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rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx
ELSEVIER
REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
www.reumatologia.com.br
SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
Artigo original
O volume plaquetário médio está reduzido em adultos com lúpus ativo
Guillermo Delgado-Garcíaa'*, Dionicio Ángel Galarza-Delgadoa,b, Iris Colunga-Pedrazab, Omar David Borjas-Almaguera, Ilse Mandujano-Cruza, Daniel Benavides-Salgadoa, Rolando Jacob Martínez-Granadosa e Alexandro Atilano-Díaza
a Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México b Divisao de Reumatologia, Hospital Universitário, Universidad Autónoma de Nuevo León, San Nicolás de los Garza, México
informaqoes sobre o artigo
resumo
Histórico do artigo: Recebido em 10 de junho de 2015 Aceito em 13 de dezembro de 2015 On-line em xxx
Palavras-chave:
Lúpus eritematoso sistemico Volume plaquetário médio Atividade da doenca Inflamacao
Marcadores biológicos Albumina sérica
Antecedentes:Existem poucos biomarcadores disponíveis para avaliar a atividade da doenca no lúpus eritematoso sistemico (LES). O volume plaquetário médio (VPM) foi recentemente estudado como um biomarcador inflamatório. Atualmente nao está claro se o VPM também pode desempenhar um papel como um biomarcador da atividade da doenca em pacientes adultos com LES.
Objetiuo:Investigou-se a associacao entre o VPM e a atividade da doenca em pacientes adultos com LES.
Métodos:Neste estudo retrospectivo, compararam-se dois grupos de pacientes adultos divididos de acordo com a atividade da doenca (36 por grupo). Os individuos foram pareados por idade e genero.
Resultados:O VPM esteve significativamente diminuido nos pacientes com doenca ativa em comparacao com os níveis em pacientes com doenca inativa (7,16 ± 1,39 versus 8,16 ± 1,50, p = 0,005). Em um nivel de corte de 8,32 fL, o VPM tem uma sensibilidade de 86% e uma espe-cificidade de 41% para a deteccao da atividade da doenca. Encontrou-se uma correlacao positiva modesta entre o VPM e a albumina (r = 0,407, p = 0,001), que por sua vez está inversamente associada á atividade da doenca.
Condusoes:Em resumo, o VPM está diminuido em pacientes adultos com lúpus ativo e positivamente correlacionado com a albumina, outro biomarcador da atividade da doenca. Sao necessários estudos prospectivos para avaliar o valor prognóstico desse biomarcador.
© 2016 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
Mean platelet volume is decreased in adults with active lupus disease
abstract
Keywords: Background: Only a few biomarkers are available for assessing disease activity in systemic
Systemic lupus erythematosus lupus erythematosus (SLE). Mean platelet volume (MPV) has been recently studied as an
* Autor para correspondencia. E-mail: grdelgadog@gmail.com (G. Delgado-García). http://dx.doi.org/10.10167j.rbr.2015.12.003
0482-5004/© 2016 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
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Mean platelet volume Disease activity Inflammation Biological markers Serum albumin
inflammatory biomarker. It is currently unclear whether MPV may also play a role as a biomarker of disease activity in adult patients with SLE.
Objective: We investigated the association between MPV and disease activity in adult patients with SLE.
Methods:In this retrospective study, we compared two groups of adult patients divided according to disease activity (36 per group). Subjects were age- and gender-matched. Results:MPV was significantly decreased with respect to those of inactive patients (7.16 ±1.39 vs. 8.16 ±1.50, p = 0.005). At a cutoff level of 8.32 fL, MPV has a sensitivity of 86% and a specificity of 41% for the detection of disease activity. A modest positive correlation was found between MPV and albumin (r= 0.407, p = 0.001), which in turn is inversely associated with disease activity.
ConcIusions:In summary, MPV is decreased in adult patients with active lupus disease, and positively correlated with albumin, another biomarker of disease activity. Prospective studies are needed to evaluate the prognostic value of this biomarker.
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Introducáo
O tamanho das plaquetas se correlaciona com a sua ativi-dade. Acredita-se que as reacoes autoimunes contribuam para a ativacao plaquetária no lupus eritematoso sistemico (LES). Na verdade, existe uma correlacao entre os valores de volume plaquetário médio (VPM) e doencas inflamatorias ativas.1,2 Recentemente, relatou-se que o VPM é maior em pacientes com LES juvenil. Além disso, esse parámetro aumentou em paralelo com o índice de atividade e parece ser mais preciso do que a velocidade de hemossedimentacao (VHS) e C3 na deteccao da atividade da doenca.3 No entanto, nao está claro se o VPM também pode atuar como um biomarcador da ati-vidade da doenca em pacientes adultos com LES. Portanto, fez-se o presente estudo para testar essa hipótese.
