Scholarly article on topic 'Doença hepática autoimune na criança e no adolescente - dificuldades no diagnóstico'

Doença hepática autoimune na criança e no adolescente - dificuldades no diagnóstico Academic research paper on "Educational sciences"

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{"Hepatite autoimune" / "Colangite esclerosante primária" / "Síndrome de overlap " / Criança / "Autoimmune hepatitis" / "Primary sclerosing cholangitis" / " Overlap syndrome" / Child}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Marta Rios, Teresa São Simão, José Ramón Vizcaíno, Margarida Medina, Fernando Pereira, et al.

Resumo Introdução A doença hepática autoimune (DHAI) pode envolver predominantemente os hepatócitos ou o epitélio dos ductos biliares intra/extra-hepáticos, ou ambas as estruturas (simultaneamente ou de forma sequencial), denominando-se, respetivamente, hepatite autoimune (HAI), colangite esclerosante primária (CEP) e síndrome de overlap (SO). Objetivo Conhecer as dificuldades de diagnóstico de DHAI numa população pediátrica. Métodos Estudo retrospetivo dos casos seguidos num hospital pediátrico nos últimos 19 anos. Resultados Foram incluídos 20 doentes (10M, 10F): HAI-10, CEP-7, SO-3. A mediana de idades à data de aparecimento dos sintomas foi de 9,0 anos e à data de diagnóstico de 11,5 anos. Dos 10 doentes com HAI, 3 tinham score pré-tratamento de diagnóstico provável e todos score pós-tratamento de diagnóstico definitivo. Em 1 doente a presença de ds-DNA obrigou a diagnóstico diferencial com lúpus. Dos 7 doentes com CEP, apenas 2 apresentavam anomalias imagiológicas das vias biliares e 4 lesões histológicas ductulares. Três doentes apresentaram critérios de diagnóstico de SO, um de aparecimento sequencial. Conclusões As maiores dificuldades foram encontradas nos doentes com CEP em estadio inicial e nos doentes com SO, sobretudo no caso de apresentação sequencial. Destacam-se também as dificuldades em efetuar o diagnóstico diferencial entre HAI como entidade independente e outras doenças autoimunes multissistémicas com atingimento hepático, como o lúpus eritematoso sistémico. Abstract Introduction Autoimmune liver disease (AILD) may involve predominantly the hepatocytes or the intra/extra-hepatic bile duct epithelium, or both structures, naming respectively, autoimmune hepatitis (AIH), primary sclerosing cholangitis (PSC), and overlap syndrome (OS). Aim To identify the diagnostic difficulties of AILD in a paediatric population. Methods Retrospective study of the cases followed in a pediatric hospital in the last 19 years. Results Included 20 patients (10M, 10F): AIH-10, PSC-7, OS-3. Median age at the time of onset of symptoms was 9,0 years and at the date of diagnosis was 11,5 years. Of the 10 patients with AIH, 3 had a pre-treatment score of probable diagnosis, and all had a post-treatment score of definitive diagnosis. In 1 patient the presence of dsDNA forced the differential diagnosis with lupus. Of the 7 patients with PSC, only 2 had abnormalities of the biliary tract on imaging, and 4 histological lesions in the ducts. Three patients had diagnostic criteria for OS, 1 with sequencial presentation. Conclusions The major diagnostic difficulties were encountered in patients with PSC in early stage, and in cases of OS, especially the one of sequential presentation. Also noteworthy are the difficulties of the differential diagnosis between HAI as an independent entity and other multisystem autoimmune diseases with liver involvement, such as systemic lupus erythematosus.

Academic research paper on topic "Doença hepática autoimune na criança e no adolescente - dificuldades no diagnóstico"

GE J Port Gastrenterol. 2012;19(5):229-240

Jornal Portugués de

Gastrenterologia

Portuguese Journal of Gastroenterology

www.elsevier.pt/ge

ARTIGO ORIGINAL

Doenca hepática autoimune na crianca e no adolescente dificuldades no diagnóstico

Marta Riosa *, Teresa Sao Simaoa, José Ramón Vizcaíno6, Margarida Medina3, Fernando Pereiraa e Ermelinda Santos Silvaa

a Unidade de Gastrenterologia Pediátrica, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal b Servico de Anatomia Patológica, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal

Recebido a 16 de setembro de 2011; aceite a 9 de janeiro de 2012 Disponível na Internet a 28 de julho de 2012

PALAVRAS-CHAVE

Hepatite autoimune; Colangite esclerosante primária;

Síndrome de overlap; Crianca

Resumo

Introducao: A doenca hepática autoimune (DHAI) pode envolver predominantemente os hepa-tócitos ou o epitélio dos ductos biliares intra/extra-hepáticos, ou ambas as estruturas (simultaneamente ou de forma sequencial), denominando-se, respetivamente, hepatite autoimune (HAI), colangite esclerosante primária (CEP) e síndrome de overlap (SO). Objetivo: Conhecer as dificuldades de diagnóstico de DHAI numa populacao pediátrica. Métodos: Estudo retrospetivo dos casos seguidos num hospital pediátrico nos últimos 19 anos. Resultados: Foram incluidos 20 doentes (10M, 10F): HAI-10, CEP-7, SO-3. A mediana de idades a data de aparecimento dos sintomas foi de 9,0 anos e a data de diagnóstico de 11,5 anos. Dos 10 doentes com HAI, 3 tinham score pré-tratamento de diagnóstico provável e todos score pós-tratamento de diagnóstico definitivo. Em 1 doente a presenca de ds-DNA obrigou a diagnóstico diferencial com lúpus. Dos 7 doentes com CEP, apenas 2 apresentavam anomalias imagiológicas das vias biliares e 4 lesoes histológicas ductulares. Tres doentes apresentaram critérios de diagnóstico de SO, um de aparecimento sequencial.

