Scholarly article on topic 'A myeloma multiplex megközelítése Magyarországon 2016-ban'

A myeloma multiplex megközelítése Magyarországon 2016-ban Academic research paper on "Biological sciences"

0
0
Share paper
Academic journal
Orvosi Hetilap
OECD Field of science
Keywords
{""}

Academic research paper on topic "A myeloma multiplex megközelítése Magyarországon 2016-ban"

A myeloma multiplex megközelitese Magyarorszägon 2016-ban

Varga Gergely dr.1 ■ Mikala Gäbor dr.2 Väroczy Läszlo dr.3 ■ Illes Arpäd dr.3

1Semmelweis Egyetem, Altalänos Orvostudomänyi Kar, III. Belgyogyäszati Klinika, Haematologiai reszleg, Budapest 2Egyesitett Szent Istvän es Szent Läszlo Korhäz-Rendelointezet, Hematologiai es Össejt-transzplantäcios Osztäly, Budapest 3Debreceni Egyetem, Altalänos Orvostudomänyi Kar, Belgyogyäszati Intezet, Hematologiai Tanszek, Debrecen

A myeloma multiplex kezelése az elmúlt évtizedben óriásit változott. Mind a kemoterápiás protokollok, mind a szup-portív kezelés nagy fejlodésen ment át, amióta a legutóbbi magyar ajánlás megjelent. A betegek egyre nagyobb része ér el tartós választ, és mind tobbük számára van talán esély a gyógyulásra is. Az osszefoglaló célja, hogy az utóbbi évek eredményeit is beépítve, az érvényes nemzetkozi ajánlásokat a magyar viszonyok sajátosságaihoz adaptálva segítse a betegek leghatékonyabb kezelését. Orv. Hetil., 2016, 157(4), 123-137.

Kulcsszavak: myeloma multiplex, autológ ossejt-transzplantáció, bortezomib, lenalidomid, irányelv

Management of multiple myeloma in Hungary in 2016

The last decade has witnessed a dramatic progress in the treatment of multiple myeloma. Both the chemotherapy protocols and the supportive therapy options have improved significantly since the publication of the previous Hungarian national guideline. An increasing proportion of patients now reach a durable response and cure became a potential option for some. The aim of the authors was to adapt the international guidelines to the specific circumstances of the Hungarian healthcare system in the light of the most recent developments.

Keywords: multiple myeloma, autologous stem cell transplantation, bortezomib, lenalidomide, guideline

Varga, M, Mikala, G., Varoczy, L., Illés, A. [Management of multiple myeloma in Hungary in 2016]. Orv. Hetil., 2016, 157(4), 123-137.

(Beérkezett: 2015. oktober 25.; elfogadva: 2015. november 26.)

Roviditesek

ASCT = autolog ossejt-transzplantacio; CRAB = hypercalcae-mia, veseelegtelenseg, anaemia, csontlaesiok; FISH = fluoresz-cens in situ hibridizacio; FLC = szerum-konnyulanc; GEP = genexpresszios profil; IgH = immunglobulin-nehezlanc; IMWG = International Myeloma Working Group; ISS = International Staging System; MAPK = mitogenaktivalt proteinki-naz; MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance; MM = myeloma multiplex; NGS = (next generation sequencing) uj generacios szekvenalas; R-ISS = Revised International Staging System; SBP = (single nucleotide polymorphism) egy nukleotidot erinto polimorfizmus; VAD = vincristin, doxorubicin, dexamethason; WHO = Egeszsegugyi Vilagszer-vezet

A myeloma multiplex (MM) rosszindulatu hematologiai megbetegedes, amelyet malignusan atalakult, klonalis plazmasejtek csontveloi burjanzasa jellemez. Az Egeszsegugyi Vilagszervezet (WHO) osztalyozasa szerint erett (periferias) B-sejtes neoplazma. A varhato tuleles az utobbi evtizedekben megjelent szamos uj, potens keze-lesi lehetoseg eredmenyekeppen sokat javult, a jo prog-nosztikai csoportban csontvelo-atultetessel a tuleles eler-heti a 10 evet [1]. A legutobbi altalanos igenyu magyar myeloma-osszefoglalo [2] megjelenese ota a nemzetkozi ajanlasokat tobbszor frissitettek, a diagnozissal kapcsola-tos legutobbi International Myeloma Working Group

(IMWG) ajánlás 2014-ben jelent meg néhány funda-mentális változással [3].

Magyarországon évente mintegy 350-400 új MM-be-teg jelentkezésével lehet számolni. Ha feltételezzük, hogy ma átlagosan korülbelül 5 évig él egy myelomás beteg, akkor ez mintegy 1500 gondozott beteget jelent-het. Évente 120-150 autológ transzplantáció (ASCT) tôrténik myelomában Magyarországon, jellemzoen elso vonalban.

Elofordulása a férfiak kôzôtt valamivel gyakoribb; 40 éves kor alatt csak ritkán fordul elo, ezután a korral pár-huzamosan no a gyakorisága, az átlagéletkor a diagnózis-kor 65 év. Az irodalom szerint a betegek 55-60%-a csontfájdalmakkal, leggyakrabban derék- vagy hátfájással fordul orvoshoz. Nemritkán patológiás fractura az elso tünet, és a stabilizációs mutét során vett szovettani minta adja a diagnózist. Más esetben a csontvelo-elégtelenség (anaemia, thrombocytopenia) vagy az immunszuppresz-szió okozta infekciók a vezeto tünetek, és a csontrend-szeri eltérések hiányoznak [4]. Az esetek 10%-ában vese-elégtelenség az elso tünet, amiben a kônnyu láncok kicsapódása miatti cylindernephropathia mellett a foko-zott osteoclast-tevékenység okozta hypercalcaemiának is szerepe lehet.

A myeloma a betegek egy kisebb részénél tünetmente-sen („smouldering" forma) jelentkezik, oket sokszor elégséges megfigyelni hosszú éveken át, nem szükséges kezelés, míg a betegek nagyobb részének általában 2-3 évente ismételten kezelésekre kell számítania.

A kôvetkezokben áttekintjük a myeloma biológiájával kapcsolatos újabb információkat, a betegség diagnózisá-hoz és stádiummegállapításához szükséges vizsgálatokat, illetve a kezelési lehetoségeket. Ahol ismertek, ott alkal-mazzuk az evidenciaszintek megszokott jelôléseit.

A myeloma multiplex biológiája

Az MM kialakulásáról rengeteg új információt kaptunk az utóbbi években, de még messze vagyunk attól, hogy ez egy egységes képbe állna ôssze, és szemben például az akut leukaemiákkal, a genetikai információknak egyelore csak limitált kihatásuk van az egyes betegek kezelésére.

Az MM klinikailag rendkívül sokszínu betegség, ami nagymértékben az alapjául szolgáló genetikai eltérések heterogenitásából kôvetkezik. Az utóbbi években szá-mos újabb technikával (SNP array, génexpresszós profil [GEP], új generációs szekvenálás [next generation sequencing - NGS]) gazdagodott eszkoztárunk, ame-lyek alapján legalább nyolcféle alapveto biológiai szubtí-pust mutató és eltéro klinikai viselkedésu betegségformát küloníthetünk el. Ezt szokás TC-klasszifikációnak nevez-ni (1. táblázat) [5], ahol a T a betegséget „alapító" ge-netikai eltérésre, transzlokációra utal, míg a C a szubtí-pusra jellemzo cyclinfehérje kifejezodésére [6].

A myeloma patogenezisében kétféle alapító eltérést szokás megkülónboztetni: a hiperdiploiditást és az im-munglobulin-nehézlánc (IgH) locust érinto transzloká-

ciókat; ez a két eltérés két megkozelítoen egyforma elemszámú csoportra osztja a myelomás betegeket. Hi-perdiploiditás alatt a páratlan kromoszómák számbeli felszaporodását értjük, ez leggyakrabban a 3-as, 5-os, 7-es, 9-es, 11-es, 15-os, 19-es és 21-es kromoszómák valamelyikének vagy tobbjének sejtenkénti három kópiá-ját jelenti. Az Ig-nehézlánc-régió transzlokációi leggyakrabban a cyclin D, MMSET és MAF gének kifejezodését érintik. Eltéro mechanizmussal, de mindkét csoportra jellemzo a cyclin D1 vagy D2 fokozott expressziója [6, 7].

A hiperdiploid myeloma az átlagosnál valamivel gyakoribb idosebb korban, és jellemzoje a viszonylag sok csontlaesio, a terápiákra adott relatíve jó válasz, és ritka a primer terápiarezisztencia.

Az IgH gént érinto transzlokációk kozül ot fordul elo nagyobb gyakorisággal, és mindegyik klasszikus tumor-biológiai és klinikai kovetkezménnyel jár. A leggyakoribb a t(11;14) (IgH/cyclin D1), kovetkezményes igen magas cyclin D1-expresszióval. A prognózis általában jó, egyes vizsgálatok szerint kiemelkedoen jó az ASCT-re adott válasz. Ezt koveti a t(4;14)-transzlokáció (IgH/ MMSET), kovetkezményes magas szintu MMSET és FGFR3 fehérjetermeléssel, klinikailag akcelerált beteg-ségviselkedéssel, de nagy érzékenységgel proteoszóma-gátló terápiákkal szemben. Korülbelül 2-2% gyakoriságú a t(6;14) (IgH/cyclin D3), a t(14;16) (IgH/MAF) és a t(14;20) (IgH/MAFB). E transzlokációk magas cyclin D3-kifejezodéssel, illetve a MAF fehérjék fokozott ter-melodésével járnak (ez pedig fokozza a cyclin D2 terme-lodését). A MAF-csoportban a klasszikus csontlaesiók viszonylag ritkák, ennek oka a Dickopf-fehérje alacsony kifejezodése. A prognózis általában kedvezotlen. 2% alatti gyakorisággal tobb mint 30-féle egyéb transzloká-ciót írtak le, de ezek klinikai jelentoségét ritkaságuk mi-att nem ismerjük. A betegek mintegy 2%-ában nem fokozott egyetlen cyclin D fehérje kifejezodése sem, itt gyakori kozos esemény a retinoblastoma tumorszupp-resszorgén-hiányos kifejezodése [6, 7].