Material e métodos
Amostra e desenho do estudo
Usou-se um desenho transversal, retrospectivo e comparativo. Obtiveram-se dados demográficos e laboratoriais pela revisáo dos prontuários de todos os pacientes que tinham sido diagnosticados com LES em nosso hospital. Usaram-se os critérios de classificacáo do Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) para o diagnóstico, exceto para os pacientes que foram diagnosticados antes de esses critérios terem sido publicados, caso em que o diagnóstico foi feito com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). A nefrite lúpica foi classificada de acordo com os critérios de classificacáo da International Society of Nephro-logy/Renal Pathology Society (ISN/RPS) de 2003. Os critérios de inclusáo foram os seguintes: idade superior a 16 anos; diagnóstico de LES; e um Mexican Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Mex-Sledai) pontuado no ambulatório (pacientes inativos) ou na admissáo (pacientes ativos), conforme registrado por um colega reumatologista. Os critérios de exclusáo foram: infeccáo, trombocitopenia, artrite reuma-toide (AR), espondilite anquilosante (EA), doenca inflamatória
do intestino (DII), psoríase e prontuário médico incompleto. A atividade geral da doenca foi avaliada com o Mex-Sledai. Os pacientes com pontuacáo<2 foram classificados como inativos, enquanto aqueles com pontuacáo > 5 foram classificados como ativos.4,5 Este estudo foi aprovado pelo comité de ética da Faculdade de Medicina da Universidade Autónoma de Nuevo León. Náo foi necessário consentimento informado por escrito.
Coletaram-se amostras de sangue em tubos comuns e EDTA. Os últimos foram usados para o hemograma completo (HC). A maior parte dos HC de rotina foi elaborada com um analisa-dor Cell-Dyn Rubi (Abbott Diagnostics, EUA), enquanto a maior parte dos parámetros clínicos químicos (creatinina, ureia nitrogenada e albumina sérica) foi medida com um analisador DxC800 Synchron (Beckman Coulter, EUA). A determinacáo da VHS foi feita pelo método de Wintrobe, cujo limite normal superior era de 20 mm/h.
Análise estatística
Com base em um estudo prévio sobre o VPM no LES juvenil,3 calculou-se o tamanho da amostra com o uso de comparares de médias. O cálculo foi feito com um a = 0,05, 0 = 0,20 e um modelo bicaudal. Seria necessário um tamanho de amostra total de 60 (30 em cada grupo) para demonstrar uma diferencia estatisticamente significativa entre os grupos. Os dados foram inicialmente analisados para determinar a sua normalidade pelo teste de Shapiro-Wilk. As comparares entre os grupos foram feitas com os testes de qui-quadrado, t de Student ou U de Mann-Whitney, conforme o caso. As associates entre as variáveis foram exploradas com o coeficiente de correlacáo de Pearson ou rho de Spearman. Produziu-se uma característica de operacáo do receptor (ROC) para determinar o valor de corte no VPM (e de outros marcadores inflamatórios) com o mais alto nível de precisáo na identificacáo de pacientes com atividade da doenca. Calcularam-se a sensibilidade, a espe-cificidade, o valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN). A menos que indicado de outro modo, todos
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Tabela 1 - Comparacao paraclínica entre os grupos
Parámetro Ativo (n = 36) Inativo (n = 36) p Teste
Hb (g/dL) 10,9 ±1,97 12,69 ±1,2 < 0,001 ST
CL (109/L) 6,46 ±2,73 6,28 ±2,76 0,781 ST
NEU (109/L) 4,81 ± 2,36a 4,12 ±2,49 0,237 ST
LIN (109/L) 1,12 ± 0,74a 1,58 ±0,67 0,008 ST
PLT (109/L) 269,88 ±870,02 271,72 ±698,07 0,922 ST e
VPM (fL) 7,16 ±1,39 8,16 ±1,50 0,005 ST d da
VHS (mm/h) 31 (21,5-45) 22,5 (14,5-34,5) 0,021 MWU
Crea (mg/dL) 0,61 (0,57-0,89)a 0,64 (0,53-0,72) 0,60 MWU si c e !f)
BUN (mg/dL) 13,4 (10-22,75)a 12 (10-14) 0,12 MWU
Alb (g/dL) 2,73 ± 0,81 b 3,7 ±0,27 <0,001 ST
Todos os resultados sao expressos como média ±DP ou mediana (25-75%).
