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Tomografia por emissão de pósitrons com FDG‐18F na avaliação de pacientes com artrite reumatoide – revisão sistemática Academic research paper on "Educational sciences"

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Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{"Tomografia por emissão de pósitrons (PET)" / "Flúor‐18 (FDG‐18F)" / "Artrite reumatoide" / "Positron emission tomography (PET)" / "Fluorine‐18 fluorodeoxyglucose (18F‐FDG)" / "Rheumatoid arthritis"}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Dalton Alexandre dos Anjos, Licia Maria Henrique da Mota

Resumo Introdução A artrite reumatoide (AR) é uma doença caracterizada pela inflamação da membrana sinovial. Diversos autores têm investigado o papel da tomografia por emissão de pósitrons (PET) com flúor‐18 (FDG‐18F) na AR. Objetivos Revisão sistemática da literatura atual sobre o papel do PET com FDG‐18F no diagnóstico, determinação da atividade da doença e avaliação da resposta ao tratamento em pacientes com AR. Métodos Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline, Biblioteca Cochrane, Lilacs, Pubmed e Scopus nos idiomas português, inglês e espanhol, utilizando as palavras‐chave «artrite reumatoide», «sinovite», «FDG», «PET», «metabolismo glicolítico» e «atividade da doença». Resultados 142 artigos foram inicialmente identificados, dos quais apenas 40 relacionavam‐se diretamente ao tema. Foram selecionados 12 artigos originais e três relatos de caso que preenchiam os critérios de inclusão. Discussão A presença de fibroblastos e macrófagos ativados no pannus é responsável pela intensa captação periarticular de FDG‐18F. Os padrões de captação não permitem o diagnóstico diferencial com outras artrites. A intensidade de captação e o número de articulações envolvidas são parâmetros metabólicos de atividade da doença que apresentam boa correlação com os índices compostos. Estudos longitudinais de PET têm se mostrado úteis na avaliação da resposta ao tratamento com anti‐TNF. Quando realizado precocemente, PET pode predizer a resposta terapêutica. Conclusão Embora o real papel dessa nova técnica na investigação da AR ainda não esteja estabelecido, PET com FDG‐18F é uma ferramenta promissora na determinação da atividade e na predição de resposta ao tratamento de pacientes com AR. Abstract Introduction Rheumatoid arthritis (RA) is a disease characterized by inflammation of the synovial membrane. Several authors have investigated the role of positron emission tomography (PET) with fluorine‐18 fluorodeoxyglucose (18F‐FDG) in RA. Objectives To systematically review the current literature on the role of 18F‐FDG PET in the diagnosis, determination of disease activity and assessment of treatment response in patients with RA. Methods Searches were conducted in Medline, Cochrane Library, Lilacs, Pubmed and Scopus in Portuguese, English and Spanish languages, using the keywords «rheumatoid arthritis», «synovitis», «FDG», «PET», «glycolytic metabolism» and «disease activity». Results 142o articles were initially identified, of which only 40 were related directly to the subject. Twelve original articles and three case reports that met the inclusion criteria were selected. Discussion The presence of activated macrophages and fibroblasts in pannus are responsible for the intense periarticular uptake of 18F‐FDG. The uptake patterns do not allow the differential diagnosis with other arthritides. The uptake intensity and the number of joints involved are metabolic parameters of disease activity that correlate well with the composite indices. Longitudinal studies of PET have proven useful in assessing the response to treatment with anti‐TNF. When performed early, PET can predict the therapeutic response. Conclusion Although the actual role of this new technique for the investigation of RA is not yet established, 18F‐FDG PET is a promising tool in determining the activity and prediction of response to treatment of patients with RA.

Academic research paper on topic "Tomografia por emissão de pósitrons com FDG‐18F na avaliação de pacientes com artrite reumatoide – revisão sistemática"

ELSEVIER

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

Artigo de Revisao

Tomografia por emissao de pósitrons na avaliagao de pacientes com artrite revisao sistemática

Dalton Alexandre dos Anjosa'* e Licia Maria Henrique da Motab

a Faculdade de Medicina, Universidade de Brasilia; Centro de Medicina Nuclear do Hospital Universitário de Brasilia, Clínica Núcleos e Servigo de PET/CT do Hospital Santa Lúcia, Brasilia, DF, Brasil

b Servico de Reumatologia do Hospital Universitário de Brasilia, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasilia, Brasilia, DF, Brasil

com FDG-18F reumatoide -

CrossMark

informaçoes sobre o artigo

resumo

Histórico do artigo: Recebido em 5 de julho de 2012 Aceito em 18 de julho de 2014 On-line em 28 de setembro de 2014

Palavras-chave: Tomografia por emissao de pósitrons (PET) Flúor-18 (FDG-18F) Artrite reumatoide

Introduqao: A artrite reumatoide (AR) é uma doenca caracterizada pela inflamado da membrana sinovial. Diversos autores tém investigado o papel da tomografia por emissao de pósitrons (PET) com flúor-18 (FDG-18F) na AR.