Conclusoes: As maiores dificuldades foram encontradas nos doentes com CEP em estadio inicial e nos doentes com SO, sobretudo no caso de apresentacao sequencial. Destacam-se também as dificuldades em efetuar o diagnóstico diferencial entre HAI como entidade independente e outras doencas autoimunes multissistémicas com atingimento hepático, como o lúpus eritema-toso sistémico.

© 2011 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados.

Abreviaturas: Acs, anticorpos; AI, autoimune; AMA, anticorpos antimitocondriais; ANA, anticorpos antinucleares; ALT, alanina aminotransferase; anti-LC1, anti-citosol hepático tipo 1; AST, aspartato aminotransferase; AUDC, ácido ursodesoxicólico; ANCA's, anticorpos anticitoplasma dos neutrófilos; BT, bilirrubina total; BD, bilirrubina direta; CBP, cirrose biliar primária; CEP, colangite esclerosante primária; CMV, citomegalovírus; CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; CU, colite ulcerosa; DII, doenca inflamatória intestinal; DHAI, doenca hepática autoimune; EBV, epstein-barr virus; FA, fosfatase alcalina; GGT, gama-glutamil-transferase; HAI, hepatite autoi-mune; LES, lúpus eritematoso sistémico; PR3, anti-proteinase 3; SO, síndrome de overlap; SMA, anticorpos anti-músculo liso; TC, tomografia computorizada.

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: martariospinho@gmail.com (M. Rios).

0872-8178/$ - see front matter © 2011 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpg.2012.04.017

Autoimmune liver disease in children and adolescents - difficulties on diagnosis Abstract

Introduction: Autoimmune liver disease (AILD) may involve predominantly the hepatocytes or the intra/extra-hepatic bile duct epithelium, or both structures, naming respectively, autoimmune hepatitis (AIH), primary sclerosing cholangitis (PSC), and overlap syndrome (OS). Aim: To identify the diagnostic difficulties of AILD in a paediatric population. Methods: Retrospective study of the cases followed in a pediatric hospital in the last 19 years. Results: Included 20 patients (10M, 10F): AIH-10, PSC-7, OS-3. Median age at the time of onset of symptoms was 9,0 years and at the date of diagnosis was 11,5 years. Of the 10 patients with AIH, 3 had a pre-treatment score of probable diagnosis, and all had a post-treatment score of definitive diagnosis. In 1 patient the presence of dsDNA forced the differential diagnosis with lupus. Of the 7 patients with PSC, only 2 had abnormalities of the biliary tract on imaging, and 4 histological lesions in the ducts. Three patients had diagnostic criteria for OS, 1 with sequencial presentation.

Conclusions: The major diagnostic difficulties were encountered in patients with PSC in early stage, and in cases of OS, especially the one of sequential presentation. Also noteworthy are the difficulties of the differential diagnosis between HAI as an independent entity and other multisystem autoimmune diseases with liver involvement, such as systemic lupus erythemato-

© 2011 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

KEYWORDS

Autoimmune hepatitis; Primary sclerosing cholangitis; Overlap syndrome; Child

Introducao

A doenca hepática autoimune (DHAI) é responsável por 2 a 5% dos casos de hepatopatia crónica na crianca1,2. Resulta de intolerancia imunológica contra as células hepáticas, com evolucao para inflamacao crónica e destruicao progressiva3. Este processo pode envolver predominantemente os hepatócitos ou o epitélio dos ductos biliares intra e/ou extra-hepáticos, denominando-se respetivamente hepatite autoimune (HAI) e colangite esclerosante primária (CEP)3"5; a cirrose biliar primária (CBP) nunca foi diagnosticada em idade pediátrica. Aspetos sugestivos de ambas as doencas (HAI e CEP) podem estar presentes no mesmo doente, simultaneamente na altura do diagnóstico, ou em alturas diferentes ao longo da evolucao da sua doenca, designando-se nesse caso «síndrome de overlap» (SO)5"8. Na idade pediátrica é particularmente frequente o overlap HAI-CEP.

Existem scores de diagnóstico de HAI validados para adultos e que sao aplicados na populacao pediátrica1,9"11, mas nao existem critérios de diagnóstico bem definidos de CEP1,4,6,7. Para além das dificuldades por vezes notadas em afirmar o diagnóstico, a distincao entre HAI, CEP e SO pode ser muito difícil.

Na idade pediátrica há alguns estudos sobre HAI1,2,4,8,12"29, mas sao mais raras as publicacoes sobre CEP e SO8,28"33.

O objetivo deste trabalho é conhecer as dificuldades de diagnóstico de DHAI numa populacao pediátrica.

Material e métodos

Estudo retrospetivo baseado na consulta dos processos clínicos das criancas e adolescentes com DHAI seguidos nas

consultas de Hepatologia e de Gastrenterologia de um hospital pediátrico, no período de janeiro de 1992 a 31 de dezembro de 2010.

Parametros analisados: sexo, idade, aspetos clínicos, estudos laboratoriais, imagiológicos e histológicos e resposta ao tratamento.

O diagnóstico de HAI foi estabelecido segundo os critérios do Grupo Internacional para Estudo da HAI (IAIHG), publicados em 19939 e revistos em 199910 e em 200811.

Em todos os doentes foi efetuado o seguinte estudo analítico: hemograma, bilirrubinas e enzimas hepáticas, proteinograma, imunoglobulinas e auto-anticorpos (auto-Acs), estudo da coagulacao, serologias víricas (anti-HAV, AgHbs, anti-HCV, EBV, CMV), a-1-antitripsina e ceruloplas-mina séricas e doseamento do cobre urinário.

