Scholarly article on topic 'Custo-utilidade do tenofovir comparado com entecavir no tratamento em primeira linha da hepatite B crónica'

Custo-utilidade do tenofovir comparado com entecavir no tratamento em primeira linha da hepatite B crónica Academic research paper on "Health sciences"

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OECD Field of science
Keywords
{"Avaliação económica" / "Hepatite B crónica" / Tratamento / "Tenofovir disoproxil fumarato" / Entecavir / "Economic evaluation" / "Chronic hepatitis B" / Treatment / "Tenofovir disoproxil fumarate" / Entecavir}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — David Vanness, Ian Joseph, Rui Marinho, Jorge Areias, Armando Carvalho, et al.

Resumo Introdução O tenofovir e o entecavir são os antivíricos orais recomendados no tratamento de primeira linha da hepatite B crónica. Objectivo Estimar o custo-utilidade comparativo do tenofovir e do entecavir como tratamento oral inicial em adultos com hepatite B crónica. Métodos Foi construído um modelo de Markov com 2 dimensões: estádio da doença e opção terapêutica, consoante a positividade/negatividade do AgHBe. Os dados de eficácia reportados nos ensaios clínicos foram medidos em termos de anos de vida ajustados pela qualidade. Os custos foram obtidos através do método de painel de Delphi modificado. Foi assumido como horizonte temporal a esperança média de vida e uma taxa de actualização de 5% ao ano. Resultados Estima-se que o tratamento inicial com tenofovir, quando comparado com entecavir, resulte numa redução de 20% nas falências terapêuticas em primeira linha. A taxa de incidência de cirrose, de carcinoma hepatocelular e de transplantes hepáticos é inferior na opção tenofovir. A opção tenofovir resulta numa poupança de custos médios totais atualizados (não atualizados) ao longo da vida de 11 865 € (23 046 €) e num incremento de 0,04 anos de vida ajustados pela qualidade. Conclusões De acordo com a análise, quando clinicamente viável, o tratamento inicial com tenofovir quando comparado com entecavir é uma estratégia dominante, pois permite maiores ganhos em saúde por um custo inferior. Abstract Introduction Tenofovir and entecavir are the two recommended first-line oral antiviral therapies for treatment of chronic hepatitis B. Goal To estimate the cost-effectiveness of the two alternatives in adult patients with active chronic hepatitis B. Methods A Markov model, conditional on HBeAg positivity/negativity, was built on two dimensions: disease stage and therapeutic line. Efficacy data reported in clinical trials was measured in quality adjusted life years. Costs were obtained using the modified Delphi panel method. A lifetime time horizon and a 5% annual discount rate were assumed. Results Tenofovir, when compared to entecavir as a first-line antiviral oral therapy, results in a 20% decrease in the number of therapy failures. With tenofovir, the rate of new cirrhoses cases, hepatocellular carcinoma and liver transplants, is also lower. Tenofovir when compared to entecavir, results in a lifetime total average discounted (undiscounted) cost saving of 11,865€ (23,046€) and a 0.04 increment in quality adjusted life years. As such, tenofovir is a dominant strategy when compared to entecavir. Conclusions In the analysis and when clinically viable, tenofovir is a more effective and less costly strategy for initial oral antiviral treatment of CHB when compared to entecavir.

Academic research paper on topic "Custo-utilidade do tenofovir comparado com entecavir no tratamento em primeira linha da hepatite B crónica"

GE J Port Gastrenterol. 2012;19(4):170-182

Jornal Portugués de

L Gastrenterologia

Portuguese Journal of Gastroenterology

www.elsevier.pt/ge

ARTIGO ORIGINAL

Custo-utilidade do tenofovir comparado com entecavir no tratamento em primeira linha da hepatite B crónica

David Vannessa, lan Josepha, Rui Marinhob, Jorge Areiasc,

Armando Carvalhod, Guilherme Macedoe, Leopoldo Matosf, Beatriz Rodriguesg,

JoséVelosah, Filipa Aragaoi *, Julian Perelmani e Nikhil Revankara

a United Biosource Corporation, London, United Kingdom

b Servico de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital Santa Maria, Centro Hospitalar de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal c Servico de Gastrenterologia, Hospital de Santo Antonio, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal

d Unidade Funcional de Doenca Hepática, Servico de Medicina Interna, Hospitais da Universidade de Coimbra, Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

e Servico de Gastrenterologia, Hospital de Sao Joao, Centro Hospitalar de Sao Joao, Porto, Portugal f Servico de Gastrenterologia, Hospital Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal g Servico de Gastrenterologia, Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal h Servico de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital Santa Maria, Centro Hospitalar de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal ' Escola Nacional de Saúde Pública, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal

Recebido a 1 de junho de 2011; aceite a 19 de outubro de 2011 Disponível na Internet a 5 de junho de 2012

PALAVRAS-CHAVE

Avaliacao económica; Hepatite B crónica; Tratamento; Tenofovir disoproxil fumarato; Entecavir

Resumo

Introducao: O tenofovir e o entecavir sao os antivíricos orais recomendados no tratamento de primeira linha da hepatite B crónica.

Objectivo: Estimar o custo-utilidade comparativo do tenofovir e do entecavir como tratamento oral inicial em adultos com hepatite B crónica.

Métodos: Foi construido um modelo de Markov com 2 dimensoes: estádio da doenca e opcao terapéutica, consoante a positividade/negatividade do AgHBe. Os dados de eficácia reportados nos ensaios clínicos foram medidos em termos de anos de vida ajustados pela qualidade. Os custos foram obtidos através do método de painel de Delphi modificado. Foi assumido como horizonte temporal a esperanca média de vida e uma taxa de actualizacao de 5% ao ano. Resultados: Estima-se que o tratamento inicial com tenofovir, quando comparado com entecavir, resulte numa reducao de 20% nas faléncias terapéuticas em primeira linha. A taxa de incidéncia de cirrose, de carcinoma hepatocelular e de transplantes hepáticos é inferior na opcao tenofovir. A opcao tenofovir resulta numa poupanca de custos médios totais atualizados (nao atualizados) ao longo da vida de 11 865 € (23 046 €) e num incremento de 0,04 anos de vida ajustados pela qualidade.

