Scholarly article on topic 'Update on the approach of urinary tract infection in childhood'

Update on the approach of urinary tract infection in childhood Academic research paper on "Health sciences"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
OECD Field of science
Keywords
{"Urinary tract infection" / "Renal scarring" / Ultrasonography / CAKUT / Hydronephrosis / "Obstructive uropathy" / "Infecção do trato urinário" / "Cicatriz renal" / Ultrassonografia / CAKUT / Hidronefrose / "Uropatia obstrutiva"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Ana Cristina Simões e Silva, Eduardo Araújo Oliveira

Abstract Objective Urinary tract infection (UTI) is the most common bacterial infection in childhood. UTI may be the sentinel event for underlying renal abnormality. There are still many controversies regarding proper management of UTI. In this review article, the authors discuss recent recommendations for the diagnosis, treatment, prophylaxis, and imaging of UTI in childhood based on evidence, and when this is lacking, based on expert consensus. Sources Data were obtained after a review of the literature and a search of Pubmed, Embase, Scopus, and Scielo. Summary of the findings In the first year of life, UTIs are more common in boys (3.7%) than in girls (2%). Signs and symptoms of UTI are very nonspecific, especially in neonates and during childhood; in many cases, fever is the only symptom. Conclusions Clinical history and physical examination may suggest UTI, but confirmation should be made by urine culture, which must be performed before any antimicrobial agent is given. During childhood, the proper collection of urine is essential to avoid false‐positive results. Prompt diagnosis and initiation of treatment is important to prevent long‐term renal scarring. Febrile infants with UTIs should undergo renal and bladder ultrasonography. Intravenous antibacterial agents are recommended for neonates and young infants. The authors also advise exclusion of obstructive uropathies as soon as possible and later vesicoureteral reflux, if indicated. Prophylaxis should be considered for cases of high susceptibility to UTI and high risk of renal damage. Resumo Objetivo A infecção do trato urinário (ITU) é a infecção bacteriana mais comum na infância. A ITU pode ser o evento sentinela para alteração renal subjacente. Ainda há muitas controvérsias com relação ao tratamento adequado da ITU. Neste artigo de revisão, discutimos as últimas recomendações para diagnóstico, tratamento, profilaxia e imagiologia da ITU na infância, com base em comprovação e, na sua ausência, no consenso de especialistas. Fonte de dados Os dados foram coletados após uma revisão da literatura e pesquisa no Pubmed, Embase, Scopus e Scielo. Resumo dos dados No primeiro ano de vida, as ITUs são mais comuns em meninos (3,7%) do que em meninas (2%). Os sinais e sintomas da ITU são muito inespecíficos, principalmente em neonatos e durante a infância. A febre é o único sintoma em muitos casos. Conclusões O histórico clínico e exame físico podem sugerir ITU, porém a confirmação deve ser feita por urocultura. Antes da administração de qualquer agente antimicrobiano, deve ser feita coleta de urina. Durante a infância, a coleta de urina adequada é essencial para evitar resultados falso‐positivos. O diagnóstico e o início do tratamento imediatos são importantes na prevenção de cicatriz renal de longo prazo. Neonatos febris com ITUs devem ser submetidos a ultrassonografia renal e da bexiga, Agentes antibacterianos intravenosos são recomendados para neonatos e neonatos jovens. Recomendamos também a exclusão de uropatias obstrutivas o mais rapidamente possível e posterior refluxo vesico‐ureteral, caso indicado. A profilaxia deve ser considerada em casos de elevada susceptibilidade a ITU e risco elevado de danos renais.

Academic research paper on topic "Update on the approach of urinary tract infection in childhood"

J Pediatr (Rio J). 2015;91(6 Suppl 1):S2-S10

ARTIGO DE REVISÁO

Update on the approach of urinary tract infection in childhood^

CrossMark

Ana Cristina Simöes e Silva * e Eduardo Araújo Oliveira

Departamento de Pediatría, Unidade de Nefrologia Pediátrica, Laboratorio Interdisciplinar de Investigacäo Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

Recebido em 16 de abril de 2015; aceito em 6 de maio de 2015

KEYWORDS

Urinary tract infection; Renal scarring; Ultrasonography; CAKUT;

Hydronephrosis; Obstructive uropathy

Abstract

Objective: Urinary tract infection (UTI) is the most common bacterial infection in childhood. UTI may be the sentinel event for underlying renal abnormality. There are still many controversies regarding proper management of UTI. In this review article, the authors discuss recent recommendations for the diagnosis, treatment, prophylaxis, and imaging of UTI in childhood based on evidence, and when this is lacking, based on expert consensus. Sources: Data were obtained after a review of the literature and a search of Pubmed, Embase, Scopus, and Scielo.

Summary of the findings: In the first year of life, UTIs are more common in boys (3.7%) than in girls (2%). Signs and symptoms of UTI are very nonspecific, especially in neonates and during childhood; in many cases, fever is the only symptom.

Conclusions: Clinical history and physical examination may suggest UTI, but confirmation should be made by urine culture, which must be performed before any antimicrobial agent is given. During childhood, the proper collection of urine is essential to avoid false-positive results. Prompt diagnosis and initiation of treatment is important to prevent long-term renal scarring. Febrile infants with UTIs should undergo renal and bladder ultrasonography. Intravenous antibacterial agents are recommended for neonates and young infants. The authors also advise exclusion of obstructive uropathies as soon as possible and later vesicoureteral reflux, if indicated. Prophylaxis should be considered for cases of high susceptibility to UTI and high risk of renal damage.

© 2015 Sociedade Brasileira de Pediatria. Published by Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

DOI se refere ao artigo: http://dx.doi.Org/10.1016/j.jped.2015.05.003

* Como citar este artigo: Simoes e Silva AC, Oliveira EA. Update on the approach of urinary tract infection in childhood. J Pediatr (Rio J). 2015;91:S2-10.

* Autor para correspondencia.

E-mail: acssilva@hotmail.com (A.C. Simoes e Silva).

2255-5536/© 2015 Sociedade Brasileira de Pediatria. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Atualizacao da abordagem de infeccao do trato urinário na infancia Resumo

Objetivo: A infeccao do trato urinário (ITU) é a infeccao bacteriana mais comum na infancia. A ITU pode ser o evento sentinela para alteracao renal subjacente. Ainda há muitas controvérsias com relacao ao tratamento adequado da ITU. Neste artigo de revisao, discutimos as últimas recomendacoes para diagnóstico, tratamento, profilaxia e imagiologia da ITU na infancia, com base em comprovacao e, na sua ausencia, no consenso de especialistas. Fonte de dados: Os dados foram coletados após uma revisao da literatura e pesquisa no Pub-med, Embase, Scopus e Scielo.