Foi efetuada biópsia hepática em todos, sendo o exame histológico realizado pelo mesmo anatomopatologista, á excecao dos casos 11 e 20 (biópsia realizada noutra instituicao hospitalar). Após o diagnóstico, todos os doentes com HAI e SO efetuaram tratamento com imunossupres-sores (prednisolona 2mg/kg/dia, máximo 60mg/dia, e/ou azatioprina 0,5-2,5 mg/kg/dia) e todos com CEP e SO foram medicados com ácido ursodesoxicólico (AUDC) 1520 mg/kg/dia, em 2 tomas.

Resultados

Durante este período foram diagnosticados 20 casos de DHAI: 10 - HAI, 7 - CEP e 3 - SO. Cinco destes casos foram previamente publicados (casos 2, 6, 7, 8 e 18)13,31.

Sexo, idade e aspetos clínicos

Dez criancas/adolescentes eram do sexo feminino (50%).

14 -12 -10 -8 6 4 2

Caso —► 1

II I I

i ni i

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Idade inicio sintomas ■ Idade diagnóstico

Mediana 9,0 anos Mediana 11,5 anos

HAI - 7,5 anos HAI - 11,5 anos

CEP - 10,0 anos CEP - 11,0 anos

Figura 1 Idade à data de inicio dos sintomas e à data do diagnóstico.

Inicio insidioso

Hepatite Sintomas Achado aguda de DII ocasional

Figura 2 Forma de apresentacao.

A mediana de idades à data de aparecimento dos sintomas foi de 9,0 anos (mínimo 4,0 e máximo 16,0) e à data do diagnóstico de 11,5 anos (mínimo 6,0 e máximo 17,0), ou seja, cerca de 2,5 anos depois do inicio da sintomato-logia - figura 1. Verificou-se que no grupo de doentes com HAI, a mediana de idades à data de aparecimento dos sintomas foi inferior (7,5 anos) em relacâo aos doentes com CEP (10,0 anos) e que o diagnóstico foi efetuado mais tarde (mediana de idades: HAI - 11,5 anos e CEP - 11,0 anos) -figura 1.

A forma de apresentaçâo clínica foi variável - figura 2. No grupo de criancas/adolescentes com HAI, a doenca manifestou-se sob a forma de hepatite aguda em 5, e teve inicio insidioso em 2 (tempo de evolucâo pré-diagnóstico de 3 anos no caso 2, e de 15 meses no caso 5). Em 2 doentes o diagnóstico foi efetuado após deteçâo acidental de elevacâo das transaminases em análises efetuadas por outros motivos: hematúria microscópica (caso 3) e pielonefrite aguda (caso 7). No grupo de criancas/adolescentes com CEP, o diagnóstico foi efetuado simultaneamente com o diagnóstico de colite ulcerosa (CU) em 3 doentes (casos 11, 13, 15) e, em outros 3, a doenca teve inicio insidioso: dor abdominal intermitente e anorexia num doente com CU já conhecida

(caso 12); dor abdominal esporádica e, 4 anos depois, aparecimento de ictericia, prurido e colúria (caso 14); ictericia, prurido, astenia e anorexia com um ano de evolucao (caso 17). Num doente deste grupo o diagnóstico foi efetuado após detecao de elevacao das transaminases em análises realizadas para estudo de obesidade (caso 16). No grupo de doentes com SO, em todos a doenca teve inicio insidioso: no primeiro caso manifestou-se inicialmente por amenorreia secundária, no segundo caso por prurido e no terceiro caso por ictericia.

Os sinais/sintomas mais frequentes foram hepatomega-lia, dor abdominal, ictericia e astenia/mialgias nao havendo diferencas entre os 3 subgrupos de doencas, á excecao do prurido que só se verificou nos casos de CEP e/ou SO -figura 3.

Hepatite autoimune (Casos 1 a 10 - tabela 1)

No grupo de 10 criancas/adolescentes com HAI, registaram-se 3 doentes do sexo masculino, nao cumprindo o primeiro critério do score de diagnóstico10.

Em 2 criancas/adolescentes foi detetado outro tipo de doenca de etiologia autoimune (AI): diagnóstico simultaneo de CU (caso 1) e diagnóstico prévio de trombocitopenia AI (caso 10).

Em 2 doentes, a relacao fosfatase alcalina (FA)/transaminases foi superior a 3. Em 2 casos, nao se verificou hipergamaglobulinemia. Em todos os doentes com HAI detetou-se, pelo menos, um dos auto-Acs habi-tualmente associados a esta patologia: ac anti-nuclear (ANA) - 8 (80%); ac anti-músculo liso (SMA) - 7 (70%), ac anti-microssoma hepático e renal (anti-LKM1) - 1 (10%). Os títulos variaram entre 1/40 e 1/1280. O caso 9 apresentava inicialmente títulos negativos que entretanto positivaram numa segunda amostra. Uma doente tinha ac anti-mitocondrial (AMA) positivo (caso 2), o que correspondeu

Outros Prurido Hipocratismo digital Epistáxis Esplenomegalia Hepatomegalia

Emagrecimento Anorexia Astenia/mialgias Febre Vómitos Colúria Ictericia Dor abdominal

□ HAI □ CEP ■ SO

Figura 3 Sinais e sintomas à data do diagnóstico.

