Scholarly article on topic 'Tüberküloz dışı mikobakterilere bağlı akciğer hastalıkları'

Tüberküloz dışı mikobakterilere bağlı akciğer hastalıkları Academic research paper on "Clinical medicine"

0
0
Share paper
OECD Field of science
Keywords
{""}

Academic research paper on topic "Tüberküloz dışı mikobakterilere bağlı akciğer hastalıkları"

JCEI /

Journal of Clinical and Experimental Investigations

2013; 4 (2): 252-257 doi: 10.5799/ahinjs.01.2013.02.0278

REVIEW ARTICLE

Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaliklari

Lung diseases due to non-tuberculosis mycobacteria Özlem Abakay, Hadice Selimoglu Sen

Tüberküloz di§i mikobakteriler gevremizde gok yaygin olarak bulunur ve 50 yili a§kin bir süredir akciger enfek-siyonu veya hastaligi etkeni olarak bilinmektedir. Klasik olarak hastalarda predispozan faktörler mevcut iken immün yetmezlikli ki§ilerde de bu hastaligi tanimlamak mümkündür. Bütün kültür pozitif hastalarin 2007 tani kri-terlerine göre degerlendirilmesi gerekir. Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaligi olanlarin ba§arili §ekilde tedavisi igin 12-24 ay süreyle kombine antibiyo-tik tedavisi almasi uygundur. Ancak antibiyotiklere kar§i in vitro duyarlilik testleri ile in vivo cevap arasinda zayif bir korelasyon vardir. Bundan dolayi tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaligi, klinisyenler ¡gin giderek artan bir problemdir. Ba§arili bir tedavi igin hala karanlik noktalar vardir. Hastaligin tanisi, patogenezi ve tedavisi ile ilgili geli§meler bizim bu hastalara daha net yakla§imi-mizi saglayacaktir.

Anahtar kelimeler: Tüberküloz di§i mikobakteriler, akciger hastaliklari, tani.

GÏRϧ

Tüberküloz di§i mikobakteriler (TDM), insanlarda hastaliga neden olabilen virülan organizmalarin da içinde bulundugu geni§ bir yelpazeye sahiptir ve 140'tan fazla bilinen türleri mevcuttur [1]. Tüberküloz di§i mikobakteri türlerinde son 10 yil içinde görü-len bu arti§, dogada bu türdeki organizmalarin hizla yayginlaçmasindan kaynaklanmamaktadir. Bunun en temel sebebi, TDM türlerinin ayrimini saglayan moleküler tekniklerdeki geliçmelerdir [2].

Klinisyenler, önümüzde sü^te yeni tespit edi-len TDM türleri ile kar§ila§acak ve bu türlerin neden oldugu farkli klinik tablolara gideren artan bir farkin-dalik oluçacaktir.

ABSTRACT

Nontuberculous mycobacteria are ubiquitous environmental organisms that have been recognized a cause of pulmonary infection or disease for over 50 years. Traditionally patients have had underlying risk factors for development of disease; however, to describe of apparently immunocompetent patients involved appears to be possible. The diagnosis of culture-positive all patients for mycobacteria have to evaluate according to 2007 criteria. For patients with disease, combination antibiotic therapy for 12-24 months is generally required for successful treatment. However, there is a poor correlation between in vitro antibiotic susceptibility and in vivo response to antimicrobials. Therefore, the lung diseases due to non-tuberculous mycobacteria are an increasing problem for clinicians and are associated with significant obstacles that thwart successful treatment of the diseases due to nontuberculous mycobacteria. Continued progress in diagnosis, pathogenesis and treatment of disease will improve the outlook for these patients. J Clin Exp Invest 2013; 4 (2): 252-257

Key words: Nontuberculous mycobacteria, lung diseases, diagnosis.

Fizyopatoloji

Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger has-taliginin en temel kaynagi çevre olup özellikle be-lediye su kaynaklarinda olu§an mikrofilm tabaka-si, TDM'ye bagli olu§an akciger hastaligindaki en önemli bulaçma yollarindan birini oluçturmaktadir [3]. Su yüzeyindeki bu tabaka besinlerle birlikte nemli ve sicak bir çevre oluçturarak TDM dâhil bir-çok patojen organizmalarin geliçmesine neden ol-maktadir.