A fenti elsodleges, „alapító" genetikai eltérések mellett számos egyéb gyakori genetikai eltérést ismerünk myelomában. Három visszatéro eltérésrol van viszonylag sok adatunk, ezek a 13q14-régiót érinto deléciók, a 17p13-régiót érinto deléciók és az 1q21-amplifikáció. Mindhárom eltérés azonosítása valamilyen mértékben kedvezotlen kórjóslatot jelez, de a 17p-deléció kivételé-vel a pontos kóroki tényezo, a kritikus gén vagy génsza-kasz mibenléte még vitatott. Az értelmezést nehezíti, hogy ezek a másodlagosnak tekintheto eltérések gyakran kapcsoltan és további citogenetikai eltérések mellett van-nak jelen, így egy-egy kromoszómaszakasz vesztésének vagy nyerésének direkt kovetkezménye nehezen meg-határozható. Az 1q21-amplifikáció a monoterápiákkal szemben általában rezisztenciát okoz, de a hármas kom-binációk jellemzoen hatékonyak. A 17p-deléció a TP53 tumorszuppresszor gén egyik kópiájának elvesztését jel-zi, ami haploinsufficientiát okoz. Mi tobb, gyakori a

1. táblázat | A myeloma TC-klasszifikációja Fonseca és mtsai alapján [5]

Alcsoport

Genetikai esemény

Elofordulás

Klinikai és laboratóriumi jelek

Hiperdiploid Cyclin D-transzlokáció

MAF-transzlokáció MMSET/FGFR3 transzlokáció

Páratlan kromoszómák triszómiája

t(11;14)(q13;q32)

t(6;14q)(p21;32)

t(12;14)(p13;q32)

t(14;16)(q32;q23)

t(14;20)(q32;q11)

t(8;14)(q24;q32)

t(4;14)(p16;q32)

Cyclin D-expresszió nem fokozott Hiányzó RB-expresszió Nem klasszifikált

45-50%

15-20%

2%% <1% 2%% 2% 1% 15%

10-15%

Kedvezo prognózis, gyakran idosebb betegek, gyakrabban IgG-kappa, általában jól reagál a kezelésekre

CCND1 upreguláció, kedvezo prognózis, csontlaesiók, GEP alapján két további alcsoport

Hasonló az elozohóz

Agresszív

Agresszív

Valószínuleg agresszív

MMSET- és FGFR3-upreguláció, konvencionális kezeléssel kedvezotlen prognózis, csontlaesiók nem jellemzok

Sok, nem jól elkülónülo alcsoport

GEP = génexpressziós profil.

megmaradt egyetlen p53 gen inaktivalo pontmutacioja, amelynek kovetkezmenye a TP53-fuggo apoptozisfolya-matok elvesztese. Ez a legtobb citosztatikummal es su-garterapiaval szemben nagyfoku rezisztenciat eredme-nyez, de a szteroid hatasara bekovetkezo apoptozist nem befolyasolja.

A genomszekvenalasi vizsgalatok myeloma eseteben nem azonositottak a betegsegre jellemzo egyetlen karak-terisztikus elterest, a betegseg hosszu evolucioja azon-ban eredmenyezheti a szolid tumorokehoz hasonlo nagysagrendu pontmutacio akkumulaciojat [8]. Ujon-nan diagnosztizalt myeloma eseten karakterisztikusnak, de nem specifikusnak mondhato a MAPK (mitogenakti-valt proteinkinaz) szignalutat aktivalo mutaciok jelenlete (az esetek 60%-aban kimutathato, mig primer plazmasej-tes leukaemiaban ritkanak mondhato) [9-11]. A RAS-mutaciok gyakorisaga/kimutathatosaga az MM eloreha-ladasa kapcsan no: NRAS 23-24%, KRAS 26-33%. A szignalutakat erinto elteresek kozott gyakoriak meg az aktivalo BRAF-mutaciok, akar 12%-os elofordulassal [12, 13]. Leggyakoribbak a klasszikusnak mondhato V600 tripletet erinto mutaciok, de legalabb tizfele egyeb BRAF missense mutacio is elofordul MM-ben [13]. A MAPK utvonaltol eltero szignalutakbol kiemelheto meg az NFkB utvonal tagjait erinto mutaciok (kumulativ 17% gyakorisaggal), a mind ez ideig ismeretlen funkcioju FAM46C gent erinto mutaciok 13%-os es a TP53 inaktivalo elteresek 8%-os gyakorisaga. Tobbszorosen eloke-zelt myeloma eseten a fenti mutaciok gyakrabban es komplexebben fordulnak elo, plazmasejtes leukaemia-ban a TP53-mutacio gyakorisaga akar 83% lehet.

A genomikai munkak eloretorese mellett emlitesre melto es klinikai jelentosegu a genkifejezodes vizsgalata is, amely myeloma eseteben elsosorban RNS-szintu gen-expresszios profilirozast jelent. Genexpresszios vizsgala-tok vezettek ket olyan klasszikus klinikai keppel jellemez-

heto myeloma-szubtípus felismeréséhez, ahol az expressziós profil és nem az alapító genetikai eltérés ha-tározta meg a viselkedést. E két csoport a proliferatív és a „low bone" csoport. A proliferatív-csoport kozos jel-lemzoje a sejtproliferációval kapcsolatos gének myelomá-ban szokatlanul magas kifejezodése (az R-ISS besorolás-ba ezt a tényezot a magas LDH-érték viszi be), míg a low bone alcsoport klinikailag a típusos csontlaesiók hiá-nyával és megtartott csontszerkezettel jellemezheto [14]. Ennek oka valószínuleg az endothelin-1 magas és a Dickopf/frizzledB fehérjék alacsony kifejezodése.

A kozelmúlt tumorbiológiájának - a terjedo új generá-ciós szekvenálási technikáknak koszonheto - fontos felis-merése az egyetlen betegen belül is észlelheto tumor-heterogenitás. MM esetében - akár egyetlen betegben -mind térbeli, mind pedig idobeli heterogenitás bizonyí-tott [9, 14, 15]. Ez azt jelenti, hogy már az elso vizsgálat idején jellemzoen tobb tumorklón van párhuzamosan jelen: kozos alapító citogenetikai profil mellett eltéro másodlagos eltérések (például 13q-, 17p-, +1q21) mu-tathatók ki. Eltéro aspirációs helyekrol vett mintákban a kimutatott genetikai eltérések aránya külonbozhet. Kon-venció szerint, ha egy genetikai eltérés a plazmasejtek kevesebb mint 60%-ában mutatható ki, szubklonális elté-résrol beszélünk. Az eltéro szubklónok eltéro farmakoló-giai érzékenységet mutathatnak, kovetkezésképp eltéro-en reagálhatnak az alkalmazott terápiára, ami klonális „ár-apály" jelenséget eredményez: a terápia szelekciós nyomást gyakorol a daganatra és az adott terápiára ellen-álló sejtek szaporodásának relatíve kedvez [12, 16-18].

A klonális ár-apály mellett egyértelmu a longitudinális evolúció bizonyítottsága is. Ez azt jelenti, hogy terápia hatására nemcsak a már meglévo klónok szervezeten be-lüli aránya változik meg, hanem a klónokon belül új genetikai eltérések is megjelennek, amelyek korábbi mintákban nem voltak kimutathatók [19]. Ennek esélye

azonban betegsegfuggo: elsosorban a hiperdiploid-al-csoportban jellemzo a nagyfoku genetikai stabilitas, amelyeknel az uj elteresek megjelenesenek az eselye kicsi („non-evolving", ~37%). Ugyanakkor nagy rizikoju MM eseten [t(4;14), t(14;16), t(14;20), 17p-] sokkal na-gyobb az uj elteresek megjelenesenek valoszinusege [14, 16]. 17p- elteres eseten peldaul, ahol akadalyozott a DNS-karosodas kivaltotta apoptozis, jellemzoen nagy-szamu egyeb genetikai elteres is kimutathato.

A legujabb tumorbiologiai eredmenyek a mindennapi MM-kezelesi gyakorlatot egy ponton kell, hogy erintsek: tekintettel tobb myelomaklon egy betegen beluli egyide-ju jelenletenek szeles koru bizonyitottsagara, mivel az alapito elteresre celzott terapiaval jelenleg nem rendelke-zunk, olyan kezelesi modot kell valasztanunk, amely mi-nel tobb szubklont kepes eredmenyesen gatolni: a mo-noterapiak ideje lejart [19].

A myeloma multiplex diagnosztikaja

A 2014. evi IMWG guideline alapvetoen megvaltoztatta a korabbi diagnosztikus kriteriumrendszert. Egyreszt a kriteriumok kozul kikerult az M-protein, ami logikus, hiszen van konnyulanc- es nonszekretoros myeloma is. Ugyanakkor egy korabban ultramagas rizikoju smouldering myelomakent aposztrofalt csoport most korai myelo-makent kerul definialasra, ami egyben azt is jelenti, hogy ez az (egyebkent nem tul nagy) csoport is kezelest ige-nyel. Erre az utobbi valtoztatasra azert kerult sor, mert ezek a betegek 80% esellyel progredialtak 2 even belul (2. tMAzat) [3].

Az MM kriteriumai tehat: I. klonalis plazmasejt-sza-porulat a csontveloben (aranyuk eleri vagy meghaladja a

10%-ot) vagy szoliter plasmocytoma formaban, es vagy II. szervi karosodasok (amelyeket az angol CRAB moza-ikszo foglal ossze: hypercalcaemia [C], veseelegtelenseg [R], anaemia [A], csontlaesiok [B]), vagy III. a legutob-bi IMWG-ajanlasban megjelent harom uj biologiai te-nyezo valamelyike: a 60% feletti csontveloi plazmasejt-arany, a 100 feletti szerumszabadkonnyulanc-arany es az egynel tobb fokalis myelomas laesio MRI-vel vizsgalva [3].

CsontvelovizsgalM es szovettani mintavetel

A betegseg gyanuja eseten csontveloi mintavetel szukse-ges, amely lehet aspiracio vagy biopszia. A legegyszerubb es - gyakorlott diagnoszta eseten - meg ma is pontosnak mondhato modszer a May-Grunwald-Giemsa szerint megfestett kenet vizsgalata. Hagyomanyosan a 10% fe-letti plazmasejt-szaporulatot tekintjuk korosnak, bar ma mar egyre inkabb torekedni kell arra, hogy a plazmasej-tek klonalitasat bizonyitsuk. Ennek egyik eszkoze a citoplazmaban elhelyezkedo monoklonalis immunglo-bulin kimutatasa immunperoxidaz festessel vagy im-munfluoreszcenciaval [20].

A koros es normalis plazmasejtek elkulonitesenek leg-korszerubb modszere ma az aramlasi citometria. A plaz-masejtek unikalis sejtfelszini markere a CD138 molekula, a szindekan, emellett valtozo intenzitasu CD38-expresz-szio is megfigyelheto. A malignus plazmasejtek CD19-negativak es CD56-pozitivak, mig a normalis valtozatuk CD19-pozitiv, CD56-negativ fenotipusu, igy elsosorban ezek a markerek alkalmasak a ketfele sejttipus differenci-alasara. A myelomasejtek erettsegenek, proliferacios akti-vitasanak megallapitasara hasznalhato a CD27 es CD117

2. tablazat I A monoklonalis paraproteinaemiak elkulonitese az International Myeloma Working Group legujabb ajanlasa szerint (Rajkumar es mtsai alapjan, m6-| dositva [3])

MGUS Smouldering myeloma Myeloma multiplex

Az M-protein tipusa IgG, IgA, IgM IgG, IgA* IgG, IgA*

Az M-protein mennyisege £30 g/l >30 g/l

Klonalis csontveloi plazmasejtek <10% 10-60% >10%

(C) Hypercalcaemia Nincs Nincs Lehet**

(R) Veseelegtelenseg*** Nincs Nincs Lehet**

(A)naemia Hb>100 g/l Hb>100 g/l Lehet, altalaban van**

(B) Lyticus csontlaesiok**** Nincsenek Nincsenek Lehetnek, altalaban vannak**

Ha nincs CRAB Csontveloi plazmasejt >60%** FLC-arany >100** MRI-laesiok szama >1**

*Ritkan IgD, IgM, IgE. **Valamelyik fennall. ***GFR<40 ml/perc.

