Scholarly article on topic 'Ticagrelor'

Ticagrelor Academic research paper on "Basic medicine"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "Ticagrelor"

Italian Journal of Medicine (2011) 5, 55—62

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

FARMACOLOGIA CLINICA

Ticagrelor

Ticagrelor

Gianluca Airoldia,*, Mauro Campaninib

a SC Medicina Generale (Direttore: dott. Gianluca Airoldi), ASL Novara

b SCDO Medicina Generale (Direttore: dott. Mauro Campanini), AOU Maggiore della Carita, Novara

Ricevuto il 19 aprile 2010; accettato il 27 maggio 2010 disponibile online il 22 dicembre 2010

KEYWORDS

Ticagrelor; Prasugrel; Clopidogrel; Antiplatelet drug; Percutaneous coronary intervention.

Summary Antiplatelet drugs are the cornerstone of treatment for patients with acute coronary syndromes (ACS) who undergo percutaneous coronary intervention. Clopidogrel and aspirin improve long-term clinical outcomes in these patients and have become a standard of care. However, many patients still experience ischemic/thrombotic events, and it appears that insufficient response to both aspirin and clopidogrel contribute to this failure. Clopidogrel is a prodrug that is metabolized in the liver to its active form. It inhibits platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP) by irreversibly binding to the ADP purinergic receptor (P2Y12) on the platelet surface. Prasugrel, a novel thienopyridine, exhibits more potent antiplatelet effects with lower interpatient variability and more rapid onsetof activity. All thienopyridines, however, have pharmacological limitations, which have fueled the search for more effective non-thie-nopyridine P2Y12 inhibitors. Promising results have been reported with ticagrelor, the first oral P2Y12 receptor antagonist with reversible effects. Ticagrelor does not require metabolic activation. In vivo one active metabolite is formed whose potency and pharmacokinetic properties are very similar to those of the parent compound, but it probably plays a minor role in ticagrelor's antiplatelet effects. Ticagrelor offers more rapid and more pronounced platelet inhibition than other antiplatelet agents. Furthermore, the reversibility of its effects may allow shorter periods of suspension of antiplatelet treatment prior to surgery, reducing the risk of perioperative thrombotic and hemorrhagic events. Preliminary results show a trend toward protection from coronary events and no increased risk for major bleeding compared with clopidogrel.

Abbreviazioni: ACCP, American College of Chest Physicians; ACP, Angioplastica coronarica percutanea; ADP, Adenosindifosfato; APRM, Aggregabilita piastrinica residua massimale; ASA, Acido acetilsalicilico; ATP, Adenosintrifosfato; AUC, Area sotto la curva concentrazione-tempo; BPC, By-pass coronarico; cAMP, Adenosinmonofosfato ciclico; Cmax, Concentrazione plasmatica di picco; DC, Dose di carico; DM, Dose di mantenimento; Gp, Glicoproteina; HR, Hazard ratio; IC, Intervallo di confidenza; IAP, Inibizione dell'aggregazione piastrinica da ADP; IMA, Infarto miocardico acuto; SCA, Sindrome coronarica acuta; Tmax, Tempo di picco plasmatico; TxA2, Trombossano A2; VASP, Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein.

* Corrispondenza: c.so Mazzini 11 - 28100 Novara. E-mail: gianluca.airoldi@asl.novara.it (G. Airoldi).

1877-9344/$ — see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2010.05.009

Further investigation is needed, however, to determine the optimal dosage for minimizing bleeding risks and to evaluate its impact on outcomes in various subsets of ACS patients. © 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

Introduzione

Ticagrelor (AZD6140, precedentemente AR-C126532) è il primo rappresentante di una nuova classe di farmaci anti-aggreganti piastrinici attivi per via orale, strutturalmente definibili come ciclopentil-triazolopirimidine. Il suo mecca-nismo d'azione (inibizione selettiva del recettore piastrinico P2Y12 per l'ADP) e identico a quello degli antiaggreganti tienopiridinici attualmente in uso (ticlopidina e clopidogrel), rispetto ai quali, tuttavia, puè garantire significativi vantaggi in termini di rapidité e costanza dell'effetto farmacologico, sicurezza d'impiego e maneggevolezza.

Meccanismo d'azione

Il ticagrelor si comporta, in vivo, da inibitore reversibile del purinocettore P2Y12 per l'ADP [1], presente sulle piastrine, sulle fibrocellule muscolari lisce dei vasi e su alcune cellule del sistema nervoso centrale e periferico. Il recettore P2Y12 eè una proteina integrale di membrana, formata da 342 aminoacidi, accoppiata all'adenilato-ciclasi intracellulare mediante una proteina G inibitoria. Nelle piastrine, la sua stimolazione da parte dell'ADP induce una rapida diminu-zione della concentrazione di cAMP, cui conseguono la mobi-lizzazione di ioni calcio, la liberazione di TxA2, l'innesco della reazione di degranulazione e la fosforilazione della VASP, evento correlato all'attivazione della GpIIb/IIIa (recettore di membrana per il fibrinogeno, responsabile dell'ag-gregazione piastrinica stabile). Sono state identificate, nell'uomo, due varianti strutturali del recettore P2Y12; la meno comune (H2) conferisce alle piastrine maggiore reat-tivité rispetto alla variante selvatica (H1) ed e associata a un rischio maggiore di aterosclerosi.