Bronçektazi ve TDM enfeksiyonu çok sik ili§-kisi olan iki durumdur. Kistik fibrozisli hastalarin %20'sinde ve primer siliyer diskinezi olgularinin %15'inde TDM enfeksiyonu olmasi TDM enfeksiyo-

Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Gögüs Hastaliklari Anabilim Dali, Diyarbakir, Türkiye Correspondence: Özlem Abakay, Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Gögüs Hastaliklari Anabilim Dali, Diyarbakir, Türkiye Email: o.abakay@hotmail.com

Received: 11.03.2013, Accepted: 15.03.2013 Copyright © JCEI / Journal of Clinical and Experimental Investigations 2013, All rights reserved

nunun solunum yolu yüzey savunma defektleriyle baglantili oldugunu göstermektedir [2]. Bu bulgu-lar iki önemli soruyu gündeme getirmektedir. Tüm eri§kin bron§ektazili hastalari (TDM enfeksiyonu olsun ya da olmasin) predispozan faktörler agisin-dan degerlendirmeli miyiz? (Örnegin; kistik fibrozis genotipleme, alfa-1 antitripsin fenotipleme, serum immünglobulinleri, siliyer diskinezi vb.). Tüm eri§kin bron§ektazili hastalari TDM enfeksiyonu yönünden degerlendirmeli miyiz?

Kim ve ark. son zamanlarda TDM akciger hastaligi olan 63 hastada karakteristik bir morfotip (%95 kadin, %91 beyaz, %68 hig sigara igmemi§) rapor etmi§lerdir. Bu segilmi§ grupta kontrol grubuy-la kar§ila§tirildiginda beden kitle indeksi (BKi) an-lamli derecede dü§ük bulunurken boy daha yüksek saptanmi§tir [4]. Ayni zamanda bu grupta skolyoz (%51), pectus excavatum (%11), mitral valv prolap-susu (%9) ve kistik fibrozis transmembran conductance regülatör gen (CFTR) (%36) yüksek oranlar-da bildirilmi§tir [4].

Bu morfolojik özelliklerin patogenetik neden-leri henüz bilinmemektedir. Ancak bir kisim hasta bize TDM akciger hastaliginin patogenezi hakkin-da ipuglari verebilir. Tüberküloz hastaliginda oldugu gibi tümör nekrozis faktör alfa (TNFa) blokerleri TDM akciger hastaligi geli§iminde gok potent ve yeni predispozan faktörlerdendir.

Winthrop ve ark. son zamanlarda yayinladiklari raporda %65 kadin, ya§ ortalamasi 62 ve büyük bir kismi romatoid artrit olan bir hasta grubunda TNFa blokeri alanlarda TDM hastaligini anlamli derecede yüksek saptami§lardir [5]. En sik saptanan ajan Mycobacterium avium complex (MAC) iken %44 ora-ninda akciger di§i tutulum gözlenmi§, %9 oraninda da mortalite bildirilmi§tir. Dolayisiyla TDM' ye bagli akciger hastaligi olan ya da §üphelenilen olgularda TNFa blokeri verilirken gok dikkatli olmak gerek-mektedir [1]

Epidemiyoloji

Tüberküloz di§i mikobakteriyel akciger hastaliginin insidans ve prevalansinin saptanmasi konusunda problemler hala devam etmektedir. Qünkü bu hastaligin raporlanmasi zorunlu degildir ve her bir TDM su§unun klinik öneminin gok iyi degerlendirilmesi gerekir [1].

Iseman ve Marras tarafindan öne sürüldügü üzere TDM akciger hastaliginin insidansi tüberküloz ile kar§ila§tirilabilir, ancak TDM akciger hastaliginin gergek insidansi tüberküloz hastaligindan daha yüksektir [6]. Qünkü TDM akciger hastaliginin tedavisi gok daha zordur. Eger bu analiz dogru ise

klinisyenler gittikge daha fazla TDM ile kar§ila§acak ve TDM akciger hastaligi sürekli artan bir halk sag-ligi problemi olacaktir.