Objetiuos:Revisao sistemática da literatura atual sobre o papel do PET com FDG-18F no diagnóstico, determinacao da atividade da doenca e avaliacao da resposta ao tratamento em pacientes com AR.

Métodos:Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline, Biblioteca Cochrane, Lilacs, Pubmed e Scopus nos idiomas portugués, ingles e espanhol, utilizando as palavras-chave «artrite reumatoide», «sinovite», «FDG», «PET», «metabolismo glicolítico» e «atividade da doenca».

Resultados:142 artigos foram inicialmente identificados, dos quais apenas 40 relacionavam--se diretamente ao tema. Foram selecionados 12 artigos originais e tres relatos de caso que preenchiam os critérios de inclusao.

Discussao: A presentía de fibroblastos e macrófagos ativados no pannus é responsável pela intensa captacao periarticular de FDG-18F. Os padroes de captacao nao permitem o diagnóstico diferencial com outras artrites. A intensidade de captacao e o número de articulacoes envolvidas sao parámetros metabólicos de atividade da doenca que apresen-tamboa correlacáo com os índices compostos. Estudos longitudinais de PET tém se mostrado úteis na avaliacao da resposta ao tratamento com anti-TNF. Quando realizado precocemente, PET pode predizer a resposta terapéutica.

ConcIusao:Embora o real papel dessa nova técnica na investigacao da AR ainda nao esteja estabelecido, PET com FDG-18F é uma ferramenta promissora na determinacao da atividade e na predicao de resposta ao tratamento de pacientes com AR.

© 2014 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

* Autor para correspondencia. E-mail: daltonanjos@unb.br (D.A. dos Anjos). http://dx.doi.Org/10.1016/j.rbr.2014.07.002

0482-5004/© 2014 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Positron emission tomography with 18F-FDG in the evaluation of patients with rheumatoid arthritis - a systematic review

abstract

Keyu)ords:Introduction:Rheumatoid arthritis (RA) is a disease characterized by inflammation of the Positron emission tomography synovial membrane. Several authors have investigated the role of positron emission tomo-

(PET) graphy (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose (18F-FDG) in RA.

Fluorine-18 fluorodeoxyglucose Objectiues:To systematically review the current literature on the role of 18F-FDG PET in

(18F-FDG) the diagnosis, determination of disease activity and assessment of treatment response in

Rheumatoid arthritis patients with RA.

Methods:Searches were conducted in Medline, Cochrane Library, Lilacs, Pubmed and Scopus in Portuguese, English and Spanish languages, using the keywords «rheumatoid arthritis», «synovitis», «FDG», «PET», «glycolytic metabolism» and «disease activity». Results:142o articles were initially identified, of which only 40 were related directly to the subject. Twelve original articles and three case reports that met the inclusion criteria were selected.

Discussion:The presence of activated macrophages and fibroblasts in pannus are responsible for the intense periarticular uptake of 18F-FDG. The uptake patterns do not allow the differential diagnosis with other arthritides. The uptake intensity and the number of joints involved are metabolic parameters of disease activity that correlate well with the composite indices. Longitudinal studies of PET have proven useful in assessing the response to treatment with anti-TNF. When performed early, PET can predict the therapeutic response. ConcIusion:Although the actual role of this new technique for the investigation of RA is not yet established, 18F-FDG PET is a promising tool in determining the activity and prediction of response to treatment of patients with RA.

© 2014 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introducáo

A artrite reumatoide (AR) é uma doenca sistemica autoi-mune caracterizada pela inflamado crónica da membrana sinovial. Sua prevalencia em adultos é de até 1%. Quando nao adequadamente tratada, pode levar a destruido oste-oarticular e a limitacoes funcionais com profundo impacto socioeconómico.1

A sinovite reumatoide apresenta intenso infiltrado inflamatorio associado a neovascularizacao e a proliferacao da membrana sinovial. A membrana sinovial espessada e inflamada, também conhecida como pannus, está diretamente ligada a destruicao óssea e articular.2

