Scholarly article on topic 'Azitromicina como terapêutica adjuvante na pneumonia organizativa criptogénica'

Azitromicina como terapêutica adjuvante na pneumonia organizativa criptogénica Academic research paper on "Health sciences"

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Academic journal
Revista Portuguesa de Pneumologia
OECD Field of science
Keywords
{"Pneumonia organizativa criptogénica" / Macrólidos / Azitromicina / Antibioterapia / "Cryptogenic organizing pneumonia" / Macrolides / Azithromycin / "Antibiotic therapy"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — A.P. Vaz, A. Morais, N. Melo, P. Caetano Mota, C. Souto Moura, et al.

Resumo Existem dados na literatura sobre o uso das propriedades imunomoduladoras de alguns macrólidos no tratamento da pneumonia organizativa criptogénica (COP) como alternativa aos corticoesteróides na doença ligeira ou como adjuvantes da terapêutica padrão. Os autores descrevem o caso de uma mulher de 60 anos de idade, com asma intrínseca controlada, que apresentou uma COP e exacerbações respiratórias de repetição, apesar da corticoterapia e terapêutica imunossupressora instituídas. Após início de azitromicina (500mg, dias alternados), como adjuvante da corticoterapia, verificou-se melhoria clínica e funcional e regressão dos infiltrados pulmonares. A suspensão dos corticoesteróides foi possível no período de um ano, sem evidência de recidiva nos seis meses seguintes. A azitromicina foi mantida (3 vezes/semana) sem documentação de efeitos laterais. Este caso clínico reforça o potencial papel das propriedades anti-inflamatórias dos macrólidos na COP, como terapêutica adjuvante dos corticoesteróides. Abstract There are literature data about the immunomodulatory properties of some macrolides in cryptogenic organizing pneumonia (COP) as an alternative to corticosteroids in mild disease or as adjuvant to standard therapy. A sixty-year-old female, with a controlled intrinsic asthma, presented with COP and recurrent respiratory exacerbations despite corticosteroid and immunossupressant therapy. Azithromycin (500mg, on alternate days) as an adjuvant to steroids was then started, with clinical and functional improvement and regression of lung infiltrates. Withdrawal of steroids was possible in one year, without evidence of relapse in the next six months. Azithromycin was maintained (three times per week) with no documentation of adverse side effects. This clinical case reinforces the potential role of macrolides anti-inflammatory properties in COP as corticosteroids adjuvant therapy.

Academic research paper on topic "Azitromicina como terapêutica adjuvante na pneumonia organizativa criptogénica"

Rev Port Pneumol. 2011;17(4):186—189

revista portuguesa de

PNEUMOLOGE

Portuguese journal of pulmonology

www.revportpneumol.org

CASO CLINICO

Azitromicina como terapéutica adjuvante na pneumonía organizativa criptogénica

A.P. Vaza *, A. Moraisb, N. Meloc, P. Caetano Motaa, C. Souto Mourad e A. Amorimb

a Interna de Pneumologia, Servico de Pneumologia, Hospital de Sao Joño, Porto, Portugal

b Assistente Hospitalar de Pneumologia, Servico de Pneumologia, Hospital de Sao Joño, Porto, Portugal; Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal

c Assistente Hospitalar de Pneumologia, Servico de Pneumologia, Hospital de Sño Joño, Porto, Portugal

d Assistente Hospitalar Graduada de Anatomia Patológica, Servico de Anatomia Patológica, Hospital de Sño Joño, Porto, Portugal; Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal

Recebido a 29 de dezembro de 2010; aceite a 21 de marco de 2011 Disponível na Internet a 8 junho 2011

PALAVRAS-CHAVE

Pneumonia

organizativa

criptogénica;

Macrólidos;

Azitromicina;

Antibioterapia

Resumo Existem dados na literatura sobre o uso das propriedades imunomoduladoras de alguns macrólidos no tratamento da pneumonia organizativa criptogénica (COP) como alternativa aos corticoesteróides na doenca ligeira ou como adjuvantes da terapéutica padrao.