Tüberküloz di§i mikobakteri su§lari dogada ve gev-remizde gok yaygin bulundugundan herhangi bir TDM su§unun saptanmasi nonsteril su kaynaklari ba§ta olmak üzere gevresel kontaminasyonun bir sonucu olabilir. Bu nedenle hangi TDM su§unun klinik agidan önemli oldugu konusunda tani kriterleri-nin belirlenmesi gerekir [1]. Genel olarak tani karari, elde edilen izolatin virülansina, hangi respiratuvar örnekten alindigina bagli olarak verilmelidir.

Myc. kansasii ve Myc. szulgai gibi bazi TDM türleri solunum yolu örneklerinden izole edildiginde hemen hemen her zaman hastalikla ili§kili bulun-mu§tur [7]. Bazi vakalarda bu türlerden birinin (özel-likle Myc.kansasii) tek bir kültür pozitifligi ile taniya gidilebilir. Bunun aksine Myc. simiae ve Myc. fortui-tum gibi bazi TDM su§lari da vardir ki TDM akciger hastaligi tani kriterlerini kar§ilasalar bile solunum yolu patojenleri olarak kabul edilmezler [8,9]. Bunun yanisira Myc. gordonae ve Myc. terrae complex gibi türlerin izolasyonu genellikle solunum yolu kontami-nasyonu olarak öngörülür [2]. Dolayisiyla klinisye-nin TDM akciger hastaligi tanisini koyarken birgok faktörü ele almasi gerekmektedir.

Klinisyenlerin sikga kar§ila§tiklari bir problem, tüberküloz tedavisi altindaki hastadan bir TDM su-§unun izole edilmesidir. Jun ve ark. 958 tüberkü-lozlu hastanin 68'inde (%7,1) bir TDM su§u izole edildigini rapor etmi§lerdir [10]. Yazarlar tüberküloz hastalarinda TDM su§u izole edilmesinin nadir bir olay olmadigini belirtmi§tir. Ancak bu hastalarin tüberküloz tedavisinin tamamlanmasindan sonra, özellikle virülan su§lar igin, takip edilmesi gerekliligi konusunda görü§ birligine varmi§lardir.

Respiratuvar semptomlar

Solunum sistemi, TDM'lerin en sik hedefledigi sis-temdir. Asemptomatik olgulardan kaviter hastaliga kadar gok geni§ bir semptom araligi oldugu igin TDM akciger enfeksiyonu ile tüberküloz klinigini ayirt etmek oldukga zordur [11]. Sindirim sistemi ve direkt inokülasyon giri§ yollari olmasinin yani sira en temel vücuda alinma §ekli inhalasyon yoludur. Mikobakterilerin en önemli kaynaklarindan bir tane-sinin kontamine aerosol halindeki su oldugu dü§ü-nülmektedir.

Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaligi genglerde ve predispozan risk faktörü ol-mayan bireylerde oldukga nadir görülür [11]. Tipik

hasta 50 ya§in üzerinde olup kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), silikozis, bronçektazi, sekel tüberküloz, kronik bronçit, pnömokonyoz ve akciger kanseri gibi diger akciger problemleriyle ortaya çi-kar. Sigara içiciligi önemli bir risk faktörüdür. En sik görülen semptomlar; prodüktif öksürük, ate§, kilo kaybi ve gece terlemesidir.

Klinik özellikler

Siklikla insanlarda hastaliga neden olan mikobak-teri türleri Tablo 1'de sunulmuçtur [12]. Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaligini 4 temel paternde inceleyebiliriz [12].

Tablo 1. Siklikla insanlarda hastaliga neden olan miko-bakteri türlerinin smiflandirilmasi [12].