Artigo relacionado com: http://dx.doi.org/10.1016/jjpg.2012.06.003

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: filipaaragao@gmail.com (F. Aragao).

0872-8178/$ - see front matter © 2011 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/jjpg.2012.04.008

Conclusöes: De acordo com a análise, quando clinicamente viável, o tratamento inicial com tenofovir quando comparado com entecavir é uma estratégia dominante, pois permite maiores ganhos em saúde por um custo inferior.

© 2011 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados.

Cost-utility of tenofovir compared with entecavir in first-line treatment of chronic hepatitis B

Abstract

Introduction: Tenofovir and entecavir are the two recommended first-line oral antiviral therapies for treatment of chronic hepatitis B.

Goal: To estimate the cost-effectiveness of the two alternatives in adult patients with active chronic hepatitis B.

Methods: A Markov model, conditional on HBeAg positivity/negativity, was built on two dimensions: disease stage and therapeutic line. Efficacy data reported in clinical trials was measured in quality adjusted life years. Costs were obtained using the modified Delphi panel method. A lifetime time horizon and a 5% annual discount rate were assumed.

Results: Tenofovir, when compared to entecavir as a first-line antiviral oral therapy, results in a 20% decrease in the number of therapy failures. With tenofovir, the rate of new cirrhoses cases, hepatocellular carcinoma and liver transplants, is also lower. Tenofovir when compared to entecavir, results in a lifetime total average discounted (undiscounted) cost saving of 11,865€ (23,046€) and a 0.04 increment in quality adjusted life years. As such, tenofovir is a dominant strategy when compared to entecavir.

Conclusions: In the analysis and when clinically viable, tenofovir is a more effective and less costly strategy for initial oral antiviral treatment of CHB when compared to entecavir. © 2011 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

KEYWORDS

Economic evaluation; Chronic hepatitis B; Treatment; Tenofovir disoproxil fumarate; Entecavir

Introduçâo

A hepatite B é um problema grave de saúde pública, sendo a principal causa de cirrose hepática em todo o mundo. Estima-se que mais de um terco da populacâo mundial tenha tido contacto com o vírus da hepatite B (VHB) e que 350 milhóes sejam portadores crónicos1. Destes, aproximadamente 15%-40% desenvolverâo cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular (CHC), sendo estas complicacóes res-ponsáveis pela morte de cerca de 600 000 pessoas por ano2, além de uma reducâo na qualidade de vida e de um significativo acréscimo de custos3,4. Neste âmbito, é crucial determinar quais as formas mais eficazes e eficientes, do ponto de vista económico, para tratar a hepatite B crónica (HBC).

Em Portugal, de acordo com os resultados do 2.° Inquérito Serológico Nacional, realizado em 2000-2001 numa amostra de 1095 individuos, a estimativa da prevalência da infeccâo pelo VHB era de 0,36%5. Embora desconhecendo-se com pre-cisâo os valores atuais, estima-se que a prevalência atual se possa encontrar entre 1,0 e 1,5%6. A este respeito é de salientar o impacto da comunidade imigrante oriunda de paises onde a prevalência é mais elevada6. De acordo com as notificacóes remetidas à Direcâo-Geral de Saúde, no âmbito das doencas de declaracâo obrigatória, a incidência notificada foi de 0,4 casos por 100 000 habitantes, em 20067, e de 0,67, em 20098.

O impacto económico da doenca nâo foi, até à data, formalmente analisado no contexto portugués. Em Espa-nha, Idris et al.3 estimam que o nâo tratamento dos

111 000 doentes com HBC ativa implica 1,84 mil milhóes de euros em cuidados de saúde a prestar a estes doentes nos próximos 20 anos. Dada a inexistencia de levantamento epidemiológico atual em Portugal, é difícil estimar diferencas ou semelhancas entre os 2 países, nao obstante podermos considerar que, devido ás diferencas nos respetivos Planos Nacionais de Vacinacao e nos contextos migratórios, existirao diferencas entre as 2 realidades. Em Portugal, assumindo uma prevaléncia de 0,36% na populacao adulta5 e uma percentagem de 22% com doenca ativa entre os portadores3, haverá cerca de 6500 individuos a necessitar de tratamento. Destes, de acordo com estimativas baseadas no Estudo Hospitalar Nacional efetuado pela IMS Health, referentes ao terceiro trimestre de 2010, haverá apenas 1800 (28%) em tratamento.

O objetivo da terapéutica para a HBC é melhorar a qua-lidade de vida e a sobrevivencia através da prevenccao da evoluccao para cirrose, cirrose descompensada (CD), CHC ou morte. Este objetivo pode ser alcanccado através da supres-sao viral prolongada ou da erradicaccao da infecccao e da minimizacao dos danos no fígado causados pelo VHB9,10.

O presente estudo de avaliacao económica tem por objetivo avaliar, no contexto nacional, o diferencial de custos e de resultados em saúde de tenofovir disoproxil fumarate (TDF) e entecavir (ETV), os 2 tratamentos antivirais orais atualmente recomendados como preferenciais pela European Association for the Study of the Liver (EASL)11 para o tratamento de primeira linha da HBC, através de um estudo de custo-utilidade.

Materiais e métodos

Na sequência das recomendacóes para o tratamento da HBC publicadas pela EASL em 200911, foi desenvolvido um estudo internacional envolvendo 6 pa ses, entre os quais Portugal, com vista à comparaccâo do custo-utilidade das alternativas recomendadas12 e as adaptacóes do modelo internacional aos vários países têm vindo a ser publicadas por forma a explicitar detalhadamente, e no contexto de uma publicaccâo, os pressupostos, as fontes de informaccâo e os métodos utilizados em cada país13,14. Neste contexto, o presente artigo reflete a análise realizada para Portugal.