Diversamente dalle tienopiridine, che inattivano il recettore P2Y12 in modo permanente stabilendo un legame cova-lente con un suo residuo cistinico, il ticagrelor si lega al recettore reversibilmente, determinandone una temporanea transizione conformazionale che preclude la sua attivazione da parte dell'ADP (inibizione non competitiva) [2].

Il ticagrelor è stato sviluppato come analogo strutturale dell'ATP (inibitore naturale a breve emivita del purinocettore P2Y12), rispetto al quale presenta un gruppo sostituente in posizione 2 dell'anello dell'adenina, che ne aumenta l'affinita recettoriale, e sostituenti p,g-metilenici del gruppo trifosfato che garantiscono alla molecola la stabilitaè necessaria per la somministrazione orale (relativa resistenza al degrado da parte delle ectonucleotidasi) [2].

L'effetto antiaggregante del ticagrelor è evidenziabile sia ex vivo (in test di aggregazione eseguiti su campioni ematici prelevati da pazienti trattati col farmaco), sia in vitro (in test eseguiti su piastrine di volontari sani esposte al farmaco in laboratorio). Contrariamente alle tienopiridine, quindi, il composto non richiede alcuna biotrasformazione preliminare da parte dell'organismo per esplicare la propria attivité terapeutica. Benché nei soggetti trattati con ticagrelor sia

stato identificato un metabolita circolante (AR-C124910) dotato di potenza antiaggregante sovrapponibile alla molecola parentale [3], è improbabile che in vivo questo derivato contribuisca in maniera determinante all'effetto farmacologico globale, poiche alle dosi usualmente impiegate in terapia la sua concentrazione plasmatica rimane relativamente bassa.

Farmacocinetica

Per singole dosi orali comprese tra 0,1 e 400mg/24h la cinetica plasmatica del ticagrelor e del metabolita attivo AR-C124910 risulta pressoche lineare ed e meglio descritta da un modello bicompartimentale [4,5]. L'emivita plasmatica terminale apparente di entrambi i composti attivi varia tra 6 e 13 h, indipendentemente dal dosaggio (in media, ticagrelor 7-8,5 h; AR-C124910 8,5-10 h). I livelli plasmatici raggiun-gono lo stato stazionario dopo 2-3 giorni di trattamento, con stabile assestamento dell'AUC di AR-C124910 intorno al 20-50% [6] (media 35%) dell'AUC del ticagrelor. Dopo 28 giorni di terapia continuativa le concentrazioni ematiche medie del ticagrelor (espresse come AUC) risultano proporzionali alla dose tra 100 e 200mg/die (rispettivamente, 2.688 e 5.337 ng/h/mL), mentre aumentano poco piu che proporzionalmente (di circa il 30%) intorno a 400mg/die (15.104 ng/h/mL), per una corrispondente riduzione della clearance corporea (da circa 23 a 15 L/h) [3]. A ogni dosaggio, il Tmax del ticagrelor cade 1,5-4 h dopo l'assun-zione orale e coincide con il picco di inibizione dell'aggre-gazione piastrinica misurata in turbidimetria. I principali parametri farmacocinetici di ticagrelor e AR-C124910 (Cmax, Tmax, AUC) non sono influenzati dall'eta e dal sesso dei pazienti.

Farmacodinamica

Nei volontari sani l'assunzione di singole dosi orali di ticagrelor da 100 a 400 mg determina un'inibizione dell'aggre-gazione piastrinica da ADP (IAP) dose e tempo dipendente (stimata ex vivo come riduzione percentuale dell'aggrega-zione rispetto al basale, in test turbidimetrici eseguiti su plasma ricco in piastrine dopo 6' di incubazione con ADP 20 mmol). L'effetto antiaggregante raggiunge il picco a distanza di 2 h (IAP20 mmoi vicina al 100%) e si attenua consistentemente dopo circa 24 h [4].