O diagnóstico da AR em sua fase inicial (intervalo de até 12 meses após a manifestacao dos primeiros sintomas) é de importancia primordial para o sucesso do tratamento. Instituir tratamento adequado nesse intervalo, também conhecido como «janela de oportunidade terapéutica», pode evitar ou limitar de forma considerável as sequelas da AR a longo prazo.3,4 No entanto, esse diagnóstico em fase inicial pode apresentar dificuldades. Inúmeras condicoes podem se manifestar clinicamente de forma semelhante a AR, incluindo doencas infecciosas, doencas reumáticas siste-micas, espondiloartrites, artrites por deposicao de cristais, doencas endócrinas e neoplásicas.1,3,4

Exames laboratoriais, como as provas de atividade inflama-tória (velocidade de homossedimentacao - VHS - e proteína C reativa - PCR), nao sao específicos, e o fator reumatoide (FR) pode estar ausente em mais de 30% dos pacientes na fase

inicial da doenca.5 A dosagem de anticorpos antiproteínas e peptídeos citrulinados (ACPA), incluindo a pesquisa de anti-corpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) é bastante específica, mas sua sensibilidade é limitada (70%-75%).1,3

Métodos de diagnóstico por imagem, como a radiografia convencional, tem sido usados no auxílio diagnóstico da AR inicial, mas geralmente detectam alteracoes estruturais ósseas e cartilaginosas que ocorrem tardiamente na história natural da doenca. A ultrassonografia (US) e a ressonancia magnética (RM) também tem sido empregadas, sendo que a RM mostra grande potencial da determinacao da espes-sura da membrana sinovial e na deteccao de edema medular ósseo, sendo considerada por muitos autores o padrao-ouro (em termos de exames de imagem) para diagnóstico da sinovite.1'3'6

Apesar de diversos avancos no conhecimento da fisiopato-genia, do diagnóstico e do tratamento da AR, os indicadores diagnósticos e prognósticos atuais (clínicos, laboratoriais e radiográficos) tem valor restrito para o diagnóstico precoce e para o estabelecimento de prognóstico individual.3,7

O retardo em várias semanas para estabelecer o diagnóstico em pacientes com artrite priva aqueles com AR do tratamento adequado na janela de oportunidade terapeutica. Nesse contexto, outras estratégias diagnósticas tem sido estudadas utilizando as novas tecnologias de diagnóstico por imagem disponíveis atualmente.8

A tomografia por emissao de pósitrons, também conhecida como PET (Positron Emission Tomography) é uma ferramenta muito utilizada em oncologia. Células neoplásicas exibem um metabolismo glicolítico exuberante e, assim sendo,

consomem muita glicose. As imagens de PET de pacientes com cáncer demostram intensa captacao da fluordeoxiglicose marcada com flúor-18 (FDG-18F) pelos tumores malignos e suas metástases.9

O FDG-18F é um análogo da glicose ligado a um isótopo radioativo, o flúor-18. Essa molécula tem comportamento semelhante ao da glicose, sendo avidamente captada por células com intenso metabolismo glicolítico. Há muito se sabe que processos infecciosos e inflamatórios também exi-bem hipercaptacao de FDG-18F. O aumento da expressao de proteínas transportadoras de glicose (GLUT tipos I e III) pelas membranas dos leucócitos presentes nos sítios infla-matórios, sobretudo os neutrófilos e macrófagos, leva a essa hipercaptacao. Esse mecanismo fisiopatológico explica por que a intensidade de captacao de FDG-18F é direta-mente proporcional a intensidade da atividade dos processos inflamatórios.10-12O PET com FDG-18F é, portanto, capaz de detectar e quantificar diretamente os sítios articulares e extra-articulares de aumento da atividade inflamatória. Isso o coloca em posicao de vantagem em relacao aos outros métodos de diagnóstico por imagem, que detectam alterares indiretas da AR, tais como erosöes (radiografia), o aumento do fluxo sanguíneo (doppler), aumento da espessura da membrana sinovial (ultrassonografia), a presenca de edema ósseo (ressonancia magnética) ou o aumento da atividade osteoblás-tica (cintilografia óssea).

Os primeiros relatos do uso do PET na AR sao datados de 1995. Pesquisadores do Massachusetts General Hospital em Boston relataram hipercaptacao acentuada de FDG-18F em dois pacientes com diagnóstico de AR e sinovite clinicamente ativa nos carpos.13 Desde entao, a utilidade do PET com FDG--18F no manejo da AR tem sido investigada por vários autores.

Objetivo

O propósito deste artigo foi o de realizar uma revisao sistemática da literatura atual sobre o papel do PET com FDG-18F no diagnóstico, na determinacao da atividade da doenca e na avaliacao da resposta ao tratamento com drogas modificadoras do curso da doenca (DMCD) em pacientes com AR.