Caracterizaçâo sociodemográfica da populaçâo em estudo

A populacâo em estudo consiste em doentes adultos, com carga viral detetável (ADN-VHB), residentes em Portugal. Estes doentes podem ser AgHBe positivo ou negativo. A caracterizacâo desta populacâo em relacâo a género (80% do género masculino), presenca de cirrose (15% nos AgHBe-positivo e 20% nos AgHBe-negativo), idade média à data de inicio do tratamento (40 anos para AgHBe-positivo e 50 anos para AgHBe-negativo) e prevalência de cada tipo de virus (20% de AgHBe-positivo) foram obtidas através de um painel de peritos. Foram utilizadas as taxas de mortalidade para todas as causas, discriminadas por género, publicadas pelo Instituto Nacional de Estatística (INE)15. Estas características sociodemográficas e epidemiológicas foram incluídas no modelo como definidoras das características iniciais da coorte simulada (1000 indivíduos).

Intervençôes em comparaçâo

As recomendacóes da EASL sugerem o TDF ou o ETV como fármacos preferenciais para o tratamento antiviral oral em monoterapia em primeira linha. Sendo o tratamento oral de longa duraccâo, ou até permanente, a análise de custo-utilidade nâo deve considerar apenas o tratamento inicial, mas também as terapêuticas subsequentes, com os respetivos custos e as efectividades associadas. As recomendaccóes da EASL11 indicam a associacâo ETV+TDF como regime de segunda linha, após monoterapia com ETV ou TDF, indepen-dentemente da alteraccâo de regime ocorrer por ausência de resposta ou resistência. Assim sendo, foi esta a terapêu-tica de segunda linha assumida no modelo. Na ausência de recomendaccóes para a terapêutica subsequente à terapêu-tica combinada TDF+ETV, considera-se que o indivíduo deixa de fazer tratamento após a falência ou após a ausência de resposta com TDF+ETV.

O modelo

A avaliacâo económica foi efetuada através de um estudo de custo-utilidade, em consonância com as orientacóes metodológicas para este tipo de análise16. Foram estimados, por um lado, a mortalidade e morbilidade associadas às diferenccas de eficácia dos tratamentos, e por outro, os respetivos custos dos tratamentos. Estes dados permitiram calcular os custos, anos de vida (AV) e anos de vida ajustados

á qualidade (AVAQ) de cada alternativa considerada, bem como o rácio de custo-efetividade incremental (RCEI) por AV ganho e por AVAQ ganho.

A análise foi realizada na perspetiva do Servico Nacional de Saúde (SNS), tendo portanto sido incluídos, apenas, custos médicos diretos. Embora as recomendaccóes nacionais para estudos de avaliaccao económica considerem preferí-vel a adocao da perspetiva da sociedade, na auséncia de dados relativos ás perdas de produtividade associadas á HBC e reconhecendo as limitaccóes relativas á utilizaccao de estimativas de custos indiretos, retiradas da literatura internacional, o estudo limitou-se á perspetiva do SNS. Dado o caráter crónico da doencca e as suas consequéncias a longo prazo, o horizonte temporal assumido (59 anos, os quais acrescem á idade e á data de início do tratamento) visa cobrir a esperancca de vida da coorte simulada. Foi utilizada uma taxa de atualizaccao de custos e resultados em saúde de 5% ao ano, de acordo com as orientaccóes metodológicas, sendo, no entanto, também apresentados os resultados sem qualquer atualizaccao16.

Dado o caráter de longo prazo do tratamento, considerou-se relevante recorrer a um modelo de Markov17,a. Assim, foi desenvolvido um modelo com ciclos semestrais que representa a natureza progressiva da doencca, bem como os eventos e decisóes terapéuticas asso-ciados. A estrutura do modelo encontra-se representada graficamente na figura 1.

No modelo, os doentes foram caracterizados em 2 dimen-sóes: estádio da doenca e linha terapéutica. Os doentes entram no modelo em primeira linha terapéutica num estádio de HBC ou cirrose compensada (CC). Nestes doentes pode ocorrer progressao da doenca (de HBC para CC ou de CC para CD). Em doentes no estádio de HBC pode verificar-se a seroconversao do AgHBe ou a perda do AgHBs.

Simultaneamente, em termos de terapéutica, o doente pode responder ao tratamento (mantendo-se a terapéutica), pode nao responder ou pode desenvolver resisténcia (nestes 2 últimos casos, alterando-se a terapéutica e transitando para segunda linha).

A cada ciclo, em qualquer linha terapéutica ou estádio da doencca, os doentes podem desenvolver CHC ou ocorrer o evento de morte. A probabilidade de ocorréncia destes eventos depende do estádio da doencca conforme descrito na tabela 1. Nos estádios CD e CHC, uma parte dos doentes efetua transplante hepático (TH).

As transiccóes possíveis em segunda linha sao idénticas ás permitidas em primeira linha embora, por simplificacao e auséncia de informacao robusta disponível, deixe de ser

a Os modelos de Markov representam um processo estocástico que evolui ao longo do tempo. No processo de modelacao, a doenca é dividida em vários estados de saúde, exaustivos e mutuamente exclusivos, aos quais estao associados custos e resultados em saúde específicos a cada estado. A evolucao da doenca ao longo do tempo é modelada através da transicao entre estes estados de acordo com probabilidades de transicao. O tempo é modelado de forma discreta sendo os períodos de tempo designados cíclos de Markov. A simulacao do modelo por um elevado número de cíclos permite estimar (através da média ponderada do tempo acumulado em cada estado) os custos e resultados de saúde a longo prazo associados a cada alternativa.