In pazienti asintomatici con aterosclerosi clinicamente conclamata (del circolo coronarico, cerebrale o periferico) di eta compresa tra 25 e 85 anni [3], 2 h dopo l'ingestione di una singola dose di ticagrelor da 100 a 400 mg la IAP20 mmoi raggiunge l'80-95%, proporzionalmente alla dose. L'effetto antiaggregante declina pressoche linearmente nel tempo, pur risultando ancora clinicamente rilevante alla dodicesima ora (IAP20 mmoi del 70-90% rispetto al basale, proporzionalmente alla dose). Nelle stesse condizioni sperimentali, la IAP20 mmoi indotta da 75 mg di clopidogrel si aggira intorno al

15-20% sia a 2 h che a 12 h. Dopo 28 giorni di trattamento continuativo con ticagrelor a dosi di 200-400 mg/die, la IAP20 mmol, a 24 h dall'ultima somministrazione, varia tra il 65 e l'80% (proporzionalmente alla dose), mentre la IAP20 mmol da clopidogrel si aggira intorno al 50%. Risultati virtualmente sovrapponibili si ottengono dopo 28 giorni di trattamento con ticagrelor a dosi di 90-180 mg/12 h in pazienti con SCA: la IAP20 mmol si mantiene tra il 78 e l'88% (proporzionalmente alla dose) nelle 12 h successive alla somministrazione, e scende al 62-70% 24 h dopo l'ultima assunzione (nelle stesse condizioni sperimentali i valori di IAP ottenuti con clopidogrel 75 mg/24 h variano tra il 55% e il 65%, senza consistenti modificazioni nell'arco delle 24 h dopo l'assunzione) [6].

Allo stato stazionario la relazione dose-IAP20 mmol per ticagrelor non e lineare; l'incremento della dose giornaliera oltre i 200 mg/die (corrispondenti a una Cmax media di 800 ng/mL) determina solo modesti incrementi aggiuntivi della IAP20 mmol (di circa il 15%), a fronte di aumenti piu che proporzionali dei livelli plasmatici (rapporto Adose/ AAUC « 1/1,32). Nessuna relazione e invece evidenziabile tra dose e tempo di sanguinamento (valutato con il metodo Simplate a pressione venosa costante di 40 mmHg): indipendentemente dalla dose impiegata (100-400 mg/die per 28 giorni) il tempo di sanguinamento aumenta di 2,7-4,6 volte rispetto al basale (nel trattamento continuativo con clopidogrel a 75 mg/die aumenta di circa 2 volte). L'aggregazione piastrinica indotta da collagene U poco meno influenzata dal ticagrelor rispetto a quella indotta da ADP [3]: a 2 h dalla somministrazione di una dose orale da 100 a 400 mg la IAP misurata in turbidime-tria su plasma ricco in piastrine con collagene 4 mg/mL (IAPCoii4 mg/mL) raggiungeil 55% rispetto al basale e a distanza di 12 h varia tra il 45 e il 55%, proporzionalmente alla dose (in analoghe condizioni sperimentali la IAP da clopidogrel 75 mg si attesta intorno al 20%). Dopo 28 giorni di assunzione a 200400 mg/die, la IAPColl4 mg/mi_a 24 h dall'ultima dose edel 40% rispetto al basale (30% circa con clopidogrel).

Confronto con gli antiaggreganti tienopiridinici

Condividendo lo stesso meccanismo d'azione (inibizione del recettore piastrinico P2Y12 per l'ADP), gli agenti tienopiri-dinici costituiscono il naturale termine di paragone per la valutazione del ticagrelor in ambito clinico. Nell'ultimo decennio le tienopiridine di prima generazione (ticlopidina e, soprattutto, clopidogrel), impiegate in associazione con

ASA, si sono affermate come asse portante del trattamento antitrombotico delle SCA [7]. Rispetto alla monoterapia con ASA, l'associazione ASA-clopidogrel riduce del 20% la fre-quenza di complicazioni ischemiche nei pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST (non-ST) [7], riduce del 25-30% la frequenza composita di eventi cardiaci acuti, come l'IMA, la rivascolarizzazione d'urgenza e la mortalita cardiaca a 30 giorni [8] e a 12 mesi [9] dal posizionamento di uno stent coronarico, riduce del 20% il rischio composito di morte, reinfarto e ischemia miocardica ricorrente nei pazienti con IMA sottoposti a trombolisi, e riduce del 7% la mortalita globale dei pazienti con IMA, anche in eta avanzata (75-100 anni) [10].

Cio nonostante, molti pazienti sottoposti a questo doppio trattamento antiaggregante sviluppano ancora complicanze trombotiche maggiori (recidiva precoce di ischemia miocar-dica, ristenosi coronarica dopo angioplastica, trombosi dello stent ecc.), e molti di essi mostrano, ai test di aggregazione piastrinica eseguiti in laboratorio, una risposta subottimale all'ASA (fino al 70%) [11] e/o alle tienopiridine [12—14] (''resistenza farmacologica'').