Hb, hemoglobina; CL, contagem de leucocitos; NEU, contagem absoluta de neutrófilos; LIN, contagem absoluta de linfócitos; PLT, contagem de plaquetas; VPM, volume plaquetário médio; VHS, velo-cidade de hemossedimentacao; Crea, creatinina; BUN, nitrogenio da ureia sanguínea; Alb, albumina; ST, teste t de Student; MWU, teste U de Mann-Whitney. a n = 35. b n = 32.
os resultados sao expressos como a média ±DP ou mediana (25-75%). As análises estatísticas foram feitas com o programa SigmaStat (v. 3.5, Erkrath, Alemanha) ou MedCalc (v. 14.12.0, Ostend, Bélgica) e um valor de p abaixo de 0,05 (p <0,05) foi considerado significativo.
Resultados
Incluíram-se no estudo 72 pacientes; 36 foram classificados como tendo doenca ativa (34 do sexo feminino, entre 18 e 64 anos) e 36 pacientes tinham doenca inativa (35 do sexo feminino, entre 20 e 53 anos). As distribuigoes de idade e genero foram semelhantes nos dois grupos (p = 0,83 e p = 0,55, respectivamente). Dez (27%) pacientes ativos foram diagnosticados durante a primeira internado, de modo que a quantidade de anos desde o diagnóstico foi significativamente diferente entre os grupos (1 [0-15] versus 5 [23/01], p = < 0,001). A percentagem de um diagnóstico prévio de diabetes nao dife-riu pela atividade da doenca ([1,n= 70] = 2,57, p = 0,108, valor de p com correcao de Yates). Os pacientes com doenca ativa eram mais propensos a ter um diagnóstico prévio de hiper-tensao do que aqueles com doenca inativa (38,2% versus 2,7%, [1,n= 70] = 13,74, p = < 0,001). Dez (27,7%) dos pacientes ativos tiveram nefrite lúpica (NL) comprovada por biópsia. Desses, 40% tinham NL ISN/RPS classe III, 30% tinham NL classe IV, 20% tinham NL classe V e 10% tinham NL classe II.
A hemoglobina, a contagem absoluta de linfócitos (LIN), o VPM e a albumina dos pacientes ativos foram significativamente menores em relacao aos dos pacientes inativos, enquanto a VHS esteve comparativamente aumentada no pri-meiro grupo. A contagem de plaquetas e a creatinina nao foram significativamente diferentes entre os grupos (tabela 1). Encontrou-se uma correlacao positiva modesta entre o VPM e a albumina em pacientes com doenca ativa (r = 0,407, p = 0,001). Nao houve correlacao significativa entre o VPM e a VHS (p = 0,26). A análise da curva ROC para o VPM mostrou uma
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Figura 1 - Análise da curva de característica de operacao do receptor (ROC) para o desempenho diagnóstico da VHS (linha azul), VPM (linha verde) e albumina (Alb, linha laranja).
área sob a curva (ASC) de 0,685 (IC 95% 0,565-0,790, p = 0,003), com um valor de corte ideal de 8,32 fL (fig. 1). A sensibilidade, a especificidade, o VPP e o VPN foram de 86%, 41%, 59% e 75%, respectivamente. A ASC para predizer a atividade da doenca foi de 0,658 (IC 95% 0,537-0,766, p = 0,015) para a VHS (fig. 1). Em um corte de 37 mm/h, a sensibilidade, a especificidade, o VPP e o VPN foram de 44%, 86%, 76% e 60%, respectivamente. A ASC para a albumina, com um ponto de corte de 3,2 g/dL, foi de 0,845 (IC 95% 0,737-0,922, p = < 0,001) (fig. 1). A sensibilidade, a especificidade, o VPP e o VPN foram de 75%, 97,2%, 96% e 81%, respectivamente. A comparacao pareada entre as curvas ROC nao mostrou diferenca estatisticamente significativa (p = 0,054 e p = 0,947, respectivamente).