Tabela 1 Critérios de diagnóstico validados nos doentes com HAI (casos 1 a 10)

10 casos de HAI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sexo feminino 0 +2 0 +2 +2 +2 +2 +2 0 +2

FA/AST ou ALT +2 +2 0 +2 +2 +2 0 +2 +2 +2

flgG +3 +3 0 +2 +3 +3 +1 +3 0 +2

Autoanticorpos

ANA, SMA, LKM1 +3 +3 +3 +3 +3 +1 +3 +3 +2 +3

AMA -4

Marcadores hepatite vírica negativos +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3

Historia hepatotóxicos negativa + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

Consumo de álcool < 25 g/dia +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2

Histologia hepática

Hepatite de interface +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3

Inf. linfoplasmocitário +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

Lesao ductos biliares -3

Outras doencas Al +2 0 0 0 0 0 0 0 0 +2

Outros auto-anticorpos +2 0 0 +2 0 0 0 0 +2

pANCA pANCA dsDNA LC1

PR3 SSA

HLA DR3 ou DR4 + NE NE NE NE NE NE NE NE NE NE

Resposta terapéutica +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2

Recaídas +3 +3 +3 +3 +3 +3

Score diagnóstico

Antes do tratamento

Score 21 13 13 21 17 18 16 17 13 21

P: > 10 - 15, D: > 15 D P P D D D D D P D

Após o tratamento

Score 26 18 18 23 22 20 18 22 18 23

P: > 12-17, D: > 17 D D D D D D D D D D

D: definitivo; NE: nâo executado; P: provável.

Figura 4 Características histológicas do caso 4 (hepatite autoimune).

Legenda: Infiltrado linfóide, esbocando um padrâo nodular com extensas imagens de atividade necroinflamatória de interface e intralobular. H&E 40x.

a uma pontuacao negativa no score de diagnóstico de HAI10. Uma doente com ANA's positivos, apresentava também dsDNA e SSA positivos (caso 5). Foram detetados outros tipos de auto-acs: ac anti-citoplasma dos neutrófilos (ANCA) em 2 doentes (20%), anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC1) em um doente (10%) e anti-proteinase 3 num doente (10%).

Em todas as criancas/adolescentes foram excluidas outras causas de doencca hepática crónica.

Verificou-se que todos os doentes apresentavam, pelo menos, uma das características histológicas típicas da HAI: hepatite de interface em 7 e infiltrado linfoplasmocitário em 9 - figura 4. Um doente (caso 5) apresentava também lesao dos ductos biliares.

Observou-se uma boa resposta ao tratamento imunossu-pressor em todos os doentes, tendo-se verificado recaída após a sua reducao ou suspensao em 6 casos.

O somatório da pontuacao de cada critério de diagnóstico correspondeu a um score de diagnóstico definitivo em 7 doentes e provável em 3. Após avaliacao da resposta terapéutica aos imunossupressores o score de diagnóstico tornou-se definitivo em todos os doentes.

Colangiopatia esclerosante primária (Casos 11 a 17

- tabela 2)

Em relacao aos 7 doentes com CEP, verificou-se que um era do sexo feminino. Quatro das 7 criancas/adolescentes tinham CU associada (em 3 diagnosticada simultaneamente e numa diagnosticada 3 anos antes). Uma crianca apresentava ainda fenómenos de vasculite.

Em todos, detetou-se aumento da GGT e/ou FA, pelo menos 3 vezes superior ao limite superior do normal. A IgG estava aumentada em 3 doentes. No grupo de doentes com CEP detetaram-se os seguintes auto-Acs: ANA - 3 (43%), SMA

- 5 (71%), ANCA - 2 (29%) e anti-proteinase 3 - 1 (14%). Os valores das titulacoes variaram entre 1/40 e 1/320. Também neste grupo, num doente os ANA foram negativos no

primeiro estudo analítico e só posteriormente positivaram (caso 15).

Em relacâo aos aspetos imagiológicos, observou-se ectasia da via biliar principal ou das vias biliares intra-hepáticas em 2 doentes. Foi realizada colangiografia em pelo menos 4 doentes (CPRE - 2, colangioRM - 2): num doente em que foi tentada a CPRE, nâo foi conseguida a canulaçâo biliar, tendo-se complicado de pancreatite aguda (caso 14); dos restantes 3, apenas se verificaram sinais de colangite esclerosante num doente.

Relativamente aos aspetos histológicos, verificou-se alteraçâo dos ductos biliares em 4 doentes (inflamacâo peri-ductular nos 4 e proliferacâo ductular em1)- figuras 5 e 6. Em 3 observou-se também inflamacâo dos espacos-porta e/ou hepatite de interface - figura 6. O relatório ana-tomopatológico de um dos doentes nâo estava disponível (caso 15).

Em todos os doentes com CEP verificou-se melhoria clínica e analítica após iniciarem tratamento com AUDC; em 4 foi associada prednisolona, com ausência de resposta em um.

Síndrome de overlap HAI-CEP (Casos 18 a 20 -tabela 3)

Caso 18 - Nesta doente do sexo feminino, previamente publicada30, a doenca manifestou-se aos 13 anos por ame-norreia secundária, e, 4 meses depois, por astenia, mialgias, perda ponderal, colúria e hepatoesplenomegalia. Os estudos complementares revelaram transaminases aumentadas, relacâo FA/transaminases <1,5, hipergamaglobulinemia, ANA 1/2560 e, 2 anos depois, ANCA 1/1280 e evidência histológica de hepatite de interface e de proliferacâo de neoductos. Verificou-se resposta parcial à terapéutica imu-nossupressora e ao AUDC. O score pré e pós-tratamento foi concordante com diagnóstico definitivo de HAI. Porém, destacava-se elevaçâo significativa da GGT, ausência de melhoria, após otimizaçâo da terapéutica imunossupressora e evidência ecográfica de ectasia das vias biliares intra-hepáticas. Seis meses depois, efetuou CPRE que mostrou imagens sugestivas de colangite esclerosante, confirmando o diagnóstico concomitante de CEP e, por isso, de overlap HAI-CEP. Esta CPRE complicou-se de pancreatite e de colangites de repeticâo. Anos mais tarde e, já após ter sido submetida a transplante hepático, foi-lhe diagnosticada CU.