****Csontrontgennel vagy CT-vel vizsgalva, ha a csontveloi plazmasejtek aranya nem eri el a 10%-ot, akkor tobb laesio szukseges, hogy a plasmo-cytomatol elkulonitsuk a myelomat.

FLC = szerum-konnyulanc; MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance.

jelôlés. Mivel a plazmasejtek sérülékenyek és a szeparálás során jelent6s részük elvész, az aspirátummintából tôrté-n6 áramlási citometria nem alkalmas a csontvel6i infiltrá-ció mértékének megállapítására, de kimutatja a plaz-masejt-populáción belül a kóros sejtek arányát. A módszer jelenleg a nagyobb egyetemi, megyei centru-mokban elérhet6, és a diagnózis felállítása mellett lehe-t6séget ad a minimális residualis betegség (MRD) köve-tésére is [21].

Ha biopsziát végzünk, a minta értékelésekor immun-fluoreszcens festési eljárás (CD138) segítségével viszony-lag nagy pontossággal megállapítható a csontvel6n belül a plazmasejtek aránya és lokalizációja.

A betegség biológiájának tárgyalásakor már szó esett a genetikai eltérések fontosságáról a prognózis során. A hagyományos citogenetika - a metafázis-kromoszó-mák hiánya miatt - nem alkalmas a jelent6séggel bíró változások megállapítására, helyette inkább a fluoresz-cens in situ hibridizáció (FISH) módszere használandó. Meg kell említeni, hogy az IMWG-ajánlások szerint FISH-vizsgálatot csak plazmasejt-szelekció után szabad-na végezni, de ezt jelenleg Magyarországon egyik centrum sem alkalmazza.

Nehéz meghatározni, mely FISH-eltérések azok, ame-lyek ismerete feltétlenül szükséges egy myelomás beteg megfelel6 kezeléséhez. A kép az egyik oldalon folyama-tosan változik: új prognosztikai faktorok jelennek meg, így például a hiperdiploid csoporton belül kitunt, hogy míg a 3-as és 5-ös kromoszóma megtöbbszörözбdése relatíve jó prognosztikai jel, még akkor is, ha más, egyéb-ként negatív abnormalitáshoz [például t(4;14) vagy del(17p)] kapcsolódik, addig a 21-es triszómia rossz prognózissal párosul. A másik oldalon minden vizsgálat-nak tóltségvonzata van, és a patológiai vizsgálatok alulfi-nanszírozottsága arra kényszerít, hogy egyfajta konszen-zusajánlással lépjünk fel. Ennek alapján minimálisan szükségesnek tartjuk a t(4;14), t(14;16) és del(17p), il-letve ideálisan fontosnak az 1q- és 1p-anomáliák vizsgá-latát (2B).

Külön kérdés, hogy mely vizsgálatok indokoltak relap-susban, f6leg ha a beteg már diagnóziskor magas rizikójú volt. Véleményünk szerint a del(17p) és 1q21 újbóli vizsgálata mindenképpen indokoltnak tekinthet6. A FISH szerepére a terápia megválasztásában még visszaté-rünk kés6bb.

A még fejlettebb technikák - SNP array, GEP, NGS -hazánkban rutinszeráen még nem hozzáférhet6k, de a világban már sok centrum alkalmazza valamelyiket stan-dardként a FISH helyett vagy azt kiegészítve [22].

A szövettani mintavétel tôrténhet ossealis vagy extra-ossealis plasmocytomából is, amelynek meglétére például tumorirányú kivizsgálás során derül fény. A fenti vizsgálatok, beleértve a FISH-t, ilyenkor is elvégzend6k, az immunhisztokémiai festés során fontos a már említett CD138 marker használata.

Fehérjekimutatások

A plazmasejtek által termelt monoklonális fehérje (M-protein vagy szabad-konnyulánc) kimutatása tortén-het szérumból vagy vizeletbol. Szurovizsgálatként aga-rózgél vagy kapilláris zóna-elektroforézis alkalmazandó, a kvantitatív meghatározás módszerei a nefelometria és a denzitometriás jelolés. Kis mennyiségu M-komponens kimutatására immunfixációt használunk; a komplett vá-lasz megállapítása ezen vizsgálat negativitása esetén le-hetséges. MM-ben a szérum-M-protein-koncentráció a legtöbbször 30 g/l feletti, leggyakrabban IgG és IgA tí-pusú, az IgD-, IgE- vagy IgM-myeloma ritkaságnak szá-mít. A vizelet-elektroforézist 24 órán keresztül gyujtött mintából végezzük. A hagyományos Bence-Jones-próba valójában a vizeletben megjeleno könnyu láncok indirekt kimutatását jelenti. Az elmúlt évtizedben váltak elérhe-tové az automatizált szabad (nehéz lánchoz nem kapcso-lódó) könnyu^nc-immunoassay-k. Segítségükkel meg-határozható a szérum abszolút szabad kappa- és lambda-tenn^lánc-koncentrációja, valamint a két érték hányadosa. A teszt szinte valamennyi, korábban non-szekretorosnak gondolt beteg esetén alkalmas arra, hogy követheto markerrel szolgáljon. Ezt figyelembe véve, jelenleg 1%-ra teheto a szabad-tónnyuláncot sem kiválasz-tó, valódi nonszekretoros esetek aránya [23]. A fenti eljárások ma már elérhetoek a hazai hematológiai centru-mokkal együttmuködö laboratóriumokban.

ISS és R-ISS

Minden újonnan diagnosztizált betegnél szükséges az International Staging System (ISS) meghatározása, amely a szérumalbumin- és -béta-2-mikroglobulin-szint alapján kalkulálható, és a betegeket három jól elkülömt-hetö csoportba sorolja (1A). Ez a legegyszerubben alkal-mazható és legszélesebb körben elterjedt prognosztikai rendszer (3. táblázat).

Az IMWG nemrégiben publikált egy 4445, imid-, il-letve bortezomibbázisú kezelésben részesülo, klinikai vizsgálatban részt vevo beteg analízisén alapuló új prog-nosztikai pontrendszert, az R-ISS-t (Revised-ISS), amely a jelenleg is végzett ISS-, FISH-, illetve szérum-LDH-eredményeket egyesíti (3. táblázat) [24]. A szerzok java-solják ennek alkalmazását, mivel az individuális FISH, ISS és LDH esetlegesen ellentmondó eredményéhez ké-pest egyszerubben, a beteggel jobban kommunikálható módon fejezi ki a várható prognózist. Ugyanakkor a bé-ta-2-mikroglobulin ismételt meghatározása nem ad pluszinformációt, ezért a betegség tóvetésére nem java-solt.

Kiegészíto laboratóriumi vizsgálatok

A vörösvérsejt-süllyedés olcsó, nem specifikus eljárás, ám az MM szempontjából mégis figyelemfelhívó jellel bír, különösen, ha extrém magas értéke csontfájdalommal

tarsul. Ismetelt vegzese azonban nem ad pluszinformaci-ot, nem javasolt. A teljes verkep meghatarozasakor az anaemia mellett barmely cytopenia elofordulhat. Fontos a festett verkenet (kvalitativ verkep) keszitese is, hiszen plazmasejtes leukaemia eseten a malignus sejtek a ver-aramba is bekerulnek, illetve latvanyos, bar nem specifi-kus elteres lehet a vorosversejtek „penztekercskepzo-dese". A vesekarosodas megitelesere a szerumurea-, -kreatinin-, GFR- es az altalanos vizeletvizsgalat szolgal. Hypercalcaemia mintegy 10%-ban fordul elo. Az ossz-kalcium mellett az ionizalt kalcium szintjet is meg kell hatarozni, mivel a kalcium nagyobbreszt feherjehez kotott, ezert a magas osszfeherjeszint es a hypoalbuminae-mia lehetetlenne teszi az osszkalcium helyes ertelmeze-set. Az emelkedett LDH-szint magas sejtproliferacios aktivitasra, rossz prognozisra utal.

Kepalkoto vizsgdlatok

Ezen eljarasokkal a myelomas csontlaesiokat es plasmo-cytomakat mutatjuk ki. A csontelteresek detektalasanak es kovetesenek legegyszerubben elerheto modszere a konvencionalis rontgenvizsgalat. Az ujonnan diagnoszti-zalt myelomas betegek 80%-aban mar jelen van rontgen-nel kimutathato laesio; a leggyakrabban erintett csontok a gerincoszlop (65%), a bordak (45%), a koponya (40%), a medence (30%) es a hosszu csoves csontok (25%). A le-hetseges elteresek: a csont belso corticalis retegenek el-vekonyodasa, a lyticus laesiok es az ugynevezett „moly-ragta" mintazat. A rontgenvizsgalat hatranya a viszonylag alacsony szenzitivitas, amely azzal magyarazhato, hogy csontszerkezeti valtozas csak akkor detektalhato, ha mar a trabecularis csont 30%-a karosodott [25]. Az uj ajanla-sok mindinkabb a rontgennel fejlettebb kepalkoto meto-dikak fele mozdulnak el. A CT szenzitivitasa - kulonosen az axialis csontok eseteben - meghaladja a rontgenet, alkalmas kisebb csontlaesiok detektalasara csakugy, mint az ossealis es extraossealis plasmocytomak kimutatasara. A nagy sugarterhelest kikuszobolendo dolgoztak ki

ujabban az ugynevezett alacsony dozisu (low dose) tel-jestest-CT-protokollokat, amelyek különösen alkalmasak a lyticus folyamatok diagnosztizalasara [26]. Az MRI pontos kepet ad az esetleges gerincveloi es idegi komp-ressziorol, a lagyresz-infiltraciokrol, valamint a csontvelo myelomas infiltraciojarol, viszont a mineralizacio merte-ket a CT-hez kepest kevesbe jol jelzi. A csontvelo-infilt-racio mintazata haromfele lehet: fokalis, diffuz, valamint kevert. A negativ röntgenlelettel rendelkezo myelomas betegek feleben MRI-vel mar kimutathato csontelteres, amely többnyire fokalis laesio. A PET-CT az MRI-hez hasonlo szenzitivitasu modszer a csontlaesiok detektala-saban, am a csontveloi infiltracio megitelesere kevesbe alkalmas. Hasznos lehet viszont a myelomas elteresek vi-abilitasanak, azaz a terapia (peldaul ossejt-transzplanta-cio) sikeressegenek megiteleseben [27].

Fontos resze az uj ajanlasnak, hogy korabban smouldering myelomanak nevezett esetekben (10-60% plaz-masejtarany es 100 alatti FLC-arany, nincs CRAB) MRI-t kell vegezni, es több mint egy, myelomaval összefüggo fokalis laesio eseten MM a diagnozis, es kezeles indikalt. Az ajanlas az MRI ismetleset javasolja, amennyiben az összefügges nem bizonyitott. Erdekes, hogy a myeloma-ban rosszabb prognozist jelento diffuz csontveloi infiltracio nem került be az ajanlasba, ennek oka a jelenseg aspecifikus volta [3].