Resumo dos dados: No primeiro ano de vida, as ITUs sao mais comuns em meninos (3,7%) do que em meninas (2%). Os sinais e sintomas da ITU sao muito inespecíficos, principalmente em neonatos e durante a infancia. A febre é o único sintoma em muitos casos. Conclusoes: O histórico clínico e exame físico podem sugerir ITU, porém a confirmacao deve ser feita por urocultura. Antes da administracao de qualquer agente antimicrobiano, deve ser feita coleta de urina. Durante a infancia, a coleta de urina adequada é essencial para evitar resultados falso-positivos. O diagnóstico e o inicio do tratamento imediatos sao importantes na prevencao de cicatriz renal de longo prazo. Neonatos febris com ITUs devem ser submetidos a ultrassonografia renal e da bexiga, Agentes antibacterianos intravenosos sao recomendados para neonatos e neonatos jovens. Recomendamos também a exclusao de uropatias obstrutivas o mais rapidamente possível e posterior refluxo vesico-ureteral, caso indicado. A profilaxia deve ser considerada em casos de elevada susceptibilidade a ITU e risco elevado de danos renais. © 2015 Sociedade Brasileira de Pediatria. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

PALAVRAS-CHAVE

Infeccao do trato

urinário;

Cicatriz renal;

Ultrassonografia;

CAKUT;

Hidronefrose;

Uropatia obstrutiva

Introdujo

A infeccao do trato urinário (ITU) é a infeccao bacteriana mais comum na infancia1-4 e até 30% dos neonatos e criancas sofrem de infeccoes recidivas durante os primei-ros seis a 12 meses após a primeira manifestacao da ITU.5,6 A ITU pode ser o evento sentinela para alteraccao renal sub-jacente, apesar de anatomia normal ser o mais comum.7 O diagnóstico e o inicio do tratamento imediatos sao importantes na prevenccao de cicatriz renal de longo prazo. Contudo, o aumento da resistencia antibiótica pode atrasar o inicio da terapia adequada.

Em neonatos jovens, os sintomas da ITU diferem de várias formas daqueles em criancas mais velhas.8,9 A prevalen-cia da ITU é maior em neonatos do que em criancas mais velhas, com predominancia em homens.7,10,11 A maioria das infeccoes é causada pela bactéria Escherichia coli, apesar de, no primeiro ano de vida, as bactérias Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, Enterococcus spp e Pseudomonas serem mais frequentes do que mais tarde na vida adulta e existe um grande risco de urossepse, em comparacao com a idade adulta.7,8,10-12

Em 30% das criancas com anomalias congenitas do rim e trato urinário (CAKUT), a ITU pode ser o primeiro signal.13 Caso os pediatras nao consigam identificar os pacientes em risco, poderá ocorrer dano ao trato urinário superior. Até 85% dos neonatos e criancas com ITU febril podem apresentar alteracoes visíveis na verificacao do ácido dimercaptosuc-cínico (DMSA) marcado com tecnécio-99 e 10-40% dessas criancas tem cicatriz renal permanente14"16 que poderá levar a baixo crescimento renal, pielonefrite recidiva, funccao glomerular prejudicada, hipertensao precoce e, eventualmente, doenca renal em estágio terminal.14,15,17-20

Portanto, a identificacao de criancas em risco de dano ao parenquima renal e o acompanhamento por imagem após a ITU é uma tarefa muito difícil. Adicionalmente, o uso de antibioticoprofilaxia também continua uma questao con-troversa. Neste artigo de revisao, discutimos as últimas recomendaccoes para diagnóstico, tratamento, profilaxia e imagiologia da ITU na infancia, com base em comprovaccao e, na sua ausencia, no consenso de especialistas.

Infeccao do trato urinário na pediatria: considerares gerais

A incidencia das ITUs depende da idade e do sexo. No primeiro ano de vida, as ITUS sao mais comuns em meninos (3,7%) do que em meninas (2%). Isso fica ainda mais marcante em neonatos febris nos primeiros dois meses de vida, com incidencia de 5% nas meninas e 20,3% em meninos nao circuncisados, conforme demonstrado em um estudo prospectivo de > 1.000 pacientes com o uso de amostras de urina coletadas por cateterismo.10 Posteriormente, a incidencia muda e cerca de 3% das meninas na fase pré-púbere e 1% dos meninos na fase pré-púbere sao diagnosticados com ITU.10,11,13

O primeiro passo para o diagnóstico da ITU é o histórico de saúde. De fato, o histórico do paciente normalmente possibilita a identificaccao do local, episódio, sintomas e fatores complicadores.7,9,11,12 Isso inclui perguntas sobre a infeccao primária ou recorrente, ITUs febris ou nao febris; histórico de malformaccoes do trato urinário (por exemplo, rastreamento por ultrassom pré ou pós-natal), cirurgias anteriores, consumo de bebidas e hábitos de micccao; histórico familiar; se apresenta constipaccao ou presencca de

sintomas no trato urinário inferior; e histórico sexual em adolescentes.

Os sinais e sintomas da ITU sao muito inespecíficos, principalmente em neonatos e durante a infancia. A febre pode ser o único sintoma da ITU, principalmente em criancas jovens.1,21-23 Recém-nascidos com pielonefrite ou urossepse podem apresentar sinais e sintomas nao específicos, algu-mas vezes sem febre.24,25 Choque séptico nao é comum, até mesmo com febre alta,26 a menos que na presenca de obstrucao ou o paciente esteja de outra forma doente. Em criancas mais velhas, os sintomas do trato urinário inferior incluem disúria, frequencia, urgencia, urina fétida, incontinencia, hematúria e dor suprapúbica e, para o trato urinário superior, febre e dor no flanco. Exame físico pediátrico completo é sempre necessário para excluir qualquer outra fonte de febre. Por outro lado, caso a febre nao tenha causa aparente, ITU sempre deve descartada.3,4,11 O exame físico deve buscar sinais de constipaccao, rim palpável e doloroso, bexiga palpável (estigmas de espinha bifida ou agenesia sacral na coluna vertebral e pés), doencas genitais (fimose, aderencia labial, estenose do meato uretral, confluencia urogenital anormal, malformacoes da cloaca, vulvite e epididimoorquites) e verificacao da temperatura.

