CC BY-NC-ND
0Rev Bras Anestesiol. 2017;xxx(xx):xxx-xxx
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA
BRASILEIRA DE
Publicaçâo Oficial da Sociedade Brasileira de Anestesiología www.sba.com.br
ARTIGO CIENTIFICO
A atividade antimicrobiana de efedrina e da combinacäo de efedrina e propofol: um estudo in vitro
Serkan Tulgara*, Elcin Akduman Alasehirb e Onur Selvi
a Maltepe University Faculty of Medicine, Department of Anesthesiology and Reanimation, Istanbul, Turquia b Maltepe University Faculty of Medicine, Department of Microbiology, Istanbul, Turquia
Recebido em 3 de junho de 2016; aceito em 20 de junho de 2017
PALAVRAS-CHAVE
Efedrina; Propofol; Antimicrobiano
Resumo
Introducäo: Propofol e efedrina sao fármacos comumente usados durante a manutencao da anestesia, o primeiro como agente hipnótico e o segundo como vasopressor. A adicao de propofol a efedrina ou a administracao de efedrina antes da injecao de propofol é útil para diminuir ou prevenir alterares hemodinamicas e dor vascular relacionadas ao propofol. Este estudo in vitro avaliou o efeito antibacteriano de efedrina, isolada ou em combinacao com propofol, em patógenos comuns implicados em infeccao hospitalar.
Material e método: O estudo foi feito em duas etapas. Na primeira, a concentracao inibitória mínima (CIM) de propofol e de efedrina isolada e em combinacao foi calculada para Escherichia coli, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e um isolado clínico de Acinetobacter spp as 0, 6, 12 e 24 horas, com o método de microdiluicao. Na segunda etapa, o mesmo fármaco e sua combinacao foram usados para determinar seus efeitos no cres-cimento bacteriano. As solucöes bacterianas foram preparadas em soro fisiológico a 0,9% em 0,5 McFarland e diluidas a uma concentracao de 1/100. Os números das colonias foram medidos como ufc.mL-1 as 0, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horas.
Resultados: Efedrina isolada ou em combinacao com propofol nao apresentou efeito antimicrobiano sobre E. coli, E. faecium ou P. aeruginosa, um resultado semelhante ao de propofol. Porém, efedrina isolada e em combinacao com propofol apresentou efeito antimicrobiano sobre Staphylococcus aureus e Acinetobacter spp, em concentracao de 512 mcg.mL-1, e reducao significativa da taxa de crescimento bacteriano.
Conclusäo: Efedrina tem atividade antimicrobiana em S. aureus e Acinetobacter spp, patógenos frequentemente identificados como causa de infeccöes nosocomiais.
© 2017 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
* Autor para correspondencia. E-mail: serkantulgar.md@gmail.com (S. Tulgar).
http://dx.doi.Org/10.1016/j.bjan.2017.08.001
0034-7094/© 2017 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
The antimicrobial activity of ephedrine and admixture of ephedrine and propofol: an in vitro study
Abstract
Introduction: Propofol and Ephedrine are commonly used during anesthesia maintenance, the former as a hypnotic agent and the later as a vasopressor. The addition of propofol to ephedrine or administration of ephedrine before propofol injection is useful for decreasing or preventing propofol related hemodynamic changes and vascular pain. This in vitro study evaluated the antibacterial effect on common hospital-acquired infection pathogens of ephedrine alone or combined with propofol.
Material and method: The study was performed in two stages. In the first, the Minimum Inhibitory Concentration of propofol and ephedrine alone and combined was calculated for Escherichia coli, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, and a clinical isolate of Acinetobacter spp. at 0, 6, 12 and 24 h, using the microdilution method. In the second stage, the same drugs and combination were used to determine their effect on bacterial growth. Bacterial solutions were prepared at 0.5MacFarland in sterile 0.9% physiological saline and diluted at 1/100 concentration. Colony numbers were measured as colony forming units mL-1 at 0, 2, 4, 6, 8, 10 and 12th hours.