Kezeles

A myeloma kezelesenek celja a leheto leghosszabb tul-eles elerese ugy, hogy a beteg eletminosege ezenközben a leheto legjobb legyen. Cel tehat egyreszrol a myeloma szövodmenyeinek (csonttöresek, veseelegtelenseg) meg-elozese, masreszt a kezelessel jaro mellekhatasok csök-kentese. A megfelelo kezelesrol valo döntes mindig az adott beteg klinikai allapotatol es szemelyes preferencia-itol függ, de a lehetosegeknek jelenleg Magyarorszagon leginkabb hatart szabo tenyezo az, hogy az OEP mit fi-nansziroz. A klinikai vizsgalatokban valo reszvetel ezert

3. tablazat | Az ISS- es R-ISS-kriteriumrendszer (Palumbo es mtsai alapjan [24])

ISS R-ISS

Stadium Kriterium 5 eves PFS es OS* Stadium Kriterium 5 eves PFS es OS*

1. Szerum-beta-2-mikroglobulin <3,5 mg/l es szerumalbumin >35 g/l 49% es 77% 1. ISS 1 + FISH normalis + LDH normalis 55% es 82%

2. Sem az 1., sem a 3. stadium kriteriumainak nem felel meg 36% es 62% 2. Sem az 1., sem a 3. stadium kriteriumainak nem felel meg 36% es 62%

3. Szerum-beta-2-mikroglobulin >5,5 mg/l 30% es 47% 3. ISS 3 + FISH vagy LDH abnormalis 24% es 40%

*PFS es OS az egyes ISS- es R-ISS-alcsoportokban 11 klinikai vizsgalat 4445 betege alapjan.

ISS = International Staging System; R-ISS = Revised International Staging System.

aztán majdnem mindig óriási elony a beteg számára, hi-szen így másképp még nem elérheto kezelésekhez juthat hozzá.

Altalános megfontolások

Nem minden myelomás beteget kell kezelni, kezelés csak a 2. táblázatban felsorolt kritériumok [3], azaz a CRAB-kritériumrendszer szerinti tünetek vagy az új biológiai markerek (60% feletti csontveloi plazmasejtarány, a 100 feletti konnyulánc-arány és az egynél tobb myelomás lae-sio MRI-vel vizsgálva) fennállása esetén szükséges. Szin-tén nagy figyelmet igényel a rapidan emelkedo M-prote-in-szint (két hónapon belül duplázódik): a legtobben egyetértenek abban, hogy - foleg relapsuskor - ez keze-lési indikáció.

Lehetoleg még a kezelés elott torténjen Pneumococ-cus, Meningococcus, Haemophilus, valamint évente influenza elleni oltás.

Kezelés elott a betegeket kelloen tájékoztatni kell, az ehhez javasolt betegtájékoztató remélhetoleg hamarosan letoltheto a Magyar Onkohematológiai Betegekért Ala-pítvány (MOHA) honlapjáról (http://www.onkohemat. hu/). Javasolt felhívni erre vagy más hasonló civil szerve-zetre a betegek figyelmét, mivel sokan igénylik, hogy a kórháztól független forrásból is tájékozódhassanak be-tegségükrol.

Tekintettel a betegség bonyolultságára, tüneteinek szerteágazó voltára - amik kiemelik a szokásos hemato-lógiai betegségek kozül, és kihívássá teszik a myelomás betegek gondozását -, a nemzetkozi guideline-okkal egyetértésben a szerzok is fontosnak tartják, hogy ahol csak megoldható, a myelomás betegekkel erre szakoso-dott szakrendelésen foglalkozzanak. Így a betegeket myeloma iránt érdeklodo, a myelomás betegek gyógyítá-sa irányában elkotelezett csapat gyógyítja, akik így tobb tapasztalatot tudnak szerezni az újabb kezelési és diag-nosztikus lehetoségekkel, valamint a csak „egyedi méltá-nyossággal" elérheto gyógyszerekkel, illetve a klinikai vizsgálatokkal. A szaktudás és a kezelési lehetoségek ilyen koncentrációja óriási túlélési elonyt jelenthet a be-tegek számára.

Az utóbbi évtizedekben számos új gyógyszercsoport jelent meg, és ezeknek sok képviseloje már a gyakorlat-ban is elérheto myelomában, jelentos részben kiváltva a korábbi évekre jellemzo kemoterápia-alapú kezelést. En-nek haszna a kezelés eredményességének novekedése és a toxicitás csokkenése. Ezeket a készítményeket általában „új szerek" néven emlegeti a szakirodalom.

Új szerek

Az elso új szer a thalidomid volt, az imidek (más néven immunmoduláns szerek) csoportjának elso tagja. Az 1990-es évek kezdetén anti-angiogenikus tulajdonságai miatt kezdték vizsgálni külonbozo tumorokban, koztük myelomában. A 2000-es évek elejétol a myeloma kezelé-

senek bazisava valt, kiszoritva a korabbi VAD (vincristin, doxorubicin, dexamethason) kezelest [28].

Tekintettel sulyos neuropathiat okozo tulajdonsagara, azonnal megindult a masodik generacios imidek kutata-sa. Az FDA 2006-ban, az EMA 2007-ben torzskonyvez-te a lenalidomidot (Revlimid), amely hatekonyabb, mint a thalidomid, es kedvezobb mellekhatas-profillal bir. Saj-nos Magyarorszagon mind a mai napig nincs ra tamoga-tas, csak egyedi meltanyossag alapjan lehet kervenyezni. Ezenkozben az FDA es az EMA mar befogadta a kovet-kezo, kicsivel meg hatekonyabb utodot, a pomalidomi-dot (Imnovid), amelynek indikacioja a megelozo borte-zomib- es lenalidomidkezeles utani masodik relapsus. A pomalidomidnak fontos tulajdonsaga, hogy a nagy ri-zikot jelento t(4;14) es del(17p) laesioktol fuggetlenul hatekony lehet.

Az imidek mind tablettas formaban vannak forgalom-ban, mellekhatasprofiljuk kedvezo, fontos viszont, hogy a melyvenas thrombosis fokozott rizikoja miatt antikoa-gulalni szukseges mellettuk a betegeket. Altalaban kortikoszteroidokkal, alkilaloszerekkel (cyclophospha-mid, melphalan) vagy egyeb uj szerekkel kombinaljuk oket, legalabbis az elso ciklusokban, ami noveli a hate-konysagukat. Az ajanlas szerint a lenalidomidot es a po-malidomidot relapsusban fenntarto kezeleskent kell al-kalmazni a progresszioig.

A bortezomib (Velcade) az elso proteoszomainhibitor (PI), 2005-ben lett torzskonyvezve myelomaban [29]. Hatasanak alapja a szamos B-sejtes tumorban alapveto fontossagu NFkB-rendszer gatlasa, de a pontos mecha-nizmus osszetettebb ennel, es maig sem tisztazott minden reszlete [30]. Kezdetben iv. monoterapiaban lett torzskonyvezve, de az idok folyaman finomodott az ajanlas, jelenleg altalaban harmas kombinaciok resze-kent, kortikoszteroiddal, sc. formaban adjuk [31]. A magyar gyakorlatban a myeloma kezelesenek gerince [32].

A bortezomib sikeret szamos uj PI megjelenese kovet-te, ezek kozul a carfilzomib (Kyprolis) kivalo mellekha-tasprofiljaval es rendkivuli hatekonysagaval valik ki, nem-regiben nyert europai torzskonyvet [33]. Az ixazonib az elso oralisan alkalmazhato PI, igeretes szer, amely kony-nyu alkalmazhatosaga es kedvezo mellekhatasprofilja miatt fenntarto kezeleskent is hasznalhato.

Sok evvel az anti-CD20 rituximab sikere utan B-sejtes lymphomakban, vegre myelomaban is megjelentek a ha-tekony antitestek. Jelenleg csak klinikai vizsgalatokban erhetok el, de a jovoben, remelhetoleg, myelomaellenes fegyvertarunk reszei lesznek. Jelenleg Magyarorszagon is folynak klinikai vizsgalatok egy CD38 elleni antitest, a daratumumab hatekonysagaval kapcsolatban, amely relapsusban monoterapiaban alkalmazva rendkivul igere-tesnek tunt [34]. Az elotuzumab (anti-CS1/SLAMF7) kombinacioban kivalo 32,5 honapos PFS-t tudott elerni, a fazis 3 vizsgalatokat hamarosan publikaljak [35].

A PD-1-gdtlok az MM-sejtek immunrendszert blok-kolo hatasat antagonizaljak; nagyon igeretes gyogyszer-csoport [36].

Az uj és még ujabb szerek listâja végtelen; a fentiek azok, amelyekkel kapcsolatban vârhatô, hogy az elkôvet-kezo években a magyar betegek szâmâra hozzâférhetok lesznek.

Javasolt protokollok elso vonalban

Hagyomânyosan a myeloma indukciôs kezelését két részben szokâs târgyalni: kulôn csoportban a transzplan-tâlhatô koru (âltalâban 65-70 év alatti, fitt betegek) és az ennél idosebb vagy sulyos komorbiditâsok miatt transz-plantâciôra nem alkalmas betegeket. Az idosebbeknek szânt protokollokban jellemzoen kisebb a szteroiddôzis, a fiatalabb betegeknek ossejtgyûjtés elott nem adhatô melphalan. Mâskulônben az ujabb protokollok âltalâban mindkét korcsoportban mûkôdnek, és nem annyira a transzplantâciônâl alkalmazott életkori hatâr, hanem a beteg fittsége az, ami a dôzisredukciôt irânyitja. A leg-fontosabb uzenet, hogy a myeloma kezelését lehetoleg sohase kezdjuk legalâbb egy uj szer alkalmazâsa nélkul (1A), és hogy hâromtagu kombinâciôk alkalmazâsa java-solt [1].

A magyar gyakorlatban a legtôbb, transzplantâciôra szânt beteg âltalâban VTD- [37], VCD- [38] vagy PAD-[39] kezelést kap, a VTD-t és PAD-ot 1A szintû, a VCD-t 2B szintû evidenciâk tâmogatjâk elso vonalban [1]. Az IFM (Intergroupe Francophone du Myélome) jelenleg folytat egy prospektiv, randomizâlt ôsszehasonlitâst a VTD- és a VCD-kezelés kôzôtt, de retrospektiv analizi-sek alapjân valôszinû, hogy a VTD a hatékonyabb, bâr a neuropathiâs szôvodmény is itt gyakoribb [40]. A szer-zok sajât gyakorlatukban a PAD-ot preferâljâk extrame-dullaris myelomâban, plazmasejtes leukaemiâban, a VCD-t idosebb betegben vagy neuropathia fennâllâsa vagy rizikôja (példâul amyloidosis) esetén, egyébként pe-dig a VTD-t tartjâk a leghatékonyabbnak, de alapvetoen bârmelyik hârmas bortezomidkombinâciô kivâlô induk-ciôs kezelés.

