Scholarly article on topic 'Síndrome de Turner e diabetes mellitus – revisão da literatura a propósito de 4 casos'

Síndrome de Turner e diabetes mellitus – revisão da literatura a propósito de 4 casos Academic research paper on "Health sciences"

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{"Síndrome de Turner" / "Diabetes mellitus " / "Monossomia X" / "Turner Syndrome" / "Diabetes mellitus " / "X monosomy"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Joana Simões Pereira, Margarida Bastos, Joana Saraiva, Carolina Moreno, Rosa Dantas, et al.

Resumo A síndrome de Turner (ST) é uma das cromossomopatias mais frequentes nas mulheres. Vários estudos revelaram associação entre ST e aumento da prevalência de diabetes mellitus (DM). Na consulta de endocrinologia do centro onde foi desenvolvido este trabalho foram seguidas 60 mulheres com ST até à data. Aqui, as doentes foram vigiadas considerando o seu risco aumentado de desenvolvimento de doenças metabólicas, nomeadamente as alterações do metabolismo dos hidratos de carbono. O principal objetivo deste artigo é realizar uma revisão da literatura acerca da associação entre DM e ST, tendo como ponto de partida as 4 doentes reportadas. Os primeiros 3 casos correspondem a doentes com ST que desenvolveram DM tipo 2 (DM2). O diagnóstico de ST suspeitou‐se por infertilidade, baixa estatura (BE) associada a amenorreia primária e amenorreia primária, tendo os cariótipos sido 45,X/46,X,i(Xq), 45,X e 45,X[18]/47,XXX[10]/46,XX[2], respetivamente. O diagnóstico de DM2 estabeleceu‐se após prova de tolerância à glucose oral (PTGO), aos 40 e 47 anos, nas 2 primeiras doentes e após glicemias de jejum consecutivamente >126mg/dl, aos 34 anos, no terceiro caso. Foram medicadas com metformina, apresentando bom controlo metabólico. A quarta doente foi diagnosticada com ST aos 2 anos por BE, com cariótipo 45,X/46,X,i(Xq). Aos 10 anos foi‐lhe diagnosticada DM1 e, posteriormente, tiroidite autoimune e doença celíaca. Esta doente tem apresentado insatisfatório controlo, tendo sido detetada, aos 32 anos, retinopatia diabética. Os casos apresentados de DM2 foram facilmente controlados, apresentando‐se em idades jovens, como previamente descrito. Contudo, é reconhecido que a mortalidade, sobretudo cardiovascular, é elevada nesta síndrome. Sabe‐se também que a autoimunidade está aumentada na ST, o que contribui para o desenvolvimento de DM1. Foi demonstrada associação entre determinadas alterações citogenéticas e DM. São essenciais: o reconhecimento deste risco e estabelecimento de vigilância adequada, em equipa especializada e multidisciplinar. Abstract Turner syndrome (TS) is one of the most common chromosomal abnormalities in women. Several studies have shown an association between ST and increased prevalence of diabetes mellitus (DM). Sixty ST patients have been followed in the Endocrine clinics of the centre where this work was developed. These patients were regularly monitored considering their increased risk of developing metabolic disorders, in particular, changes in carbohydrates’ metabolism. The aim of this article is to perform a review of literature on DM and ST, taking as its starting point the four reported cases. The first three women developed type 2 diabetes (T2DM). The diagnosis of TS was suspected by infertility, short stature (SS) associated with primary amenorrhea and primary amenorrhea, and the karyotype was 45,X/46,X,i(Xq), 45,X and 45X[18]/47,XXX[10]/46,XX[2], respectively. T2DM was established after oral glucose tolerance test, at the age of 40 and 47, respectively, in the first two cases, and after consecutive fasting glucose levels >126mg/dl, at 34, in the third case. They were all medicated with metformin, achieving good metabolic control. The fourth patient was diagnosed with ST at the age of 2 due to SS, with karyotype 45,X/46,X,i(Xq). At 10 she was diagnosed with T1DM, and subsequently with autoimmune thyroiditis and celiac disease. This patient has presented an unsatisfactory control, and she was diagnosed with diabetic retinopathy at the age of 42. T2DM cases were easily controlled and were diagnosed at young ages, as previously described. However, it's recognized that mortality, especially cardiovascular, is augmented in this syndrome. It's also known that autoimmunity is increased in TS, which contributes to the development of T1DM. It was demonstrated association between certain cytogenetic alterations and DM. The recognition of this risk and the establishment of an adequate follow‐up in a specialized and multidisciplinary team are essential.