VSero Age j

fMorte serriN HepB )

Morte \ f Morte^N f Morte f Morte com CC J l Com CD J ^ com CHC J V com TXP

Reversâo da seroconversâo Age Sem resposta, sem progressâo Sem resposta, progressâo Resistência, progressâo Resistência, sem progressâo Nâo progressâo Seroconversâo Age Seroconversâo Ags

Legenda:

HBC: Hepatite B crónica CC: Cirrose compensada CD: Cirrose descompensada TXP: Transplante hepático 1: Primeira linha

2NR: Segunda linha por ausência de resposta 2RE: Segunda linha por resistência

Figura 1 Estrutura do modelo de Markov.

possível a seroconversao do AgHBe ou a perda do AgHBs. A nao resposta ou o desenvolvimento de resistencia em segunda linha resulta na transicao para um dos estados «Falencia» (Falencia HBC, Falencia CC e Falencia CD) onde nao há terapéutica instituida, a carga viral está detetável e o risco de progressao da doenca, de desenvolvimento de CHC e de morte é elevado.

Uma vez que as probabilidades de ocorrencia de eventos, de progressao e de resposta ao tratamento diferem, de acordo com o padrao do AgHBe (positivo ou negativo), foi desenvolvido um modelo para cada padrao do AgHBe. O resultado final resulta de uma média ponderada (pelas proporcoes observadas na populacao portuguesa) dos resultados para cada padrao do AgHBe.

Identificado e medicao de resultados em saúde

Neste estudo foram utilizados diversos indicadores de resultados em saúde, nomeadamente os AV e os AVAQ, mas também as proporcoes de (i) seroconversao AgHBe permanente ou a perda do AgHBs, (ii) falencias em primeira linha, (iii) novos casos de CC, (iv) casos de CHC e (v) TH.

O efeito terapeutico das alternativas em comparaccao foi baseado em ensaios clínicos, sendo considerados 3indicado-res: taxas de resposta, de resistencia e de seroconversao (tabela 1). O indicador de resposta utilizado é a per-centagem de ADN-VHB indetetável ás 48 semanas. Para períodos posteriores áqueles para os quais existem dados, foi

assumida a manutenccao do último valor observado (estando estes valores indicados a itálico na tabela 1).

Os doentes em estudo estao sujeitos a 3 categorias de risco: risco acrescido de morteb, risco de progressao da doenca e risco de ocorrencia de eventos. Embora existindo exceccoes, estes riscos tendem a ser superiores em estádios mais avancados da doenca e em doentes com ADN-VHB dete-tável. Os valores utilizados e respetivas fontes encontram-se descritos na tabela 1.

No que respeita ao risco de transplante no estádio CD e CHC, a estimativa utilizada foi baseada em dados nao publicados fornecidos pela Direcao-Geral de Saúde (DGS) e INE. De acordo com o INE, em 2007 houve 1526 mortes por doencca hepática. No mesmo ano, de acordo com dados nao publicados da DGS, houve 251 transplantes, dos quais 165 por doenca hepática. Considerando que os indi-víduos nao transplantados teriam morrido, assumiu-se um risco de transplante de 10%. De salientar que este parametro difere significativamente do estimado para os restantes países englobados no estudo internacional onde se observam taxas significativamente mais elevadas.

No que respeita á mortalidade por TH, a probabili-dade de morte nos primeiros 3meses e após esse período foram estimados a partir dos dados publicados por Martins18

b Definido como um incremento no risco de morte face á mortali-dade observada na populacao portuguesa em geral, da mesma idade e género.

Tabela 1 Valores e referéncias dos parámetros de eficácia, riscos e qualidade de vida utilizados no modelo

Eficácia

Primeira linha TDF ETV Fonte

Taxa de resposta

No primeiro ano (e+) 74% 67% [11,21,22]

No primeiro ano (e-) 91% 90% [11,23,24]

Taxa cumulativa de resistencia

No primeiro ano 0,00% 0,20% [11]

No segundo ano 0,00%o 0,50% [11]

No terceiro, quarto e quinto* ano 0,00% 1,20% [11,25-27]

Nos anos seguintes 0,00% 1,20% Pressuposto

Taxa cumulativa de Perda do AgHBs (e+)

No primeiro ano 3,00% 2,00% [11]

No segundo ano 600% 5,10% [28,29]

Nos anos seguintes 6,00% 5,10%%, Pressuposto

Taxa cumulativa de seroconversao AgHBe (e+)

No primeiro ano 21,00% 21,00% [11]

Nos anos seguintes 21,00% 21,00% Pressuposto

Linhas subsequentes TDF+ETV ETV + TDF Fonte

Taxa de resposta

No primeiro ano (e+) 70% 70% [30]

No primeiro ano (e-) 70% 70% [30]

Taxa cumulativa de resistencia

No primeiro ano 0,20% 0,00% Pressuposto

No segundo ano 0,50% 0,00% Pressuposto

No terceiro, quarto e quinto anos 1,20% 0,00% Pressuposto

Nos anos seguintes 1,20% 0,00% Pressuposto

Riscos

Valor* Fonte

Mortalidade incremental

Seroconversao AgHBe e perda do AgHBs 0,00% [11]

HBC 0,20% [31]

CC 3,70% [31]

CD 26,10% [31]

CHC 34,60% [32]

TH (primeiros 3 meses) 10,00% [18]

TH 9,00% [18]

Progressao

HBC para CC

Vírus indetetável | (e+) | (e-) 0% | 5,5% | 10% [9,10] | [31] | [31]

CC para CD

Vírus indetetável | (e+) | (e-) 0% | 7,3% | 7,3% [10] | [3] | [3]

Risco clínico

Seroconversao AgHBe e perda do AgHBs para CHC 0,10% Pressuposto

HBC para CHC

Vírus indetetável || (e+) | (e-) 0,1% | 0,7% | 0,7% Calculado [33]

CC para CHC

Vírus indetetável | (e+) | (e-) 1,4% | 6% | 6% Calculado [33]

CD para HCC

Vírus indetetável | (e+) | (e-) 1,4% | 6% | 6% Calculado [33]

CD para TH

Vírus indetetável | (e+) | (e-) 10% | 10% | 10% Estimado com base em dados da DGS e do INE

CHC para TH 10% Estimado com base em dados da DGS e do INE

Tabela 1 (Continuacäo) Ponderadores de qualidade de vida

Estádio da doençca Ponderador de qualidade de vida Fonte

Hepatite B crónica 0,92 [14,19,34,35]