I. Mycobacterium tuberculosis complex

M. tuberculosis M. bovis M. africanum M. microti

II. Yavaç Üreyen Mikobakteriler

A. Fotokromojenler

M. kansasii M. marinum

B. Skotokromojenler

M. gordonae M. scrofulaceum

C. Nonkromotojenler

M. avium complex-M. avium, M. intracellulare

M. terrae complex

M. ulcerans

M. xenopi

M. simiae

M. malmoense

M. szulgai

M. asiaticum

III. Hizli Üreyen Mikobakteriler

M. fortuitum M. chelonae M. abscessus

1- Fibrokaviter hastalik: Bu patern klasik olarak sigara ve alkolizm öyküsü olan orta ya§li erkek has-talarda görülür. Daha çok üst loblar tutulur ve genel-likle KOAH, sekel tüberküloz ve silikozis gibi altta yatan predispozan bir faktör vardir. Hastaligin bu formu MAC, Myc. kansasii, Myc. xenopi, Myc. mal-moense ve hizli büyüyen mikobakteriler ile iliçkilidir.

2- Nodüler bronçektazi: Bu patern genellikle sigara içmeyen, ya§li ve altta herhangi bir akciger hastaligi olmayan bayanlarda görülür. Ancak bu hastalarda kifoz, skolyoz ve pectus excavatum gibi toraks deformitelerine rastlanabilir.

3- Soliter pulmoner nodül: Tüberküloma çok benzer bir §ekilde ortaya çikar. Karsinomdan mutla-ka ayirici tanisinin yapilmasi gerekir [13].

4- Hipersensitivite pnömonisi: Son yillarda MAC enfeksiyonuna bagli sicak küvet akcigeri veya jakuzi akcigeri (hot tub lung) olarak adlandirilan bir tablodur [14]. Daha önce herhangi bir akciger hastaligi olmayan saglikli bireylerde görülebilir. Olgu-larin ortamdan çikarilmasiyla spontan olarak veya steroid tedavisiyle geriler.

Radyolojik özellikler

Kaviter TDM akciger hastaligi radyografide kolay-ca izlenebilir. Bu kaviteler tüberkülozdan farkli olarak ince duvarli olup parankimal lezyonlardan çok plevral reaksiyonlarla daha siki iliçkilidir. Hastaligin diger formlari yüksek çözünürlüklü akciger tomogra-fisi (YÇBT) ile daha iyi degerlendirilir. En sik YÇBT bulgulari bilateral sentrlobüler nodül ve silindirik bronçektazidir [15]. Bu degi§iklikler esas olarak MA ve Myc. abscessus gibi organizmalarin bronçiyoler ve peribronçiyoler dokuya invazyonu ve enflamas-yonunun bir sonucudur [16].

Kavitasyon ve konsolidasyon gibi daha agir bulgular ve kadin cinsiyet ek risk faktörlerini olu§-turur. Klasik olarak multifokal bronçektazi ve diffüz sentrlobüler nodülleri olan, orta lob ve linguler lob tutulumlari gözlenen ya§li ve sigara içme öyküsü olmayan kadin cinsiyetin oldugu klinik tabloya Lady Windermere sendromu adi verilmiçtir [17]. MAC'ye bagli akciger hastaliginda yapilan seri BT çaliçma-larinda bronçektazinin tüm nodüler alan boyunca progresif olma egiliminde oldugu ve sonuçta konsolidasyon olarak ortaya çikabilecegini göstermi§tir.

MAC ile iliçkili geliçen hipersensitivite pnömoni-sinde YÇBT bulgulari siklikla diffüz buzlu cam infilt-rasyonlari ve sentrlobüler nodüllerdir [18].

Nadir olmakla beraber birkaç TDM bagli akciger hastaliginda soliter pulmoner nodül veya kitle-lerde tanimlanmiçtir [19].

Tani kriterleri

Balgaminda veya lavaj sivisinda mikobakteri üreyen her hastanin TDM akciger hastasi oldugu kabul edilmez. Bu organizmalarin esas olarak inhale aerosol veya içme suyu §eklinde vücuda alinarak kolonize veya kontamine oldugu söylenebilir [20].

Mikobakteriler ile vücut arasindaki bu etkileçimi 3 evreye ayirmak mümkündür [21]. Kolonizasyon, en-feksiyon ve hastalik evreleri arasindaki progresyon bazi faktörlere baglidir; altta yatan bir komorbidite veya bagiçiklik defekti, organizmanin türü, büyüme hizi, virülansi, izole edildigi yer vb. Kolonizasyon, bir organizmanin herhangi bir doku cevabi olmaksi-zin tekrarlayan izolasyonu olarak tanimlanabilir.