Academic research paper on topic "Síndrome de Turner e diabetes mellitus – revisão da literatura a propósito de 4 casos"

_ARTICLE IN PRESS

Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2015;xxx(xx):xxx-xxx

Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

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ELSEVIER www.elsevier.pt/rpedm

Caso clínico

Síndrome de Turner e diabetes mellitus - revisäo da literatura a propósito de 4 casos

Joana Simöes Pereira3 *, Margarida Bastosb, Joana Saraivab, Carolina Morenob, RosaDantasc, Daniela Guelhob, Nuno Vicenteb, Luís Cardosob, Diana Oliveirab, Diana Martinsb e Francisco Carrilhob

a Servico de Endocrinologia, Instituto Portugués de Oncología de Lisboa, Francisco Gentil, Lisboa, Portugal

b Servico de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital Universitario de Coimbra - Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra, Coimbra, Portugal c Servico de Endocrinologia, Hospital Infante Dom Pedro - Centro Hospitalar do Baixo Vouga, Aveiro, Portugal

INFORMA^ÄQ SOBRE O ARTIGO R E S U M O

A síndrome de Turner (ST) é uma das cromossomopatias mais frequentes nas mulheres. Vários estudos revelaram associacao entre ST e aumento da prevalencia de diabetes mellitus (DM). Na consulta de endocrinologia do centro onde foi desenvolvido este trabalho foram seguidas 60 mulheres com ST até a data. Aqui, as doentes foram vigiadas considerando o seu risco aumentado de desenvolvimento de doencas metabólicas, nomeadamente as alteracoes do metabolismo dos hidratos de carbono. O principal objetivo deste artigo é realizar uma revisao da literatura acerca da associacao entre DM e ST, tendo como ponto de partida as 4 doentes reportadas.

Os primeiros 3 casos correspondem a doentes com ST que desenvolveram DM tipo 2 (DM2). O diagnóstico de ST suspeitou-se por infertilidade, baixa estatura (BE) associada a amenorreia primária e amenorreia primária, tendo os cariótipos sido 45,X/46,X,i(Xq), 45,X e 45,X[18]/47,XXX[10]/46,XX[2], respetivamente. O diagnóstico de DM2 estabeleceu-se após prova de tolerancia a glucose oral (PTGO), aos 40 e 47 anos, nas 2 primeiras doentes e após glicemias de jejum consecutivamente > 126mg/dl, aos 34 anos, no terceiro caso. Foram medicadas com metformina, apresentando bom controlo metabólico. A quarta doente foi diagnosticada com ST aos 2 anos por BE, com cariótipo 45,X/46,X,i(Xq). Aos 10 anos foi-lhe diagnosticada DM1 e, posteriormente, tiroidite autoimune e doenca celíaca. Esta doente tem apresentado insatisfatório controlo, tendo sido detetada, aos 32 anos, retinopatia diabética.

Os casos apresentados de DM2 foram facilmente controlados, apresentando-se em idades jovens, como previamente descrito. Contudo, é reconhecido que a mortalidade, sobretudo cardiovascular, é elevada nesta síndrome. Sabe-se também que a autoimunidade está aumentada na ST, o que contribui para o desenvolvimento de DM1. Foi demonstrada associacao entre determinadas alteracoes citogenéticas e DM. Sao essenciais: o reconhecimento deste risco e estabelecimento de vigilancia adequada, em equipa especializada e multidisciplinar.

© 2015 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Turner Syndrome and Diabetes mellitus - review of the literature regarding 4 case reports

ABSTRACT

Turner syndrome (TS) is one of the most common chromosomal abnormalities in women. Several studies have shown an association between ST and increased prevalence of diabetes mellitus (DM). Sixty ST patients have been followed in the Endocrine clinics of the centre where this work was developed. These patients were regularly monitored considering their increased risk of developing metabolic disorders, in particular, changes in carbohydrates' metabolism. The aim of this article is to perform a review of literature on DM and ST, taking as its starting point the four reported cases.

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: joanasimoespereira@gmail.com (J. Simöes Pereira).

http://dx.doi.org/10.1016/jxpedm.2015.09.004 1646-3439/© 2015 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Historial do artigo: Recebido a 5 de mar^o de 2015 Aceite a 30 de setembro de 2015 On-line a xxx

Palavras-chave: Síndrome de Turner Diabetes mellitus MonossomiaX

Keywords: Turner Syndrome Diabetes mellitus X monosomy

P 'lllf^M IRIIILE IN PRESS

2 J. Simoes Pereira et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2015;xxx(xx):xxx-xxx

The first three women developed type 2 diabetes (T2DM). The diagnosis of TS was suspected by infertility, short stature (SS) associated with primary amenorrhea and primary amenorrhea, and the karyotype was 45,X/46,X,i(Xq), 45,X and 45X[18]/47,XXX[10]/46,XX[2], respectively. T2DM was established after oral glucose tolerance test, at the age of 40 and 47, respectively, in the first two cases, and after consecutive fasting glucose levels > 126mg/dl, at 34, in the third case. They were all medicated with metformin, achieving good metabolic control. The fourth patient was diagnosed with ST at the age of 2 due to SS, with karyotype 45,X/46,X,i(Xq). At 10 she was diagnosed with T1DM, and subsequently with autoimmune thy-roiditis and celiac disease. This patient has presented an unsatisfactory control, and she was diagnosed with diabetic retinopathy at the age of 42.