Cirrose compensada 0,7 [14,19,20,35]

Cirrose descompensada 0,475 [14,19,20,35]

Carcinoma hepatocelular 0,59 [14,19,20,35]

Perda do AgHBs 1 [34,35]

Seroconversâo AgHBe 0,99 [34,35]

Transplante hepático 0,765 [14,19,20,35]

CC: cirrose compensada; CD: cirrose descompensada; CHC: carcinoma hepatocelular; DGS: Direccâo-Geral de Saúde; (e+): AntigénioHBe positivo; (e-): Antigénio HBe negativo; HBC: hepatite B crónica; INE: InstitutoNacional de Estatistica; TH: transplante hepático. * Dados nâo dispon iveis para TDF aos 5 anos, "referente ao periodo de um ano, exceto nos casos indicados.

relativos aos 3 principais centros de transplantes em Portugal, entre 1993 e 2006. Aos valores reportados por Martins18 foi ajustada uma funcâo exponencial por forma a obter uma probabilidade de morte anual após transplante, conforme apresentado na tabela 1.

As estimativas dos ponderadores de qualidade de vida relacionada com saúde utilizadas no modelo foram obtidas na literatura internacional, variando entre 0 (pior estado de saúde) e 1 (melhor estado de saúde). Os valores utilizados neste trabalho foram retirados de 4 estudos, conforme descrito na tabela 1. Nos casos em que, para um mesmo estado de saúde, estavam disponiveis várias estimativas, assumiu-se a média dos valores reportados. O facto de o ponderador de qualidade de vida no estádio CD ser inferior ao considerado para o estádio CHC, embora pouco intuitivo, está de acordo com os resultados publicados na literatura19,20.

Identificacäo e medicäo de custos

O preço do medicamento TDF (11,4 D por comprimido) foi obtido diretamente a partir do respetivo Relatório de Avaliacâo Prévia36. O preco do medicamento ETV (15 D por comprimido) foi obtido por inquérito a 3 hospitais uma vez que nâo estava publicamente disponivel. A posologia recomendada em ambos os casos é de um comprimido diário. O custo em segunda linha consiste na soma dos 2 (11,4 D + 15 D) uma vez que, no modelo, a terapêutica adotada é sempre TDF+ETV.

A estimativa dos recursos anualmente utilizados no tratamento das consequências da HBC foi alcancada com recurso ao método de painel de Delphi modificado37. No inqué-rito realizado recolheram-se dados sobre consultas, testes laboratoriais, exames complementares de diagnóstico e procedimentos terapêuticos, medicamentos (excluindo os antivirais para tratamento de HBC) e dias de hospitalizaçcâo para diversos estádios da doenca. Os custos unitários das consultas médicas foram recolhidos através da contabili-dade analitica dos hospitais do SNS38, ajustados para 2009 utilizando os indices de inflacâo39. Os custos dos restantes recursos foram obtidos a partir dos valores referenciados na Portaria n.° 132/200940, que correspondem aos valores pagos pelo Estado aos prestadores para o tratamento dos utentes abrangidos pelos subsistemas públicos. Os custos dos medicamentos hospitalares foram retirados do Catálogo

de Aprovisionamento Público da Saúde (CAPS)41 e, sempre que indisponiveis no mesmo, do Prontuário Terapêutico42. Os custos anuais estimados, por estádio da doençca, encontram-se resumidos na tabela 2c.

Neste estudo, para além dos custos acima referidos, foi também contabilizado o diferencial de custos na opçcâo TDF, face à opcâo ETV, resultante da maior frequência de monitorizaçcâo da funcçâo renal recomendada para doentes em tratamento com TDF43. A monitorizaçâo adicional asso-ciada ao TDF origina um custo de 749 D, no primeiro ano, e de 187 D por semestre, nos anos subsequentes. Estes custos de monitorizacçâo assumem-se também no caso de TDF estar inclu do num regime de associaçcâo.

De acordo com as recomendacóes da EASL relativas ao seguimento de doentes com seroconversâo foi assumido um custo anual idêntico ao dos doentes com HBC, no primeiro ano, passando a 268 D após esse periodo.

Resultados

A tabela 3 apresenta os resultados estimados para o número de eventos, para a coorte hipotética de 1000 indiv duos seguidos ao longo da vida, para cada uma das estratégias terapêuticas em comparacçâo. Neste estudo de custo-utilidade, a utilizacçâo de TDF em primeira linha, quando comparada com a utilizacçâo de ETV, resulta num incremento de 5% no número de casos de seroconversâo, numa reducâo de 20% no número de insucessos em primeira linha (por resistência ou nâo resposta). A reducâo estimada do número de CC (novos casos) e de CD é de 18%. Estima-se igualmente uma reducçâo quer no número de CHC quer de TH, por 1000 habitantes, quando a opcâo inicial é o medicamento TDF.

A efetividade estimada, em termos de AV e em termos de AVAQ, é igualmente superior no ramo TDF, quando comparado com o ramo ETV, com incremento de 0,1 em ambos os indicadores. Esta melhoria nos resultados em saúde é acompanhada por uma reduçcâo de 23 04б D nos custos

c A informaccao desagregada sobre recursos utilizados, respectivas quantidades e preccos unitários envolvidos na estimaccao dos custos anuais das diferentes fases da doencca está dispon vel por solicitaccao aos autores.

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totais (médios) ao longo da vida, por individuo (tabela 4). Conforme apresentado na tabela 4, a maior poupancca de custos resulta da diferencca de custos de terapeutica antivírica em primeira linha (-24 894 D). Contudo, a reducao de custos no ramo TDF, quando comparada com o ramo ETV, ocorre igualmente em todas as restantes categorias, exceto nos custos de monitorizaccao da funccao renal que, tal como anteriormente descrito, sao diferentes para este medicamento.