Amerikan Toraks Dernegi (ATS) tarafindan 2007 yilinda kolonizasyon ve hastalik arasindaki farki ortaya çikaracak kriterler açiklanmiçtir [2]. Bu tani kriterleri arasinda mikrobiyolojik kriterlerin yani sira klinik ve radyolojik kriterler de ele alinmi§ ve böylece 1997 yilindaki kriterlere daha geni§ bir açi-lim sunulmuçtur (Tablo 2).

Tablo 2. Amerikan Toraks Dernegi tarafindan öngörülen NTM bagli akciger hastaliginin tani kriterleri [2]. Klinik (ikisi birlikte)

Pulmoner semptomlar ve gögüs radyografisinde nodüler veya kaviter opasiteler veya HRCT'de multifokal bronçektazi, multipl kügük nodüller lezyonlarin varligi ve Olasi diger tanilarin ekarte edilmesi.

Mikrobiyolojik

En az iki balgam örneginde pozitif kültür sonucu olmasi (eger sonuçlar tanisal degil ise yayma ve kültürlerin tekrar edilmesi), veya En az bir bronçiyal yikama veya lavaj sivisinda pozitif kültür sonucu olmasi veya Transbronçiyal veya diger akciger biyopsi örneklerinde mikobakteriyel histopatolojik özellikler (granülomatöz enflamasyon veya yayma pozitifligi) saptanmasi ve bir veya daha fazla balgam veya bronçial yikama örneginde NTM için kültür pozitifligi.

Tedavi

Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaliginin tedavisi makrolid öncesi ve sonrasi dönem diye ikiye ayrilabilir [2]. Makrolidler yaklaçik 20 yil-dan beri birçok TDM suçunun (özellikle de MAC) te-davisinde temel unsur olarak yerini almiçtir. Tüberküloz tedavisinde oldugu gibi TDM akciger hastaligi tedavisinde de can sikici bazi durumlar mevcuttur. Örnegin in vitro duyarlilik testleri, bize in vivo antibi-yotik yaniti konusunda iyi bir rehber olmayabilir. Bu konudaki en çarpici örnek MAC izolatlarinda ya§an-maktadir. Bu nedenle uzmanlar yeni MAC suçlari için in vitro olarak sadece makrolidlere kar§i duyarlilik testi yapilmasinda görü§ birligine varmiçtir.

Bu fenomeni net bir çekilde açiklamak henüz mümkün degildir. Ancak hizli büyüyen mikobakte-rilerle ilgili son çaliçmalar bize yol gösterici olabilir [2]. Bilindigi gibi makrolidler, 50S Ribozomal su-bünite baglanir ve protein sentezini inhibe ederek etki gösterir. Eritromisin methylaze genleri (ERM) makrolidlerin bu baglanmasini engeller ve inhibitör aktivitesini azaltir [22,23]. Hizli büyüyen mikobakteriler ba§ta olmak üzere bazi mikobakterilere kar-§i geliçen makrolid direncinin temel mekanizmasi ERM genlerinin varligidir. Myc. abscessus ve Myc. fortuitum türlerinin bütün izolatlari ve diger hizli büyüyen mikobakteriler (Myc. chelonea hariç) ERM genleri içermektedir. Myc. tuberculosis'de ayni za-manda bu gene sahiptir ve bu onun makrolidlere kar§i olan direncini açiklamaktadir. Bu genlerin en ilginç ve en üzücü özelligi Myc. fortuitum ve Myc.

abscessus izolatlari makrolid ile kar§ila§inca he-men erm genleri aktive olur. in vitro MIC degerinden bagimsiz olarak in vivo direnç kazanir. Yani organiz-ma in vitro ortamda makrolide duyarli görünürken in vivo olarak dirençli olacaktir.

Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaliginda önerilen tedavi rejimleri Tablo 3'te su-nulmu§tur [24].