Latenza d'azione delle tienopiridine di prima generazione

La latenza dell'effetto farmacologico delle tienopiridine (in media piu di 4 h per ottenere la massima IAP) (tabella 1) [15—23] si e dimostrata un fattore limitante per l'efficacia terapeutica nelle SCA, contesto in cui dovrebbe risultare vantaggioso ottenere un'inibizione precoce e virtualmente completa dell'aggregazione piastrinica. Questa problematica e stata inizialmente affrontata somministrando dosi iniziali ''di carico'' (DC) di tienopiridine molto superiori a quelle ordinarie ''di mantenimento'' (DM) e, ove possibile, iniziando il trattamento con consistente anticipo rispetto al tempo in cui e richiesto il picco dell'effetto farmacologico (per esempio, ore o giorni prima di un'angioplastica corona-rica programmabile). In effetti la valutazione ex vivo dell'andamento temporale dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP (5 mmol) dopo assunzione di una singola dose di clopidogrel ha dimostrato che il picco dell'effetto antiaggregante (IAPmax) e raggiunto dopo 18-24 h con 300 mg, ma gia dopo 2-8 h con 600 mg [24]. L'insieme dei riscontri sperimentali circa il dosaggio e il timing ottimale per l'impiego degli antiaggreganti tienopiridinici e riflesso nelle linee guida dell'ACCP sull'argomento, in cui si raccomanda la somministrazione di clopidogrel alla dose iniziale di 600 mg almeno

Tabella 1 Andamento dell'effetto antiaggregante nelle 2-6 h successive all'assunzione di una DC orale.

Tasso di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP20 mmol)

Dose (mg) T2 h (%) T4 h (%) T6 h (%)

Clopidogrel 300 24-29 30-33 32

Prasugrel 60-75 60-84 68-79 75

Ticlopidina 250 25 ND 35-50

Ticagrelor 100-200 80-95 78-87 79-85

Legenda: ND = non disponibile. Fonti: [3,5,6,16—24].

2h prima dell'angioplastica (grado 1B), o la somministra-zione di ticlopidina (500 mg) almeno 6 h prima (grado 2C), associando ASA e, se il profilo di rischio del paziente non e molto favorevole, anche un inibitore piastrinico a effetto immediato (antagonisti della GplIb/IIIa). Nei casi in cui non sia possibile impiegare ASA e prudenzialmente suggerito di anticipare la somministrazione della tienopiridina ad almeno 24 h prima della procedura (con un basso grado di evidenza, 2C).

Farmacoresistenza alle tienopiridine di prima generazione

L'effetto antiaggregante delle tienopiridine, misurato ex vivo con varie tecniche di laboratorio, ee soggetto a una marcata variabilita interindividuale. In generale, in quasi il 20% dei pazienti trattati con le dosi ordinarie di clopido-grel, piu del 50% delle piastrine sono ancora potenzialmente aggregabili, e la IAP20 mmo( rimane < 20% rispetto al basale (''iporesponsivita al clopidogrel'') [18,25]. Nel4,8%dei casi l'effetto del farmaco risulta addirittura quasi nullo. Questa condizione di ''farmacoresistenza'' evidenziabile in laboratorio correla con la frequenza di esiti clinici sfavorevoli nei pazienti candidati ad ACP. Una metanalisi [26] degli 8 studi di piu alta qualita in questo ambito (1.205 pazienti in totale) ha evidenziato che la resistenza ''laboratoristica'' al clopidogrel (IAP20 mmoi < 15%) si riscontra nel 17% dei pazienti ed e significativamente correlata a un aumento del rischio di sviluppare eventi cardiovascolari avversi (le odd ratio sono state stimate in 7,0 per le trombosi dello stent, 12,0 per gli eventi cardiovascolari come esito composito e 2,2 per la necrosi miocardica). Diversi fattori sono stati invocati quali cause dell'iposensibilita alle tienopiridine, quali il peso corporeo, il grado di insulinoresistenza, la natura dell'e-vento coronarico, o particolari assetti individuali del recet-tore P2Y12 (struttura, densitadi espressione sulla superficie piastrinica, efficienza nell'attivazione dell'adenilato-ciclasi ecc.) [27] del recettore GpIIb/IIa (gene ITGB3) [28], o delle vie alternative (non ADP-dipendenti) di aggre-gazione piastrinica (trombina, TxA2, adrenalina, collagene ecc.). Numerosi studi, tuttavia, hanno chiarito che gran parte della variabilita interindividuale osservata nella IAP indotta dalle tienopiridine dipende in effetti da fenomeni farmacocinetici, strettamente legati alle specificita strut-turali delle singole molecole e al fenotipo metabolico dei pazienti.