De acordo com o modelo, a opcao por TDF no tratamento inicial antiviral oral da HBC é uma estratégia dominante, uma vez que resulta num incremento de efetividade e simultaneamente numa poupancca de custos.

Análise de sensibilidade

O presente estudo de custo-utilidade, como qualquer estudo desta natureza, está assente num conjunto de pressupostos e de estimativas, dada a necessidade de atribuiccao de valores aos diferentes parametros indispensáveis para simular a evolucao da coorte modelada. Assim, a incerteza associada torna relevante avaliar os resultados do modelo considerando cenários alternativos ao considerado no caso base. A tabela 5 apresenta os resultados incrementais (ou seja, a diferenca de custos, AVs e AVAQs na opcao TDF, quando comparada com ETV) em valor absoluto e em percentagem do caso base. Os resultados obtidos indicam que a proporccao de indivíduos com cirrose, á data de início do tratamento antiviral oral, e os custos de monitorizaccao da funccao renal sao os 2 parametros com maior impacto na diferencca de cus-tos entre as 2 alternativas. No entanto, em todas as análises de sensibilidade efectuadas, mantem-se a dominancia do medicamento TDF, quando comparado com ETV.

Discussao

As recomendacoes da EASL de 2009 sugerem a utilizacao preferencial de ETV ou TDF no tratamento antiviral oral de primeira linha da HBC. Estas recomendacoes terapeuticas consideram as diferentes alternativas á luz dos dados de eficácia disponíveis, nao considerando, no entanto, os cus-tos associados a cada opccao terapeutica. Num contexto de recursos limitados e face á multiplicidade de necessidades e de utilizaccoes alternativas para estes recursos, torna-se relevante complementar a informaccao sobre eficácia com dados de custo-utilidade, permitindo uma orientaccao no sentido de uma utilizaccao mais eficiente dos recursos dis-poníveis.

O presente estudo de custo-utilidade sobre o tratamento da HBC é o primeiro trabalho publicado sobre as opcoes terapeuticas mais comummente utilizadas tendo, como pano de fundo, a realidade nacional.

Os resultados obtidos nesta análise indicam que o tra-tamento inicial com TDF é uma estratégia dominante, por comparaccao ao tratamento com ETV, quando ambos sequen-ciados pela terapeutica combinada TDF+ETV nos casos de resistencia ou nao resposta. Ao gerar menores custos totais para uma efetividade semelhante (superior na análise deter-minística), a utilizacao de TDF, quando clinicamente viável, permite libertar recursos passíveis de utilizaccao em fins alternativos geradores de resultados em saúde adicionais.

Tabela 3 Resultados relativos a taxas de eventos (por 1000 indivduos) e custos totais (médios por individuo) ao longo da vida

por categoria, em cada uma das estrategias terapêuticas em comparaçcâo

TDF ETV Diferençca absoluta Diferençca %

Eventos (por 1GGG individuos)

Seroconversao Age 37,1 35,2 1,86 5,3%

Insucesso em 1a linha 118,2 147,8 -29,63 -20,0%

Cirrose 27,1 33,2 -6,05 -18,3%

Cirrose descompensada 13,0 15,9 -2,86 -18,0%

Carcinoma hepatocelular 76,7 79,3 -2,56 -3,2%

Transplante hepático 19,2 20,3 -1,07 -5,3%

Custos

Medicacao

Linha 1 92 001 D 116 895 D -24 895 D -21,3%

Linha 2 21 589 D 27 328 D -5 739 D -21,0%

Seguimento e tratamento 30 310 D 30 377 D -67 D -0,2%

Monitorizacao funcao renal 9 446 D 1 117 D 8 329 D 745,6%

Carcinoma hepatocelular 4 350 D 4 495 D -145 D -3,2%

Transplante hepático 10 166 D 10 758 D -591 D -5,5%

TOTAL 167 863 D 190 970 D -23 107D -12,1%

Admitindo que 50% dos 1800 doentes em tratamento se encontram em primeira linha e que 50% destes fazem mono-terapia com ETV, a poupançca estimada gerada pela mudançca destes doentes para TDF seria de 5,3 milhoes de Euros (10,4 milhoes, sem atualizacâo) no horizonte temporal considerado, ou seja, a esperança média de vida da coorte simulada.

Estes resultados sâo coincidentes com os obtidos nos 2 estudos de avaliaçcâo económica publicados, comparando TDF a ETV no tratamento oral inicial da HBC44. Tanto o estudo de Buti et al.14, para Espanha, como o estudo de Dakin et al.13, para o Reino Unido, e o estudo de Colombo et al.45 concluem, à semelhanca dos resultados obtidos no presente estudo, que a opçâo TDF resulta em menores custos totais para uma efetividade superior. Buti et al. consideram a opcâo TDF+ETV em segunda linha obtendo diferencas em termos de AVAQs e custos na mesma ordem de grandeza das obtidas no presente estudo (0,178 AVAQs versus 0,04 AVAQs e -7886 Dversus -11 865 D), embora seja de salientar que as taxas de atualizacâo divergem nos 2 estudos. No estudo de Colombo et al., o horizonte temporal assumido é de 10 anos. No estudo de Dakin et al., os resultados relativos à estratégia de utilizacâo de TDF+ETV em segunda linha nâo sâo reportados e nenhum dos estudos reporta as diferençcas em termos dos restantes indicadores de resultados em saúde.

Embora o modelo utilizado no presente estudo represente um desenvolvimento face ao modelo de Buti et al.14 no que diz respeito às criticas apresentadas por Dusheiko46 (como a inclusâo do impacto da taxa de progressâo para cir-rose em doentes AgHBe-negativo e a perda do AgHBs), um modelo é, por definicâo, uma simplificacâo da realidade cuja validade está limitada pelos dados dispon veis e pressupos-tos inerentes. Concretamente, no presente estudo sâo de salientar as limitacoes que abaixo se enunciam.