SONUÇ

Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaligi giderek artan siklikta klinisyenlerin sürekli kar§ila§acagi bir problem olacaktir. Dolayisiyla da önemli bir halk sagligi sorunu olarak gündeme gele-cektir. Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaliklarinin tanisinda çok önemli geli§meler sag-lanmi§ olmasina ragmen güvenilir ve etkili bir tedavi rejiminden söz etmek oldukça güçtür. En can sikici ve bilimsel anlamda etkin bir tedaviden bizi alikoyan en önemli sebep tüberküloz di§i mikobakterilerin in vitro duyarlilik testi sonuçlarindan bagimsiz olarak in vivo ortamda antibiyotiklere yanit vermemesidir. Hizli büyüyen mikobakterilere kar§i in vivo direncin moleküler mekanizmalarinin ortaya çikarilmasi, bu konudaki bilgilerimizi daha ileriye götürebilir. Tüm dünyada TDM akciger hastaligina olan ilginin art-masi ve bu baglamda TDM hastaliginin tüm özellik-lerinin irdelenecegi çali§malar patogenezden epide-miyolojiye ve sonuçta da tedavi konusunda önemli geli§meler saglayacaktir.

Tablo 3. Tüberküloz di§i mikobakterilere bagli akciger hastaliginda önerilen tedavi rejimleri [24].

Tedavi

Mycobacterium avium complex Nodüler bron§ektazik tip

Mycobacterium avium complex Fibrokaviter veya dissemine

Myc. kansasii Myc. xenopi

Myc. simiae

Myc. malmoense

Myc. fortuitum, Myc. chelonea, Myc. Abscessus (deri ve yumuçak doku enfeksiyonlarinda)

Myc. Fortuitum (Akciger hastaligi)

Myc. abscessus

Klaritromisin 1000 mg/haftada üç gün (HÜG) veya Azitromisin 500 mg/HÜG + Rifampisin 600 mg/HÜG + Etambutol 1500 mg/HÜG

Klaritromisin 1000 mg/gün + Rifampisin 600 mg/gün + Etambutol 1000 mg/gün

+ ilk В haftada Streptomisin 1000 mg/HÜG veya Amikasin 1000 mg/HÜG

izoniazid 300 mg/gün veya Klaritromisin 1000 mg/gün + Rifampisin 600 mg/gün + Etambutol 1000 mg/gün

Klaritromisin 1000 mg/gün + Rifampisin 600 mg/gün + Etambutol 1000 mg /gün + Moksifloksasin 400 mg/gün + izoniazid 300 mg/gün

Klaritromisin 1000 mg/gün + Moksifloksasin 400 mg/gün + Kotrimoksazol 2*480/gün

+ ilk В haftada Streptomisin 1000 mg/HÜG veya Amikasin 1000 mg/HÜG

izoniazid 300 mg/gün + Rifampisin 600 mg/gün + Etambutol 1000 mg/gün + Moksifloksasin 400 mg/gün + Klaritromisin 1000 mg/gün

4 ay süreyle belirtilen antibiyotiklerle ikili kombinasyon uygundur: Klaritromisin 1000 mg/gün, Kotrimoksazol 2*480 mg/gün, Doksisiklin 100 mg/gün, Levofloksasin 750 mg/gün

ilk 2-В hafta Amikasin IV 1000 mg/gün + Levofloksasin 750 mg/gün + Sefoksitin IV 3*4 g/gün veya imipenem 4*1 g/gün. Daha sonra ikili kombinasyon; Kotrimoksazol 2*480 mg/gün, Doksisiklin 100 mg/gün, Levofloksasin 750 mg/gün

ilk 2 ay Klaritromisin 1000 mg/gün + Çu antibiyotiklerden en az ikisi; Amikasin intravenöz 1000 mg/gün, Sefoksitin intravenöz 3*4 g/gün, imipenem 4*1 g/gün. Daha sonra Klaritromisin 1000 mg/gün + yukaridaki ilaçlardan en az biri

KAYNAKLAR

1. Griffith DE. Nontuberculous mycobacterial lung disease. Curr Opin Infect Dis 2010;23:185-190.

2. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official

ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.

3. Feazel LM, Baumgartner LK, Peterson KL, et al. Oppor-

tunistic pathogens enriched in showerhead biofilms. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:16393-16399.

4. Kim RD, Greenberg DE, Ehrmantraut ME, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease: pro-

spective study of a distinct preexisting syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:1066-1074.