T2DM cases were easily controlled and were diagnosed at young ages, as previously described. However, it's recognized that mortality, especially cardiovascular, is augmented in this syndrome. It's also known that autoimmunity is increased in TS, which contributes to the development of T1DM. It was demonstrated association between certain cytogenetic alterations and DM. The recognition of this risk and the establishment of an adequate follow-up in a specialized and multidisciplinary team are essential. © 2015 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España,

S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducao

A síndrome de Turner (ST) é a anomalía cromossómica relacionada com o sexo mais frequentemente diagnosticada nas mulheres, afetando 1/2.000 das meninas recém-nascidas1. Esta síndrome foi descrita a primeira vez em 1768 por Giovani Morgagni. Posteriormente, em 1902, Funke descreveu uma doente de 15 anos com as características que viriam a ser consideradas as clássicas desta síndrome - disgenesia gonadal, baixa estatura, ausencia de puberdade, linfedema congénito e pescoceo alado. Em 1930, Ullrich relatou as características definitivas da ST, sendo o diagnóstico confirmado pelo cariótipo 57 anos depois. A síndrome foi nomeada em 1938 após Henry Turner, um endocrinologista americano de Oklahoma, ter descrito 7 doentes com as características fenotípicas típicas da ST, tendo sido o primeiro a iniciar a terapéutica de substituido com estrogénios2.

A ST ocorre em doentes do sexo feminino com perda parcial ou total de um cromossoma X, que apresentam uma ou mais características clínicas classicamente associadas a ST, como a baixa estatura ou a disgenesia gonadal3. Estudos sugerem que cerca de metade das doentes apresentam cariótipo 45,X, 20-30% demons-tram mosaicismo e as restantes evidenciam anomalias estruturais do cromossoma X4. Existe uma correlato entre a citogenética e o fenótipo - doentes com cariótipo 45,X apresentam o fenótipo mais alterado e os mosaicismos associam-se frequentemente a um fenótipo menos severo e até 40% progridem espontaneamente na puberdade5. O isocromossoma Xq é a alterado estrutural mais comum, estando frequentemente associada a doencas autoimunes e surdez2. A baixa estatura é uma condicao quase invariável nas mulheres com ST, presente em todas aquelas com monossomia do X e em mais de 96% nas que apresentam mosaico ou alteracoes estruturais do cromossoma X6,7.

Foi descrito que a haploinsuficiencia do gene short stature homeobox-containing gene (SHOX) se encontra na origem da diminuicao da estatura final em 95-99% das doentes com ST3,8. Este gene pertence a uma família de genes homeobox, reguladores da transcricao e controladores chave dos processos de desenvolvimento9, e expressa-se nos cromossomas X e Y ativos e inativos. Apesar da deficiencia de hormona do crescimento (HC) nao ser a principal etiologia da baixa estatura nestas doentes, a literatura refere que o eixo insulin-like growth factor-1 (IGF-1) - proteína de ligacao do IGF-1 nao se encontra equilibrado nestas mulheres. Este disturbio pode envolver resistencia relativa as acoes da HC10,11, falencia da producao hipofisária de HC ou aumento das proteínas de ligacao12. Tendo em conta estas alteracoes, sabe-se que o trata-mento com somatropina em doses suprafisiológicas pode melhorar a estatura final destas doentes, sendo um tratamento universalmente aceite13,14. Aumentar a atividade do eixo HC-IGF-1 de níveis

subnormais pode beneficiar alguns fatores de risco cardiovascular, como a tensao arterial e as resistencias vascular e a insulina, apresentando efeito benéfico na composicao corporal e no perfil lipídico15. Contudo, a hipersecrecao de HC aumenta a mortalidade cardiovascular, como ocorre nos doentes com acromegalia, que apresentam frequencia aumentada de diabetes16. Níveis elevados de HC induzem insulinorresistencia no fígado e noutros tecidos, diminuindo a captacao periférica (músculo esquelético) e aumentando a producao hepática de glucose17. Este tipo de tratamento levanta algumas preocupares acerca do potencial efeito diabeto-génico das concentrares excessivas de HC.

