoit áiiapotban van, és túizott aktivitása károsíthatja a szervezet saját szöveteit és szerveit. Ennek során eipusztítja a kis ereket és vérrögöket képez, ameiyek eizárják a szövetekhez és szervekhez száiiított vér áramiását. Ennek a foiyamatnak az orvosi neve trombotikus mikroangiopátia (TMA). aHUS betegségben a TMA több szervet károsíthat, többet között a vesét, az agyat és a szívet.

A SOLIRIS eiienanyag, ameiy kötödik a kompiement rendszer egyik részéhez, és inaktiváija a rendszert. Ezért a SOLIRIS megakadáiyozza, iii. csökkenti a kis erek pusztuiását és a vérrögképzôdést, vaiamint csökkenti az aHUS tüneteit és a szervi károsodást. Mivei az aHUS krónikus betegség, a SOLIRIS kezeiés áitaiában hosszú távú.

И GYIK

MELYEK A SOLIRIS KEZELÉSSEL ÖSSZEFÜGG0 BIZTONSÁGI MEGFONTOLÁSOK?

FONTOS BIZTONSÁGI INFORMÁCIÓK

Mivel a SOLIRIS részben gátolja immunrendszerét, növeli a súlyos fertozés és szepszis kockázatát, különösen a Neisseria meningitidis nevu baktériumtípus esetében. Ez meningitist, agyhártya gyulladást, illetve súlyos vérmérgezést okozhat. Ezek a fertozések sürgos és megfelelo kezelést igényelnek, és gyorsan végzetessé vagy életveszélyessé válhatnak, illetve súlyos maradandó károsodásokat okozhatnak. Fontos megérteni az ezen fertozések kockázatának cs0kkentése érdekében tett óvintézkedéseket, illetve mit kell tennie, ha fertozésére gyanakszik (lásd alább).

Biztonsági óvintézkedésként:

A SOLIRIS kezelés megkezdése elott VEDOOLTAST KELL KAPNIA meningococcus fertozés ellen, és bizonyos esetekben antibiotikummal kell csökkenteni a Neisseria meningitidis fertozés kockázatát arra az idore, amíg a védooltás hatása elkezdodik.

юиш^шз i^ss s jRQQ R^mssrsnQ Esq ша s пЕЯгат^я^та^^^м n

megkapja ezt a védooitást.

Amennyiben nem áll rendelkezésre kisgyermeke számára oltóanyag, illetve az oltás Önnél ellenjavallt, gyermeke, ill. Ön a kezelés idôszaka alatt, illetve a védôo^s beadhatóságát követô két hétben antibiotikumot fog kapni.

Gyermekek és 18 év alatti serdülok Haemophilus influenzae és pneumococcus fertozés elleni védooltást is kapnak a nemzeti védooltási irányelvek szerint legalább két héttel a SOLIRIS terápia megkezdése elott, az egyes korcsoportokra vonatkozó nemzeti védooltási ajánlásokkal összhangban.

MELYEK AZOK A TÜNETEK, AMELYEK FIGYELMEZTETNEK ENGEM A KEZELES ALATT?

A védooltás csökkenti a fertozés kialakulásának kockázatát, de teljesen nem szünteti azt meg.

Ismernie keii a fertozés jeieit és tüneteit és haiadéktaianui értesítenie keii kezeioorvosát, ha a következo tünetek BÁRMELYIKET észieii:

Émelygéssel vagy hányással járó fejfájás

A nyak vagy a hát merevségével járó fejfájás

Kiütés

Zavartság

Súlyos izomfájdalom influenzaszeru tünetekkel kombinálva Fényre való érzékenység

Ha nem tudja eiérni kezeioorvosát, menjen sürgosségi osztáiyra, és mutassa meg nekik betegbiztonsági kártyáját.

Újszülöttek szülei, ill. gondviseloi számára: legyen tudatában annak, hogy a jellegzetes tünetek, például a fejfájás, a láz és a nyakmerevség nehezen észlelheto ebben a korban, így csecsemok esetében egyéb tüneteket is figyelni kell többek között: aktivitás hiánya, ingerlékenység, hányás és gyenge evés.

MIK A TEENDOIM A TERÁPIA MEGKEZDÉSE ELOTT?

HOGYAN ADJÁK BE A SOLIRIS-T?

A kezeles elkezdese elott orvosa megbeszeli Önnel a következok fontossägät:

• Meningitis elleni vedooltäsban reszesülnie es bizonyos esetekben speciälis antibiotikumot szednie Neisseria meningitidis nevu bakterium tipussal valo fertozodes kockäzatänak csökkentese erdekeben.

• Meg kell ertenie a fertozessel järo tüneteket es a teendoket ezeknek a tüneteknek az eszlelese eseten.

• Ha gyermeke kezeles alatt äll, meg kell ertenie, hogy gyermeke a nemzeti vedooltäsi iränyelvekkel összhangban legaläbb ket hettel a SOLIRIS teräpia megkezdese elott vedooltäst kell kapjon Haemophilus influenzae es pneumococcus fertozesek ellen.