Os autores descrevem o caso de uma mulher de 60 anos de idade, com asma intrínseca controlada, que apresentou uma COP e exacerbacoes respiratórias de repeticao, apesar da corticoterapia e terapéutica imunossupressora instituidas. Após inicio de azitromicina (500 mg, dias alternados), como adjuvante da corticoterapia, verificou-se melhoria clínica e funcional e regressao dos infiltrados pulmonares. Asuspensao dos corticoesteróides foi possível no período de um ano, sem evidéncia de recidiva nos seis meses seguintes. A azitromicina foi mantida (3 vezes/semana) sem documentacao de efeitos laterais.

Este caso clínico reforca o potencial papel das propriedades anti-inflamatórias dos macrólidos na COP, como terapéutica adjuvante dos corticoesteróides.

© 2010 Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados.

KEYWORDS

Cryptogenic

organizing

pneumonia;

Macrolides;

Azithromycin;

Antibiotic therapy

Azithromycin as an adjuvant therapy in cryptogenic organizing pneumonia

Abstract There are literature data about the immunomodulatory properties of some macro-lides in cryptogenic organizing pneumonia (COP) as an alternative to corticosteroids in mild disease or as adjuvant to standard therapy.

A sixty-year-old female, with a controlled intrinsic asthma, presented with COP and recurrent respiratory exacerbations despite corticosteroid and immunossupressant therapy. Azithromycin (500 mg, on alternate days) as an adjuvant to steroids was then started, with clinical and

* Autor para correspondéncia. Correio electrónico: vaz.anapaula@gmail.com (A.P. Vaz).

0873-2159/$ - see front matter © 2010 Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados. doi:10.1016/j.rppneu.2011.03.010

functional improvement and regression of lung infiltrates. Withdrawal of steroids was possible in one year, without evidence of relapse in the next six months. Azithromycin was maintained (three times per week) with no documentation of adverse side effects.

This clinical case reinforces the potential role of macrolides anti-inflammatory properties in COP as corticosteroids adjuvant therapy.

© 2010 Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introdujo

A pneumonia organizativa criptogénica (COP) é uma doenca inflamatoria que afecta sobretudo os espacos alveolares, ductos e as pequenas vias aéreas, podendo também envolver o intersticio pulmonar.1 O padrao histológico consiste numa pneumonia organizativa (OP), o qual pode ser encontrado em variados contextos. O termo COP é aplicado quando a doenca tem etiologia idiopática.1

Os corticoesteróides constituem a terapéutica de pri-meira linha preconizada na maioria dos doentes, sendo habi-tualmente eficazes e condicionando um bom prognóstico.2,3 Existe, contudo, alguma evidéncia de resposta ás proprie-dades imunomoduladoras dos macrólidos como terapéutica crónica em dose baixa, como uma abordagem alternativa em doentes com doencca ligeira ou que nao toleram a corti-coterapia, ou como adjuvantes do tratamento padrao.4—9

Descreve-se o caso de uma mulher de 60 anos de idade, com asma bronquica intrínseca controlada, que apresen-tou uma COP e múltiplas exacerbares respiratórias, apesar da terapéutica com corticoesteróides e imunossupressores, tendo sido medicada com azitromicina, como adjuvante dos corticoesteróides, com sucesso. Os autores apresentam uma breve revisao da literatura sobre os efeitos dos macrólidos nas doencas inflamatórias crónicas das vias aéreas.

Caso clínico

Uma mulher de 60 anos de idade com asma bronquica intrínseca controlada (intermitente), diagnosticada na infancia, apresentou um quadro clínico de pneumonias de repeticao motivando múltiplas admissoes hospitalares. A doente era nao fumadora e exercia a actividade profissional de administrativa financeira.

Nos últimos cinco anos, para além de terapéutica ina-latória crónica com uma associaccao de broncodilatador de longa accao e corticoesteróide (salmeterol 50/fluticasona