Estudos que reviram os antecedentes familiares de um grande grupo de doentes com ST revelaram que a prevalencia de diabetes mellitus (DM) nos parentes de 1.° grau era semelhante a da populacao em geral18. Tem sido também notada uma elevada taxa de DM na síndrome de Klinefelter19, o que levanta a suspeita da existencia de alguma alteracao cromossómica responsável pela frequencia aumentada da DM na ST.

Na consulta de endocrinologia do centro onde foi desenvolvido este trabalho foram seguidas 60 mulheres com ST, entre 1982-2014. Nesta consulta as doentes sao seguidas tendo em consideracao o seu risco aumentado de desenvolvimento, entre outras, de doencas metabólicas, nomeadamente das alteracoes do metabolismo dos hidratos de carbono. O protocolo de seguimento das doentes com ST em fase adulta do centro onde foi desenvolvido este trabalho encontra-se na tabela 1.

Das doentes seguidas em consulta, 4 foram diagnosticadas com DM, patologia que se cre ser mais prevalente neste grupo de doen-tes. O principal objetivo deste artigo é realizar uma revisao da literatura acerca das alteracoes do metabolismo glucídico na ST, tendo como ponto de partida os 4 casos descritos seguidamente.

Descrifao dos casos

Caso clínico n.° 1

Doente sem antecedentes familiares relevantes, nomeadamente de DM, operária fabril, diagnosticada com ST aos 35 anos após investigacao por infertilidade, com cariótipo 45,X/46,X,i(Xq). Apre-sentava história pregressa de menarca aos 17 anos, baixa estatura nao medicada com somatropina e aracnoidocelo intraselar. Antropometricamente apresentava estatura de 143 cm, peso de 47 kg e índice de massa corporal (IMC) de 22,98 kg/m2. Ao exame objetivo, no que diz respeito as características típicas da ST, mostrava insercao baixa do cabelo, tórax com afastamento mamilar e nevos pigmentados em número moderado, sobretudo no tronco. Nao necessitou de ser submetida aterapeutica hormonal de substituicao (THS). Aos 40 anos, em análises de rotina, notou-se glicemia de

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J. Simoes Pereira et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2015;xxx(xx):xxx-xxx 3

Tabela 1

Protocolo de seguimento das doentes com síndrome de Turner na fase adulta (adaptado de: Davenport3 e Conway et al.44)

Alteracao a vigiar Exames a pedir Periodicidade

Metabolismo glucídico Glicemia em jejum Início aos 15 anos; anualmente

Metabolismo lipídico Ficha lipídica Início aos 15 anos; anualmente

Hipertensao arterial Dx; cada consulta

Obesidade Peso e cálculo do IMC Dx; anualmente

Alteracao da morfologia cardíaca Observacao porcardiologia; ECG; RMC/ecocardiograma Dx; cada 5-10 anos

Alteracao da morfologia renal Ecografia Dx

Disfuncao gonádica FSH, LH Dx; aos 0,5-3 e 10-12 anos

Perda auditiva neurossensorial e de conducao Exame audiológico Dx; cada 1-3 anos

Estrabismo e hiperopia Exame oftalmológico Dx; cada 1-1,5 anos

Doenca celíaca Ac antitransglutaminase Dx; cada 2-5 anos (início aos 4)

Doenca autoimune da tiroide TSH, T4 livre, Ac antitiroperoxidase Dx; anualmente (início aos 4)

Disfuncao renal e hepática Creatinina, ureia, funcao hepática, hemograma Dx; anualmente (início aos 15)

Diminuicao da DMO Osteodensitometria Início aos 18 anos; a cada3-5 anos

Linfedema Dx; cada consulta

Sexualidade; planeamento escolar/profissional Aconselhamento Início aos 10 anos; anualmente

AC: anticorpo; DMO: densidade mineral óssea; Dx: diagnóstico; ECG: eletrocardiograma; IMC: índice de massa corporal; RMC: ressonancia magnética cardíaca.

jejum de 107 mg/dl, com hemoglobina glicada (HbAlc) de 4,7%. Foi entao submetida a PTGO que revelou um valor de glicemia aos 0 e 120 minutos de 110 e 240 mg/dl, respetivamente, na altura com parámetros antropométricos sobreponíveis. Realizou posteriormente ecografia abdominal que nao demonstrou esteatose hepática. Manteve-se controlada com o cumprimento dos cuidados alimentares e exercício físico, tendo repetido, 4 anos depois, a PTGO, que mostrou, aos 120 minutos, glicemia de 210 mg/dl, apre-sentando na altura HbA1c de 6,3%. Foi também diagnosticada com hipertensao arterial (HTA), tendo sido medicada com indapamida 2,5 mg e ramipril 2,5 mg diariamente. Aos 46 anos repetiu ecografia abdominal, tendo sido descrita ligeira esteatose hepática. Nesta altura, apesar de analiticamente manter valores sobreponíveis, decidiu-se iniciar terapéutica com metformina 1.000 mg/dia. Man-teve bom controlo metabólico (HbA1c ~ 6%) com esta medicacao.