A ITU pode ser classificada de acordo com o local de alteraccao predominante em cistite e pielonefrite. A cistite é uma inflamacao da mucosa da bexiga urinária com sintomas de infeccao do trato urinário inferior.7,8,12 Contudo, em recém-nascidos e neonatos, esses sintomas raramente sao diagnosticados de forma precisa.7 Na pielonefrite, as bactérias subiram para os rins por meio do trato uriná-rio superior e causaram uma inflamaccao que pode levar a dano renal ou deterioraccao de cicatrizes preexistentes. Em criancas com refluxo vesico-ureteral (RVU) mais intenso, há uma forte correlaccao entre a recorrencia de ITU febril e cicatriz renal.27 Além do risco de desenvolver dano renal, todas as causas sintomáticas de ITU causam desconforto e angústia e, por si só, sao suficientes para justificar o esforco para reduzir as recidivas.28 Também deve ser mencionado que a introduccao de rastreio pré-natal para malformaccoes com ultrassonografia possibilitou a deteccao de anormalidades no trato urinário antes da ocorrencia de quaisquer infeccoes.29-31 Foi constatado, em 90% das meninas e 80% dos meninos no primeiro episódio de ITU, que Escherichia coli é o patógeno predominante na ITU na infancia.2,3,8,12,32 Um importante fator para a predominancia da Eschericha coli é a capacidade de esse patógeno atacar o endotélio do trato urinário. A área prepucial é colonizada por bactérias gram-negativas nao Eschericha coli em meninos nao circun-cisados, por isso o diferente espectro de bactérias na ITU em homens. Durante as infeccoes recidivas, a proporcao de bactérias que nao Eschericha coli, como, por exemplo, Klebsiella, enterococci, Enterobacteriaceae e Proteus, é maior. Caso a cultura de urina apresente bactérias incomuns, as investigaccoes de acompanhamento normalmente mostrarao CAKUT.8,31,32 Espécies atípicas também sao mais comumente vistas em infecccoes secundárias a procedimentos invasivos ou cateterizacao. ITU após tratamento com antibióticos para outras infeccoes também é causada com mais frequencia por espécies de bactéria nao Eschericha coli, pois o tratamento repetido com antibiótico tem o potencial de selecionar patógenos atípicos.8,31-33

Infeccao do trato urinário na infancia: aspectos específicos

Como já mencionado, o quadro clínico da ITU é heterogéneo, varia de acordo com a faixa etária e a localizacao da infeccao.34 Outros fatores também podem influenciar as manifestares clínicas da ITU, como situacao nutricional, presenca de anormalidades do trato urinário, número de infeccoes anteriores e intervalo de tempo do último episódio. O quadro clínico pode variar de febre isolada ou alteraccoes nos hábitos de micccao a pielonefrite aguda, que pode levar a urossepse, principalmente em neonatos.35

Em recém-nascidos, a ITU pode se manifestar como sepse, predominantemente com sinais e sintomas nao específicos, incluindo ganho de peso insuficiente, anorexia, vómitos, baixa succao, irritabilidade, letargia, convulsoes e hipotermia. Ela também poderá apresentar sintomas menos agudos, como recusa alimentar, vómitos ocasionais, palidez e ictericia.36 A Academia Americana de Pediatria recomenda que os neonatos com níveis elevados de bilirrubina direta sejam examinados para ITUs. Contudo, aqueles com níveis elevados de bilirrubina nao conjugada nao devem ser excluí-dos, principalmente caso estejam presentes outros aspectos clínicos relacionados.37 Como na maioria das infeccoes, nesse faixa etária há alta probabilidade de bacteremia, sugestiva de propagacao bacteriana hematogénica. Há elevada taxa de mortalidade (cerca de 10%) e muitos desses óbitos devem-se á disseminacao da infeccao para outros locais, que leva á meningite, por exemplo.38

Em neonatos, a febre é o principal sintoma, normalmente o único sintoma da infeccao. Raramente há sinais ou sintomas relacionados ao trato urinário, como frequén-cia urinária, disúria, urina com mau cheiro e dor nas costas. Contudo, alta temperatura está associada a manifestaccoes nao específicas, como perda de apetite, vómitos, dor abdominal, desidrataccao e baixo ganho de peso, comumente encontradas em neonatos com ITU.34-36 O exame físico deve ser completo, abranger aspectos nutricionais, crescimento e desenvolvimento psicomotor. A palpacao cuidadosa dos flancos abdominais poderá mostrar aumento do volume renal (hidronefrose grave ou rins císticos, por exemplo). A per-sisténcia de bexiga palpável após micccao sugere processo obstrutivo ou menor disfuncao do trato urinário. Em neonatos, a percussao lombar raramente poderá mostrar forte reacao de dor (Giordano positivo).34-36 Principalmente nessa faixa etária, a observacao do fluxo de urina, durante o exame físico, é útil. Um fluxo fraco ou de gotejamento levanta a possibilidade de obstrucao baixa do trato urinário, como válvula de uretra posterior em meninos.39

Um exame completo da genitália externa é obrigató-rio em neonatos e criancas pequenas. É essencial avaliar a conformacao anatómica, especificamente a aparéncia e localizaccao do meato uretral e o estreitamento do prepú-cio que impede a exposiccao do meato uretral em meninos. É importante descartar a presenca de vulvovaginite ou balanopostite que pode levar a um diagnóstico laborato-rial falso positivo de ITU. Perda de urina constante e/ou incontrolável, principalmente quando observada durante o exame físico, sugere ureter ectópico. Um exame cuidado da coluna vertebral também é indispensável, em busca de anormalidades na curvatura/simetria da coluna vertebral e

evidência de espinha bífida oculta ou sinus pilonidal escondido por dobras ou ondulacoes.11

O diagnóstico da ITU em neonatos tem como base achados clínicos e laboratoriais, incluindo histórico clínico detalhado e exame físico. Na anamnese, além dos sintomas específicos de ITU, é importante perguntar sobre os hábitos intestinais (constipaçâo e escapes fecais), as características do fluxo de urina e os sintomas gerais associados (febre, vómitos, diarreia, baixo ganho de peso). O histórico da doença na gravidez também deve ser investigado, incluindo achados ultrassonográficos no pré-natal, como hidronefrose fetal e outras pistas de CAKUT, distúrbios do tubo neural e volume de líquido amniótico. O histórico familiar deve incluir per-guntas sobre CAKUT em parentes, como RVU, obstruçoes do trato urinário e doencas renais cistíticas.

Infeccao do trato urinário na infancia: abordagem prática

Diagnóstico

O diagnóstico e o tratamento da ITU é um das áreas mais controversas - se nao a mais controversa - da pediatria. Um fator que contribui para a situaccao atual é a dificuldade inesperada no diagnóstico da ITU em crianccas pequenas. O subdiagnóstico ou superdiagnóstico substancial pode resultar das dificuldades práticas em no mínimo tres áreas, incluindo problemas com coleta de amostras de urina, problemas na interpretaccao correta dos números de bactérias e diagnósticos errados entre bacteriúria assintomática infantil e real ITU febril sintomática.40

O histórico clínico e o exame físico podem sugerir o diagnóstico de ITU, porém a confirmacao deve ser feita por cultura de urina, que mostrará a proliferaccao dos microrga-nismos no trato urinário.41 Portanto, antes da administracao de qualquer agente antimicrobiano, deve ser feita coleta de urina.11 Durante a infancia, coleta de urina ade-quada é essencial para evitar resultados falso-positivos e deve ser feita após limpeza da área genital com sabao e água, sem antissépticos.40 Em recém-nascidos, neonatos e crianccas que ainda nao foram desfraldadas, existem quatro principais métodos para coletar urina com variacao nas taxas de contaminacao e invasividade.11 Um saco plástico posicio-nado na genitália limpa é a técnica mais comumente usada na prática diária.42 Apesar de a amostra de urina coletada em um saco com cultura negativa ser confiável, essa técnica tem elevada taxa de culturas falso-positivas devido á contaminacao pela flora periuretral.43 McGillivray et al.44 compararam a validade da urinálise em sacos assépticos em comparaccao com amostras de urina coletadas por cateter com o uso da cultura por cateter como o padrao-ouro em um estudo transversal com 303 crianccas nao desfraldadas com menos de tres anos em risco de ITU, na emergencia de um hospital da chanca. A vareta de medicao do saco mostrou-se mais sensível á vareta de medicao do cateter em toda a amostra do estudo: 0,85 em comparacao com 0,71, respectivamente. Por outro lado, a especificidade foi sistematicamente menor para as amostras coletadas por saco do que as amostras coletadas por cateter: 0,62 em comparacao a 0,97, respectivamente.