Results: Ephedrine either alone or combined with propofol did not have an antimicrobial effect on Escherichia coli, Enterococcus faecium or Pseudomonas aeruginosa and this was similar to propofol. However, ephedrine alone and combined with propofol was found to have an antimicrobial effect on Staphylococcus aureus and Acinetobacter species at 512mcg.mL-1 concentration and significantly decreased bacterial growth rate.
Conclusion: Ephedrine has an antimicrobial activity on Staphylococcus aureus and Acinetobac-ter species which were frequently encountered pathogens as a cause of nosocomial infections. © 2017 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Published by Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
KEYWORDS
Ephedrine;
Propofol;
Antimicrobial
Introdujo
Propofol, um agente hipnótico comumente usado para inducao e manutencao de anestesia, é conhecido por ser um agente promotor do crescimento microbiano propenso á contaminacao devido a sua estrutura de emulsao lipídica.1,2 Apesarde sabermos do potencial de propofol para a contaminacao, sepsis e endotoxemia ainda sao observadas, ás vezes até levam ao óbito.3"5 Vários agentes tem sido usados em combinacao com propofol para diminuir o risco de contaminacao, inclusive lidocaína, que também é útil para diminuir a dor observada durante a administracao.2,6"8 Cer-tamente, propofol nao é a única fonte de contaminacao bacteriana em centros cirúrgicos e unidades de trata-mento intensivo e vários medicamentos e dispositivos podem levar a complicares por contaminacao bacteriana, inclusive sepse.
Efedrina é um agente vasopressor comumente usado para vários fins na prática anestésica.9,10 Estudos demonstraram que a combinacao de propofol-efedrina ou a administracao de efedrina antes da injecao de propofol é útil para diminuir ou prevenir tanto as alterares hemodinamicas quanto a dor relacionadas ao propofol.11"13 Um estudo publicado recentemente relatou que efedrina apresentou efeito antimicrobiano sobre Escherichia coli em determinadas concentrares.14 Nao temos conhecimento de outros estudos semelhantes.
Este estudo in vitro foi feito para avaliar o efeito antibacteriano de efedrina isolada ou em combinacao com propofol em patógenos comuns implicados em infeccao hospitalar.
Material e método Fármacos e microrganismos
Efedrina (Efedrin Hidroklorür ampul 0,05 gmL"1, Biosel, Turquia) e propofol a 1% (Propofol 1% Fresenius, Turquia) foram usados neste estudo. O estudo foi esquematizado em duas fases. Na primeira, as concentrares inibitórias mínimas (CIM) de efedrina e propofol, separadamente e em combinacao, foram determinadas com o método de microdiluicao em meio de cultura de acordo com os proce-dimentos descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).15 Na segunda, o efeito sobre a taxa de crescimento dos organismos afetados por esses fármacos foi mensurado. Staphylococcus aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Enterococcus faecium RSKK 01.016 e um isolado clínico de um Acinetobac-ter spp multirresistente foram usados como microrganismos de controle. Essas cepas de bactérias foram obtidas da American Type Culture Collection, EUA (ATCC) e da Refik Saydam National Type Culture, Collection, Turquia (RSKK).
Л atividade antimicrobiana de efedrina e da combinacâo de efedrina e propofol З
Determinado da CIM
- Etapa 1 - Preparacao das misturas dos fármacos:
as misturas de fármacos assépticos para efedrina (E), propofol (P) e efedrina-propofol (E+P) foram preparadas separadamente em soro fisiológico 0,9% estéril, com concentrares finais de 512 ^g.mL-1, 256 ^g.mL-1, 128 ^g.mL-1, 64 ^g.mL-1, 32 ^g.mL-1, 16 ^g.mL-1, 8 ^g.mL-1, 4 ^g.mL-1, 2 ^g.mL-1, 1 ^g.mL-1 e 0,5 ^g.mL-1.