Caso clínico n.° 2

Doente sem antecedentes familiares relevantes, doméstica, com diagnóstico de ST aos 32 anos, após investigacao por baixa estatura e amenorreia primária. O estudo citogenético revelou cariótipo 45,X. Auxologicamente apresentava estatura de 139 cm, peso de 39,5 kg e IMC de 20,44 kg/m2. Objetivamente, no que diz respeito ás características particulares da ST, evidenciava pescoceo curto com baixa insercao a nível da nuca, pterygium colli muito evidente, afastamento mamilar, nevus pigmentares na face, pescoceo e dorso, abóbada palatina em ogiva e cubitus valgus. %. Foi medicada com etinilestradiol + levonorgestrel (0,02 + 0,1 mg), apresentando hemorragias de privacao. Foi-lhe diagnosticada também HTA, disli-pidemia e dilatacao da aurícula esquerda. Aos 47 anos foi-lhe pedida PTGO, que foi compatível com o diagnóstico de diabetes, dado que se verificou glicemia de 266 mg/dl aos 120 minutos. Manteve cuidados alimentares e exercício físico, com autovigiláncia ocasional de glicemia capilar em jejum, que oscilava ente 90-130 mg/dl, e pós-prandial entre 130-210 mg/dl. Trés anos depois, aos 50 anos, por alteracoes persistentes da glicemia decidiu-se iniciar metformina 1.000 mg/dia; tinha apresentado aumento ponderal de 5 kg ao longo deste período. Havia realizado ecografia abdominal que nao mostrou alteracoes. Permaneceu controlada, até á data, com HbA1c -6%.

Caso clínico n.° 3

Doente de 31 anos, assistente operacional num lar de idosos, com antecedentes familiares de HTA (pai), bócio multinodu-lar (mae) e diabetes mellitus tipo 1 (DM1) (primo direito materno), diagnosticada com ST, aos 16 anos, após investigacao

por amenorreia primária. O estudo genético revelou cariótipo 45,X[18]/47,XXX[10]/46,XX[2]. Na primeira observacao de endocrinologia, aos 31 anos, apresentava altura de 148,3 cm, peso de 98,4kg e IMC de 44,7 kg/m2. Fenotipicamente observou-se palato em ogiva, pescoceo curto, tórax de conformacao normal e encur-tamento do 4.° e 5.° metacarpos bilateralmente. Foi medicada também com etinilestradiol + levonorgestrel (0,02+ 0,1 mg). Aos 34 anos, realizou eco abdominal que notou esteatose hepática, sendo que a funcao hepática a seguinte: alanina aminotransferase (ALT) 39UI/L (<34), fosfatase alcalina 62UI/L (30-120), gama-glutamil transferase (7-GT) 64UI/L (<38) e bilirrubina total 0,4 mg/dL (0,3-1,2). Nesse ano, tinha vindo a apresentar consecutivamente glicemias em jejum sempre na ordem dos 130-140 mg/dl, pelo que se admitiu diagnóstico de DM tipo 2 (DM2). Iniciou terapéutica com metformina 1.000 mg (mantinha o peso de 98 kg). Permaneceu sempre com HbA1c -6,5%

Caso clínico n.° 4

Doente sem antecedentes familiares relevantes que, aos 2 anos, por baixa estatura e diminuicao da velocidade de crescimento, foi diagnosticada com ST com cariótipo 45,X/46,X,i(Xq). Apesar de confirmada a baixa estatura, nao foi submetida a terapéutica com somatropina. Aos 10 anos, em contexto de queixas de polidipsia e poliuria, estabeleceu-se o diagnóstico de DM1. No ano seguinte foi--lhe detetado hipotiroidismo primário por tiroidite autoimune. Fez também rastreio de doenca celíaca, que foi positivo. A partir dos 14 anos foi iniciada inducao pubertária.

Observada a primeira vez em endocrinologia de adultos aos 16 anos. Auxologicamente apresentava estatura de 133,7 cm, peso de 40 kg, IMC 22,38 kg/m2. Fenotipicamente, no que concerne ás características típicas da ST, observava-se pescoceo curto, tórax com afastamento mamilar e encurtamento do 4.° metatarso e estádio Tanner 3. Medicada, na altura, com esquema de insulinoterapia convencional intensiva funcional (1,4 U/kg), levotiroxina 50 |ig, eti-nilestradiol + gestodeno (0,02+ 0,75 mg). Hemorragia de privacao aos 17 anos.