Métodos

No período de março a junho de 2011, foram realizadas buscas por meio das seguintes bases de dados: Medline (1980-2012), Biblioteca Cochrane, Lilacs, Pubmed (1980-2012) e Scopus, nos idiomas portugués, inglés e espanhol. As palavras-chave utilizadas foram «artrite reumatoide» (rheumatoid arthritis), «sinovite» (synovitis), «FDG», «PET», «metabolismo glicolítico» (glucose metabolism) e «atividade da doenca» (disease activity).

Os criterios de inclusäo foram: artigos originais ou relatos de caso que tratassem sobre o papel do PET na artrite reumatoide e que contivessem uma descricao adequada sobre os materiais, métodos e resultados obtidos. Foram excluidos artigos de revisao, cartas ao editor e editoriais.

O título e o resumo dos artigos obtidos na pesquisa inicial foram revisados por dois observadores independentes a fim de se identificar aqueles que eram relevantes. Uma

revisao da versao integral foi realizada em todos aqueles que preenchiam os critérios de inclusao e as referencias bibliográficas desses artigos foram analisadas a fim de se destacar fontes adicionais. Foram considerados, para fins do estudo, os artigos selecionados após concordância dos dois observadores.

Dos estudos selecionados, foram observados os seguintes dados: tipo de estudo, tamanho da amostra, instrumentos utilizados, análise estatística e resultados.

Resultados

Cento e quarenta e dois artigos foram incialmente identificados nas bases de dados citadas, dos quais apenas 40 relacionavam-se diretamente com o tema pesquisado. Desses, 14 foram excluidos por serem artigos de revisao, seis porque nao incluíam pacientes com AR, quatro porque nao continham uma descricao adequada dos materiais e métodos e um porque nao utilizava o FDG-18F como radiotracador (tabela 1). Os 12 artigos originais selecionados foram classifi-cados pelos autores em: Estudos experimentais, Diagnóstico, Avaliacao da atividade da doenca e Avaliacao de resposta ao tratamento. A tabela 2 resume os tipos de estudos, as amostras analisadas, as principais características técnicas, os índices clínicos e os outros métodos de diagnóstico utilizados pelos diversos trabalhos, assim como seu desfecho primário. Também foram incluídos tres relatos de caso.

Estudos experimentais

Estudos experimentais com animais e culturas de células tém investigado o mecanismo fisiopatológico envolvido na captacao periarticular de FDG-18F em pacientes com AR. Mat-sui et al.14 utilizaram um modelo animal (ratos). A artrite foi induzida pela injecao intradérmica de colágeno bovino. Os ratos foram sacrificados imediatamente após realizar as imagens de PET. A histologia e a macroautoradiografia das articulacöes com artrite foram comparada as imagens de PET. Observou-se que as áreas de hipercaptacao acentuada de FDG--18F correspondiam as áreas de pannus e destruicao óssea; já as áreas de hipercaptacao moderada eram representadas por hiperplasia das células da camada sinovial e pela presencia de infiltrado inflamatório. Neutrófilos e macrófagos eram as células que predominavam nesses sítios.

Os autores realizaram, ainda, um experimento in vitro para determinar a captacao de FDG-3H por neutrófilos, macrófa-gos, fibroblastos e linfócitos T expostos a algumas citocinas pró-inflamatórias (TNF«, IL-1 e IL-6). A captacao de FDG-3H pelos macrófagos foi maior quando estimulados por TNFa do que por IL-1 ou IL-6. Fibroblastos exibiram captacao mais intensa do que a observada nos macrófagos, sobretudo sob estímulo de TNFa ou IL-1. Em contraste, neutrófilos e linfócitos T nao demonstraram hipercaptacao de FDG-3H sob estímulo dessas citocinas. Esses resultados sugerem que o hiperme-tabolismo glicolítico observado nas articulacöes de pacientes com AR está intimamente relacionado a presenca do pannus e ao infiltrado de macrófagos e fibroblastos ativados.14

Portanto, há substrato fisiopatológico para explicar a avidez de glicose marcada pelas células inflamatórias presentes

Tabela 1 - Processo de selecao dos estudos de acordo com os critérios de inclusáo e exclusao

Quantidade de artigos Tipo de artigo Critério de selegao Status após o Total

processo de selecao

12 Artigo original Atendeu aos critérios de inclusao Inclusao 15

3 Relato de Caso Atendeu aos critérios de inclusao

14 Artigo de revisao Revisao sobre o tema Exclusao 25

6 Artigo original Nao incluiu pacientes com AR

4 Artigo original Materiais e métodos nao foram descritos de maneira

adequada

1 Artigo original Nao utilizou o análogo da glicose (FDG-18F) como

radiotra^ador do PET

AR, artrite reumatoide; PET, tomografia por emissao de pósitrons.

no pannus. Tais observagoesjustificam porque o PET com FDG--18F é um método que detecta, de modo direto, os sitios de atividade da AR. As alteracoes identificadas nas imagens de PET revelam a protagonista da fisiopatologia da AR, que é a inflamacao da membrana sinovial. Este conhecimento tem levado vários pesquisadores a testar o PET com FDG-18F como um método de capaz de diagnosticar e demonstrar a atividade da AR.