• Hogy kezeloorvosa a SOLIRIS kezeles esetleges abbahagyäsa utän gondosan figyelemmel kiserje ällapotät.

Kezeloorvosa vagy a novér gondoskodik róla, hogy az elso infúzió elott legalább 2 héttel megkapja a meningococcus fertozés elleni védooltást és/vagy esetleg antibiotikumos kezelést is a Neisseria meningitidis fertozés kockázatának csokkentése érdekében.

Ezenkívül, kezelésének ideje alatt szoros megfigyelés alatt tartják meningococcus és más

fertozések vonatkozásában.

HOGYAN KEZDIK EL SOLIRIS TERÁPIÁMAT?

A SOLIRIS-t csak orvos rendelheti el.

Kezdokészletet is fog kapni, amelynek tartalma:

• Betegbiztonsági kártya: Nagyon fontos, hogy SOLIRIS kezelésben részesülo betegek orvosai gyorsan azonosítsanak és kezeljenek bizonyos típusú fertozéseket; ezért biztonsági kártyát kapnak, amely felsorolja azokat a speciális tüneteket, amelyekre mindig oda kell figyelnie. Ezt a kártyát mindig magánál kell hordani, és meg kell mutatni az önt kezelo egészségügyi szakembereknek.

• aHUS beteg-,ill. szüloi információs füzet.

• Kisgyermekek szülei, ill. torvényes gondviseloi aHUS szüloi útmutatót kapnak.

• Kezeloorvosa felajánlja Önnek, illetve gyermekének az aHUS nyilvántartásban való részvételt. Ebben a nyilvántartásban kezeloorvosa regisztrálhatja Önt, illetve gyermekét.

A SOLIRIS beadási módja intravénás infúzió (oldat bevezetése vénába). Az infúzió idötartama 25 és 45 perc között van. A gyógyszert orvosnak vagy egyéb, megfelelöen képesített egészségügyi szakembernek kell elkészítenie és beadnia.

Hasonlóan más intravénás infúzióban beadott hatóanyagokhoz, a SOLIRIS kezelésnek lehetnek azonnali vagy késleltetett mellékhatásai. Ha ilyet észlel, forduljon kezeloorvosához.

Mivel fennáll az infúziós reakció (például allergiás reakció) kockázata, az egyes infúziók után kb. egy órán át megfigyelés alatt tartják. Pontosan be kell tartania kezeloorvosának utasításait.

MILYEN DÓZISBAN ALKALMAZZÁK A SOLIRIS-T?

Felnotteknél:

Gyermekeknél és serdüloknél:

Testtömeg Kezdeti fázis Fenntartó fázis

>40 kg 900 mg hetente, 4 héten át 1200 mg az 5. héten; utána 1200 mg minden két hétben

30-<40 kg 600 mg hetente, 2 héten át 900 mg a 3. héten; utána 900 mg minden két hétben

20-<30 kg 600 mg hetente, 2 héten át 600 mg a 3. héten; utána 600 mg minden két hétben

10-<20 kg 600 mg hetente, 1 alkalommal 300 mg a 2. héten; utána 300 mg minden 2 hétben

5-<10 kg 300 mg hetente, 1 alkalommal 300 mg a 2. héten; utána 300 mg minden 3 hétben

aHUS betegségben szenvedö, 40 kg fölötti testtömegu gyermekek és serdülök a felnött adagolást kapják.

aHUS betegségben szenvedö, 40 kg alatti testtömegu gyermekek és serdülök esetében a testtömeg alapján kisebb a dózis. Ezt kezelöorvosa kiszámolja.

MENNYI IDEIG KELL KAPNOM A SOLIRIS KEZELEST?

Mivel az aHUS kronikus betegseg, a SOLIRIS keszitmeny folyamatosan alkalmazando.

Azoknak a betegeknek, akik SOLIRIS kezelest kezdtek, tovabbra is kapniuk kell a SOLIRIS keszitmenyt, akkor is, ha jobban erzik magukat.

Ha megszakitja vagy befejezi a SOLIRIS kezelest, a leallitast követoen visszaterhetnek az aHUS tünetei.

Egyes betegek, akiknel leallitottak a SOLIRIS kezelest, utana azt tapasztaltak, hogy visszaternek az aHUS jelei es tünetei. A SOLIRIS kezelest csak akkor hagyja abba, ha ezt megbeszelte az Önt kezelo egeszsegügyi szakemberrel, illetve csak orvosi felügyelet mellett.

Ha a SOLIRIS kezelés abbahagyását tervezi, elozoleg beszélje meg kezeloorvosával a lehetséges mellékhatásokat és kockázatokat, amelyek között szerepel a kis véredények pusztulása és a vérrogképzodés. Ez a következoket okozhatja:

• A következo tüneteket tapasztalhatja: Csökkent vizeletürítés (vese problémák), zavartság, illetve éberségi szintjének megváltozása.