Para coleta de urina asséptica, o neonato deve ser posicionado no colo de um dos pais ou da enfermeira que segura embaixo da genitália do neonato. Há uma boa correlaccao entre os resultados de cultura de urina obtida por esse método e por aspiracao suprapúbica.45 Contudo, um estudo com 120 neonatos e chancas mostrou uma taxa de contaminaccao de 25% com amostras de urina assép-tica em comparaccao com amostras coletadas por aspiraccao suprapúbica.46

A aspiracao suprapúbica (SPA) é o método mais sensível de obtencao de amostra de urina nao contaminada. Quando a urina é coletada por aspiracao suprapúbica, um método que evita a uretra, qualquer contagem de colonias é considerada para representar bacteriúria significativa. Todos os outros métodos de coleta de urina (coleta asséptica desprezando o primeiro jato, cateterismo e coletas por sacos) exigem passagem da urina pela uretra. A SPA foi considerada o método padrao para obtencao de urina nao contaminada pela flora perineal. Foram relatadas taxas de sucesso variáveis para obtencao de urina (23%-90%).37 Ao usar orientacao por ultrassonografia, as taxas de sucesso aumentam.47 A técnica apresenta riscos limitados, porém é necessário conhecimento técnico e experiencia e muitos pais e médicos consideram o procedimento inaceitavel-mente invasivo. Contudo, pode nao haver opcao aceitável para a SPA para meninos com fimose grave, meninas com aderencias labiais muito fechadas, presenca de infeccao genital externa ou presenca de anormalidades genitais complexas.

Cateterismo vesical pode ser uma opcao para a SPA, apesar de as taxas de contaminacao serem maiores. A urina obtida por meio de cateterismo para cultura tem sensibili-dade de 95% e especificidade de 99%, em comparacao com a obtida por meio de SPA.48

Para escolher um método específico, é importante considerar o quadro clínico do paciente, a experiencia da equipe médica e os recursos das instalacoes pediátricas ou do centro de urgencia.

O diagnóstico definitivo de ITU em neonatos é um desafio contínuo para os médicos e é obrigatória uma interpretacao criteriosa dos resultados dos testes. No exame de urina, as varetas de medicao testadas para nitrito, leucócitos esterase e sangue sao muito úteis.49 Um teste com varetas de medicacao positivo para leucócitos esterase e nitrito é altamente sensíveis para diagnosticar ITU. Um teste negativo para leucócitos esterase e nitrito é altamente específico para descartar ITU.49 Na cultura de urina, a clássica definicao de> 105 UFC/mL no primeiro jato de urina ainda é usada para definir ITU significativa. Diferentes níveis de corte estao bem estabelecidos para ser usados para culturas em sacos, SPAs e culturas de amostras por cateter (ver tabela 1, adaptada de Stein et al.).11 As últimas orientacoes sobre ITU da Academia Americana de Pediatria (AAP) suge-rem que o diagnóstico deve ter como base a presencca de piúria e pelo menos 50.000 UFC/mL em uma mostra coletada por SPA. Culturas misturadas indicam contaminacao.37

Em neonatos, as contagens de proteína C reativa e de glóbulos devem ser obtidas por meio de monitoramento de pacientes doentes com ITU febril. Além disso, em uma crianca gravemente doente, a funcao renal deve ser avaliada e as hemoculturas devem ser coletadas. Para esses neonatos com ITU febril, uma ultrassonografia do trato urinário

Tabela 1 Critérios para diagnosticar infeccao do trato uri- Tabela2 Opcoes de agentes antibacterianos via parenteral

nário (ITU) em criancas no tratamento da infeccao do trato urinário

Método de coleta de urina Diagnóstico de ITU

Aspiraccao suprapúbica Cateterismo vesical Saco plástico Qualquer número de UFC por mililitro (no mínimo 10 colonias idénticas) 1000-50 000 UFC/mL > 104 UFC/mL com sintomas > 105 UFC/mL sem sintomas

Agente Dose Aplicaccao Número de

diária/kg doses/dia

Ceftriaxona 50 - 100 mg IV ou IM 1 a 2

Gentamicina 7,5 mg IV ou IM 3

Amicacina 15 mg IV ou IM 1 a 2

UFC, unidades formadoras de colonias.

Adaptado de: Stein et al., European Urology 2015.11

pode ser muito útil durante a fase aguda, por exemplo, para identificar imediatamente uma uropatia obstrutiva. Exame de ultrassom precoce também é indicado em criancas com suspeita de urossepse, massas abdominais palpáveis, hematúria e aqueles pacientes sem resposta ao tratamento adequado.11,37

Tratamento

Em criancas febris com sinais de ITU (sinais clínicos, vareta de mediccao positiva e/ou microscopia positiva), o trata-mento com antibiótico deve ser iniciado o mais rapidamente possível para erradicar a infecccao, impedir bacteremia, melhorar o quadro clínico, diminuir a probabilidade de envolvimento renal durante a fase aguda da infecccao e reduzir o risco de cicatriz renal. Conforme anteriormente indicado, antes de iniciar qualquer terapia antibiótica, deve-se coletar uma amostra da urina para urinálise e cultura de urina.50

O tratamento adequado inclui alívio dos sintomas, erradicacao do agente infeccioso e reconhecimento de pacientes com alto risco de desenvolver lesoes no parenquima renal. Para alívio dos sintomas, medicamentos analgésicos e antipiréticos sao usados em doses normais. Em neonatos e crianccas pequenas, devemos ficar atentos á detecccao precoce de sinais ou sintomas de urossepse, choque séptico ou estado hipovolemico. Para pacientes com baixa inges-tao oral ou com desidrataccao, reidrataccao deve ser feita imediatamente, caso necessário, por via parenteral.11,43

A terapia empírica para neonatos e crianccas peque-nas com ITU e sepse é semelhante devido á etiologia comum. Portanto, como resultado da alta incidencia de uros-sepse e pielonefrite severa em recém-nascidos e neonatos < 3 meses, recomenda-se sempre a terapia com antibióticos por via parenteral. Do contrário, ao escolher entre terapia oral e parenteral, alguns fatores devem ser considerados: idade do paciente, gravidade da doencca, recurso de inges-tao oral, vomitos, nao adesao á medicaccao oral e possível ITU febril complicada (por exemplo, dilatacao grave do trato urinário).7,11,37,51 Um estudo multicentrico randomizado controlado por Montini et al.52 mostrou que a terapia oral foi tao efetiva quanto a terapia intravenosa seguida de terapia oral no tratamento do primeiro episódio de ITU.