Caso 19 - Doente do sexo masculino, com uma avó paterna com CBP, que apresentava prurido desde o 1.° ano de vida (mais intenso a partir dos 4 anos), atribuido inici-almente a «alergias alimentares». Foi admitido na consulta de Hepatologia aos 11 anos de idade, e dos exames complementares efetuados nesta altura, destacava-se: bilirrubinas normais, elevacâo das enzimas hepáticas com predominio da GGT e FA (AST 96 UI/L, ALT 165 UI/L, FA 577 UI/L, GGT 219 UI/L); ANA e SMA positivos; ecografia abdominal sem alteraçoes; histologia hepática com evidência de fibrose nos espaços-porta, septos interportais, infiltrado portal misto com linfócitos e eosinófilos, esboçco de fibrose periductal e neoformacâo ductular. Cumpriu terapéutica imunossupressora (prednisolona + azatioprina) durante 6 meses, sem melhoria significativa dos parámetros analíticos, pelo que foi suspensa. Pela hipótese de se tratar de CEP, manteve-se

Tabela 2 Critérios de diagnóstico utilizados nos doentes com CEP (casos 11 a 17)

11 12 13 14 15 16 17

Sexo masculino + + + + + +

D. inflamatoria intestinal CU CU CU CU

Outras doencas AI Vasculite

fffGGT e/ou FA + + + + + + +

flgG + + - ND + - -

Auto-anticorpos

ANA, SMA, LKM1 + 1 +3 +1 ND +3 +3 -

ANCA +3 +3 -

Outros auto-Acs PR3 -

Imagiologia

Ecografla/TC - ectasia das vias biliares + - - + - - -

Colangiografla - colangite esclerosante NE ND NE

CPRE + -

ColangioRM - -

Histologia hepática

Lesao dos ductos biliares - - ND

Inflamacao - linfócitos + +

Proliferacao + +

Fibrose +

Inflamacao espaco porta - - + - ND + +

Resposta ao tratamento

Ácido ursodesoxicólico + + + + + + +

Imunossupressao - + + NE + NE NE

CU: colite ulcerosa; ND: nao disponível; NE: nao executado; (- ): negativo; (+ 0: positivo.

Figuras 5 e 6 Características histológicas do caso 13 (colangite esclerosante primária).

Legenda: Espacos porta com infiltrado linfóide predominantemente periductal (A. H&E 400x), atrofia do epitélio ductal e fibrose periductal (B. Reticulina 400x), conferindo aspeto em «casca de cebola».

Legenda: Infiltrado portal de predominio linfóide periductal com numerosos linfócitos intraepiteliais no ducto biliar terminal (A. H&E 400x) e lesöes de hepatite de interface (B. H&E 400x).

Tabela 3 Critérios de diagnóstico utilizados nos doentes com SO (casos 18 a 20)

Apresentacâo 18 19 20

Simultánea Sequencial 1.° diagnóstico 2.° diagnóstico CEP HAI Simultânea

Sexo Doencas AI Transaminases (> 3x N) ftfGGT e/ou FA VSG F M Colite ulcerosa Avó com cirrose (posterior- biliar primária mente) + + ++ + ++ + + — + F Tiroidite AI + +

Auto-anticorpos ANA, SMA, LKM1 ANCA Imagiologia Ecografia/TC - ectasia das vias biliares Colangiografia - colangite esclerosante + + + + (posterior- - - mente) +- + NE + l canais intra-hepáticos de 1.a e 2.a ordem

Histologia hepática Hepatite de interface Lesâo dos ductos biliares + — + +++ +

Resposta ao tratamento Imunossupressâo Ácido ursodesoxicólico +/- - + +/- + - +

F: feminino; M: masculino, NE: nâo executado; (- -): negativo; (+): positivo; (+/-): resposta parcial.

apenas tratamento com AUDC. Aos 15 anos de idade verificou-se uma maior elevacao das enzimas hepáticas e, um ano mais tarde, aparecimento de ictericia e agrava-mento do prurido, com o seguinte estudo analítico: BT 3,34mg/dL, BD 2,96mg/dL, AST 194 UI/L, ALT 543 UI/L, GGT 310 UI/L, hipergamaglobulinemia, ANA e SMA positivos e ANCA negativo. Nesta altura, a histologia hepática mos-trava atividade necroinflamatória de interface e intralobular

focal - figura 7. Por cumprir critérios de diagnóstico definitivo de HAI (score pré-tratamento 16) iniciou tratamento imunossupressor, desta vez com resposta francamente favo-rável. Este caso foi classificado como overlap HAI-CEP de apresentacâo sequencial (CEP seguida de HAI).

Caso 2G - Doente do sexo feminino que teve um primeiro episódio de icterícia colestática, sem prurido, aos 12 anos de idade (BT 10,2mg/dL, BD4,0mg/dL, AST 117 UI/L, ALT 119

Figura 7 Características histológicas do caso 19 (síndrome de overlap).

Legenda: Atividade necroinfamatória de interface e intralobular focal (A. H&E 400x) e fibrose portal moderada com formacao de septos e pontes porta-portais (B. H&E 40x).