Esta doente tem vindo a apresentar controlo metabólico muito lábil, variando a HbA1c entre 6-9,1%. Aos 32 anos de idade foi-lhe diagnosticada retinopatia diabética.

Comentários

A prevaléncia da diabetes (6,7%) - 5% de DM2 e 1,7% de DM1 - nas doentes com ST seguidas neste centro foi inferior á referen-ciada na literatura. Sabe-se que aproximadamente uma em cada 4 doentes com ST apresentam DM220. Á excecao do caso n.° 3,

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J. Simoes Pereira et al. / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2015;xxx(xx):xxx-xxx

as outras 2 doentes com DM2 eram normoponderais. Estudos prévios21 evidenciaram que o aumento da insulinorresistencia nas mulheres com esta síndrome é independente da percentagem de massa corporal gorda e magra corrigidas para a altura. Os casos apresentados, a excecao da DM1, sao de DM muito incipiente, de fácil controlo, como previamente relatado por outros autores20.

A frequencia aumentada de DM nas mulheres com ST foi descrita a primeira vez em 1963 por Forbes e Engel22. Sabe-se que a DM2 é 2-4 vezes mais comum em mulheres com ST e tende a ocor-rer em idades mais jovens23,24, tal como se verificou nas doentes por nós apresentadas. A diminuicao da tolerancia a glicose (DTG) é ainda mais prevalente, afetando 25-78% destas doentes25,26. A mortalidade na ST é 3-4 vezes superior a da populacao em geral, associada a um risco cardiovascular que é 2 vezes maior. Tem sido implicadas neste aumento as alteracoes da sensibilidade e da ati-vidade da insulina24. Um estudo populacional dinamarques1 com doentes com ST demonstrou que o risco de mortalidade por doencas endócrinas e metabólicas se encontra aumentado a custa da elevada frequencia de diabetes; verificou ainda que a diabetes contribuiu para a mortalidade, mesmo quando nao constituiu a verdadeira causa de morte.

A literatura suporta a forte correlacao existente entre a ST, a sensibilidade a insulina e a terapeutica com somatropina17,27,28. Um estudo realizado por Mazzanti et al.29, que avaliou a sensibilidade a insulina de 46 doentes que foram submetidas a aproximadamente 10 anos de somatropina em altas doses, verificou que este parametro se encontrava diminuído nas doentes com ST mesmo antes do início da terapeutica. Com o princípio do tratamento, verificaram ainda maior reducao da sensibilidade a insulina; após a cessacao da somatropina esse parametro retornou aos níveis pré-terapeuticos. Observaram, portanto, que o aumento da insuli-norresistencia durante a terapeutica com somatropina é reversível, tal como verificado por outros autores17,30. Neste estudo, esta reversibilidade foi influenciada negativamente pelo IMC e níveis de triglicerídeos e, positivamente, pelo número de anos de cessacao de somatropina. Evidencias sugerem que 6-12 meses após a suspensao do tratamento a insulinorresistencia retorna aos valores basais2. Nos casos por nós descritos, nenhuma das doentes havia sido sub-metida a tratamento com somatropina e, portanto, esta terapeutica nao se associou ao desenvolvimento de DM. Caprio et al.27 sugeri-ram que a insulinorresistencia usualmente se evidencia numa fase precoce da história natural da ST. Esta resistencia parece estar relacionada com as vias nao-oxidativas do metabolismo da glucose e, provavelmente, predispoe estas doentes ao subsequente desenvol-vimento de diabetes. Estudos demonstraram DTG em meninas com ST com 5 anos de idade, muito antes da terapeutica com somatro-pina ou com hormonas sexuais31. Um grupo holandes30 descreveu também o efeito da descontinuacao do tratamento a longo prazo com somatropina nos níveis de glucose e insulina, mas também no IMC, tensao arterial e perfil lipídico. Demonstraram que estes parametros, após um aumento durante a terapeutica com somatropina, regressaram aos valores basais após a suspensao do tratamento, mas, neste estudo, os valores de insulina após esta descontinuacao foram comparáveis aos das raparigas normais na pós-puberdade. Considerando que a insulinorresistencia predispoe ao desenvolvi-mento de DM2, estes autores sugerem a prevencao do aumento de peso nas doentes com ST.