Discussao
Contrariamente as conclusoes previamente relatadas no LES juvenil,3 neste estudo encontrou-se que o VPM era significativamente menor em pacientes adultos com doenca ativa em comparacao com aqueles classificados como tendo doenca inativa. Embora vários trabalhos tenham indicado uma potencial ligacao entre valores mais elevados de VPM e a doenca inflamatória ativa, o oposto foi encontrado em outros estudos.1,2 No estudo que contava com maior amostra até o momento, o VPM estava diminuido em adultos com artrite reumatoide ativa e aumentou após o tratamento.6 Uma revisao feita recentemente nao incluiu este trabalho.7 Em um pequeno estudo retrospectivo com 30 pacientes adultos com EA ativa, o VPM estava diminuído quando foram feitos os testes iniciais e aumentou após o tratamento.8 Nao obstante, esse achado nao foi reproduzido em um estudo maior.9 Os pacientes adultos com DII (tanto em estágios ativos quanto em
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remissao) também têm um VPM menor quando comparados com os do grupo controle.10 Do mesmo modo, em criancas com febre reumática aguda, relatou-se um VPM diminuído, que aumentou após o tratamento.11
Observa-se ativacao das plaquetas em pacientes com LES e sua fisiopatologia pode incluir citocinas inflamatórias e complemento.1 ,13 Um mecanismo plausível para explicar a associacao entre a diminuicao no VPM e a atividade da doenca poderia ser o consumo de grandes plaquetas ativadas em sítios extravasculares de inflamacao.1 No entanto, embora a ativacao plaquetária esteja aumentada em pacientes com LES, esses pacientes têm plaquetas com tempo médio de vida normais,14 o que sugere que o consumo de plaquetas é mínimo. Sao necessários mais estudos para elucidar mais a fundo a causa dessa reducao no tamanho das plaquetas.
Encontraram-se níveis séricos de albumina comparativamente menores naqueles com doenca ativa. Foi detectada uma correlacao positiva modesta entre o VPM e a albumina, que por sua vez está inversamente associada à atividade da doenca.15 O VHS esteve significativamente elevado em pacientes com doenca ativa. Isso está de acordo com a literatura existente, uma vez que elevacбes no VHS têm sido associa-das à atividade da doenca em geral.16 Curiosamente, nao foi encontrada correlacao entre a VHS e o VPM. Embora ambos os parámetros sejam capazes de avaliar a atividade da doenca, essa ausência de correlacao em parte pode ser decorrente de esses biomarcadores refletirem dois processos biológicos distintos.
Há poucos biomarcadores disponíveis para avaliar a ati-vidade da doenca no LES. Um biomarcador ideal deve ser facilmente medido, ser reprodutível e ser sensível a alteracбes na atividade da doenca.17 Nesse estudo, nao houve diferencia estatisticamente significativa na precisao geral entre o VPM e a VHS para a deteccao da atividade da doenca. Além de ser um teste amplamente disponível, o VPM também tem bom custo--benefício. Em um nível de corte de 8,32 fL, o VPM tem uma sensibilidade elevada (86%) para a deteccao da atividade da doenca. Um teste altamente sensível é importante principalmente quando é usado para identificar uma condicao grave, mas tratável (como um surto de lúpus).
Que se tem conhecimento, este é o primeiro estudo a analisar especificamente a relacao entre o VPM e a atividade da doenca em pacientes adultos com LES. Vários autores identi-ficaram um estudo prévio que encontrou VPM diminuído em pacientes adultos com LES.1,3 No entanto, o referido estudo nao foi destinado a demonstrar que o VPM está associado à atividade da doenca; seu real objetivo foi comparar o desem-penho de dois contadores de células automatizados.18
O intervalo de tempo entre a amostragem e o processa-mento nao foi controlado no presente estudo. No entanto, encontrou-se uma diminuicao no VPM em pacientes adultos com doenca ativa e VPM aumentado (nao diminuído) ao longo do tempo em tubos de EDTA.2 Flebotomistas e técnicos de laboratório eram cegos em relacao ao estado clínico do paciente, desse modo intencionalmente excluindo um viés. Além disso, o diagnóstico de hipertensao foi mais frequente em pacientes com doenca ativa, mas isso provavelmente nao afetou os resultados do presente estudo, pois a hiper-tensao está associada a um aumento do VPM, e nao à sua diminuicao.19,20
Em resumo, o VPM está diminuído em pacientes adultos com lúpus ativo e positivamente correlacionado com a albumina sérica, outro biomarcador da atividade da doenca. Sáo necessários estudos prospectivos para avaliar o valor prognóstico desse biomarcador.
Conflitos de interesse
Os autores declaram nao haver conflitos de interesse.
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