UI/L, GGT 185 UI/L). Nesta altura, foi confirmado o diagnóstico de síndrome de Gilbert por estudo molecular. A icterícia diminuiu, passando a ser apenas de bilirrubina livre (BT < 5 mg/dL) e as enzimas hepáticas normalizaram. Dois anos mais tarde teve novo episódio de icterícia colestática, com enzimas hepáticas elevadas e foi notada esplenomegalia, confirmada por ecografia abdominal, que mostrou também um fígado heterogéneo. Destacava-se a presenca de trom-bocitopenia e ANA, SMA e Acs antitiroideus positivos, com IgG normal. O doseamento de a-1-antitripsina e a cerulo-plasmina séricas foram normais, tal como o doseamento enzimático para as doencas de Gaucher e de Niemann-Pick tipo C. A histologia hepática revelou fibrose dos espacosporta, hepatite de interface, atividade necroinflamatória lobular e intensa colestase hepatocanalicular. Foi tratada com prednisolona, sem melhoria significativa, pelo que foi suspensa. A CPRE mostrou vias biliares intra e extra-hepáticas com morfologia normal, mas com alguma pobreza dos canais intra-hepáticos de 2.a e 3.a ordem. Iniciou trata-mento com AUDC, registando-se normalizaccâo das enzimas hepáticas e da bilirrubina conjugada. Esta doente cumpria critérios de diagnóstico de HAI, mas nâo respondeu favo-ravelmente à prednisolona. Por outro lado, havia algumas alteracoes sugestivas de CEP (elevacâo da GGT, pobreza de canais intra-hepáticos de 2.a e 3.a ordem na CPRE) e houve resposta ao tratamento colerético. Apesar de atualmente ter enzimas hepáticas normais, foi associada azatioprina, por cumprir critérios de diagnóstico definitivo de HAI (score 17).

Discussâo

Sexo, idade e aspetos clínicos

Embora a ocorréncia de patologia AI predomine no sexo feminino, nesta série 10 (50%) das criancas/adolescentes eram do sexo masculino, a maior parte com CEP (6) e 1 com SO. O envolvimento das vias biliares ocorre sobretudo no sexo masculino5,6,34 (86% nesta amostra), ao contrário da HAI que é mais frequente no sexo feminino1,4,14 (70% nesta amostra).

Apesar de, na maior parte dos casos, a doencca se manifestar na adolescéncia, os primeiros sintomas ocorreram em idade escolar em 7 doentes e, em idade pré-escolar, em 2.

Verificou-se que houve um intervalo relativamente grande (2,5 anos) entre a mediana de idades à data do início da sintomatologia e à data do diagnóstico. Esta diferencca foi particularmente evidente em 4 doentes (casos 2, 9, 14 e 19) - figura 1. Nestes doentes (um deles residente em S. Tomé e Príncipe) houve um atraso na referenciacâo para centros terciários, pelo que se salienta a importância do conheci-mento desta patologia e da orientaccâo destes doentes para centros com experiéncia.

Os casos de HAI manifestaram-se como hepatite aguda em metade dos doentes, tal como noutros estudos1,2,4,8,14, sendo um aspeto facilitador do diagnóstico. Salienta-se o caráter indolente e insidioso de alguns casos de DHAI (8 no total da amostra), também verificado em outras séries1,13,19,27,28, sobretudo no grupo de doentes com CEP e SO (CEP-3, SO-3), o que pode atrasar a valorizacâo dos sinais e sintomas e, consequentemente, o diagnóstico. Destacam-

se os 3 casos, cujo diagnóstico foi efetuado de forma acidental, e os 4 casos em que o diagnóstico foi efetu-ado na sequéncia do estudo de sintomas sugestivos de DII, patologia associada a este tipo de doenca hepática, particularmente a CEP, como observado em 4 dos 7 casos de CEP (57%) e descrito em 80% dos casos na literatura6. É fundamental valorizar os antecedentes pessoais e familiares do doente, sobretudo no que diz respeito à ocorréncia de outras doenças AIs, tais como DII, tiroidite AI, trombocitopenia AI e doenca celíaca1,3,4,6,17,34. A percentagem relativamente baixa de outras doenças AI verificada na amostra estudada (8/20, 40%) deveu-se provavelmente ao facto de nâo ter sido efetuado doseamento de Acs antitiroideus e rastreio de doenca celíaca em todos os doentes.

Estudo laboratorial

A anomalia bioquímica mais vezes associada a HAI é a elevacâo das transaminases (3 a 50 vezes superior ao normal)1,4,6,13, como observado em todos os casos. Em alguns doentes, pode ocorrer também elevacâo ligeira da FA4"6,29, como se observou nos casos 3 e 7. A relaçâo entre o valor da FA e a AST ou ALT inferior a 1,5 é um dos critérios de diagnóstico de HAI10, mas que nâo se verificou nestes 2 doentes.

A elevacâo da FA e GGT é a anomalia mais consistente com o diagnóstico de CEP4"6,14,35, como se verificou em todos os casos de CEP. Numa fase precoce da doenca, e sobre-tudo em idade pediátrica, o valor destas enzimas pode, contudo, estar normal30,34. As transaminases estâo ligeira-mente aumentadas na maioria dos casos (em 3 dos 7 casos de CEP desta amostra), mas podem atingir valores tâo altos como 50 vezes superior ao normal6,30.

A IgG está aumentada em 60-80% dos casos de DHAI2,4,6. Apesar de esta alteracâo ser característica, os valores normais nâo excluem o diagnóstico1,2,4,6,14, como se observou em, pelo menos, 30% (6/20) da amostra estudada.

Uma outra característica da DHAI é a deteçâo de auto-Acs circulantes que reagem contra certas proteínas nucleares, citoplasmáticas e membranares1,4,6,14. Os mais importantes sâo os ANA, SMA e anti-LKM1. Há outro tipo de auto-Acs identificados mais recentemente, também importantes: anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC1), mais comum em doentes mais jovens e o único que parece relacionar-se com a atividade da doenca; anti-citoplasma dos neutrófi-los (ANCA); antigénio solúvel do fígado (SLA); anti-fígado e pâncreas (anti-LP)4. A titulacâo destes últimos Acs nâo foi efetuada nos doentes mais antigos da amostra estudada. A presenca de AMA é típica da CBP1,4,5,35, mas pode ocorrer em até 5% dos casos de HAI1,36, como se observou no caso 2, correspondendo a 10% dos casos de HAI nesta série.