Tradicionalmente, os antibióticos intravenosos sao iniciados assim que coletadas as culturas adequadas. Um tratamento combinado com ampicilina e aminoglicosídeo ou uma terceira geraccao de cefalosporina normalmente atinge

IV, intravenosa; IM, intramuscular.

Tabela 3 Opcoes de agentes antibacterianos por administracao oral no tratamento da infeccao do trato urinário

Agente Dose diária/kg Número de doses por dia

Sulfametoxazol + trimetoprima 40 mg+ 8mg 2

Cefadroxil 30-50 mg 2

Cefalexina 50-100 mg 4

Amoxicilina + clavulanato 40 mg + 2

5,7 mg

excelentes resultados terapeuticos.53 A escolha do agente também tem como base os padroes de sensibilidade antimicrobiana do local e pode ser ajustada posteriormente, de acordo com o teste de sensibilidade do patógeno isolado. As tabelas 2 e 3 mostram, respectivamente, um esquema de agentes parenterais e orais usados com mais frequencia no tratamento de ITU em neonatos. A maioria das infeccoes é causada pela bactéria Escherichia coli, apesar de, no primeiro ano de vida, as bactérias Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, Enterococcus spp e Pseudomonas serem mais frequentes do que mais tarde na vida adulta. Em neonatos com anomalias do trato urinário, também há uma maior prevalencia de bactérias ''atípicas''.36

A melhoria do quadro clínico geral e a reducao da febre em 48 a 72 horas sao indicios de boa resposta ao tratamento com antibióticos. Por outro lado, em pacientes com febre prolongada e falha na recuperacao, uropatógenos resistentes ao tratamento ou presencca de uropatia conge-nita ou obstruccao urinária aguda devem ser considerados e um exame de ultrassonografia é altamente recomendado. Derivaccao urinária temporária pode ser necessária em neonatos com uropatia obstrutiva ou com trato urinário gravemente dilatado, em caso de ausencia de resposta ä terapia antibiótica e/ou pioria do quadro clínico.11

Poucos estudos avaliaram a duraccao do tratamento e a transicao da terapia parenteral para oral em neonatos. Em neonatos prematuros, a biodisponibilidade da maio-ria dos antibióticos nao é conhecida; portanto, a terapia intravenosa normalmente é preferencial. Recomenda-se a documentacao de hemoculturas e culturas de líquido cefalorraquidiano em neonatos prematuros e jovens.7 Em neonatos mais velhos, Benador et al.54 constataram que o risco de cicatriz renal nao foi diferente entre neonatos que receberam terapia parenteral por tres dias acompanhada de terapia oral por sete dias em comparacao com terapia oral por 10 dias. Assim, em neonatos mais velhos e mais

desenvolvidos, pode ser usada terapia parenteral por tres a quatro dias acompanhada de transiccao para mediccao oral para completar um curso de tratamento de sete a 14 dias. Caso sejam escolhidos tratamento ambulatorial e terapia oral, monitoramento e supervisao médica estritos sao essen-ciais na fase inicial da terapia e, caso necessário, ajuste do tratamento.

Prevencao de recidiva da ITU: profilaxia

Aproximadamente 20% das criancas que tiveram ITU sofrem de recidiva sintomática.55 A prevencao de recidiva da ITU evitaria episódios posteriores da doencca, desconforto e estresse familiar.26 Há muitos estudos sobre a profilaxia com resultados contraditórios e conclusoes divergentes, porém apenas poucos deles sao adequadamente randomizados e controlados. Falta comprovacao da eficácia da terapia pro-filática para evitar recidivas após o primeiro episódio de ITU com relacao á populacao infantil.56,57

Um acompanhamento de longo prazo de 71 neonatos com ITU mostrou taxa de recidiva de 28%. A maioria dos episó-dios de recidiva (65%) ocorre nos primeiros seis meses após a ITU inicial e 75% ocorrem em pacientes sem anormalidades renais.25 Um estudo recente comparou neonatos com RVU e ITU recidiva (idade média de 3,2 meses) e sem ITU recidiva (idade média de 4,8 meses). Os autores mostraram que, durante o primeiro ano de vida, quanto antes o surgimento da primeira ITU, mais alta seria a chance de recidiva. Graus mais elevados de refluxo, RVU bilateral e primeira infeccao nao causada por E. coli aumentam significativamente o risco de UTIs recidivas.58

Apesar de alguns estudos prospectivos randomizados terem questionado a eficácia da profilaxia antibacteriana, estudos recentes bem projetados mostraram que algum subgrupo de pacientes é claramente beneficiado pela profilaxia.27 Por exemplo, o estudo sueco sobre refluxo demonstrou claramente que a quimioprofilaxia é eficaz na prevenccao de novas cicatrizes renais em meninas com refluxo moderado/severo.59,60 Craig et al. mostraram, em um grande estudo controlado por placebo feito na Austrália, que sulfametoxazol+ trimetoprima de baixa dose em longo prazo foi associado á reduccao no número de episódios de ITU em criancas com predisposicao.55 Durante o estudo, 36 dos 288 pacientes (13%) no grupo que recebeu sulfametoxazol + trimetoprima (grupo de antibiótico) e 55 dos 288 pacientes (19%) no grupo placebo (razao de risco no grupo de antibiótico, 0,61; intervalo de confianca de 95%, 0,40 a 0,93) desenvolveram ITU. De fato, o efeito do tratamento foi aparentemente consistente em todos os subgrupos, inclusive para crianccas mais novas. O estudo recentemente publicado sobre Intervencao Randomizada em Crianccas com Refluxo Vesico-Ureteral (RIVUR) com 607 crianccas (280 com refluxo tipo grau 1 ou 2 e 322 com refluxo tipo 3 ou 4) mostrou que a profilaxia antimicrobiana com trimetoprima/sulfametoxazol reduziu o risco de recidiva em 50%.61

A comprovaccao de boa qualidade da profilaxia em crianccas muito novas é limitada devido ao fato de nao haver ensaios clínicos controlados e randomizados específicos para essa faixa etária. Contudo, há um benefício claro da profilaxia para alguns subgrupos e a administraccao de

Tabela 4 Opcoes de profilaxia antibacteriana em recidivas de infeccao do trato urinário