Diagnóstico

A artrite inflamatória e a rigidez matinal prolongada, asso-ciadas a presenca de fator reumatoide, provas de atividade inflamatória e autoanticorpos séricos positivos, favorecem o diagnóstico da AR.1,3 Porém, muitas vezes as manifestacoes clínicas e laboratoriais nao sao típicas. Por este motivo, o diagnóstico AR tem sido baseado em critérios clínicos e laboratoriais preestabelecidos.15 Alguns autores testaram o PET como ferramenta de diagnóstico diferencial nas artrites.

Okabe et al.16 tentaram estabelecer padroes de captacao de FDG-18F específicos para a AR, que fossem capazes diferenciá--la de outras artrites. Setenta pacientes com artrite, sendo 30 com AR, foram incluídos num estudo para tentar esta-belecer um padrao de distribuido de FDG-18F. Noventa por cento dos pacientes com AR exibiram hipermetabolismo poli-articular. Contudo, outras doencas também se manifestaram com hipermetabolismo poliarticular, tais como a doenca mista do tecido conjuntivo, a esclerose sistémica e a síndrome RS3PE (do inglés Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting oedema syndrome). O envolvimento atlantoaxial foi exclusivo dos pacientes com AR. Alguns sítios de hipermeta-bolismo foram característicos de outras doencas, tais como a captacao nas articulacoes sacroilíacas em pacientes com espondilite anquilosante, hipercaptacao hepática, esplénica e medular óssea em pacientes com doenca de Still do adulto e hipermetabolismo arterial na polimialgia reumática.

Há que se destacar que sítios de atividade extra-articular da AR também podem apresentar hipermetabolismo, tais como linfonodos e nódulos subcutáneos17,18 e este aspecto nao foi abordado por Okabe et al.,16 o que poderia ter contribuído para a diferenciacao das artrites (fig. 1).

Elzinga et al.19 compararam as imagens de PET em pacientes com AR (n = 17), osteoartrite (n = 6) e fibromialgia (n= 5). Como era de se esperar, pacientes com fibromialgia nao apre-sentaram áreas de hipermetabolismo articular. O número de

articulares hipermetabólicas nos pacientes com AR (88) foi significativamente maior que nos pacientes com osteoartrite (12) (p < 0,001). Contudo, a intensidade de captacao nao foi estatisticamente diferente entre os dois grupos. Isto indica que o PET nao é uma boa ferramenta para o diagnóstico diferencial dessas doencas.

Avaliagao da atividade da doenga

A atividade da AR pode ser medida por diversos parámetros clínicos, laboratoriais e radiológicos. Os índices compostos de atividade da doenca sao os mais utilizados e aceitos entre os reumatologistas. Os métodos de diagnósticos por imagem tem sido reservados para casos específicos.3,6

Há diversos estudos relacionando os achados do PET com os índices de atividade da doenca e outros métodos de diagnóstico por imagem, como a ultrassonografia (US) e a res-sonáncia magnética (RM). Roivainen et al.20 demonstraram uma boa correlacao entre a intensidade de captacao de FDG--18F (standard uptake value - SUV) com o volume da membrana sinovial em 10 pacientes com sinovite clinicamente ativa. Palmer et al.21 identificaram uma boa correlacao entre o SUV e o volume de pannus que realcava ao contraste paramag-nético nas ponderacoes com supressao de gordura a RM em 12 pacientes com artrite.

Beckers et al.22 compararam os achados do PET com alguns parámetros clínicos, laboratoriais e ultrassonográficos de AR. Vinte e um pacientes com AR clinicamente ativa (critérios do ACR 1987) realizaram um estudo prospectivo que incluiu o PET com FDG-18F. O DAS28 médio era 7,4 (5,2 - 8,5) e o SDAI médio era 60,2 (34,9 - 75,5). Todos estavam há pelo menos dois meses sem usar qualquer DMCD. Treze controles sem história de dor articular foram incluídos. O PET foi negativo em todos os controles. Das 356 articulares avaliadas, 225 (63%) foram positivas ao PET. A quantidade de articulares metaboli-camente positivas foi inferior ao número de articulares doloridas (266%-75%) ou edemaciadas (282%-79%) e superior ao número de articulares positivas a ultrassonografia (199%-56%). As articulacoes positivas ao PET e a ultrassonografia (n = 27) apresentavam uma espessura média da membrana sinovial significativamente maior (8,2 ±0,9 mm) que as articulacoes positivas ao PET e negativas a US (n = 6) (2,9 ± 0,5 mm). Houve correlacao estatisticamente significativa (p < 0,05) entre o PET e todos os parámetros clínicos analisados, exceto a duracao da rigidez matinal e a avaliacao da