Sajâtos magyar szempont, hogy mig a bortezomib gyakorlatilag szabadon hozzâférheto, addig a protokoll részét képezo tôbbi szer beszerzése nehézkes. A legtôbb protokollban szereplo orâlis dexamethason nâlunk nincs forgalomban, helyette âltalâban metilprednisolont adunk, esetleg iv. alkalmazzuk. A cyclophosphamid (En-doxan) pâr éve elvesztette tâmogatottsâgât, âltalânos indikâciôban irhatô fel, a melphalan (Alkeran), a thalido-mid és a lenalidomid csak egyedi méltânyossâgi kérvé-nyekkel szerezheto be, amely tôbbhetes idoveszteséggel és jelentos adminisztrativ teherrel jâr.

Evidencia tâmogatja a FISH-eredmények hasznâlatât a terâpia meghatârozâsânâl: vannak alcsoportok, ame-lyek imidekre (hiperdiploid) és vannak, amelyek borte-zomibra [t(4;14) és kisebb mértékben del(17p)] reagâl-nak jobban [39, 41].

Fontos, hogy a kezelés ne valamely ciklusszâmig, ha-nem a legjobb vâlasz eléréséig folytatôdjon. A szubopti-

mâlis vâlasz kérdését a monitorozâs szakaszban târgyal-juk.

A magyar gyakorlatban idosebb betegek esetében is âltalâban hârmas kombinâciô a preferâlt: a kombinâciô tagja legyen egy uj szer (thalidomid vagy bortezomib), kortikoszteroid és egy alkilâtor (cyclophosphamid vagy melphalan). A vâlasztâs részben a betegség jellegén mu-lik (bizonyos FISH-eredmények, illetve veseelégtelenség esetén bortezomibbâzisu kezelés a jô vâlasztâs), részben viszont a beteg âltalânos âllapotân, mobilitâsân és prefe-renciâjân. Kevésbé mobilis beteg esetében nehézséget okozhat a bortezomibinjekciôk beadâsa, egyszerûbb a tablettâs protokollok adâsa. Lehetséges kombinâciôk a CTD és MPT, illetve a VCD és MPV. Az MPT- és MPV-kezeléseket 1A szintû evidenciâk tâmogatjâk [1], ennek ellenére sok szerzo van azon a véleményen, hogy két al-kilâlôszer kôzul a melphalan standard dôzisa ugyan talân minimâlisan hatékonyabb, mint a cyclophosphamid, de ezt az utôbbi jobb tolerâlhatôsâga boven kompenzâlja. A VTD ebben a betegpopulâciôban kevésbé jôl mûkô-dôtt, ennek az lehet a magyarâzata, hogy ez a kombinâ-ciô nagy dôzisu melphalannal egyutt igazân hatékony.

Idosebb betegnél fontos a megfelelo dôzisredukciô, ehhez az IMWG kalkulâtora (http://www.myelomafra-iltyscorecalculator.net/) és Palumbo professzor cikkei ad-hatnak segitséget [42]. Altalâban helyes gyakorlat surgos kezelés esetén (példâul veseelégtelenségben) a kezdeti pârhetes agresszivabb kezelés utân az intenzitâs csôkken-tése (a kortikoszteroid dôzisânak csôkkentése, a bortezomib heti egyszeri adâsâra valô âttérés), mert ezzel a beteget tovâbb tarthatjuk a kezelésen és ôsszességében nagyobb dôzis adhatô be. Ha a kezelés kevésbé surgeto, akkor az is lehetséges opciô, hogy elemenként, lassan épitjuk fel, hogy hozzâszoktassuk a beteget a gyôgysze-rekhez és megelozzuk a mellékhatâsok miatti kényszer-szunetet. Idosebb betegnél a toxicitâsprofil szempontjâ-bôl ideâlis indukciôs kezelés volna a lenalidomid és kis dôzisu szteroidkombinâciô (2B) [43], de a fentebb em-litett problémâk miatt ez hazânkban jelenleg nem jôn szôba.

Fenntartô kezelés a Magyarorszâgon erre a célra egye-dul szôba jôvo thalidomiddal nem javasolhatô âltalânos-sâgban, de a helyzet vâltozhat, ha megoldôdik a lenali-domid finanszirozâsa, aminek az alkalmazâsât tôbb tanulmâny tâmogatja (1A/2B). Mindazonâltal pâr hô-napos thalidomidkonszolidâciô megfontolhatô, hogy egy kevésbé jô vâlaszt VGPR/CR-be transzformâljunk. Nagy rizikôju myelomâban kombinâlt, bortezomibbâzisu fenntartô kezeléssel vannak biztatô eredmények [39].

A fenti protokollokat a 4. tâblâzat foglalja ôssze [3739, 43-55].

Transzplantdcio

A csontvelo-transzplantâciô a 65-70 éves kor alatti bete-geknél az 1980-as, 1990-es évek ôta standard kezelés. Ebbol az idobol szârmaznak azok a vizsgâlatok, amelyek

4. tablazat | Myelomäban alkalmazhatö protokollok, PFS 6s OS elsö vonalban valö alkalmazäs esetdn

Protokoll Összetevok Dozis Kezeles napjai Ciklushossz Hivatkozas, hatekonysag elso vonalban

VTD Bortezomib 1,3 mg/m2 sc. 1., 4., 8., 11. 3 het Rosinol et al., Blood, 2012 [37]

Thalidomid 100-200 mg p.o. naponta PFS 56,2 honap, 3 eves OS 74%*

Dexamethason 20 mg p.o. 1-2., 4-5., 8-9., 11-12.

VRD Bortezomib 1,3 mg/m2 sc. 1., 4., 8., 11. 3 het Richardson et al., Blood, 2010 [44]

Lenalidomid 25 mg p.o. 1-14. 18 honapos PFS 75%, 18 honapos OS 97%

Dexamethason 40 mg p.o. vagy 20 mg p.o. 1., 8., 15. 1-2., 4-5., 8-9., 11-12.

PAD Bortezomib 1,3 mg/m2 sc. 1., 4., 8., 11. 3 het Sonneveld et al., J. Clin Oncol., 2012 [39]

Adriamycin 9 mg/m2 iv. 1-4. PFS 35 honap, 3 eves OS 61%

Dexamethason 40 mg p.o. 1-4. (8-11. es 15-18. csak az elso ciklusban)

CyBorDex (VCD) Cyclophosphamid 300 mg/m2 vagy 500 mg p.o. 1., 8., 15., (22.) 3-4 het Reeder et al., Leukemia, 2009 [38]

Bortezomib 1,3 mg/m2 sc. 1., 4., 8., 11. vagy 1., 8., 15., 22. 5 eves PFS 42%, OS 70%

Dexamethason 20-40 mg p.o. 1-2., 4-5., 8-9., 11-12. vagy 1-4., 8-11., 15-18.

MPV Melphalan 6-9 mg/m2 p.o. 1-4. 6 het San Miguel et al., N. Engl. J. Med., 2008 [45]

Bortezomib 1,3 mg/m2 sc. I., 8., 22., 29.; esetleg az elso ciklusban heti 2x, azaz 1., 4., 8., II., 22., 25., 29., 32. PFS 21,7 honap, 3 eves OS 68,5%

Prednisolon 40 mg/m2 p.o. 1-4.

(C)TD(a) (Cyclophosphamid) 500 mg p.o. 1., 8., 15., (22.) 3 vagy 4 het Morgan, Clin. Cancer Res., 2013 [46]

Thalidomid (50-) 100-200 mg p.o. folyamatosan CTD: PFS 26 honap, 3 eves OS 71%

Dexamethason (20-) 40 mg p.o. 1-4. es 11-15. (vagy 1-4. es 15-18.) csokkentett intenzitasu valtozat (CTDa): 4 hetes ciklusokban kisebb thalidomid- es szteroiddozissal

MPT Melphalan 4 mg/m2 p.o. 1-7. 6 het Facon et al., Lancet, 2007 [47]

Prednisolon 40 mg/m2 p.o. 1-7. PFS 27,5 honap, 3 eves OS 51,6%

Thalidomid 100 mg p.o. folyamatosan

(C)RD (Cyclophosphamid) 500 mg p.o. 1., 15. 4 het Rajkumar et al., Lancet Oncol., 2010 [43]

Dexamethason 20-40 mg p.o. 1-4. es 15-18. vagy 1., 8., 15., 22. RevDex: PFS 25,3 honap, 3 eves OS 74%

Lenalidomid 25 mg p.o. 1-21., majd egy het szünet

BTD Bendamustin 60-90 mg/m2 iv. 1. es 8. (vagy 1-2.) 4 het Grey-Davies et al., Br. J. Haematol., 2012 [48] (BTD)

es BLD Thalidomid (BTD) vagy Lenalidomid (BLD) Dexamethason 50-200 mg p.o. 10 mg p.o. 40 mg p.o. naponta 1-21. 1., 8., 15., 22. Lentzsch et al., Blood, 2012 [49] (BLD)

A 4. tablazat folytatasa

Protokoll Összetevok Dôzis Kezelés napjai Ciklushossz Hivatkozâs, hatékonysâg elso vonalban

KCD (CCyD) Carfilzomib 36 mg/m2 iv. (az 1. ciklusban 20 mg/m2) 1., 2., 8., 9., 15., 16. 4 hét Bringhen et al., Blood, 2014 [50]

Cyclophosphamid Dexamethason 300 mg/m2 p.o. 40 mg p.o. 1., 8., 15. 1., 8., 15., 22. Nem ASCT kandidâtus betegek esetében 2 éves PFS 76, OS 87%%

KRD Carfilzomib Lenalidomid Dexamethason 27 mg/ m2 iv. (az 1. ciklusban 20 mg/m2) 25 mg p.o. 40 mg p.o. 1., 2., 8., 9., 15., 16. 1-21., majd egy hét szünet 1., 8., 15., 22. 4 hét Stewart et al., N. Engl. J. Med., 2015 [51]

Ixazonib- lenalidomid- dexamethason Ixazonib Lenalidomid Dexamethason 4 mg p.o. 25 mg p.o. 40 mg p.o. 1., 8., 15., majd egy hét szünet 1-21., majd egy hét szünet 1., 8., 15., 22. 4 hét Kumar et al., Lancet Oncol., 2014 [52]

Pomalidomid-dexamethason (Pom/Dex) Pomalidomid Dexamethason 4 mg p.o. 40 mg p.o. 1-21. 1., 8., 15., 22. 4 hét Richardson et al., Blood, 2014 [53]

EDAP Etoposid Cisplatin Dexamethason ARA-C GCSF, hidrâlâs 100 mg/m2 iv. 20 mg/m2 iv. 40 mg iv./p.o. 1000 mg/m2 iv. 1-4. folyamatos infûziô 1-4. folyamatos infûziô 1-5. 5. 3-4 hét Barlogie et al., J. Clin. Oncol., 1989 [54]

(V)DT-PACE (Bortezomib) Dexamethason Thalidomid 1,3 mg/m2 sc. 40 mg p.o. 200-400 mg p.o. 1., 4., 8., 11. 1-4. folyamatosan 4 hetente Barlogie et al., Br. J. Haematol., 2007 [55]

Cisplatin Adriamycin Cyclophosphamid 10 mg/m2 iv. 10 mg/m2 iv. 400 mg/m2 iv. 1-4. folyamatos infûziô 1-4. folyamatos infûziô 1-4. folyamatos infûziô (az alkalmazott gyogyszer tipusatol fuggoen mehetnek egyutt 1 vagy 2 infuzioba)

Etoposid 40 mg/m2 iv. 1-4. folyamatos infûziô

GCSF, hidrâlâs

MP Melphalan Prednison 4 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. 1-7. 1-7. 6 hét

*PFS (hônapokban) és OS (3 éves %). A megadott adatok a hivatkozott elsovonalbeli fâzis 3 vizsgâlatok eredményei. Fontos, hogy a vizsgâlt ko-horszok kûlônbôzôsége miatt ez csak referenciaként szolgâl, az egyes protokollok összehasonlitasara nem alkalmas.

a nagy dôzisu melphalan ASCT létjogosultsâgât megala-poztâk, és ekkor sikerült eloször legalâbb a fiatalabb myelomâs betegek tulélésében jelentos javulâst elérni [56].