Agente Dose profilática por dia, mg/kg Limitacoes

Nitrofurantoína 1 - 2 Nao recomendado

< 3 meses

de idade

Sulfametoxazol + 1 - 2 Nao recomendado

Trimetoprima Trimetoprima < 2 meses

de idade

Cefalosporina V da dose Nao recomendado

(primeira terapéutica para uso

geracao) prolongado

antibacterianos de baixa dose e longo prazo deve ser considerada nesses casos de alta susceptibilidade á ITU e risco elevado de dano renal adquirido. Nesse contexto, a profilaxia deve ser considerada nos seguintes quadros clínicos: (1) presenca de achados ultrassonográficos no pré-natal sugestivos de uropatias; (2) até a investigacao ultrassonográ-fica do trato urinário ser concluída; (3) na presenca de trato urinário gravemente dilatado; (4) na presenca de uropatia obstrutiva até a correcao cirúrgica; e (4) na presenca de RVU de graus 3 e 4. O objetivo da profilaxia nessas situaccoes é prevenir ITU recidiva e/ou dano renal.

A profilaxia contínua com antibióticos de baixa dosa-gem administrados por um período variável foi o pilar dessa abordagem.27 As escolhas usuais da profilaxia incluem trimetoprima-sulfametoxazol e nitrofurantoína (tabela 4). O uso de cefalosporinas na quimioprofilaxia deve ser considerado durante os dois primeiros meses de idade devido aos possíveis efeitos colaterais da trimetoprima-sulfametoxazol e da nitrofurantoína em neonatos e criancas pequenas com menos de trés meses. Apesar da controvérsia atual com relaccao á eficácia da profilaxia, essa abordagem é aconse-lhável para alguns subgrupos de pacientes. Nesses casos, a profilaxia pode proteger de ITU recidiva e de possíveis sequelas de longo prazo.

Exames por imagem

O amplo uso de ultrassonografia pré-natal claramente reduziu a prevaléncia da auséncia de suspeita anterior de CAKUT em neonatos.37,62 Contudo, o impacto dos exames pré-natais sobre a prevaléncia das anormalidades renais em neonatos com ITUs ainda nao foi muito bem estudado. É importante destacar que a qualidade das ultrassonografias pré-natal é extremamente heterogénea e um relato de ultrassonogra-fia fetal ''normal'' nao pode descartar a possibilidade de anormalidades estruturais.37,62

Duas orientacoes recentes sobre infeccoes do trato uri-nário em crianccas pela Academia Americana de Pediatria (AAP) e pela Associacao Europeia de Urologia (EAU) afirma-ram consensualmente que neonatos febris com UTIs devem ser submetidos a ultrassonografia renal e da bexiga (RBUS).27 O objetivo da RBUS é detectar anormalidades anatómicas que exigem melhor avaliacao, como exames por imagem adicionais ou um procedimento urológico. A RBUS também fornece uma avaliaccao do parénquima renal e uma avaliaccao

do tamanho dos rins.63 Essas características ajudam a esta-belecer uma abordagem personalizada para monitorar esses pacientes. Contudo, certa precauccao deve ser tomada na interpretacao dos achados ultrassonográficos. O método tem limitaccoes intrínsecas e dependem muito do radiologista. Por exemplo, a RBUS tem baixa sensibilidade na deteccao de RVU e nao pode excluir a presenca de níveis mais ainda elevados dessa uropatia, apesar de conseguir mostrar sinais indiretos de sua presenca.64-66 Por outro lado, o ultrassom renal é um teste de rastreio muito útil para uropatias obstrutivas e outras anormalidades estruturais, é relativamente barato, nao invasivo e normalmente está prontamente disponível. Conforme mencionado, o momento da RBUS depende do quadro clínico e do curso do trata-mento. A RBUS é recomendada logo do início da suspeita de ITU febril complicada (por exemplo, como abcessos renais, pionefrose e anormalidades estruturais) ou em pacientes sem melhoria do quadro clínico. Deve-se destacar, contudo, que uma infecccao aguda do parenquima renal pode causar alteraccoes transitórias, como dilataccao do trato urinário e alteraccoes na ecogenicidade do parenquima renal.37

A AAP recomenda que nao se deve fazer cistouretrografia miccional (VCUG) rotineiramente após a primeira ITU febril. A VCUG é indicada caso a RBUS revele hidronefrose, cicatriz ou outros achados sugestivos de RVU de grau elevado ou uropatia obstrutiva.37 Por outro lado, a orientacao da EAU recomenda que, para neonatos abaixo de um ano, RVU deve ser excluído por meio do exame VCUG e/ou verificacao do DMSA. Além disso, essa orientaccao sugere uma abordagem semelhante para meninas acima de um ano, porém nao para meninos acima dessa idade. Para meninos de mais de um ano, essa orientacao recomenda apenas RBUS. VCUG deve ser feita após a ITU ter sido tratada.11 De fato, duas possí-veis estratégias de exame por imagem foram recomendadas para diagnosticar VUR: o método ascendente (VCUG e, se positiva, verificaccao do DMSA) ou o método descendente (verificacao do DMSA e, se positivo, VCUG).67,68

Portanto, atualmente nao há um consenso com relaccao á melhor abordagem de verificacao por imagem após um primeiro episódio de ITU febril. Nesse contexto, Williams et al. sugeriram uma abordagem mais simples e direta:

(1) ultrassonografia do trato renal em todas as criancas e

(2) cistografia miccional e/ou DMSA para criancas com ultrassonografia do trato renal anormal.50

Observacoes finais

O tratamento adequado da ITU é uma das áreas mais contro-versas na pediatria. Atualmente, a classificaccao de uma ITU é feita de acordo com o local, episódio, sintomas e fato-res de complicaccao. Para o tratamento agudo, o local e a gravidade sao os fatores mais importantes. O tratamento de pacientes com ITUs febris deve ser iniciado após exame e cultura de urina para confirmar o diagnóstico. A SPA e o cateterismo apresentam a menor taxa de contaminaccao para coleta de urina, apesar de o método de saco plástico ainda ser mais comumente usado na prática diária. A ITU pode ser excluída caso a vareta de medicaccao seja negativa para leucócitos esterase e nitrito ou a análise microscópica seja negativa para piúria e bacteriúria. Em neonatos e crianccas pequenas, antibióticos intravenosos normalmente

sao recomendados para o tratamento de ITU febril. A melhoria do quadro clínico geral e a reducao da febre sao indícios de boa resposta ao tratamento com antibióticos. A profilaxia mostra ser benéfica quando os achados ultrassonográficos no pré-natal sao sugestivos de uropatias, até que a investigacao por imagem tenha sido concluída, na presenca de trato uri-nário gravemente dilatado, uropatia obstrutiva até correccao cirúrgica e refluxo vesico-ureteral de graus 3 e 4. Nessas situacoes, a profilaxia é prevenir ITU recidiva e/ou dano renal. Ainda nao há um consenso com relaccao á melhor abor-dagem de verificaccao por imagem após um primeiro episódio de ITU febril. É necessária ultrassonografia precoce dos rins e bexiga em pacientes jovens com ITU febril para excluir uro-patia subjacente. Estudos prospectivos longitudinais ainda sao necessários para estabelecer protocolos personalizados para a abordagem da ITU na infancia.