Basi farmacologiche della resistenza alle tienopiridine di prima generazione

Tutte le tienopiridine attualmente in uso si comportano in vivo come profarmaci. Prive di per sé di significativa attivita biologica, richiedono una preliminare biotrasformazione nell'organismo in metaboliti attivi per poter espletare il proprio effetto farmacologico. L'attivazione di clopidogrel e ticlopidina si verifica quasi integralmente nel fegato, dopo assorbimento attraverso la mucosa enterica, limitato dalla glicoproteina P degli enterociti (gene ABCB1). La biodispo-nibilita orale e marcatamente ridotta dal metabolismo pre-sistemico a opera della carbossiesterasi-1 epatica, che inattiva la maggior parte della dose ingerita (circa l'85%)

[29]. La quota rimanente viene convertita nel fegato, principalmente dal CYP2C19, in 2-oxo-derivati, a loro volta convertiti in composti tiolici ad anello aperto interamente responsabili dell'effetto antiaggregante [30]. Nei soggetti con fenotipo CYP2C19 difettivo la ridotta produzione di derivati attivi favorisce il metabolismo alternativo da parte delle carbossiesterasi-1, attenuando l'effetto antiaggre-gante. La vasta diffusione in ogni etnia di alleli difettivi del gene CYP2C19 (20-30% dei caucasici, 30-45% degli afro-americani, 50-65% degli asiatici) comporta un'alta preva-lenza nella popolazione di individui con funzionalita enzimatica inferiore alla norma del 25-35% (fenotipo CYP2C19 "lento" o "intermedio"). È stato ripetutamente dimostrato [31—33] che questi soggetti hanno una ridotta capacité di attivare il clopidogrel (l'esposizione plasmatica al metabolita attivo e mediamente inferiore del 32,4% rispetto ai soggetti con fenotipo "regolare") [32], cui corrisponde un'efficacia antiaggregante significativamente inferiore alla norma [32]. Nella pratica clinica, inoltre, va considerato che, oltre all'assetto genetico, anche fattori esogeni potrebbero inficiare gli effetti delle tienopiridine. Per esempio, soggetti con fenotipo CYP2C19 "regolare" potrebbero sviluppare una resistenza "acquisita" al clopidogrel in caso di concomitante assunzione di inibitori esogeni forti del CYP2C19 (per esempio farmaci) [34].

Durata d'azione delle tienopiridine di prima generazione

Le tienopiridine inattivano il recettore piastrinico P2Y12 irreversibilmente. Èssendo elementi anucleati, privi di genoma, le piastrine non possono superare il blocco recet-toriale sintetizzando nuovi recettori. La completa scom-parsa dell'effetto antiaggregante richiede, quindi, il ricambio delle piastrine circolanti inattivate, processo che impiega 7-10 giorni per completarsi, considerando un tasso fisiologico di turnover del pool piastrinico ematico intorno al 10-15% al giorno (tabella 2) [35,36]. Nei pazienti in trattamento con tienopiridine candidati a subire inter-venti chirurgici urgenti, l'impossibilité di attenuare con sufficiente anticipo l'effetto antiaggregante puo aumentare il rischio di eventi emorragici postoperatori. Nello studio CURE [37], condotto su oltre 2.000 pazienti con SCA, i soggetti sottoposti a BPC) mentre assumevano clopidogrel hanno presentato nel periodo postoperatorio un eccesso assoluto di complicazioni emorragiche gravi del 2,8% rispetto ai pazienti cui il farmaco era stato sospeso almeno 5 giorni prima dell'intervento. Nello studio CRUSADE [38], tra i 2.858 pazienti arruolati con SCA non-ST, quelli sottopo-sti a BPC che avevano assunto clopidogrel nei 5 giorni precedenti l'intervento hanno richiesto piu emotrasfusioni (odds ratio 1,36; IC 95% 1,10-1,68) e piu emotrasfusioni massive (> 3 U di emazie concentrate) (odds ratio 1,70; IC 95% 1,32-2,19) rispetto a quelli mai trattati con clopidogrel o in cui il farmaco era stato sospeso almeno 5 giorni prima dell'operazione. L'American College of Cardiology/ American Heart Association raccomanda quindi di sospen-dere la somministrazione di clopidogrel almeno 5 giorni prima dell'intervento chirurgico, con l'ovvio rischio, tuttavia, di aumentare l'incidenza delle complicazioni tromboti-che perioperatorie.

Tabella 2 Andamento dell'effetto antiaggregante da 24 h a 28 giorni dopo l'inizio di un'assunzione continuativa alle DM e durata dell'effetto (tempo medio di ritorno dalla IAP ai valori basali) dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Tasso di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP20 mmol)

Dose T18-24 h (%) T7-28 giorni (%) Durata (giorni)

Clopidogrel 75-150 mg/die 29-54* 40-64* 7-14

Prasugrel 10-20 mg/die 69-79 61-71 7-10

Ticlopidina 250 mg/12 h 30-55* 30-70* 11-13

Ticagrelor 100-200 mg/12 h 70-95 2-2,5

Fonti: [3,6,15—23,35,36].

* Valore significativamente inferiore nei portatori di fenotipo lento o intermedio del CYP2C19 (per Clopidogrel, di 10-15 punti percentuali) o del CYP2B6 (per Clopidogrel, di circa 6 punti percentuali).