Foleg amerikai centrumok vezették be, hogy a kis rizi-kôjû betegeik a nagy rizikôjûaktôl eltéro kezelésben ré-szesülnek. A Mayo Klinika MSMART algoritmusa alap-jân példâul az ilyen betegeket bortezomib nélkûl, imidbâzisû kombinâciôval kezelik, és oket sokszor csak

mâsodik remissziôban transzplantâljâk [57]. Az ezzel kapcsolatos nagy, randomizâlt vizsgâlatok eredményeit pâr éven belül fogjâk publikâlni. Sajât kutatâsunk, mâs retrospektiv vizsgâlatokkal egyetértésben, nem mutatott OS-kûlônbséget a korai és a halasztott ASCT-k között [58]. Sok praktikus szempont (fiatalabb életkor, köny-nyebb ossejtgyûjtés kevesebb kemoterâpia utân, ossejttâ-rolâs kapacitâsa és költségei) szôl az elso vonalban valô âtûltetés mellett [59]. Mindezek alapjân az eurôpai âllâs-

pont (az ESMO és a szerzok âllâspontja) az, hogy minden betegnek a szâmâra legjobb lehetséges kezelést kell adni, hiszen az ûj szerek megjelenésébol elsosorban a jô prognôzisû betegek profitâltak, ami jelenlegi tudâsunk szerint lehetoleg több ûj szert tartalmazô kombinâlt in-dukciôt és elso vonalban végzett autolôg âtoltetést jelent (1A).

A mâsodik transzplantâciô kérdése bonyolultabb, és nem is csak szorosan vett orvosszakmai, hanem részben finanszirozâsi és kapacitâsi kérdés. Egy prospektiv, ran-domizâlt vizsgâlat hasonlitotta össze a mâsodik transz-plantâciôt standard dôzisû kemoterâpiâval és fenntartô kezeléssel, és - legalâbbis a PFS tekintetében - egyértel-mûen a transzplantâciôt hozta ki gyoztesnek (PFS 19 és 11 hônap) [60]. Ennek alapjân azokban a betegekben, akiknél az elso transzplantâciô jôl muködött (2 évnél hosszabb remissziô) és jôl reagâltak a relapsus kezelésére, de kifejezett mellékhatâsok (elsosorban neuropathia) je-lentkeztek, megfontolhatô a mâsodik beavatkozâs.

Az allogén transzplantâciô, noha az ûjabb technikâk-kal a mortalitâs 10% alâ szorult [61], tovâbbra sem standard kezelés myelomâban, fiatal, nagy rizikôjû betegek esetében jöhet esetleg szôba (2B).

Monitorozds a kezelés sordn és utdna

A kezelésre adott vâlaszt âltalâban az M-protein-szint csökke^se jelzi, tonn-ynlânc-myelomâban a szérum-könnyulânc-szint (vagy ha ez nem elérheto, akkor a vize-let Bence-Jones-fehérje mennyiségének) vâltozâsa. Eze-ket a vizsgâlatokat minden ciklus utân javasolt elvégezni. Nonszekretoros myelomâban a csontvelo vizsgâlatâra, extramedullaris myelomâban a képalkotôkra (MRI, esetleg PET) kell hagyatkoznunk. Ezek alapjân lehet a beteg vâlaszât az sCR, CR, VGPR, PR kategôriâk valamelyiké-be besorolni (5. tâblâzat) [62].

Ismert, hogy a mélyebb vâlasz âltalâban hosszabb PFS-t jelez elore, de egyelore nem vilâgos, hogy szubop-timâlis vâlasz (platôfâzis PR-ben) esetén indokolt-e a

5. tablazat | Vâlaszkritériumok az IMWG szerint (Rajkumar és mtsai, 2011) [62]

Vâlasz

IMWG-kritérium

Molekulâris CR Immunfenotipusos CR

Szigorû komplett vâlasz (sCR)

Komplett vâlasz (CR)

Nagyon jô parciâlis vâlasz (VGPR)

Parciâlis vâlasz (PR)

Minimâlis vâlasz (MR) (csak relabâlt betegeknél)

Stabil betegség (SD) Progressziv betegség (PD)

CR plusz negativ ASO-PCR (10-5 szenzitivitâssal)

sCR plusz klonâlis plazmasejtek hiânya >4 szinû âramlâsi citométerrel minimum 1 milliô csontveloi sejtet szâmlâlva

CR, ezenfelül normâlis szabadkônnyulânc- (FLC-) arâny és a klonâlis plazmasejtek hiânya a csontveloben âramlâsi citometriâval vagy immunhisztokémiâval vizsgâlva

Negativ szérum- és vizelet-immunfixâciô, a korâbbi lâgyrész-plasmocytomâk eltûnése és 5% alatti csontveloi plazmasejtarâny

Csak immunfixâciôval észlelheto vagy 90%-nâl nagyobb mértékben csökkent szérum-M-protein, vagy a vizelet-M-protein 100 mg/24 h alâ csôkkenése

Az M-protein mennyiségének legalâbb 50%-os csôkkenése a szérumban és legalâbb 90%-os vagy 200 mg/24 h alâ valô csökkeMse 24 ôrâs gyüjtött vizeletben

Ha a szérum-M-protein nem hasznâlhatô: legalâbb 50% csökkeMs az érintett és nem érintett FLC-k totabségében

Ha sem a szérum-M-protein, sem az FLC mérése nem hasznâlhatô, akkor legalâbb 50% csökkeMs a csontveloi plazmasejtarânyban

Az elobbiek mellett, ha jelen volt, legalâbb 50%-os csökkeMs a plasmocytomâk méretében

Legalâbb 25%, de kevesebb, mint 50% csökkeMs a szérum-M-proteinben, és a vizelet-M-protein 50-89%-os csökkeMse

Ha jelen voltak, akkor 25-49%-os csökkeMs a lâgyrész-plasmocytomâk méretében A lyticus laesiôk nem növekednek Nem felel meg az egyéb kritériumoknak

25%-nâl nagyobb emelkedés a legjobb mért vâlaszhoz képest az alâbbiakban:

• Szérum-M-protein (legalâbb 5 g/l abszolût emelkedés)

• Vizelet-M-protein (legalâbb 200 mg/24 h abszolût emelkedés)

• Ha ez elobbiek nem mérhetok: FLC-emelkedés (legalâbb 100 mg/l abszolût emelkedés)

• Csontveloi plazmasejtarâny (10% feletti)

Uj csontlaesiôk megjelenése vagy a korâbbiak növekedése Mâssal nem magyarâzhatô hypercalcaemia megjelenése

kezelés folytatása egy másik kombinációval vagy sem. A szerz6k egyetértenek abban, hogy ha transzplantáció el6tt az indukciós kezelés nem ér el legalább PR-t, akkor további kezelés indokolt. Szuboptimális válasznál a má-sik lehet6ség az ASCT-t követ6 konszolidáció. Az MRD mérésére a magyar gyakorlatban az áramlási citometria lenne els6sorban alkalmas, de jelenleg erre még nincs be-állítva megbízható, standardizált metodika.

A kezelés végeztével vagy transzplantáció után általá-ban 2-3 havonta ajánlatos az M-protein- (tónnyulánc-) szinteket monitorozni. Az M-protein-szint emelkedése a remisszió végét jelzi, ilyenkor javasolt suríteni a monito-rozást, hogy megel6zzük az esetleges szövбdményeket. A CR alátámasztására szükséges a csontvel6vizsgálat megismétlése. Hasonlóan el6írás a transzplantációt kö-vet6 100. napi csontvel6kontroll. Ugyancsak helyeselhe-t6 gyakorlat újabb kezelési vonalak el6tt megismételni a szövettant és a FISH-vizsgálatot, mert egy újonnan megjelent FISH-eltérés befolyásolhatja a szóba jöv6 ke-zelési opciókat.

Javasolt protokollok relapsusban

Az els6 vonalbeli kezelésnél tárgyalt nehézségek még hatványozottabban jelentkeznek relapsusban. A beteg ekkorra id6sebb, a kezelési lehet6ségek egy részét kime-rítette, mások a korábbi kezelések szövбdményei (példá-ul neuropathia) miatt nem alkalmazhatóak. Itt is els6sor-ban a finanszírozási helyzet diktál. Szerencsés esetben a centrum tud ajánlani klinikai vizsgálatot, vagy tovább tudja irányítani a beteget oda, ahol ilyen elérhet6.

Fontos kütónbség van a lassú, biokémiai relapsus, az M-protein-szint robbanásszeru emelkedése (rövid dup-lázódási id6) és a már eleve tünetesen relabáló beteg helyzete között. Míg az els6 esetben az obszerváció elfo-gadható, addig az utóbbi betegek kezelést igényelnek.

Lényeges szempont az is, hogy mi volt a beteg els6 kezelése. Ha az thalidomidalapú vagy más, bortezomi-bot nem tartalmazó kombináció, akkor viszonylag egy-szeru a helyzet, bármelyik említett bortezomibbázisú kezelés jó választás.

Gyakoribb viszont, hogy a beteg els6 vonalbeli kezelé-se már a fentiek szellemében bortezomibbázisú volt. Ek-kor nehezebb a helyzet. Ha nem használtunk még thali-domidot, akkor ennek kombinációi (CTD, MPT, esetleg bendamustinnal való kombináció) szóba jöhetnek, külö-nösen, ha a FISH nem jelez kedvez6tlen prognózist. A másik lehet6ség a bortezomib ismétlése lehet6leg a korábbitól eltér6 hármas kombinációban.