- Etapa 2 - Preparacao das solucoes bacterianas: as
solucoes foram preparadas a 0,5McFarland em soro fisiológico 0,9% estéril para cada bactéria.
- Etapa 3 - Preparacao dos micropocos: 0,1 mL da mistura do fármaco e 0,01 mL da solucao bacteriana (5 x 105 unidades de formacao de colonias por mililitro [UFC.mL-1]) e 0,1 mL do meio de cultura CAMHB (Cation-Adjusted Mueller Hinton Broth) foram colocados em micropocos para todas as combinacoes de fármacos e bac-térias.
- Etapa 4 - Subculturas e contagem de colonias: as sub-culturas de todos os micropocos foram feitas ás 0, 6, 12 e 24 horas (h) de incubacao. Cada subcultura foi incubada a 36 ±2 °C por 18 horas. Após a incubacao, as colonias de todas as preparacoes foram contadas.
Determinado da taxa de crescimento bacteriano
Essa fase do estudo foi feita apenas para os microrganismos
inibidos por E, P ou E + P.
- Etapa 1 - Preparacao das solucoes dos fármacos: oito conjuntos de tubos foram preparados para E, P e E + P, respectivamente. Cada tubo foi preparado para ter uma concentracao de 512 ^g.mL-1, com 1 mL em cada tubo. Um tubo de cada conjunto foi designado como tubo de controle.
- Etapa 2 - Preparacao das solucoes bacterianas: as solucoes bacterianas foram preparadas a 0,5McFarland em solucao salina 0,9% estéril diluida a 1/1000.
- Etapa 3 - Combinacao de fármacos e solucoes bacterianas: 50 ^L da solucao bacteriana foram adicionados a cada conjunto da soluccao do fármaco, com exceccao dos tres tubos de controle.
- Etapa 4 - Determinacao dos números das colonias: todos os tubos foram incubados a 36 ±2 °C. As amostras foram
colhidas em 0, 2, 4, 6, В, 10 e 12 horas e diluidas a 1/100 com soluçâo salina 0,9% estéril; 100 |L dessa diluicâo foram inoculados em agar sangue de ovelha. As placas foram incubadas a З6 ±2 °C por 24 horas. Os números das colonias (UFC.mL-1) foram avaliados por um segundo
pesquisador.16,17
Resultados
Л tabela 1 mostra os valores CIM para microrganismos em diferentes so^öes dos fármacos. Os valores CIM de microrganismos em efedrina foram determinados na 6a hora da seguinte forma: E. coli, P. aeruginosa e E. faecium estavam acima de 512 ig.mL-1 ; S. aureus e Acinetobacter spp estavam em 512 ig.mL-1 e após 24 h os valores CIM de todos os isolados estavam iguais. Com propofol, as cepas estudadas cresceram dentro de 3-6 horas.
Os valores CIM de efedrina-propofol foram os mesmos que os de efedrina isolada. Efedrina apresentou efeitos antibacterianos em S. aureus e Acinetobacter spp, fre-quentemente encontrados em ambientes hospitalares, mas quando esses medicamentos sâo administrados como infusâo isolada ou com propofol, concentrares iguais ou superiores a 512 ig.mL-1 devem ser usadas.
Na segunda fase, as taxas de crescimento de S. aureus e Acinetobacter spp em efedrina isolada e efedrina + propofol foram determinadas. As figuras 1 e 2 mostram essas taxas. Verificamos que efedrina isolada ou em combinaçcâo com propofol diminui significativamente a taxa de crescimento desses microrganismos.
Discussao
Propofol, como mostrado neste estudo, é uma emulsâo que promove forte crescimento bacteriano. Efedrina, isolada ou em combinaçcâo com propofol, nâo apresentou efeito antimicrobiano em E. coli, E. faecium ou P. aeruginosa, um resultado semelhante ao propofol. No entanto, efedrina isolada e em combinaçcâo com propofol apresentou efeito antimicrobiano em S. aureus e Acinetobacter spp (concentracâo de 512mcg.mL-1) e uma diminuicâo significativa da taxa de crescimento bacteriano.