Tienopiridine di seconda generazione

Da poco introdotto nella pratica clinica, il prasugrel [39] pare dotato di caratteristiche farmacocinetiche potenzialmente vantaggiose rispetto alle tienopiridine di prima generazione, poiché la sua attivazione si verifica in gran parte giá nella mucosa intestinale e non dipende criticamente dal CYP2C19. La quasi totalitá della dose ingerita viene rapidamente idro-lizzata dalle carbossiesterasi-2 e poi convertita da numerosi enzimi (principalmente CYP3A; in minor misura CYP2B6, 2C9, 2D6 e 2C19) in due metaboliti sulfidrilici: M3 (R-138727, ad anello aperto) [40], interamente responsabile dell'effetto antiaggregante, e M4, inattivo. Entrambi i derivati subiscono poi una graduale detossificazione per S-metilazione e coniu-gazione cistinica e vengono eliminati con l'urina (circa il 70% di una dose) e con le feci (30%) [17,41].

La precoce attivazione del prasugrel a livello intestinale consente di ridurre la latenza dell'effetto antiaggregante dopo la somministrazione (tabella 1). Per esempio, in pazienti con cardiopatia ischemica stabile, 2 h dopo una DC di prasugrel 60 mg o di clopidogrel 600 mg, il tasso di APRMe, rispettivamente, del31%edel 54%. Inoltre, l'effetto antipiastrinico del prasugrel a 30' dall'assunzione (APRM 37,8%) eá giaá prossimo al valore di picco e, in assoluto, eá superiore al miglior risultato fornito dal clopidogrel a qua-lunque distanza di tempo dall'assunzione (53%) [42]. Similmente, nei pazienti con SCA candidati ad ACP, 6 h dopo una DC di prasugrel 60 mg o di clopidogrel 600 mg la IAP20 mmoi á risultata, rispettivamente, del 75% e del 32%. La differenza a favore del prasugrel e gia rilevabile a 30' (4,9% contro 30,8%) e si mantiene significativa anche dopo 18-24 h (35% contro 71%) e dopo 15 giorni di terapia alle DM (46% con clopidogrel 150 mg/die 46%, 61% con prasugrel 10 mg/die) [16].

L'ampia diffusione nella popolazione generale di alleli funzionanti per gli enzimi coinvolti nel metabolismo del prasugrel riduce marcatamente la variabilitá interindivi-duale nella biotrasformazione del farmaco e, di conse-guenza, la prevalenza del fenomeno della ''resistenza'' (tabelle 1 e 2). Per esempio, definendo arbitrariamente ''farmacoresistenza'' un tasso di APRM > 50%, la resistenza al clopidogrel á molto piá frequente della resistenza al prasugrel, sia dopo la DC iniziale (79,7% contro 8,1% a 2 h; 50% contro 0% a 6-24 h) sia dopo 15 giorni di terapia continuativa alle DM (23% contro 8,1%) [16].

Analogamente alle tienopiridine di prima generazione, il prasugrel inattiva le piastrine irreversibilmente; la lunga

durata dell'effetto farmacologico (tabella 2) rimane quindi un limite per la maneggevolezza del suo impiego nei pazienti candidati a BPC.

Ticagrelor

Rispetto alle tienopiridine, il ticagrelor non necessita di attivazione metabolica per esplicare il proprio effetto antiaggregante. Non sono quindi prevedibili fenomeni di latenza d'azione o di farmacoresistenza (congenita o acquisita) basati su questo meccanismo. In effetti, i dati di correlazione farmacocinetico-farmacodinamica suggeriscono che la latenza dell'effetto antiaggregante del ticagrelor dipenda essenzialmente dalla velocitaá di assorbimento intestinale del farmaco (coincidenza tra Tmax e IAPmax) (tabella 3) e la ''resistenza'' all'effetto antiaggregante nel trattamento continuativo si verifica raramente (tabelle 1 e 2). Nei test eseguiti su campioni ematici prelevati a 4 h dall'ultima dose, valori di IAP20mmol > 70% si osservano in oltre il 90% dei pazienti in terapia prolungata con ticagrelor (100-200 mg/ 12 h per 14 giorni), main menodel 50% dei soggetti in terapia con clopidogrel (75 mg/die per 14 giorni) [3]. Inoltre, nei pazienti trattati con clopidogrel, una singola somministra-zione di ticagrelor da 180 o 270 mg determina, nelle successive 5-12 h, un'ulteriore significativa diminuzione del tasso di aggregabilitá piastrinica (dal 2,2 al 62,3% rispetto al valore registrato con il solo clopidogrel), riducendo i valori medi di aggregabilitáa piastrinica del gruppo dal 28-38% (solo clopido-grel) a circa il 5% (dopo ticagrelor) e portando il tasso di soggetti con inibizione piastrinica profonda (aggregabilita residua < 10%) dal 20% (solo clopidogrel) a oltre il 90% [6] (dopo ticagrelor). Il ticagrelor sembra quindi in grado di ''recuperare'' quasi completamente il pool piastrinico clo-pidogrel-resistente nella maggior parte dei pazienti in trat-tamento (perfino in quelli piáu responsivi alla tienopiridina).