Ideális relapsusszer a korábban már többször említett lenalidomid. Magas ára miatt mind a mai napig csak egyedi finanszírozással érhet6 el OEP-támogatással. A lenalidomid jól kombinálható dexamethasonnal (Rev-Dex), cyclophosphamiddal és dexamethasonnal (CRD), illetve bortezomibbal és dexamethasonnal (VRD), majd platófázistól kezdve fenntartó kezelésként adható tovább. Amennyiben a betegség túln6 a platófázison (bio-

kémiai progresszió), még mindig hatásos lehet a lenalidomid folytatása és a kiegészít6 szerek újraindítása kicsit más kombinációban (például bendamustin és szteroid hozzáadása).

Specialis helyzetek

Könnyu láncok okozta heveny veseelégtelenségben nagy je-lent6sége volna a tartós high cut off dialízisnek, de ha-zánkban a dialíziscentrumok megfelel6 finanszírozás hi-ányában nem tudják vállalni, pedig ez a módszer képes eltávolítani a könnyu láncokat.

A plazmasejtes leukaemia, az extramedullaris relapsus nagy kihívást jelent, a betegek agresszív kombinált keze-lést igényelnek (például VDT-PACE), majd transzplantációt és bortezomib fenntartó kezelést. Mivel általában nagyon gyorsan bekövetkezik a relapsus, fiatalabb beteg-nél elért igen jó remisszióban szóba jöhet az allogén SCT is. A lehet6ségekhez képest id6sebb betegeknél is bortezomibbázisú kezelésre kell törekedni.

A központi idegrendszeri érintettség szerencsére ritka, nagyon nehezen kezelhet6, mivel a szerek, amelyek is-merten átjutnak a vér-agy gáton, nem túl aktívak mye-lomában, pláne nem ebben a stádiumban. A bortezomib nem jelenik meg a liquorban (intrathecalisan beadva viszont halálos toxicitást okoz!), az imidek inkább bejut-nak, kérdés, hogy hatnak-e [63].

Rezisztens betegségben szintén szóba jöhetnek olyan kemoterápiás salvage kombinációk, mint az EDAP vagy a (V)DT-PACE, de ezek általában rosszul toleráltak, ezért csak olyankor ajánlottak, ha nincs kevésbé toxikus alternatíva (például klinikai vizsgálat).

Szupportív terapia

Biszfoszfonátok

Ha nincs kontraindikációja, minden aktív myelomás be-teg esetében indokolt iv. biszfoszfonátok alkalmazása. Nagy vizsgálatokból származó evidencia szól amellett, hogy az iv. zoledronat per os clodronattal összehasonHt-va nemcsak szignifikánsan csökkentette a csonttöresek gyakoriságát, hanem 6 hónapos túlélési el6nyt is jelentett [46]. A kezelés legfontosabb szövбdménye az osteonecrosis (ONJ), de ennek gyakorisága megfelel6 betegokta-tással és a kezelés megindítása el6tti kötelezo fogászati szuréssel csökkenthet6.

A biszfoszfonátkezelés mellett kalcium- és D-vitamin-készítmények alkalmazandók. A biszfoszfonátok a kezelés után legalább két évig adandók, majd progressziókor ismét el kell indítani a kezelést. Súlyos osteoporosis és fracturák esetén megfontolható a két éven túli alkalma-zás stabil remisszió esetén is, a betegek kényelme érdeké-ben viszont lehet ritkítani a dózisokat.

Iv. biszfoszfonátkezelés mellett szükséges a vesefunk-ció monitorozása. Az IMWG ajánlása szerint 30 ml/perc kreatininclearance alatt mind a zoledronat, mind a pa-midronat kontraindikált, ugyanakkor van adat arra, hogy

a pamidronat lassú infúzióban (maximum 2G mg/óra) a szokásos dózisban alkalmazható 1G ml/perc GFR felett [б4].

Sugárterápia és vertebroplastica

A hatékony kemoterápiák miatt a sugárkezelés jelen^é-ge visszaszorult, e^sorban a kemoterápia ellenére per-zisztáló fájdalom képezi indikációját, illetve nagyobb plasmocytomás laesiók, mutéti stabilizációt igénytô csonttörések esetén jön szóba. Gerincve^-kompressziót okozó lágyrész-tumor esetén sürgбsséggel alkalmazható, lehetбleg szisztémás kezeléssel párhuzamosan.

A fájdalmas csigolyalaesiók másik lehetséges kezelési módja a vertebroplastica, illetve a kyphoplastica, amelyek során csontcementtel töltik fel az összeroppant, instabil csigolyát. Az etöbbit az országban több helyen végzik.

Eritropoetin, GCSF

A kemoterápia, illetve csontve^-infiltráció okozta anaemia a modern szerek mellett ugyan ritkábban okoz prob-lémát, de ilyen esetben a transzfúzió jó és - a generiku-mok megjelenésével - olcsóbb alternatívája lehet az eritropoetin. Lenalidomidkezelés mellett, fбleg sokadik vonalban, probléma lehet a cytopenia, ilyenkor is lehetб-ség van eritropoetin, illetve GCSF adására, hogy folytat-ni tudjuk a terápiát.

Profilaktikus antibiotikum és antivirális szerek

A frissen diagnosztizált myeloma kezelésének e^ két hónapjában, különösen veseérintettség esetén, nagyon gyakoriak és nemritkán fatálisak az infekciók [б5]. Jelen-leg is zajlik a TEAMM study, amely a levofloxacinprofi-laxis szerepét vizsgálja a modern kemoterápiák mellett. A szerzбk véleménye szerint legalábbis nagy rizikójú betegekben az indukciós kezelés e^ hónapjaiban indokolt a profilaxis: a szóba jövб szerek a levofloxacin (lx5GG mg) vagy az amoxicillin (2x5GG mg), ám a hazai Clostri-dium-járvány aktuális állása gondolkozásunkat befolyá-solhatja.

Valamennyi proteoszómainhibitor mellett aciclovir-profilaxis szükséges az övsömör nagy rizikója miatt, más esetekben az ajánlás csak relatív.

Antikoaguláció

Tekintettel az imidek thrombogen hatására, imidbázisú kombinált kemoterápia mellett általában profilaktikus dózisú LMWH alkalmazása szükséges. Több formula lé-tezik, amely a betegeket kis és nagy rizikójú csoportokra osztja, például a brit myeloma guideline [бб]. Nagy vo-nalakban a megelбzб thromboticus esemény, az immo-bilizáció, a súlyos komorbiditás és a friss mutét indokol-nak mindenképpen LMWH-t, míg ezek hiányában kis dózisú aszpirin is elfogadható. Ugyan a guideline-ok nem tartalmazzák, de logikus, hogy a magasabb életkor is thrombosisrizikó, s hogy a myeloma önmagában is, nemcsak imidkezelés esetén fokozza a thrombosisrizi-

kót, tehát ha több rizikótényezб is fennáll, akkor imidke-zelés hiányában is indokolt lehet a kis dózisú LMWH.

Kôvetkeztetések

Az utóbbi évtizedek kutatásainak eredményeként sokkal többet tudunk a myeloma biológiai hátteréral, és ez a tudás sok tekintetben beépült a gyakorlati betegellátásba is. Az új gyógyszerek megsokszorozták a betegek várha-tó túlélési esélyét, az új vizsgálómódszerek pedig segíte-nek kiválasztani a leghatékonyabb kezelést minden beteg számára. A legújabb kezelésekkel korábban nem látott mélységu válaszok észlelhetбk a betegek tôbbségénél, és nem vagyunk messze attól, hogy a kezelés célja már myelomában is a gyógyulás legyen. Mindennek persze óriási tóltsége van, ezért noha számos kezelésral és vizs-gálómódszerral tudjuk, hogy remekül használhatók myelomában, finanszírozásuk nem megoldott. Jelenleg a legnagyobb kihívás számunka talán éppen az, hogy meg-találjuk a módot arra, hogy az új kezelések Magyarorszá-gon is hamar hozzáférhetбk legyenek.

Anyagi tâmogatâs: A kôzlemény megirâsa anyagi tâmo-gatâsban nem részesûlt.

Szerzoi munkamegosztâs: A kôzlemény megirâsâban minden szerzo részt vett. A cikk végleges vâltozatât vala-mennyi szerzo elolvasta és jovâhagyta.

Érdekeltségek: A szerzoknek nincsenek érdekeltségeik. Irodalom

[1] Engelhardt, M., Terpos, E., Kleber, M., et al.: European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologi-ca, 2014, 99(2), 232-242.

[2] Radvânyi, G., Mikala, G., Masszi, T., et al.: Diagnosis and treatment of multiple myeloma (MM). In: Lehoczky, D. (ed.): Current treatment of hematologic diseases. Treatment guideline of the Hungarian Professional Board of Transfusion and Hematology. [A myeloma multiplex (MM) diagnozisa és kezelése. In: Lehoczky, D. (szerk.): Hematologiai betegségek korszeru kezelése. A Magyar Transzfuziologiai és Hematologiai Szakmai Kollégium és a Tudomânyos Târsasâg kezelési irânyelvei.] Zafïr Press, Budapest, 2014. [Hungarian]

[3] Rajkumar, S. V., Dimopoulos, M. A., Palumbo, A., et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol., 2014, i5(12), e538-e548.

[4] Kyle, R. A., Gertz, M. A., Witzig, T. E., et al.: Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc., 2003, 7S(1), 21-33.

[5] Fonseca, R., Bergsagel, P. L., Drach J., et al.: International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia, 2009, 23(12), 2210-2221.

[6] Klein, B., Seckinger, A, Moehler, T., et al.: Molecular pathogene-sis of multiple myeloma: chromosomal aberrations, changes in gene expression, cytokine networks and the bone marrow microenvironment. Recent Results Cancer Res., 2011, 183, 39-86.

[7] Bergsagel, P. L., Kuehl, W. M., Zhan, F., et al.: Cyclin D dysregula-tion: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma. Blood, 2005, 106(1), 296-303.

[8] Chapman, M. A., Lawrence, M. S., Keats, J. J., et al.: Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature, 2011, 471(7339), 467-472.

[9] Lohr, J. G., Stojanov, P., Carter, S. L., et al.: Widespread genomic heterogeneity in multiple myeloma: implications for targeted therapy. Cancer Cell, 2014, 25(1), 91-101.

[10] Egan, J. B., Shi, C. X., Tembe, W., et al.: Whole genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution and clonal tides. Blood, 2012, 120(5), 1060-1066.

[11] Broyl, A, Hose, D., Lokhorst, H., et al.: Gene expression profiling for molecular classification of multiple myeloma in newly diagnosed patients. Blood, 2010, 116(14), 2543-2553.

[12] Walker, B. A., Boyle, E. M, Wardell, C. P., et al.: Mutational spectrum, copy number changes, and outcome: Results of a sequencing study of patients with newly diagnosed myeloma. J. Clin. Oncol., 2015, 33(33), 3911-3920.

[13] Lionetti, M., Barbieri, M., Todoerti K., et al.: Molecular spectrum of BRAF, NRAS and KRAS gene mutations in plasma cell dys-crasias: implication of MEK-ERK pathway activation. Onco-target, 2015, 6(27), 24205-24217.