Durante a adolescencia, as doentes com ST podem ser sub-metidas a terapeutica com somatropina, que pode ser associada a estradiol (para inducao pubertária). Um estudo que avaliou os efeitos deste tratamento combinado no metabolismo glucídico verificou que, para além da terapeutica com somatropina indu-zir insulinorresistencia nas doentes com ST, essa alteracao nao foi agravada pelo tratamento concomitante com 17 P-estradiol32.

Ao contrário do que acontece com o tratamento com a soma-tropina nas doentes com ST, em que existem diferentes estudos a

investigar a influencia desta terapeutica hormonal no metabolismo glucídico, o mesmo nao é verdade para a THS que estas doentes realizam em fase adulta. Um estudo de Gravholt et al.33 verificou pequenas alteracoes em resposta a THS usando 17 P-estradiol e noretisterona. A fructosamina, medida da média da glicemia nos 14 dias precedentes, e os níveis de insulinemia em jejum foram significativamente reduzidos durante a THS, comparativamente a ausencia de tratamento. A sensibilidade a insulina permaneceu inalterada, mas mais indivíduos apresentaram diminuicao da tolerancia a glucose oral durante a THS. Esta deterioracao da tolerancia durante a terapeutica foi semelhante nos grupos com terapeutica oral (2 mg de 17 P-estradiol nos dias 1-12,2 mg 17 P-estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona nos dias 13-22, e 1 mg 17P--estradiol nos dias 23-28) e com substituicao de estrogénios por via transdérmica (50 ^g de 17 P-estradiol durante 28 dias associados a 1 mg de noretisterona oral nos dias 13-22). Estes autores defendem a hipótese de que, uma vez que se considera que os estrogénios nao apresentam ou tem efeitos benéficos no metabolismo dos hidratos de carbono, o componente responsável pela diminuicao da tolerancia a glucose poderá ser a noretisterona. Apesar de existirem muitos estudos que investigam a associacao entre a THS e a sen-sibilidade a insulina em mulheres em pós-menopausa, é muito difícil estabelecer comparacoes fidedignas entre esta populacao e as doentes com ST, dada a grande diferenca de idades, para além de que muitas mulheres com ST sofrem falencia ovárica prematura. Num estudo com mulheres jovens com falencia ovárica prematura sem ST34 (que poderá ser comparável com a populacao de ST em termos etários), verificou-se que a THS diminuiu a sensi-bilidade a insulina. Por outro lado, outro estudo com uma série comparável (mulheres de 35-50 anos com menopausa cirurgica)35 nao encontrou nenhum efeito da THS no metabolismo glucídico. Portanto, sao necessários mais estudos controlados a longo prazo para a avaliacao do efeito desta terapeutica nas mulheres com esta síndrome.

Uma investigacao publicada por Hjerrild et al.36 tentou ava-liar a funcao das células fé nas mulheres com ST, comparando com um grupo controlo meticulosamente emparelhado para a idade e composicao corporal. Verificaram que nem a diminuicao da sensibilidade a insulina nem a diminuicao da funcao da célula fé, após estimulacao com hiperglicemia ou após arginina e GLP-1, expli-caram as alteracoes observadas na homeostasia da glucose nas doentes com ST. Contudo, as mulheres jovens com esta síndrome apresentaram sinais discretos precoces de reducao da funcao da célula fé durante a PTGO e a prova de tolerancia a glucose intravenosa. Os autores advogaram que estas alteracoes estiveram relacionadas com a própria síndrome, colocando a hipótese de que algumas alteracoes genéticas poderao estar na base do desen-volvimento destas anomalias do metabolismo da glucose. Outro estudo37 avaliou o índice de secrecao-sensibilidade da insulina (ISSI-2) - produto da sensibilidade e da secrecao de insulina -, que reflete a funcao da célula fé, na ST. Verificaram que este índice era baixo, estando relacionado com a intolerancia a glucose observada nestas doentes.

A reducao do gastric inhibitory polypeptide (GIP) observada em mulheres jovens com ST que apresentam DTG, comparativamente com doentes com ST emparelhadas para a idade, mas com tolerancia a glucose normal, sugere que existe um desequilíbrio na interacao incretina - célula fé, que pode contribuir para os disturbios da secrecao de insulina38.

Estudos demonstraram uma prevalencia 11 vezes superior a da populacao em geral de DM1 nas doentes com ST24. Sabe-se que a autoimunidade está aumentada nesta síndrome39,40, contribuindo para o incremento deste tipo de diabetes, tal como se verificou no caso clínico n.° 4, em que a doente, para além da DM1, apresen-tou também tiroidite autoimune e doenca celíaca. Ensaios clínicos tem documentado aumento dos níveis de proteína C-reativa41,

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bem como dos anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutámico (GAD)40, o que suporta também a associacao entre autoimunidade e DM na ST.