Tabela 2 - Tipos de estudo, amostras analisadas, principáis características técnicas, índices clínicos e outros métodos de imagem utilizados

Autor e referência Desenho do Número de Número de Técnica Articulacöes avaliadas Outros índices clínicos ou Desfecho

Estudo individuos controles utilizada por paciente métodos diagnósticos primário

Matsui et al.[15] Experimental 5 4 PET - Macroautoradiografia, Histología Comparar PET com macroautorradiografia e histologia

Okabe et al.[16] Clínico Retrospectivo 72 pacientes (30 com AR) - PET ou PET/CT 19 - Diagnóstico

Elzinga et al.[19] Clínico Transversal 14 com AR, 6 com OA 5 com FM PET 22 - Diagnóstico

Palmer et al. [21] Clínico Prospectivo 12 com AI - PET 1 RM Avaliacao de Atividade da Doenca

Roivanen et al.[20] Clínico Prospectivo 2 com AR, 6 com AI, 1 com EA, 1 EAI PET 1 RM contrastada Avaliacao de Atividade da Doenca

Beckers et al.[22] Clínico Prospectivo 21 com AR 13 sem artralgias PET 12 ou 22 US, SDAI, DAS28 Avaliacao de Atividade da Doenca

Goerres et al.[23] Clínico Prospectivo 7 com AR - PET 28 DAS28, RADAI Avaliacao de Atividade da Doenca

Kubota et al.[24] Clínico Retrospectivo 18 com AR - PET/CT 13 PCR, contagem articular Avaliacao de Atividade da Doenca

Beckers et al.[25] Estudo de Coorte 16 com AR - PET 1 US, RM, PCR, MMP-3 Avaliacao de Resposta ao Tratamento

Okamura et al.[26] Estudo de Coorte 22 com AR PET/CT 12 US, RM, DAS28, DAS28-PCR, VHS, PCR, MMP-3 e FR Avaliacao de Resposta ao Tratamento

Elzinga et al.[27] Estudo exploratorio 16 com AR - PET 12 PCR, VHS, MHAQ, VAS Avaliacao de Resposta ao Tratamento

Sato et al.[29] Clínico Prospectivo 6 com AR PET 2 DAS28, contagem articular, VHS, PCR Avaliacao de Resposta ao Tratamento

AR, artrite reumatoide; AO, osteoartrite; AI, artrite indiferenciada; EA, espondilite anquilosante; EAI: espondiloartrite indiferenciada; FM: fibromialgia; PET, tomografia por emissao de pósitrons;

PET/CT, tomografia por emissäo de pósitrons com tomografia computadorizada; US, ultrassonografia; RM, ressonáncia magnética; SDAI, simplified disease activity index; DAS28, disease activity score;

RDAI, rheumatoid arthritis disease activity index; PCR, proteina C reativa; MMP-3, metaloproteinase de matriz 3; FR, fator reumatoide; MHAQ, modified health assessment questionnaire; VAS, visual activity

score.

> f^ V < ,

Figura 1 - PET com FDG-18F de paciente de 28 anos, do sexo feminino, queixando-se de poliartralgia simétrica, comprometendo principalmente maos e punhos, associada a rigidez matinal prolongada. A pesquisa laboratorial revelou VHS de 81 mm, fator reumatoide positivo (40,2 UI/mL) e anticorpo antipeptídeo citrulinado fortemente positivo (82,5 UI/mL). As imagens de reconstrucao tridimensional (a,b,c) revelam hipermetabolismo nos ombros, punhos, metacarpofalangianas, interfalangianas proximais das maos e quadris. As imagens tomográficas do PET (d,g), tomografia (e,h) e PET/CT (f,1) demonstram intenso hipermetabolismo nos linfonodos axilares e pélvicos bilaterais (arquivo pessoal).

capacidade funcional (HAQ). A correlacao entre o número de articulacoes positivas ao PET e os índices compostos de ativi-dade da doenca (DAS28 e SDAI) foi considerada alta (r = 0,90; p <0,0001).

A análise desses resultados sugere que a atividade meta-bólica da sinovite demonstrada pelo PET com FDG-18F possa refletir a atividade da doenca com uma boa correlacao com o DAS28 e SDAI. Contudo, a baixa casuística e a predominancia de pacientes com AR em alta atividade neste estudo limitam suas conclusoes.