L'effetto antiaggregante del ticagrelor si estingue entro 2-2,5 giorni dall'ultima somministrazione; á pertanto preve-dibile una maneggevolezza d'impiego superiore alle tieno-piridine nei pazienti candidati a BPC.

Rilevanza clinica delle differenze farmacocinetico-farmacodinamiche

L'evidenza sperimentale accumulata durante gli ultimi 10 anni nel trattamento antitrombotico dei pazienti con SCA

Tabella 3 Principali parametri farmacocinetici in adulti con normale funzionalita renale ed epatica. Tutti i valori riportati (tranne il tasso di assorbimento intestinale) si riferiscono ai composti attivi. I dati mancanti per clopidogrel dipendono dalle difficolta sperimentali legate all'instabilita del metabolita attivo.

Assorbimento Tmax (h) Legame Emivita Eliminazione (% di una dose)

intestinale (%) proteico (%) terminale (h) Metabolica Renale Fecale

Clopidogrel > 50 1,4 ND ND* > 50 0 ND

Prasugrel « 100 0,5 98 3,7* 100 00

Ticagrelor ND 1,3-3 ND 6-13 ND ND ND

Legenda: ND = non disponibile. Fonti: [5,39].

* L'emivita plasmatica del composto attivo non riflette la durata dell'effetto farmacologico (l'inattivazione piastrinica da tienopiridine e irreversible; la durata dell'effetto antiaggregante dipende quindi dalla velocita di ricambio delle piastrine circolanti inattivate).

consente di formulare un profilo ipotetico del farmaco antiaggregante ''ideale'' per il trattamento di questa patologia:

1) possibilitù di somministrazione (anche) per via orale;

2) minima latenza d'effetto (per esempio, pressoche massi-male entro 2 h dall'assunzione);

3) inibizione profonda dell'aggregazione piastrinica da ADP (per esempio, IAP20 mmoi massimale > 60%);

4) efficacia uniforme nella popolazione (tasso di ''farmaco-resistenza'' tendente a zero);

5) breve durata dell'effetto antiaggregante (< 24 h). Nella tabella 4 [43] i piu efficaci antiaggreganti piastrinici

orali attualmente in corso di valutazione sono presentati in funzione di queste caratteristiche. Per l'estrazione dei dati sono stati privilegiati, ove disponibili, gli studi di confronto diretto tra le molecole, nell'intento di minimizzare il contributo fornito da eventuali eterogeneita metodologiche sperimentali alle differenze osservate nei parametri farma-codinamici.

Alle dosi testate, appaiono evidenti i vantaggi farmaco-dinamici di prasugrel e ticagrelor rispetto al clopidogrel. Rimane tuttavia da verificare se questi fattori si traducano in effettivi vantaggi clinici, in particolare rispetto al possibile aumento delle complicazioni emorragiche, soprattutto alla luce dei risultati di alcuni recenti studi. Nello studio TRITON-TIMI 38 [44], per esempio, 13.600 pazienti con SCA sottoposti ad ACP sono stati trattati per 15 mesi con ASA a basso dosaggio in associazione a prasugrel (60 mg DC/10mg DM)

o clopidogrel (300 mg DC/75 mg DM). Nei pazienti assegnati al prasugrel ù stata osservata una minore frequenza dell'e-sito composito primario di morte cardiovascolare/IMA non fatale/ictus non fatale a 12 mesi (9,9% contro 12,1%; HR, 0,81; IC 95% 0,73-0,90; p < 0,001) e di vari esiti clinici secondari (IMA: 7,4% contro 9,7%, p < 0,001; interventi di rivascolarizzazione: 2,5% contro 3,7%, p < 0,001; trombosi dello stent: 1,1% contro 2,4%, p < 0,001), a fronte pero di un numero più alto di emorragie maggiori (2,4% contro 1,8%, p = 0,03), emorragie minacciose per la vita (1,4% contro 0,9%, p = 0,01), non fatali (1,1% contro 0,9%, p = 0,23) e fatali (0,4% contro 0,1, p = 0,002), e di una mortalitù totale sovrapponibile tra i due gruppi. Un'analisi post hoc ha mostrato, in particolare, che in tre sottogruppi di pazienti la maggiore tossicita del prasugrel eccede i vantaggi della superiore efficacia: i soggetti con storia di ictus o ischemia transitoria, quelli di eta > 75 anni e quelli di peso < 60 kg. Al contrario, i benefici superano consistentemente i rischi nei diabetici, nei pazienti portatori di stent e nei soggetti con eventi aterotrombotici ricorrenti.