Observámos, nas doentes apresentadas, que as alteracoes cito-genéticas encontradas nao foram uniformes entre as 4 doentes. Contudo, parece existir associacao entre determinados cariótipos e a DM. Um estudo realizado por Bakolov et al.20 representou um grande avanco no esclarecimento da etiologia genética do incremento da frequencia da DM na ST. Os autores encontraram uma prevaléncia de 25% de DM2 numa grande amostra de doentes com ST (n = 224) com uma idade média de 35 anos. Consideraram que o fenótipo da diabetes na ST pareceu ser semelhante aquele observado nos doentes com maturity-onset diabetes oftheyoung, causada por haploinsuficiéncia dos genes envolvidos na funcao da célula-fé, sendo a idade de início também tipicamente entre os 30-40 anos de idade e a DM, usualmente, de fácil controlo. Apesar da preva-léncia de DM nas doentes com ST seguidas no centro onde este trabalho foi realizado ser inferior a reportada, verificámos também que foi facilmente controlada apenas com um antidiabético oral, para além de ter sido frequentemente diagnosticada na quarta década de vida. Aqueles autores20 observaram também que 18% das doentes por eles estudadas apresentaram cariótipo 45,X, 23% delXp, 9% (semelhante a populacao em geral) delXq e 43% isocro-mossoma Xq. Estes resultados foram consistentes com a hipótese de que a haploinsuficiéncia do(s) gene(s) de Xp aumenta o risco de diabetes. Estes dados sao concordantes com um estudo que demonstrou que a mortalidade da diabetes nas mulheres com ST foi superior nas doentes com isocromossomaXq42. Bakolov et al.20 sugeriram ainda que a haploinsuficiéncia dos genes desconheci-dos de Xp pareceu constituir o primeiro passo na suscetibilidade a DM e que a trissomia do Xq representou um segundo passo que aumentou a probabilidade de desenvolvimento de DM. Aparentemente, cópias supranumerárias de Xq podem aumentar o risco de DM mesmo na auséncia de monossomia X, como na síndrome de Klinefelter19,43. Por comparacao dos perfis de expressao de genes de 45,X vs. 46,Xi(Xq), aqueles autores verificaram ainda que vários genes envolvidos na funcao e sobrevivéncia da célula fé, autoimunidade e processamento e sinalizacao de insulina se encontravam sobre-expressos nestas doentes20. O aumento dos níveis dos anticorpos antiGAD, bem como de proteína C reativa e IGF-2 nos doentes com isocromossoma Xq, sugeriu um estado pro-inflamatorio nas mulheres com esta alteracao cromossómica. Estes achados ilustram a complexidade do estabelecimento de associacoes genótipo-fenótipo nesta doenca.

Portanto, estes estudos constituíram um passo significativo na compreensao da base genética destas alteracoes metabólicas, aparentemente mais prevalentes nas doentes com isocromossoma Xq. Estas doentes poderao constituir um grupo considerado de maior risco a requerer uma vigilancia mais apertada relativamente ao seu perfil metabólico, tendo em conta que a DM2, apesar de usualmente mais branda, pode ocorrer em idades mais precoces. É importante também ter conhecimento que estas doentes podem apresentar, muitas vezes, DM1 e outras condicoes autoimunes associadas. Apesar da prevaléncia da ST na nossa amostra ser inferior a reportada, é essencial reconhecer o risco aumentado de diabetes na ST, já que se sabe que a mortalidade cardiovascular nestas doentes se encontra aumentada. Neste sentido, é essencial estabelecer uma vigilancia apertada, como realizada nas doentes por nós relatadas, integrada sempre numa equipa especializada e multidisciplinar, de forma a que o diagnóstico e tratamento sejam estabelecidos atem-padamente. É também de vital importancia que nas doentes com ST, muitas vezes diagnosticadas em idade pediátrica, seja feita uma transicao cuidada, envolvendo a doente e a família, para consulta de endocrinologia de adultos.

Seria interessante levar a cabo um estudo prospetivo multicén-trico nacional onde a prevaléncia da DM fosse avaliada neste grupo

de doentes, considerando também os parametros associados ao desenvolvimento da DM na ST, nao só na fase adulta, mas durante a infáncia e adolescéncia, altura em que muitas sao submetidas a terapéutica com somatropina e estrogénios.

Responsabilidades éticas

Protefao de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigacao nao se realizaram experiéncias em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram que nao apa-recem dados de pacientes neste artigo.

Direito á privacidade e consentimento escrito. Os autores decla-ram que nao aparecem dados de pacientes neste artigo.

Conflito de interesses

Os autores declaram nao haver conflito de interesses.

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