Goerres et al.23 propuseram um escore visual para quan-tificar as articulacoes metabolicamente ativas ao PET. Sete pacientes com DAS28 > 4,2 foram incluidos. Um índice de

zero a quatro (zero para ausencia de captagao e quatro para hipercaptagao muito acentuada) foi atribuido a cada uma das 28 articulacoes usualmente avaliadas pelos indices compostos de atividade da doenca. O teste de correlacao de Spearman apontou uma correlacao significativa entre o escore visual pelo PET e o DAS28. O PET também revelou sitios de captacao extra-articular (tendoes e bursas) em seis dos sete pacientes. Contudo, mais uma vez o pequeno número de pacientes incluidos nao permite extrapolar as conclusoes deste estudo.

Kubota et al.24 utilizaram o PET com enfoque nas grandes articulacoes. Dezoito pacientes com AR foram submetidos ao PET/CT com FDG-18F para estudar o metabolismo de 13 articulacoes (atlantoaxial, ombros, cotovelos, punhos, carpos,

quadris e joelhos). O PET/CT é um equipamento de tomografia por emissäo de positrons acoplado a uma tomografia compu-tadorizada. Quatro pacientes estavam em remissäo clínica e 14 com AR clinicamente ativa. Um escore modificado de Goer-res et al.23 foi utilizado. O número de articulacoes acometidas e o escore total ao PET foram significativamente diferentes entre pacientes em remissäo e com AR ativa. Também houve uma correlacäo linear positiva entre o escore total ao PET e os níveis séricos de PCR (r = 0,658; p = 0,003). Cinco pacientes (28%) exibiram hipermetabolismo na articulacäo atlantoaxial. Notou-se uma correlacäo positiva entre a presencia de linfo-nodos axilares hipermetabólicos com o hipermetabolismo nas articulacoes dos membros superiores (r = 0,731; p = 0,000004).

Avaliagäo da resposta ao tratamento

O tratamento com DMCD sintéticas tem baixo custo. Contudo, as DMCD biológicas têm custo elevado e diversos efeitos adversos. Nesse contexto, o PET com FDG-18F tem sido usado como tentativa de se discriminar quais pacientes podem se beneficiar desse tipo de tratamento. Beckers et al.25 compararam o PET com FDG-18F com a RM contrastada e a US na avaliacäo de resposta. Dezesseis pacientes com AR ativa realizaram PET do corpo inteiro, RM contrastada e US de um dos joelhos (aquele referido pelo paciente com dor mais intensa) antes e após quatro semanas de tratamento com anti-TNFa (droga näo especificada pelos autores). Os joelhos metabolicamente positivos apresentaram maior espessura sinovial e intenso realce pelo contraste paramagnético. Houve boa correlacäo entre a intensidade de captacäo de FDG-18F (SUV), espessura sino-vial à US e realce pelo contraste paramagnético à RM. Após quatro semanas de tratamento com anti-TNFa, houve uma queda significativa dos valores de SUV e de realce pelo contraste paramagnético, porém näo houve reducäo significativa da espessura sinovial. Esses dados mostram que a resposta aos tratamentos biológicos pode ser demonstrada pelo PET, sob o aspecto metabólico, antes que haja uma reducäo significativa da espessura sinovial à US ou à RM. Contudo, de todas as articulacoes possivelmente acometidas nesses 16 pacientes, o estudo avaliou apenas uma grande articulacäo (joelho). Isso ocorreu por uma limitacäo técnica da RM contrastada: é um método que estuda uma regiäo articular de cada vez, com duracäo de 30 a 40 minutos cada. O PET demonstra grande van-tagem neste quesito, pois pode avaliar todas as articulacoes do corpo num único exame, com duracäo semelhante.

Okamura et al.26 estudaram 22 pacientes com resposta inadequada às DMCD sintéticas, incluindo o metotrexato, e indicacäo de tratamento com DMCD biológicas (infliximabe em 16 e etanercepte em seis). Todos realizaram PET/CT com FDG-18F antes e seis meses após o inicio do tratamento. O DAS28, DAS28-PCR, VHS, PCR, metaloproteinase de matriz 3 (MMP-3) e FR foram determinados nos mesmos dias do PET/CT. Os pacientes apresentavam AR em atividade moderada a alta (DAS28 médio: 5,29±1,01; mínimo: 3,47 e máximo 6,95). Todos os parámetros clínicos, laboratoriais e metabólicos apresenta-ram queda significativa após seis meses de tratamento (DAS28 médio: 3,81 ±0,86; mínimo: 2,21 e máximo 5,33). Houve boa correlacäo entre os valores de SUV, o DAS28 e o DAS28-PCR. A queda dos valores de SUV também se correlacionou com a queda dos valores do DAS28 e DAS28-PCR. Esses resultados

mostram que o PET pode ser um método alternativo para medir objetivamente a atividade da doenca e determinar a resposta à terapia com anti-TNF, de maneira relativamente simples e objetiva, e com boa correlacäo com os índices mais usados pelos reumatologistas para estes fins.