• Következmenyek a vérképben: Lényegesen csökkent trombocitaszám, mivel a vérlemezkék felhasználódnak a verrögkepzesben, jelentos növekedes vörös vértestjeinek pusztulásában, növekvo szérum kreatinin szint (problémák a veséjével).

• Mellkasi fájdalom vagy angina, légszomj.

VANNAK-E MÁS TUDNIVALÓK SOLIRIS KEZELÉSEM ALATT?

Fertozési kockázat

Hatásmechanizmusa tóvetkeztében a SOLIRIS terápia tórültekintéssel alkalmazandó aktív szisztémás fertozésben szenvedö betegeknél.

Allergiás reakciók

A SOLIRIS fehérjét tartalmaz, és a fehérjék egyes embereknél allergiás reakciókat váltanak ki. Ha a SOLIRIS alkalmazása után bármilyen jelet vagy tünetet észlel, beszélje meg az Önt kezelö egészségügyi szakemberrel.

Kezelés egyéb gyógyszerekkel

Fontos megérteni, hogy az Ön által szedett egyes gyógyszerek (különösen véralvadásgátlók (vérhígítók), mint pl. aszpirin vagy warfarin) adagjának módosítását meg kell beszélnie kezel0orvosával. Gondoskodjon róla, hogy kezelöorvosa ismerjen minden Ön által szedett gyógyszert.

Vese- és májkárosodás

Ha vese- vagy májkárosodásban szenved erröl még a kezelés megkezdése elött tájékoztassa kezel0orvosát.

Terhesség

A SOLIRIS kezelés terhesség alatt nem ajánlott, mivel az ekulizumab károsíthatja a magzatot. SOLIRIS kezelés elött tájékoztassa kezel0orvosát, ha terhes vagy terhességét tervezi. Fogamzásképes nöknek a kezelés alatt és azt követöen 5 hónapig megfelelö fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni.

Szoptatás

A SOLIRIS az anyatejen keresztül bejuthat csecsemöje szervezetébe. Ezért SOLIRIS kezelés alatt és az követöen 5 hónapig ne szoptasson.

Idosek

65 éves vagy idösebb kezelt betegeknél nincsenek különleges óvintézkedések. Nemkívánatos hatások

A SOLIRIS alkalmazását általában jól tolerálják. A leggyakrabban leírt mellékhatások: fejfájás és alacsony fehérvérsejtszám (leukopénia), valamint a legsúlyosabb mellékhatás, a meningococcus fertözés. A legtöbb fejfájás enyhe, és a SOLIRIS alkalmazásának elsö fázisa után megszunik.

I HIVATKOZÁSOK

01. SOLIRIS (eculizumab) aktuális betegtájékoztató Alexion Europe.

Az Alexion Europe betegoktatasi szolgaltatasa

Az aHUS-ra vonatkozo tovabbi informaciokert az alabbi elerhetosegeken erdeklodhet : Email:

¡nfo@unicorp.hu

Telefon: 06 1 393 5057 Feltetelezett mellekhatasok bejelentese

Ha Önnel barmilyen, a Soliris-szel feltetelezhetoen összefüggo mellekhatas jelentkezik, tajekoztassa kezeloorvosat. Ez az utmutatoban es a betegtajekoztatoban fel nem sorolt barmely lehetseges mellekhatasra is vonatkozik.

A mellekhatasokat közvetlenül a hatosag reszere is bejelentheti az Orszagos Gyogyszereszeti es Elelmezes-egeszsegügyi Intezethez a www.ogyei.gov.hu honlapon talalhato online bejelento-felületen keresztül, vagy a honlaprol letöltheto mellekhatas-bejelento lap kitöltesevel, mely elküldheto emailen (adr.box@ogyei.gov.hu), levelben (Orszagos Gyogyszereszeti es Elelmezes-egeszsegügyi Intezet, 1372 Budapest, Pf. 450), vagy faxon (+36 1 886 9472). A mellekhatasokat a forgalomba hozatali engedely jogosult magyarorszagi kepviseletenek is jelentheti (amennyiben a hatosagnak mar bejelentette, nem szükseges a jogosultnak is jelentenie) az alabbi elerhetosegeken:

e-mail: info@unicorp.hu telefon: 06 1 393 5057 fax: 06 1 393 5055

A mellekhatasok bejelentesevel Ön is hozzajarulhat ahhoz, hogy minel több informacio alljon rendelkezesre a gyogyszer biztonsagos alkalmazasaval kapcsolatban.

AJTexiihn

Alexion Europe SAS 1-15 avenue Edouard Belin 92500 Rueil-Malmaison - FRANCIAORSZAG

5 O LIR15s

(eculizumab)

SOURIS^az Alexion Pharmaceuticals, Inc. vedjegye Copyright © 2015, Alexion Pharmaceuticals, Inc. Minden jog fenntartva.