Propofol contaminado pode levar a muitas complicates oriundas de infeccöes. Л administracâo de lidocaína antes da injecâo de propofol ou sua adiçâo ao propofol é uma prática comum para prevenir a dor causada pela injecâo
Jabela 1 Valores da concentracâo inibitória mínima (CIM) das combinaçöes de efedrina (E) e propofol-efedrina (E + P) às 0, 6,
12 e 24 horas para diferentes microrganismos. NI, nenhuma inibiçâo em qualquer concentracâo
zero hora 6a hora 12a hora 24a hora
E E+P E E+P E E+P E E+P
(ig.mL -1) (ig.mL-1) (ig.mL" -1) (ig.mL-1) (l^g.mL-1) (ig.mL-1) (ig.mL- 1) (ig.mL-1)
E. coli NI NI NI NI NI NI NI NI
P. aeruginosa NI NI NI NI NI NI NI NI
E. faecium NI NI NI NI NI NI NI NI
S. aureus NI NI 512 512 512 512 512 512
Acinetobacter NI NI 512 512 512 512 512 512
Propofol
-Propofol + Efedrina
Figura 1 Taxas de crescimento de Staphylococcus aureus em diferentes fármacos e combinacöes. UFC: unidade de formacâo de colonias.
Efedrina
de propofol. Vários estudos mostraram o efeito antibacteriano de lidocaína em altas concentrares. Porém, Vidovich et al.18 relataram que lidocaína isolada ou em combinacâo com propofol nâo teve efeito sobre S. aureus, Serratia mar-cescens, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans em concentracöes baixas (1%). Ozer et al.7 relataram efeito antimicrobiano de lidocaína sobre E. coli, S. aureus, S. epi-dermidis e P aeruginosa em concentracâo alta (2%), mas ausência de efeito antimicrobiano em concentracöes baixas (0,05-0,1%). Semelhantemente aos relatos previamente mencionados, muitos estudos demonstraram que propofol é um forte agente promotor de crescimento bacteriano.
Além dos estudos acima mencionados, Masaki et al.19 ava-liaram a compatibilidade físico-química da combinacâo de propofol e lidocaína. Nesse estudo, 5-10-20-40 mg de lidocaína foram adicionados a 20 mL de propofol 1%. Primeiro, a estabilidade química foi avaliada com cromatografia em fase gasosa e depois a formaçcâo de microprecipitaçcâo (ou gotículas de óleo) foi avaliada com microscopia eletrônica de varredura em campos selecionados
aleatoriamente. Os autores relataram uma diminuiçcâo linear na concentracâo de lidocaína após 4 h na mistura que incluiu 40 mg de lidocaína e a microscopia eletrônica mostrou gotículas com diámetros > 5 ^m que surgiram 30 minutos após a preparaçcâo da mistura. Devido a esses achados, os autores chamaram a atencâo para a possibi-lidade de êmbolos em altas doses da mistura de lidocaína e propofol. Nâo há estudos semelhantes para efedrina e propofol.
O efeito antimicrobiano de muitos agentes anestésicos já foi avaliado. Begec et al.2 avaliaram o efeito antimicrobiano da combinaçcâo de cetamina-propofol, comumente usada para inducçâo de anestesia e sedaçcâo e analgesia. Seu estudo relatou efeito antimicrobiano sobre E. coli, P. aeru-ginosa e C. albicans em concentracçâo alta de cetamina, mas nenhum efeito sobre S. aureus.
Em estudo que avaliou o efeito antimicrobiano das concentracöes 1-10-100 ^g.mL-1 de remifentanil em propofol, os autores descobriram um efeito antimicrobiano significativo relacionado à dose sobre S. aureus e
Propofol
Propofol + Efedrina
Figura 2 Taxas de crescimento de Acinetobacter spp em diferentes fármacos e combinaçöes. UFC: unidade de formacâo de colônias.