É raro haver criancas saudáveis com auto-Acs positivos. Qualquer valor/titulacâo superior a 1/20 para ANA e SMA e 1/10 para anti-LKM-1 neste grupo etário é clinicamente relevante.1,3,4,14. Na amostra estudada foram observados apenas valores superiores a 1/40.

Após pesquisa de todos os auto-Acs referidos, continua a haver cerca de 20-30% de doentes com DHAI sem auto-Acs detetáveis1,3,5,34 (1/20 - 5% nesta série - caso 17). A prevaléncia e características de DHAI seronegativa ainda nâo estâo bem definidas3,4.

Embora a identificacao destes auto-Acs seja um dado de extrema importancia para o diagnóstico de DHAI, nao sao específicos da doenca, nao se relacionam com o grau de ati-vidade da mesma (á excecao do anti-LC1) e os níveis podem variar ao longo da sua evolucao1,2,13,36"38, como se verificou em 2 casos em que o doseamento de ANA era negativo num primeiro estudo, tendo sido positivo posteriormente.

Imagiologia

A ecografia abdominal pode revelar sinais sugestivos de cir-rose e/ou de hipertensao portal, e dilatacao dos ductos biliares intra ou extra-hepáticos nos casos de CEP4,35. Em até 50% dos casos nao sao detetadas quaisquer anomalias, o que acontece sobretudo numa fase precoce da doenca4. No grupo estudado, verificou-se ectasia das vias biliares em apenas 3 doentes (2 com CEP e um com SO) - tabela 4.

O melhor exame para identificacao de CEP é a colangiografia3,14,34,35 . A colangioRM é a técnica que deve ser utilizada, por se tratar de um método nao invasivo que permite a visualizacao e caracterizacao dos ductos biliares intrahepáticos de 3.a e 4.a ordem. A CPRE está atualmente em desuso pelo risco de complicares como pan-creatite aguda e colangite4,35, observadas em 2 doentes. A imagem típica da CEP inclui irregularidade dos duc-tos intra e/ou extra-hepáticos, dilatacoes saculares focais, aumento do diámetro do canal biliar comum4,35. Na amostra estudada, foi efetuada colangiografia em 6 doentes (4 com CEP e em 2 com SO). Foram efetuadas 4 CPRE e 2 ColangioRM (exames mais recentes), tendo-se dete-tado sinais sugestivos de colangite esclerosante em apenas 3 casos. Dos 3 doentes com colangiografia normal, apenas um apresentava lesao ductular no exame histológico. Estes 3 casos correspondem provavelmente a CEP de pequenos ductos.

Histologia hepática

O diagnóstico de HAI implica sempre realizaçâo de bióp-sia hepática4,6. Apesar de haver características histológicas típicas desta patologia (como hepatite de interface e inflamaçâo portal - figura 4), estas nâo sâo específicas da doenca, podendo ocorrer noutro tipo de hepatopatia6. Outros aspectos histológicos, como o envolvimento dos duc-tos biliares (ductopenia, colangite), podem ocorrer em 24-31% das criancas com HAI6,30, como observado em um doente.

Embora o exame histológico seja dispensável para o diagnóstico de CEP de grandes ductos quando há evidência de alteracóes colangiográficas, nos casos de CEP de pequenos ductos é necessária realizacâo de biópsia6,34,35. Os aspetos histológicos mais típicos de CEP incluem inflamacâo dos espacos porta com infiltrado de linfócitos nos ductos biliares, proliferacâo e/ou fibrose ductular5,6,8,34,35 -figuras 5 e 6. Em 2 doentes (29%) com CEP e em 1 com SO nâo se detetaram alteracóes ductulares no exame histológico, o que pode acontecer sobretudo numa fase inicial da doenca4"6,30. Além disso, nos doentes com CEP podem ser observadas caraterísticas histológicas mais sugestivas de HAI, como hepatite de interface6,34,35 - figura 6.

Resposta terapéutica

A evidencia de melhoria clínica e laboratorial, após trata-mento com corticóides, é um dos critérios de diagnóstico de HAI10,39 e permitiu afirmar o diagnóstico definitivo de HAI nos 3 doentes cujo diagnóstico pré-tratamento era apenas provável.

Nos casos de CEP, verifica-se uma melhor resposta ao tratamento com AUDC8, embora em alguns casos tam-bém ocorra melhoria com tratamento imunossupressor5"7. Dos 7 casos de CEP, foi efetuado tratamento imunos-supressor em 4, nao tendo havido resposta em um, e todos efetuaram depois tratamento com AUDC, com boa resposta.

Nos casos de SO o tipo de resposta á terapeutica (imu-nossupressao ou AUDC), ou uma alteracao dessa resposta ao longo da evolucao da doenca (caso 19) contribuiu para a suspeita de overlap.

Diagnóstico diferencial com outras patologias

É necessária a exclusao de outras causas de hepatopatia crónica, tais como esteatohepatite nao-alcoólica, défice de a-1-antitripsina, doenca de Wilson, inferöes víricas, álcool e outros tóxicos10. Em todos os doentes a exclusao destas patologias foi possível e de fácil execucao.