250 ^g), foi submetida a vários cursos de corticoterapia sistémica e antibióticos na sequência de exacerbares respiratórias caracterizadas por febre, sibilância, dispneia e, por vezes, toracalgia pleurítica. Durante estes episódios, a tomografia computadorizada de alta resoluçâo (TCAR) torácica mostrou consolidares periféricas e multifocais, migratórias, com broncograma aéreo e padrâo em vidro des-polido, por vezes sem resolucâo completa nas intercrises (Figura 1). O lavado broncoalveolar (LBA) realizado numa das admissoes hospitalares revelou neutrofilia (12,8%) e esosino-filia ligeira (2,2%), sem linfocitose (13,6%). Nâo foi isolado qualquer agente microbiológico e nâo havia evidência de malignidade. Os estudos de auto-imunidade e serológicos efectuados nâo indicaram qualquer etiologia específica. A biopsia transtorácica realizada com agulha de histologia foi inconclusiva. Entretanto, constatou-se uma deterioracâo clínica e funcional progressivas, manifestando-se com uma síndrome ventilatória obstrutiva moderada (VEMS = 53%) sem reversibilidade ao broncodilatador, hipoxemia ligeira (Pa02 = 71,5 mmHg) e dessaturaçâo significativa na prova de marcha dos 6 minutos (Sat. O2- 95-90%, 500 m). A doente foi referenciada para a Consulta de Pneumologia, tendo sido submetida a uma segunda biopsia transtorácica com agulha de histologia que revelou aspectos compatíveis com uma OP, nomeadamente inflamacâo crónica, exsudado proteináceo e, focalmente, fibrose e células inflamatórias em estroma mixóide em localizacâo intra-alveolar (Figura 2). Uma vez que nâo foi identificada nenhuma causa etiológica foi assu-mido o diagnóstico de COP. A doente iniciou corticoterapia em dose elevada (equivalente prednisolona 1 mg/Kg/dia), contudo, mediante a ausência de melhoria clínica e impos-sibilidade de desmame de corticoterapia, foi adicionada azatioprina, quatro meses depois. Dadas as exacerbares e admissoes hospitalares persistentes, o fármaco citotóxico foi interrompido na dose de 150mg/diatendo sido iniciada azitromicina, 500 mg em dias alternados, como adjuvante da corticoterapia (0,75mg/kg/dia). Entretanto, constatou-se melhoria clínica e funcional e resolucâo dos infiltrados

Figura 1 Tomografia computadorizada torácica de alta resoluçâo - consolidaçoes periféricas e multifocais com broncograma aéreo e padrao em vidro despolido.

A.P. Vaz et al

Figura 2 Histopatologia (hematoxilina-eosina, 200x) —

espessamento septal com infiltrado inflamatório linfoplasmo-citário em que participam polimorfonucleares eosinófilos. Em localizacao intra-alveolar, observa-se um exsudado proteiná-ceo e, focalmente, fibrose e células inflamatórias em estroma mixóide.

pulmonares observados na TCAR (Figura 3). A suspensao da corticoterapia foi possível no período de um ano, sem evi-déncia de recidiva nos seis meses seguintes. A terapéutica com azitromicina foi mantida, com reducao da frequéncia da sua administracao (500mg, trés vezes por semana). Nao foram registados quaisquer efeitos laterais adversos.

Discussao

Dado que a remissao espontanea da COP é rara, a maioria dos doentes sintomáticos com infiltrados pulmonares necessita de tratamento estando os corticoesteróides preconizados como terapéutica de 1° linha.2,3 O achado histológico mais proeminente nesta patologia consiste numa OP com envol-vimento nao uniforme do parénquima pulmonar por tufos de tecido de granulacao constituidos por fibroblastos e miofi-broblastos englobados em tecido conjuntivo no interior dos alvéolos, e, ocasionalmente, nos bronquiolos.13 A fibrose intra-alveolar da OP representa um modelo único na doenca inflamatória pulmonar, uma vez que nao se encontra associ-ada a fibrose progressiva irreversivel.2 Os corticoesteróides constituem, portanto, o tratamento padrao, resultando em remissao completa em até 80% dos doentes, num periodo de semanas até trés meses.3 As recidivas sao no entanto

frequentes (13% a 58%) estando habitualmente associadas à reduccâo ou suspensâo das corticoterapia. Nâo obstante, o prognóstico da doenca é geralmente favorável.2,3 Os agentes imunossupressores, como a ciclofosfamida e a azatioprina, podem ser usados na COP refractária, apesar dos dados existentes sobre a aplicaccâo destes fármacos serem escassos.3 No caso clínico descrito verificaram-se recidivas recor-rentes com a corticoterapia em dose elevada e mesmo com a associacâo de um agente imunossupressor. Assim, e tendo por base os resultados de estudos observacionais e de séries de casos sobre a eficácia da terapéutica crónica com dose baixa de macrólidos com 14 (eritromicina, clari-tromicina) e 15 (azitromicina) átomos de carbono na COP, foi iniciada terapéutica com azitromicina como adjuvante da corticoterapia.4-9