Por um lado, a comparacçâo entre medicamentos (TDF e ETV) nâo é direta. Os dados de eficácia utilizados no ramo ETV sâo os reportados num ensaio comparando ETV com lamivudina22, enquanto no ramo TDF foram utilizados os dados reportados no ensaio cl nico que compara TDF com adefovir25,29,47. Os testes utilizados, embora diferentes (TDF: Roche Amplicor v2.0, ETV: Roche Taqman), sâocompa-ráveis. No que se refere às características da sua doenca, as populaçoes nos 2 ensaios sâo semelhantes, nomeadamente em termos de idade, indice necro-inflamatório de Knodell, proporcçâo de doentes com fibrose em ponte, carga viral e niveis de ALT. A comparacâo com exatidâo da percentagem de doentes com cirrose, em cada um dos grupos, está limitada pelo facto de os ensaios clinicos de aprovacâo terem utilizado escalas distintas. Apesar destes factos, quando os resultados de eficácia das opcoes em comparaçâo sâo

Tabela 4 Resultados de custo-utilidade do tratamento inicial antiviral oral da HBC, TDF versus ETV

Resultados atualizados a 5% ao ano Resultados nâo atualizados

TDF ETV Diferençcaabsoluta TDF ETV Diferençcaabsoluta

Efetividade

AVAQ 12,22 12,18 0,04 23,73 23,62 0,12

AV 13,72 13,68 0,03 26,49 26,38 0,11

Custo total 86 607 D 98 500 D -11 894 D 167 863 D 190 970 D -23 107 D

RCEI TDF é dominante face a ETV TDF é dominante face a ETV

AV: anos de vida; AVAQ: anos de vida ajustados à qualidade; ETV: entecavir; TDF: tenofovir; RCEI: rácio custo-efetividade incremental.

Tabela 5 Resultados incrementáis em análise de cenários (TDF versus ETV)

Descriçâo Valores incrementáis TDF

versus ETV

Custo AVs AVAQs

Caso base -11 894 € 0,03 0,04

Sem atualizaçâo -23 107 € 0,11 0,12

Populaçâo

100% AgHBe (+) -11 862 € 0,09 0,050

100% AgHBe (—) -11 901 € 0,02 0,02

Cirrose à data inicio tratamento

100% da populaçâo -8 368 € 6,2 6,2

0% da populaçâo -12 735 € 0,04 0,04

Taxas de resposta

Incremento de 5% ñas taxas -12 405 € 0,04 0,04

Reduçâo de 5% nas taxas -11 383 € 0,03 0,04

Taxas de resistência

Incremento de 10% nas taxas -11 922 € 0,03 0,04

Reduçâo de 10% nas taxas -11 865 € 0,03 0,04

Seroconversâo AgHBe e perda de AgHBs

Sempre permanente -11 818 € 0,03 0,04

Reduçâo de 50% nas taxas -12 052 € 0,03 0,04

Risco de progressûo

Incremento de 50% nas taxas -11 956 € 0,04 0,05

Reduçâo de 50% nas taxas -11 806 € 0,02 0,03

Riscos clínicos

Incremento de 50% nas taxas -11 850 € 0,04 0,04

Reduçâo de 50% nas taxas -11 973 € 0,03 0,04

Transplante hepático

Incremento de 50% nas taxas -11 974 € 0,03 0,04

Reduçâo de 50% nas taxas -11 799 € 0,03 0,04

Mortalidade incrémental

Incremento de 50% nas taxas -11 420 € 0,04 0,04

Reduçâo de 50% nas taxas -12 607 € 0,02 0,03

Ponderadores de qualidade de vida

Elevada (maior valor publicado-)-11 894 € 0,03 0,04

Baixa (menor valor publicado) -11 894 € 0,03 0,04

Variacao absoluta face ao Variacao % face ao caso base

caso base

Custo AVs AVAQs Custo AVs AVAQs

31 € 0,05 0,06

-8 € -0,01 -0,02

3525 € -0,01 0,02

-841 € 0,00 0,00

-511 € 0,00 0,00

511 € 0,00 0,00

-28 € 0,00 0,00

28 € 0,00 0,00

75 € 0,00 0,00

-159 € 0,00 0,00

-63 € 0,01 0,01

88 € -0,01 -0,01

44 € 0,01 0,00

-79 € 0,00 0,00

-80 € 0,00 0,00

94 € 0,00 0,00

474 € 0,00 0,00

-714 € -0,01 -0,01

0 € 0,0% 0,0%

0 € 0,0% 0,0%

-0,3% 154,4% 162,6%

0,1% -38,6% -40,7%

-29,6% -26,2% -52,2%

7,1% 5,8% 11,1%

4,3% 8,0% 7,5%

-4,3% -8,0% -7,5%

0,2% 2,8% 2,7%

-0,2% -2,8% -2,7%

-0,6% -1,5% -1,7%

1,3% 0,8% -1,9%

0,5% 28,8% 26,1%

-0,7% -36,1% -33,8%

-0,4% 19,3% 11,9%

0,7% -12,8% -7,6%

0,7% -2,1% -1,7%

-0,8% 2,4% 2,0%

-4,0% 11,6% 6,0%

6,0% -29,7% -16,7%

0,0% 0,0% -3,4%

0,0% 0,0% 3,4%

retirados de ensaios clinicos distintos, as diferencas de eficá-cia observadas refletem nâo apenas o efeito do tratamento, mas também diferencas a nivel das populaçoes em análise, dos próprios ensaios cl nicos ou de outros fatores sem que seja possivel isolar um efeito dos restantes48.

Por outro lado, a ausência de dados dispon veis conduziu à necessidade de assumir diversos pressupostos com potencial impacto sobre os resultados e que devem, por esse facto, ser salientados.

Primeiro, as taxas de resposta nâo dependem do estádio da doenca. Este pressuposto foi parcialmente corroborado no estudo recentemente publicado por Liaw et. al.49 onde a eficácia de TDF e ETV é avaliada em doentes com CD. Foi igualmente assumido que as taxas de resistência nâo dependem nem do estádio da doencça nem do padrâo do AgHBe.