5. Winthrop KL, Chang E, Yamashita S, et al. Nontubercu-

lous mycobacteria infections and antitumor necrosis factor-alpha therapy. Emerg Infect Dis 2009;15:1556-1561.

6. Iseman MD, Marras TK. The importance of nontuberculous mycobacterial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:999-1000.

7. Van Ingen J, Boeree MJ, de Lange WC, et al. Clinical

relevance of Mycobacterium szulgai in The Netherlands. Clin Infect Dis 2008;46:1200-1205.

8. Van Ingen J, Boeree MJ, Dekhuijzen PN, et al. Clini-

cal relevance of Mycobacterium simiae in pulmonary samples. Eur Respir J 2008;31:106-109.

9. Park S, Suh GY, Chung MP, et al. Clinical significance

of Mycobacterium fortuitum isolated from respiratory specimens. Respir Med 2008;102:437-442.

10. Jun HJ, Jeon K, Um SW, et al. Nontuberculous mycobacteria isolated during the treatment of pulmonary tuberculosis. Respir Med 2009;103:1936-1940.

11. Tortoli E. Clinical Features of Infections Caused by New Nontuberculous Mycobacteria, Part I. Clinical Microbiology Newsletter 2004;26:89-96.

12. Thomson RM, Yew WW. When and how to treat pulmonary non-tuberculous mycobacterial diseases. Respirology 2009;14:12-26.

13. Kobashi Y, Fukuda M, Yoshida K, et al. Four cases of pulmonary Mycobacterium avium intracellulare complex presenting as a solitary pulmonary nodule and a review of other cases in Japan. Respirology 2006;11:317-321.

14. Khoor A, Leslie K, Tazelaar H, Helmers R, Colby T. Diffuse pulmonary disease caused by nontuberculous mycobacteria in immunocompetent people (hot tub lung). Am J Clin Pathol 2001;115:755-762.

15. Jeong Y, Lee K, Koh W, et al. Nontuberculous my-cobacterial pulmonary infection in immunocompetent patients: comparison of thin section CT and histopathologic findings. Radiology 2004;231:880-886.

16. Fujita J, Ohtsuki Y, Suemitsu I, et al. Pathological and radiological changes in resected lung specimens in Mycobacterium avium-intracellulare complex disease. Eur Respir J 1999;13:535-540.

17. Reich J, Johnson R. Mycobacterium avium complex pulmonary disease presenting as an isolated lingular or middle lobe pattern: The LadyWindermere syndrome. Chest 1992;101:1605-1609.

18. Obayashi Y, Fujii N, Suemitsu I, et al. Successive follow-up of chest computed tomography in patients with Mycobacterium avium-intracellulare complex. Respir Med 1999;93:11-15.

19. Kwon Y, Koh W. Mycobacterium abscessus pulmonary infection presenting as a solitary pulmonary nodule. Intern Med 2006;45:169-171.

20. Collins C, Yates M. Infection and colonisation by My-cobacterium kansasii and Mycobacterium xenopi: aerosols as a possible source? J Infect 1984;8:178-179.

21. Wolinsky E. When is an infection disease? Rev Infect Dis 1981;3:1025-1027.

22. Nash KA, Zhang Y, Brown-Elliott BA, Wallace RJ Jr. Molecular basis of intrinsic macrolide resistance in clinical isolates of Mycobacterium fortuitum. J Antimi-crob Chemother 2005;55:170-177.

23. Nash KA, Brown-Elliott BA, Wallace RJ Jr. A novel gene, erm (41), confers inducible macrolide resistance to clinical isolates of Mycobacterium abscessus but is absent from Mycobacterium chelonae. Antimi-crob Agents Chemother 2009;53:1367-1376.

24. Tozkoparan E, Uçar E. Tüberküloz diçi mikobakteri hastaliklari. In: Özlü T, Metintaç M, Karadag M, Kaya A, eds. Solunum Sistemi ve Hastaliklari, 1.baski. istanbul: istanbul Tip Kitapevi, 2010:1041-1050.

Copyright of Journal of Clinical & Experimental Investigations / Klinik ve Deneysel Arastirmalar Dergisi is the property of Journal of Clinical & Experimental Investigations and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.