No caso 5, a presenca de ANA, anti-dsDNA e SSA positivos obrigou ao diagnóstico diferencial com lúpus eritema-toso sistémico (LES), ilustrando as dificuldades por vezes encontradas na diferenciacao entre HAI como entidade inde-pendente e o LES com envolvimento hepático40"42. Apesar de a disfuncao hepática nao estar incluida nos critérios de diagnóstico do LES43, ela pode surgir em cerca de 25-50% dos doentes42,44"46. A patogénese é variável, podendo estar envolvidos diversos mecanismos, entre os quais HAI como uma forma de resposta AI sistémica40,41,44"47. Um estudo ingles evidenciou que a prevalencia de HAI nos doentes com LES juvenil era de 9,8%48. Tanto a HAI como o LES estao associados a sinais de autoimunidade como poliar-tralgia, hipergamaglobulinemia e ANA e dsDNA positivos e ambos respondem favoravelmente aos corticóides40,44,45. Contudo, existem algumas diferencas entre as duas entidades. Em termos histológicos, a HAI caracteriza-se por hepatite de interface, com ou sem envolvimento lobular, e infiltrado linfóide, enquanto no LES a inflamacao localiza-se predominantemente a nivel lobular e ocasionalmente periportal, com paucidade de infiltracao linfóide44,45. Os SMA estao presentes em 60-80% dos doentes com HAI, e em apenas 30% dos doentes com LES, para além de ser possível detetar outros Acs específicos de fígado na HAI45"48. Além disso, a ocorrencia de CU pode associar-se a HAI, sendo muito rara a associacao com LES45. No caso 5, as características histológicas, a evidencia de SMA positivos e a ausencia de outras manifestares sugestivas de LES foram aspetos a favor do diagnóstico de HAI. De qualquer forma, a HAI pode surgir anos antes do diagnóstico de LES17,45,48, pelo que deverá ser mantida vigilancia nesta doente e efe-tuada investigacao complementar á mínima suspeita de LES.

Tabela 4 Resumo das características dos 3 grupos de doentes com DHAI

HAI (n = 10) CEP (n = 7) SO (n = 3)

Mediana de idades

Inicio dos sintomas 7,5 anos 10,0 anos 13 anos

Diagnóstico 11,5 anos 11,0 anos 14 anos

Feminino 7 1 2

Masculino 3 6 1

Forma de apresentacâo

Hepatite aguda 5 0 0

Inicio insidioso 2 3 3

Sintomas de DII 1 3 0

Achado ocasional 2 1 0

Outras doencas autoimunes 2 4 1

História familiar de doencas autoimunes 3 0 2

Transaminases (> Зx N) 10 3 3

GGT ou FA (> Зx N) 2 7 3

t IgG 8 4 1

Auto-anticorpos

ANA 8 3 3

SMA 7 5 0

Anti-LKM-1 1 0 0

AMA 1 0 0

ANCA 2 2 0

Outros 3 1 1

Imagiologia

Ecografia - ectasia das vias biliares 0 2 1

Colangiografia

colangite esclerosante 0 1 1

paucidade de canais biliares intra-hepáticos 0 0 1

Biópsia hepática

Infiltrado linfoplasmocitário/hepatite de interface 10 3 3

Lesöes dos ductos biliares 1 4 2

Resposta terapéutica

Imunossupressäo 10 3 2

Ácido ursodesoxicólico - 7 3

Diagnóstico diferencial entre HAI, CEP ou SO

A partilha de características clínicas e laboratoriais seme-lhantes tornam a distincâo entre HAI e CEP por vezes difícil - tabela 4. Existem, no entanto, alguns aspetos mais sugestivos de CEP que podem facilitar esta diferenciacâo: sexo masculino, antecedentes de DII, presenca de prurido, curso da doenca mais indolente, elevacâo preferencial da GGT e FA, alteracoes dos ductos biliares na colangioRM e no exame histológico e melhoria clínica e laboratorial após tratamento com AUCD - tabela 4. Cerca de 45% das criancas com CEP tém DII associada, comparativamente com cerca de 20% das que tém HAI clássica4. Na amostra estudada, esta diferencca foi ligeiramente maior (CEP - 57%, HAI - 10%). O tipo de auto-Acs detetados nos 2 tipos de DHAI é semelhante. A exceccâo parece ser feita no que diz respeito aos ANCA que predominam nos casos de CEP (74 para 56%)4,7,30,35. Na amostra estudada, esta diferenca foi inferior (29 para 20%). As

alteraccoes ductulares no exame histológico sâo mais características da CEP, mas podem ocorrer também nas formas de HAI e podem estar ausentes em alguns casos de CEP35, como observado na amostra estudada.

A síndrome de overlap HAI/CEP na crianca parece ter uma prevaléncia semelhante à da HAI4,6. Um estudo de 55 criancas com HAI clássica que realizaram colangiogra-fia, na altura do início da sintomatologia, mostrou que 49% tinham alteraccoes dos ductos biliares característicos de colangite esclerosante, tendo assim sido classificados como SO5,6,30. Na série apresentada nâo foi efetuada colangiogra-fia em todos os doentes, pelo que o diagnóstico de CEP, e consequentemente de SO, pode ter sido subestimado. Da mesma forma, doentes com CEP podem apresentar, simultaneamente ou posteriormente ao longo da evoluccâo da doenca, características de HAI5,30. Num estudo prospetivo de crianccas com CEP, verificou-se que 35% vieram a cum-prir critérios de HAI6. Na série apresentada, o caso n.° 19

exemplifica esta situaçâo. O IAIHG sugere que os doentes com DHAI devem ser classificados em HAI ou CEP, de acordo com o tipo de características que predominam, e que a SO näo deve ser considerada como uma entidade independente6.

Conclusöes

As maiores dificuldades de diagnóstico foram encontradas nos doentes portadores de CEP com doenca em estadio inicial, pela ausência de alteracóes imagiológicas no colangiograma e pela evidência de anomalias histológicas inespecíficas. Destacam-se as dificuldades colocadas pelos casos de SO, sobretudo aqueles com apresentacäo sequencial. Salientam-se ainda as dificuldades em efetuar o diagnóstico diferencial entre HAI como entidade indepen-dente e outras doenças AI multissistémicas com atingimento hepático, como o LES.

Conflito de interesses

Os autores declaram näo haver conflito de interesses. Bibliografía

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