Financiamento

Este estudo foi parcialmente financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e pela Fundaccao de Amparo á Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig). O Dr. AC Simoes e Silva e o Dr EA Oliveira tem bolsa de pesquisa do CNPq.

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse.

Referencias

1. Hoberman A, Chao HP, Keller DM, Hickey R, Davis HW, Ellis D. Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. J Pediatr. 1993;123:17-23.

2. Marild S, Jodal U. Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of age. Acta Paediatr. 1998;87:549-52.

3. O'Brien K, Stanton N, Edwards A, Hood K, Butler CC. Prevalence of urinary tract infection (UTI) in sequential acutely unwell children presenting in primary care: exploratory study. Scand J Prim Health Care. 2011;29:19-22.

4. Stull TL, LiPuma JJ. Epidemiology and natural history of urinary tract infections in children. Med Clin North Am. 1991;75:287-97.

5. Mangiarotti P, Pizzini C, Fanos V. Antibiotic prophylaxis in children with relapsing urinary tract infections: review. J Che-mother. 2000;12:115-23.

6. Nuutinen M, Uhari M. Recurrence and follow-up after urinary tract infection under the age of 1 year. Pediatr Nephrol. 2001;16:69-72.

7. Arshad M, Seed PC. Urinary tract infections in the infant. Clin Perinatol. 2015;42:17-28, vii.

8. Kanellopoulos TA, Salakos C, Spiliopoulou I, Ellina A, Nikola-kopoulou NM, Papanastasiou DA. First urinary tract infection in neonates, infants and young children: a comparative study. Pediatr Nephrol. 2006;21:1131-7.

9. Zorc JJ, Levine DA, Platt SL, Dayan PS, Macias CG, Krief W, et al. Clinical and demographic factors associated with urinary tract infection in young febrile infants. Pediatrics. 2005;116:644-8.

10. Shaikh N, Morone NE, Bost JE, Farrell MH. Prevalence of urinary tract infection in childhood: a meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:302-8.

11. Stein R, Dogan HS, Hoebeke P, Kocvara R, Nijman RJ, Radmayr C, et al. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. Eur Urol. 2015;67:546-58.

12. Zorc JJ, Kiddoo DA, Shaw KN. Diagnosis and management of pediatric urinary tract infections. Clin Microbiol Rev. 2005;18:417-22.

13. Sastre JB, Aparicio AR, Cotallo GD, Colomer BF, Hernández MC, Grupo de Hospitales Castrillo. Urinary tract infection in the newborn: clinical and radio imaging studies. Pediatr Nephrol. 2007;22:35-41.

14. Benador D, Benador N, Slosman D, Mermillod B, Girardin E. Are younger children at highest risk of renal sequelae after pyelonephritis? Lancet. 1997;349:17-9.

15. Hewitt IK, Zucchetta P, Rigon L, Maschio F, Molinari PP, Tomasi L, et al. Earl treatment of acute pyelonephritis in children fails to reduce renal scarring: data from the Italian Renal Infection Study Trials. Pediatrics. 2008;122:486-90.

16. Jakobsson B, Svensson L. Transient pyelonephritic changes on 99mTechnetium-dimercaptosuccinic acid scan for at least five months after infection. Acta Paediatr. 1997;86:803-7.

17. Jacobson SH, Eklöf O, Eriksson CG, Lins LE, Tidgren B, Winberg J. Development of hypertension and uraemia after pyelonephritis in childhood: 27 year follow up. BMJ. 1989;299:703-6.

18. Round J, Fitzgerald AC, Hulme C, Lakhanpaul M, Tullus K. Urinary tract infections in children and the risk of ESRF. Acta Paediatr. 2012;101:278-82.

19. Sacks SH,Verrier Jones K, Roberts R, Asscher AW, LedinghamJG. Effect of symptomless bacteriuria in childhood on subsequent pregnancy. Lancet. 1987;2:991 -4.

20. Simoes e Silva AC, Silva JM, Diniz JS, Pinheiro SV, Lima EM, Vasconcelos MA, et al. Risk of hypertension in primary vesicou-reteral reflux. Pediatr Nephrol. 2007;22:459-62.

21. Bauchner H, Philipp B, Dashefsky B, Klein JO. Prevalence of bac-teriuria in febrile children. Pediatr Infect DisJ. 1987;6:239-42.

22. BonadioWA. Urine culturing technique in febrile infants. Pediatr Emerg Care. 1987;3:75-8.

23. Craig JC, Williams GJ, Jones M, Codarini M, Macaskill P, Hayen A, et al. The accuracy of clinical symptoms and signs for the diagnosis of serious bacterial infection in young febrile children: prospective cohort study of 15 781 febrile illnesses. BMJ. 2010;340:c1594.

24. Beetz R. Evaluation and management of urinary tract infections in the neonate. Curr Opin Pediatr. 2012;24:205-11.

25. Biyikli NK, Alpay H, Ozek E, Akman I, Bilgen H. Neonatal urinary tract infections: analysis of the patients and recurrences. Pediatr Int. 2004;46:21-5.

26. Craig JC, Irwig LM, Knight JF, Sureshkumar P, Roy LP. Symptomatic urinary tract infection in preschool Australian children. J Paediatr Child Health. 1998;34:154-9.

27. Brandström P, Hansson S. Long-term, low-dose prophylaxis against urinary tract infections in young children. Pediatr Nephrol. 2015;30:425-32.

28. Smellie JM, Katz G, Grüneberg RN. Controlled trial of prophylactic treatment in childhood urinary-tract infection. Lancet. 1978;2:175-8.

29. Coelho GM, Bouzada MC, Lemos GS, Pereira AK, Lima BP, Oli-veira EA. Risk factors for urinary tract infection in children with prenatal renal pelvic dilatation. J Urol. 2008;179:284-9.

30. Coelho GM, Bouzada MC, Pereira AK, Figueiredo BF, Leite MR, Oliveira DS, et al. Outcome of isolated antenatal hydronephrosis: a prospective cohort study. Pediatr Nephrol. 2007;22:1727-34.

31. Liu DB, Armstrong WR 3rd, Maizels M. Hydronephrosis: prenatal and postnatal evaluation and management. Clin Perinatol. 2014;41:661-78.

32. Ismaili K, Lolin K, Damry N, Alexander M, Lepage P, Hall M. Febrile urinary tract infections in 0- to 3-month-old infants: a prospective follow-up study. J Pediatr. 2011;158:91-4.