Segundo, relativamente à terapêutica de associaçcâo ETV+TDF deve salientar-se que embora de acordo com as recomendacóes da EASL esta seja a terapêutica de segunda linha a considerar, após monoterapia com ETV ou TDF, tal opçâo é, de acordo com o painel de peritos, raramente utilizada na prática cl nica. Acresce que houve necessidade de recorrer a um estudo observacional de pequena dimensâo30 e de assumir um conjunto de pressupostos: (i) a ausência de potentiais efeitos adversos denunciadores de toxicidade a longo prazo de uma associaçcâo com pouca evidência emp -rica, (ii) a impossibilidade de seroconversâo do AgHBe ou a perda do AgHBs, em terapêutica de segunda linha (iii) taxas de resistência em terapêutica de associaçcâo idênticas às reportadas para o medicamento associado quando utilizado em primeira linha (Buti et al.14 assumem taxas de resistên-cia nulas, considerando-se, no entanto, tal pressuposto um cenário demasiado optimista). Uma vez que os dados dispon veis nâo indiciam qualquer resistência ao TDF25,29,47, o pressuposto adotado no nosso modelo pode considerar-se como conservador.

Terceiro, no que respeita à perda do AgHBs e sero-conversâo do AgHBe, foi assumido que esta só ocorre em individuos AgHBe-positivos no estádio HBC e que, nestes, a seroconversâo do AgHBe é duradora em 80% dos casos11. No entanto, a durabilidade desta alteraçcâo serológica em diferentes grupos étnicos ou em diferentes genótipos do VHB nâo está completamente definida46 e a possibilidade de perda do AgHBs e seroconversâo do AgHBe em doentes com cir-rose está reportada na literatura47,50 sendo considerada no estudo de Dakin et al.13. Foi igualmente assumida a ausência de mortalidade incremental em indiv duos com seroconver-sâo do AgHBe ou perda do AgHBs51. Nestes doentes, o risco cl nico de progressâo para CHC foi assumido como idêntico ao do doente com HBC e carga viral indetectável.

Quarto, em relaçcâo ao risco de progressâo da doencça foi assumido que doentes em supressâo viral nâo estariam em risco de progressâo de HBC para CC e de CC para CD9,10. Em doentes com carga viral detectável, o risco de progressâo assume-se independente do nivel de replicacâo viral. Tal pressuposto nâo acautela, portanto, o facto de a progres-sâo poder depender, de forma mais gradual, do nivel dessa replicacâo46. Efetivamente, no estudo REVEAL52, a razâo de chances (odds ratio) do número de casos de cirrose, face a doentes com ADN-VHB < 1000 cópias/mL, aumenta propor-cionalmente com o nivel de ADN-VHB. Acresce que as taxas de progressâo utilizadas sâo também uma aproximaçâo. As

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taxas de progressâo de HBC para CC (de acordo com o padrâo de AgHBe) foram assumidas como sendo iguais aos limites superiores reportados por de Francis et al.31 d. Para as taxas de progressâo de CC para CD (assumida como idéntica nos 2 padroes de AgHBe) foram utilizados os dados reportados por Idris et al.3 à semelhança do pressuposto utilizado no estudo de custo-efetividade do tratamento da HBC em Espanha14.

Quinto, em linha com os resultados publicados por Liu et al.53, assume-se que o risco clínico de CHC ou TH é dependente da carga viral mas independente do padrâo de AgHBe. Relativamente à diferenciacâo do risco clínico de CHC, em funcçâo da supressâo viral ou auséncia desta, deve referir-se que, no estudo recentemente publicado por Papatheodori-dis et al.54, nâo foi encontrada evidéncia de que a supressâo viral prevenisse o CHC em doentes AgHBe-negativos com cirrose.

Apesar das limitaçoes e estimativas necessárias para con-cretizar este estudo, os resultados alcancçados demonstram a dominância de uma das terapéuticas avaliadas. Concretamente, de acordo com a análise realizada o medicamento TDF é uma alternativa dominante, quando comparado com ETV no tratamento oral da HBC, uma vez que gera menores custos e maior efetividade. A análise de sensibilidade confirma este resultado para diferentes cenários em que adotamos variaçoes de grande amplitude dos parámetros do modelo (custos e efetividade). Assim, os resultados ora produzidos constituem um importante contributo como informaçcâo de apoio à decisâo terapéutica, numa ótica de valorizacçâo e otimizaçcâo dos recursos disponíveis (e escas-sos) no sistema de saúde portugués.

Financiamento

O estudo de avaliacâo económica foi financiado pela empresa Gilead Sciences. O estudo foi desenvolvido de forma independente, sem que lhe tivessem sido impostos quaisquer condicionalismos sobre os resultados por parte do financiador. Assim sendo, as opinioes aqui expressas sâo fruto da análise e interpretacâo dos autores e nâo refletem necessariamente outros pontos de vista.

J. Areias, A. Carvalho, G. Macedo, R. Marinho, L. Matos, B. Rodrigues e J. Velosa já participaram em Advisory Boards da Gilead. I. Joseph, D. Vanness e N. Revankar sâo empre-gados da United Biosource Corporation empresa contratada pela Gilead Sciences para desenvolver o modelo. J. Perel-man foi contratado pela Gilead Sciences para estimar os custos da doenca. F. Aragâo é consultora de avaliacâo económica para a Gilead Sciences.

O estudo foi desenvolvido pela empresa United BioSource Corporation. O Professor Julian Perelman foi responsável pela estimacâo dos custos. A Dra. Filipa Aragâo colaborou na redaçcâo do artigo. Os restantes autores, enquanto membros do painel de peritos, colaboraram na definiçcâo dos pressu-postos, das fontes de informaçcâo e na redacçâo do artigo.

d O limite superior foi assumido uma vez que os resultados deste estudo sao oriundos de uma populacao heterogénea de indivíduos com e sem supressao viral enquanto a taxa usada no modelo apenas se aplica a períodos em que os doentes tem ADN-VHB detectável.

Conflito de interesses

Os autores declaram nâo haver conflito de interesses.

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