Elzinga et al.27 investigaram o potencial do PET com FDG-18F em predizer a resposta terapéutica ao infliximabe. Dezesseis pacientes com pelo menos duas articulacoes (meta-carpofalangianas e/ou punhos) doloridas ou edemaciadas à palpacäo foram incluídos num tratamento com injecoes subcutáneas de infliximabe nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22. A determinacäo dos valores de PCR e VHS, assim como a con-tagem das 28 articulacoes dolorosas ou edemaciadas, foram realizadas nos mesmos intervalos. Os critérios da Liga Euro-peia contra o Reumatismo (EULAR)15 foram utilizados para classificar a resposta ao tratamento em boa (n= 5), moderada (n = 8) e nula (n = 3). O PET das articulacoes metacarpofalangi-anas e punhos foi realizado antes do tratamento e com duas semanas. Os resultados mostraram que a mudanca do SUV entre zero e duas semanas se correlacionou com o DAS28 nas semanas 14 e 22 (r = 0,62; p < 0,05; r = 0,65; p < 0,01, respectivamente). A mudanca dos componentes do DAS28 (VHS, PCR, contagem articular, escala visual) no intervalo de duas semanas näo se correlacionou com o DAS28 nas semanas 14 e 22. A análise de regressäo logística demonstrou que a mudanca do SUV foi o único fator preditivo significativo para determinar o DAS28 nas semanas 14 e 22 (ß = 0,62; p < 0,05; ß = 0,65; p < 0,01, respectivamente). Os resultados obtidos neste pequeno grupo de pacientes indicam que o PET com FDG-18F dos punhos e articulacoes metacarpofalangianas, realizado com apenas duas semanas de tratamento, pode predizer a resposta sistê-mica ao infliximabe em 14 e 22 semanas. Considerando o alto custo desse tratamento, este estudo encoraja novos projetos de pesquisa utilizando o PET com FDG-18F como ferramenta para determinar quais pacientes podem se beneficiar do trata-mento com infliximabe em longo prazo, poupando os sistemas de saúde desse tratamento täo oneroso. Tal estratégia poderia, ainda, proporcionar aos pacientes näo respondedores ao infli-ximabe a chance de tratamento com outras DMCD biológicas.

Os efeitos terapêuticos da acupuntura no tratamento de pacientes com AR também têm sido alvo de investigacäo. Sato et al.28 incluíram apenas seis pacientes na pesquisa. Todos referiram melhora da dor, da capacidade funcional e da qualidade de vida após os dois meses de tratamento com acupuntura. Contudo, o PET com FDG-18F näo demonstrou qualquer mudanca na atividade metabólica das articulacoes acometidas. As provas de atividade inflamatória (PCR e VHS) também näo sofreram variacoes significativas após a acupuntura. Esses resultados sugerem que a acupuntura näo tem qualquer efeito anti-inflamatório em pacientes com RA.

Conclusoes

Embora o número de estudos sobre o papel do PET com FDG--18F na AR seja limitado, assim como a casuística da maioria dos trabalhos publicados com este objetivo, o conjunto dos dados apresentados nesta revisao nos permite fazer algumas considerares. O PET com FDG-18F é um método de diagnóstico por imagem nao invasivo, capaz de demonstrar direta

e objetivamente a atividade da doença, com boa correlaçâo com os índices compostos de atividade utilizados na prática clínica. Seu custo elevado pode ser avaliado de maneira relativa, quando consideramos que se trata de uma avaliacao do corpo inteiro, capaz de estudar todas as articulares de uma só vez. Suas capacidades de determinar e de predizer a res-posta ao tratamento com DMCD biológicas precocemente sao fatores a serem mais explorados em investigares futuras. Novos estudos longitudinais prospectivos randomizados sao necessários para consolidar esse método de diagnóstico por imagem.

Embora o real papel dessa nova técnica na investigacao da AR ainda nao esteja estabelecido, o PET com FDG-18F é uma fer-ramenta promissora na determinacao da atividade da doenca, na avaliacao e na predicao de resposta ao tratamento de pacientes com AR. É possível que, no futuro, o PET com FDG-18F passe a ter um papel mais importante no diagnóstico e na avaliacao de atividade da doenca.

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse.

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