[14] Seckinger, A, Hose, D.: Dissecting the clonal architecture of multiple myeloma. 20th Congress of the European Hematology Association, Vienna, Austria. Haematologica, 2015, 9, 173-179.

[15] Walker, B. A., Wardell, C. P., Melchor, L., et al.: Intraclonal heterogeneity is a critical early event in the development of myeloma and precedes the development of clinical symptoms. Leukemia, 2014, 28(2), 384-390.

[16] Keats, J. J., Chesi, M., Egan, J. B., et al.: Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood, 2012, 120(5), 1067-1076.

[17] Melchor, L., Brioli, A, Wardell, C. P., et al.: Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phyloge-netic patterns of branching and parallel evolution in myeloma. Leukemia, 2014, 28(8), 1705-1715.

[18] Morgan, G. J., Walker, B. A., Davies, F. E., et al.: The genetic architecture of multiple myeloma. Nat. Rev. Cancer, 2012, 12(5), 335-348.

[19] Bianchi, G., Ghobrial, I. M.: Biological and clinical implications of clonal heterogeneity and clonal evolution in multiple myeloma. Curr. Cancer Ther. Rev., 2014, 10(2), 70-79.

[20] Kyle, R. A, Rajkumar, S. V.: Multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 2004, 351(18), 1860-1873.

[21] Raja, K. R., Kovarova, L., Hajek, R.: Review of phenotypic markers used in flow cytometric analysis of MGUS and MM and applicability of flow cytometry in other plasma cell disorders. Br. J. Haematol., 2010, 149(3), 334-351.

[22] Fonseca, R., Monge, J., Dimopoulos, M. A.: Staging and prognostication of multiple myeloma. Expert Rev. Hematol., 2014, 7(1), 21-31.

[23] Jenner, E.: Serum free light chains in clinical laboratory diagnostics. Clin. Chim. Acta, 2014, 427, 15-20.

[24] Palumbo, A, Avet-Loiseau, H., Oliva, S., et al.: Revised International Staging System for multiple myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J. Clin. Oncol., 2015, 33(26), 2863-2869.

[25] Derlin, T., Bannas, P.: Imaging of multiple myeloma: current concepts. World J. Orthop., 2014, 5(3), 272-282.

[26] Gleeson, T. G., Moriarty, J., Shortt, C. P., et al.: Accuracy of whole-body low-dose multidetector CT (WBLDCT) versus skeletal survey in the detection of myelomatous lesions and correlation of disease distribution with whole body MRI (WBMRI). Skeletal Radiol., 2009, 38(3), 225-236.

[27] Hanrahan, C. J., Christensen, C. R., Crim, J. R.: Current concepts in the evaluation of multiple myeloma with MR imaging and FDG PET/CT. Radiographics, 2010, 30(1), 127-142.

[28] Mikala, G., Jako, J., Valyi-Nagy, I.: The role of thalidomide in the treatment of multiple myeloma. [A thalidomid szerepe a myeloma multiplex gyogykezeleseben.] Orv. Hetil., 2001, 142(33), 1789-1798. [Hungarian]

[29] Mikala, G., Jako, J., Valyi-Nagy, I.: Proteasome inhibition: a new therapeutic approach for the treatment of multiple myeloma. [Proteaszomagatlas: uj terapias lehetoseg myeloma multiplex kezelesere.] Orv. Hetil., 2004, 145(2), 67-74. [Hungarian]

[30] Varga, G., Mikala, G., Andrikovics, H., et al.: NFKB1 -94ins/ delATTG polymorphism is a novel prognostic marker in first linetreated multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2015, 168(5), 679-688.

[31] Moreau, P., Pylypenko, H., Grosicki, S., et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol., 2011, 12(5), 431-440.

[32] Mikala, G., Batai, A., Cegledi, A, et al.: Our experience with bortezomib-based therapy of multiple myeloma based on the first 60 patients. [A myeloma multiplex bortezomibalapu ke-zelese - Hazai tapasztalatok az elso 60 beteg adatainak tükre-ben.] LAM, 2007, 17(1), 26-34. [Hungarian]

[33] Zimmerman, T. M., Griffith, K. A., Jasielec, J.: Phase II MMRC trial of extended treatment with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone plus autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2015, 33(Suppl.), abstr. 8510.

[34] Lokhorst, H. M., Laubach, J., Nahi, H.: Dose-dependent efficacy of daratumumab (DARA) as monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RR MM). J. Clin. Oncol., 2014, 32(Suppl.), abstr. 8513.

[35] Lonial, S., Dimopoulos, M. A., Palumbo, A.: ELOQUENT-2: A phase III, randomized, open-label study of lenalidomide/dexa-methasone with/without elotuzumab in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2015, 33(Suppl.), abstr. 8508.

[36] Gorgun, G., Samur, M. K., Cowens, K. B., et al.: Lenalidomide enhances immune checkpoint blockade induced immune response in multiple myeloma. Clin. Cancer Res., 2015, 21(20), 4607-4618.

[37] Rosinol, L., Oriol, A, Teruel, A. I.: Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretrans-plantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood, 2012, 120(8), 1589-1596.

[38] Reeder, C. B., Reece, D. E., Kukreti, V., et al.: Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial. Leukemia, 2009, 23(7), 1337-1341.

[39] Sonneveld, P., Schmidt-Wolf, I. G., van der Holt, B., et al.: Borte-zomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol., 2012, 30(24), 2946-2955.

[40] Leiba, M., Kedmi, M., Duek, A, et al.: Bortezomib-cyclophos-phamide-dexamethasone (VCD) versus bortezomib-thalido-mide-dexamethasone (VTD) -based regimens as induction therapies in newly diagnosed transplant eligible patients with multiple myeloma: a meta-analysis. Br. J. Haematol., 2014, 166(5), 702710.

[41] Painuly, U., Kumar, S.: Efficacy of bortezomib as first-line treatment for patients with multiple myeloma. Clin. Med. Insights Oncol., 2013, 7, 53-73.

[42] Palumbo, A, Bringhen, S., Mateos, M. V., et al.: Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood, 2015, 125(13), 2068-2074.

[43] Rajkumar, S. V., Jacobus, S., Callander N. S., et al.: Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol., 2010, 11(1), 29-37.

[44] Richardson, P. G., Weller, E., Lonial, S., et al.: Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood, 2010, 116(5), 679-686.

[45] San Miguel, J. F., Schlag, R., Khuageva, N. K., et al.: Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 2008, 359(9), 906-917.

[46] Morgan, G. J., Davies, F. E., Gregory, W. M., et al.: Long-term follow-up of MRC Myeloma IX trial: Survival outcomes with bisphosphonate and thalidomide treatment. Clin. Cancer Res.,

2013, 19(21), 6030-6038.

[47] Facon, T., Mary, J. Y., Hulin, C., et al.: Melphalan and pred-nisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet, 2007, 370(9594), 1209-1218.

[48] Grey-Davies, E., Bosworth, J. L., Boyd, K. D., et al.: Bendamustine, thalidomide and dexamethasone is an effective salvage regimen for advanced stage multiple myeloma. Br. J. Haematol., 2012, 156(4), 552-555.

[49] Lentzsch, S., O'Sullivan, A., Kennedy, R. C.: Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood, 2012, 119(20), 4608-4613.

[50] Bringhen, S., Petrucci, M. T., Larocca, A, et al.: Carfilzomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a multicenter, phase 2 study. Blood,

2014, 124(1), 63-69.

[51] Stewart, A K., Rajkumar, S. V., Dimopoulos, M. A., et al.: Carfil-zomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 2015, 372(2), 142-152.

[52] Kumar, S. K., Berdeja, J. G., Niesvizky, R., et al.: Safety and toler-ability of ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with previously untreated multiple myeloma: an open-label phase 1/2 study. Lancet Oncol., 2014, 15(13), 1503-1512.

[53] Richardson, P. G., Siegel, D. S., Vij, R., et al.: Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood, 2014, 123(12), 1826-1832.

[54] Barlogie, B., Velasquez, W. S., Alexanian, R., et al.: Etoposide, dexamethasone, cytarabine and cisplatin in vincristine, doxoru-bicin and dexamethasone-refractory myeloma. J. Clin. Oncol., 1989, 7(10), 1514-1517.

[55] Barlogie, B., Anaissie, E., van Rhee, F., et al.: Incorporating bortezomib into upfront treatment for multiple myeloma: early results of total therapy 3. Br. J. Haematol., 2007, 138(2), 176185.

[56] Pozzi, S., Marcheselli, L., Bari, A, et al.: Survival of multiple myeloma patients in the era of novel therapies confirms the improvement in patients younger than 75 years: a population-based analysis. Br. J. Haematol., 2013, 163(1), 40-46.

[57] Mikhael, J. R., Dingli, D., Roy, V., et al.: Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clin. Proc., 2013, 88(4), 360376.

[58] Varga, G., Reményi, P., Mikala, G., et al.: Single center experience with early versus late autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Haematologica, 2015, 100, 652.

[59] Masszi, T.: Hemopoietic stem cell transplantation in Hungary: activity and indications. [Hemopoietikus ossejt-transzplantâciô Magyarorszâgon: aktivitâs és indikâciôk.] Transzfuziô, 2000, 33(2), 67-71. [Hungarian]

[60] Cook, G., Williams, C., Brown, J. M., et al.: High-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy in patients with relapsed multiple myeloma after previous autologous stem-cell transplantation (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2014, 15(8), 874-885.

[61] Vesole, D. H., Zhang, L., Flomenberg, N., et al.: A phase II trial of autologous stem cell transplantation followed by mini-allogeneic stem cell transplantation for the treatment of multiple myeloma: an analysis of Eastern Cooperative Oncology Group ECOG E4A98 and E1A97. Biol. Blood Marrow Transplant., 2009, 15(1), 83-91.

[62] Rajkumar, S. V., Harousseau, J. L., Durie, B., et al.: Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood, 2011, 117(18), 4691-4695.

[63] Chen, C. I., Masih-Khan, E., Jiang, H., et al.: Central nervous system involvement with multiple myeloma: long term survival can be achieved with radiation, intrathecal chemotherapy, and immunomodulatory agents. Br. J. Haematol., 2013, 162(4), 483-488.

[64] Ashley, C., Dunleavey, A (eds.): The renal drug handbook. Rad-cliffe Publishing, London, 2014.

[65] Sinkô, J., Cser, V., Konkoly Thege, M., et al.: Gram-negative bacte-remia in neutropenic patients with hematologic disorders. Experiences with prophylactic use of fluoroquinolones. [Gram-negativ bacteriaemia neutropeniâs hematolôgiai betegekben. Tapasztala-tok fluorokinolonprofilaxis alkalmazâsa kapcsân.] Orv. Hetil., 2011, 152(27), 1063-1067. [Hungarian]

[66] Snowden, J. A, Ahmedzai, S. H., Ashcroft, J., et al.: Guidelines for supportive care in multiple myeloma 2011. Br. J. Haematol., 2011, 154(1), 76-103.

(Varga Gergely dr., Budapest, Kntvölgyi ût 4., 1125 e-mail: vargager@gmail.com)