Para além das aacöes antibacterianas, estes macrólidos parecem apresentar efeitos imunomoduladores, que pode-râo constituir o racional para o benefício clínico em várias doencas inflamatórias crónicas das vias aéreas.10,11

A maioria da evidéncia dos efeitos imunomoduladores dos macrólidos surgiu do Japâo, onde foi provada a eficácia destes antibióticos no tratamento da panbronquiolite difusa (evidéncia 1A).10-12 Na Fibrose Quística, as recomendares mais recentes sugerem que os macrólidos devem ser reservados para os casos de infecccâo crónica por Pseudomonas aeruginosa, em que se verifique dificuldade no controlo dos sintomas e na estabilizacâo da funcâo pulmonar (evidéncia 2A).11,13 A evidéncia sobre o papel dos macrólidos noutras doencas inflamatórias das vias aéreas, como as bronquiec-tasias idiopáticas (evidéncia 2B), bronquiolite obliterante (evidéncia 2B), doenca pulmonar obstrutiva crónica (evidéncia 2B), COP (evidéncia 2C) e asma (evidéncia 1B, contra) nâo é conclusiva.11

Os macrólidos na COP tém sido descritos como terapéutica alternativa nos doentes com sintomas ligeiros e compromisso funcional mínimo.4-6 Na maioria dos casos, os doentes iniciaram terapéutica com macrólidos por suspeita de infecccâo bacteriana tendo subsequentemente recebido o diagnóstico de COP. Noutros casos, esta terapéutica foi iniciada após recusa da corticoterapia ou intoleráncia aos seus efeitos laterais. Por outro lado, o uso dos macrólidos como terapéutica adjuvante da corticoterapia também se encontra descrito na literatura.7-9

De uma forma geral, considera-se que os macrólidos reduzem a inflamacâo das vias aéreas por diferentes mecanismos, incluindo a modulacâo das interaccoes hospedeiro-patogéneo, vias de sinalizaccâo, resposta às cito-cinas, stress oxidativo, imunidade inata e outras, como a diminuiccâo da secreccâo de muco e do clearance da

Figura 3 Tomografia computadorizada do tórax — resolucâo dos infiltrados pulmonares.

metilprednisolona.11,1416 O mecanismo de acçâo dos macró-lidos na COP nâo se encontra clarificado clarificado. Sabe-se que alguns doentes com COP apresentam um padrâo misto no LBA com aumento dos neutrófilos, eosinófilos e linfócitos, com uma razâo CD4/CD8 diminuida devido a um aumento das células T-citotóxicas. Aoki e Kao16 demonstraram que a eritromicina pode exercer efeitos anti-inflamatórios nas células T ao inibir a expressâo do gene da citocina ao nivel da activaçâo da transcricâo, reforcando que os efei-tos benéficos dos macrólidos na COP podem ocorrer devido ao seu efeito imunossupressor nas células polimorfonuclea-res e seus produtos, mas também devido à sua influência nas células T.

No caso descrito, foi documentada auséncia de linfoci-tose no LBA, o que aliada à existéncia de comorbilidades e diagnóstico tardio, constituíram factores de mau prognóstico. Parece, contudo, ter sido observada uma relacâo entre a administracâo da azitromicina e a melhoria clínica e funcional, com resolucâo radiológica e auséncia de recidiva.

À semelhanca dos corticoesteróides, os macrólidos foram continuados por um longo periodo de tempo, com desmame empírico apenas após a suspensâo dos primeiros. De acordo com a maioria dos casos da literatura, nâo foram encontradas complicares decorrentes da terapéutica a longo-prazo com estes fármacos.

Apesar deste caso poder reforcar o papel das propri-edades anti-inflamatórias dos macrólidos na COP como adjuvante da corticoterapia, sâo necessários mais estudos, de forma a clarificar os potenciais beneficios e efeitos late-rais, nomeadamente os mais temidos, relacionados com a resisténcia antimicrobiana. Para além do referido, é neces-sária informaçâo sobre o tipo de doentes potencialmente respondedores, dose apropriada e duracâo da terapéutica com os macrólidos.10,11

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