Problematiche in parte simili sono emerse con il ticagrelor. Nello studio PLATO [45], su 18.624 pazienti con SCA (con o senza ST sopraslivellato), la somministrazione di ticagrelor per 12 mesi (180 mg DC/90 mg/12 h DM) ha ridotto del 16% la frequenza dell'esito composito primario di morte cardiova-scolare/IMA/ictus cerebrale rispetto al clopidogrel (300600 mg DC/75 mg/24 h DM) (9,8% contro 11,7%; HR 0,84; IC

Tabella 4 Caratteristiche farmacodinamiche clinicamente rilevanti degli antiaggreganti piastrinici orali impiegati nel tratta-mento delle SCA.

Latenza Resistenza Resistenza IAP20 mmol Duratae

d'azionea (h) a 4 hb (%) a 4 settimanec (%) mantenimentod (giorni)

Clopidogrel 4-8 (300 mg) 92 45 40-73 7-14

Prasugrel 2-4 (60 mg) 10-22 25 58-88 7-10

Ticagrelor 2-4 (200 mg) 13 10 70-90 2-2,5

a Latenza d'azione = picco della IAP20 mmol (IAPmax) dopo la DC iniziale. Fonti: [3,6,18]. b Resistenza a 4 h = tasso di pazienti con IAP20 mmol < 70% a 4 h da una DC. Fonti: [3,18,43]. c Resistenza a 4 settimane = tasso di pazienti con IAP20 mmol < 50% dopo 4 settimane di terapia continuativa alle DM (su campioni ematici prelevati appena prima di una somministrazione). Fonti: [6,15]. d IAP2o mmol mantenimento = valori medi di IAP20 mmol prima dell'assunzione durante la terapia continuativa (28 giorni) alle DM. Fonti: [3,6,16]. e Durata = tempo medio di ritorno dalla IAP20 mmol ai valori basali. Fonti: [17,20,35,36].

95% 0,77-0,92; p < 0,001). Inoltre ha ridotto la frequenza di vari esiti clinici secondari, quali IMA (5,8% contro 6,9%; p = 0,005), morte vascolare (4,0% contro 5,1%; p = 0,001), morte da ogni causa (4,5% contro 5,9%; p = 0,001), trombosi dello stent (1,3% contro 1,9%; p = 0,009) e insieme di morte da ogni causa/IMA/ictus cerebrale (10,2% contro 12,3%; p < 0,001), mentre la frequenza di ictus cerebrale e risultata sovrapponibile nei due gruppi (1,5% contro 1,3%; p = 0,22), benche gli ictus emorragici siano piu frequenti con il ticagrelor (0,2% contro 0,1%; p = 0,1). Nell'analisi dei dati aggregati non sono emerse differenze significative nell'incidenza di sanguinamenti maggiori (11,6% contro 11,2%; p = 0,43), ma escludendo dal computo i sanguinamenti correlati all'inter-vento di BPC, i sanguinamenti maggiori da ticagrelor (incluse le emorragie cerebrali e le emorragie extracraniche fatali) sono significativamente piu frequenti (4,5% contro 3,8%; p = 0,03). Pare quindi che il ticagrelor sia piu sicuro del clopidogrel nei pazienti sottoposti a BPC (come prevedibile a causa della piu rapida reversibilità del suo effetto), ma piu rischioso negli altri.

In effetti anche lo studio DISPERSE-2 [46], eseguito su 980 pazienti con SCA trattati per 12 settimane con clopidogrel (300 mg DC/75 mg/24 h DM) o ticagrelor (270 mg DC, som-ministrata solo nella meta dei casi/180 mg/12 h DM), sembra confermare la maggiore sicurezza del ticagrelor: negli 84 soggetti sottoposti a BPC la frequenza relativa di sanguina-menti perioperatori maggiori e risultata identica nei due gruppi di trattamento (intorno al 50%) se l'antiaggregante era stato assunto il giorno dell'intervento, ma inferiore con ticagrelor se il farmaco era stato sospeso 1-5 giorni prima della procedura (64% contro 36%). In caso di sospensione ancora piu precoce (> 5 giorni prima dell'intervento) la differenza a favore del ticagrelor e risultata piu contenuta (60% contro 50%). La frequenza globale di emorragie maggiori o minori, che rappresentava l'esito clinico primario dello studio, e risultata invece sovrapponibile nei due gruppi (8,1% con clopidogrel, 8,0% con ticagrelor 180 mg; p = 0,96), cosí come la frequenza degli esiti clinici secondari (IMA, morte cardiovascolare, morte da ogni causa) e nell'esito composito di IMA/ictus cerebrale/morte cardiovascolare.

A tutt'oggi non sono stati eseguiti studi di confronto diretto tra prasugrel e ticagrelor.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di essere esenti da conflitto di interessi. Bibliografía

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