33. BonadioW, MaidaG. Urinary tract infection in outpatient febrile infants younger than 30 days of age: a 10-year evaluation. Pediatr Infect Dis J. 2014;33:342-4.

34. Feld LG, Mattoo TK. Urinary tract infections and vesicoureteral reflux in infants and children. Pediatr Rev. 2010;31:451-63.

35. Bell LE, Mattoo TK. Update on childhood urinary tract infection and vesicoureteral reflux. Semin Nephrol. 2009;29:349-59.

36. Saadeh SA, Mattoo TK. Managing urinary tract infections. Pedi-atr Nephrol. 2011;26:1967-76.

37. Subcommittee on Urinary Tract Infection, Steering Committee on Quality Improvement and Management. Roberts KB. Urinary tract infection: clinical practice guideline for the diagnosis and management of the initial UTI in febrile infants and children 2 to 24 months. Pediatrics. 2011;128:595-610.

38. Ginsburg CM, McCracken GH Jr. Urinary tract infections in young infants. Pediatrics. 1982;69:409-12.

39. Oliveira EA, Rabelo EA, Pereira AK, Diniz JS, Cabral AC, Leite HV, et al. Prognostic factors in prenatally-detected posterior urethral valves: a multivariate analysis. Pediatr Surg Int. 2002;18:662-7.

40. Tullus K. Difficulties in diagnosing urinary tract infections in small children. Pediatr Nephrol. 2011;26:1923-6.

41. Bauer R, Kogan BA. New developments in the diagnosis and management of pediatric UTIs. Urol Clin North Am. 2008;35:47-58, vi.

42. Wald ER. To bag or not to bag. J Pediatr. 2005;147:418-20.

43. Schlager TA. Urinary tract infections in infants and children. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:353-65, ix.

44. McGillivray D, Mok E, Mulrooney E, Kramer MS. A head-to-head comparison: clean-void bag versus catheter urinalysis in the diagnosis of urinary tract infection in young children. J Pediatr. 2005;147:451-6.

45. Ramage IJ, Chapman JP, Hollman AS, Elabassi M, McColl JH, Beattie TJ. Accuracy of clean-catch urine collection in infancy. J Pediatr. 1999;135:765-7.

46. Aronson AS, Gustafson B, Svenningsen NW. Combined suprapubic aspiration and clean-voided urin examination in infants and children. Acta Paediatr Scand. 1973;62:396-400.

47. Buys H, Pead L, Hallett R, Maskell R. Suprapubic aspiration under ultrasound guidance in children with fever of undiagnosed cause. BMJ. 1994;308:690-2.

48. Kramer MS, Tange SM, Drummond KN, Mills EL. Urine testing in young febrile children: a risk-benefit analysis. J Pediatr. 1994;125:6-13.

49. Whiting P, Westwood M, Bojke L, Palmer S, Richardson G, Cooper J, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of tests for the diagnosis and investigation of urinary tract infection in children: a systematic review and economic model. Health Technol Assess. 2006;10:iii-v, xi-xiii, 1-154.

50. Williams GJ, Hodson EH, Isaacs D, Craig JC. Diagnosis and management of urinary tract infection in children. J Paediatr Child Health. 2012;48:296-301.

51. Masson P, Matheson S, Webster AC, Craig JC. Meta-analyses in prevention and treatment of urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am. 2009;23:355-85. Table of Contents.

52. Montini G, Toffolo A, Zucchetta P, Dall'Amico R, Gobber D, Calderan A, et al. Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre randomised controlled non-inferiority trial. BMJ. 2007;335:386.

53. Clark CJ, Kennedy WA 2nd, Shortliffe LD. Urinary tract infection in children: when to worry. Urol Clin North Am. 2010;37:229-41.

54. Benador D, Neuhaus TJ, Papazyan JP, Willi UV, Engel-Bicik I, Nadal D, et al. Randomised controlled trial of three day versus 10 day intravenous antibiotics in acute pyelonephritis: effect on renal scarring. Arch Dis Child. 2001;84:241-6.

55. Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, Lowe A, Reynolds GJ, McTag-gart SJ, et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Engl J Med. 2009;361:1748-59.

56. Williams G, Craig JC. Prevention of recurrent urinary tract infection in children. Curr Opin Infect Dis. 2009;22:72-6.

57. Williams G, Craig JC. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(3). CD001534.

58. Park S, Song SH, Lee C, Kim JW, Kim KS. Bacterial pathogens in first febrile urinary tract infection affect breakthrough infections in infants with vesicoureteral reflux treated with prophylactic antibiotics. Urology. 2013;81:1342-5.

59. Brandstrom P, Esbjorner E, Herthelius M, Swerkersson S, Jodal U, Hansson S. The Swedish reflux trial in children: III. Urinary tract infection pattern. J Urol. 2010;184:286-91.

60. Brandstrom P, Jodal U, Sillén U, Hansson S. The Swedish reflux trial: review of a randomized, controlled trial in children with dilating vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol. 2011;7:594-600.

61. Hoberman A, Greenfield SP, Mattoo TK, Keren R, Mathews R, et al., RIVUR Trial Investigators. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. N Engl J Med. 2014;370:2367-76.

62. Bouzada MC, Oliveira EA, Pereira AK, Leite HV, Rodrigues AM, Fagundes LA, et al. Diagnostic accuracy of fetal renal pelvis anteroposterior diameter as a predictor of uropathy: a prospective study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004;24:745-9.

63. Preda I, Jodal U, Sixt R, Stokland E, Hansson S. Value of ultrasound in evaluation of infants with first urinary tract infection. J Urol. 2010;183:1984-8.

64. Bouzada MC, Oliveira EA, Pereira AK, Leite HV, Rodrigues AM, Fagundes LA, et al. Diagnostic accuracy of postnatal renal pelvic diameter as a predictor of uropathy: a prospective study. Pediatr Radiol. 2004;34:798-804.

65. Dias CS, Bouzada MC, Pereira AK, Barros PS, Chaves AC, Amaro AP, et al. Predictive factors for vesicoureteral reflux and pre-natally diagnosed renal pelvic dilatation. J Urol. 2009;182: 2440 -5.

66. Müller L, Preda I, Jacobsson B, Sixt R, Jodal U, Hansson S, et al. Ultrasonography as predictor of permanent renal damage in infants with urinary tract infection. Acta Paediatr. 2009;98:1156-61.

67. Preda I, Jodal U, Sixt R, Stokland E, Hansson S. Normal dimercaptosuccinic acid scintigraphy makes voiding cystourethrography unnecessary after urinary tract infection. J Pediatr. 2007;151:581-4, 584.e1.

68. Quirino IG, Silva JM, Diniz JS, Lima EM, Rocha AC, Simöes e Silva AC, et al. Combined use of late phase dimercapto-succinic acid renal scintigraphy and ultrasound as first line screening after urinary tract infection in children. J Urol. 2011;185:258-63.