Efedrina
A atividade antimicrobiana de efedrina e da combinacâo de efedrina e propofol 5
P aeruginosa e um efeito similar, embora menor, sobre E. coli e C. albicans.20 Outro estudo in vitro relatou efeito antimicrobiano de remifentanil sobre S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa e um isolado clínico de um Acinetobacter spp resistente a vários fármacos.17
O efeito antimicrobiano dos agentes anestésicos é comparado principalmente com propofol ou o agente é usado em combinacao com propofol. Em nosso estudo, avaliamos o efeito antimicrobiano de efedrina isolada e em combinacao com propofol. Descobrimos que efedrina, tanto isolada como em combinacao, foi eficaz na inibicao do crescimento bacteriano de S. aureus e Acinetobacter spp. O mesmo efeito nao foi observado com outros microrganismos.
O único estudo prévio que avaliou o efeito antimicrobiano de efedrina foi publicado por Zhao et al.14 Com efedrina a uma concentracao de 328,76 mcg.mL-1 a 37 °C, os autores descobriram que o crescimento de E. coli foi inibido em 50%. Os autores concluíram que efedrina poderia ser um potencial agente antibacteriano de importancia clínica. Esse relato serviu de inspiracao para o presente estudo. Porém, nao conseguimos determinar qualquer efeito de efedrina sobre a inibicao do crescimento de E. coli.
Para determinar o efeito de efedrina sobre E. coli, Zhao et al.14 usaram testes microcalorimétricos para calcular a concentraccao inibitória média. Testes microcalorimétricos sao técnicas nao invasivas e nao destrutivas que demonstram a interaccao de um fármaco e a célula microbiana. Estudos microcalorimétricos foram usados para avaliar o efeito de um único fármaco ou de uma combinaccao de agentes antibacterianos.14,21,22 Embora essa técnica apresente alta sensibilidade, precisao e seja fácil de executar, também é cara e nao está disponível em nosso instituto. Portanto, usamos microdiluiccao e cultivo microbiano em nosso estudo. Além disso, o conteúdo lipídico de propofol o faz agir como um agente promotor de crescimento,6 enquanto a nossa hipótese foi que efedrina, por outro lado, seria antimicrobiana. Nao conseguimos encontrar um estudo que usasse técnicas microcalorimétricas para avaliar uma combinaccao de agentes promotores de crescimento e antimicrobianos. Portanto, nao acreditamos que as técnicas microcalorimé-tricas seriam apropriadas para este estudo.
Embora as cepas de E. coli do nosso estudo e as do estudo conduzido por Zhao et al. nao sejam as mesmas, nao podemos explicar as nossas descobertas diferentes, pois ambas as cepas eram de padroes internacionais. Enquanto Zhao et al. usaram 99,9% de concentrado de efedrina e E. coli foram cultivadas em cultura de peptona e depois transferidas para tubos de LB (meio de Luria-Bertani), usamos a forma comercial de efedrina e agar sangue para o material de cultura. Zhao et al. usaram metanol para diluir a efedrina enquanto usamos NaCl isotonico. A discrepancia entre as descobertas desses dois estudos nao pode, portanto, ser atribuída a uma, mas a muitas diferencas nas metodologias de estudo. Investigares adicionais seriam necessárias para explicar claramente essa discrepancia.
O uso de efedrina em combinacao com propofol nao é comum na prática anestésica. Vários estudos relataram bons resultados quando efedrina foi administrada antes da injecao de propofol ou em mistura com propofol para diminuir a dor causada pela injecao e as alteracoes hemodinamicas relacionadas ao propofol.11,12,23,24 Determinamos o efeito antimicrobiano de efedrina a uma concentracao de
512mcg.mL-1. Contudo, estudos mais precisos podem des-cobrir que essa concentracao pode ficar entre 256 mcg.mL-1 e 512 mcg.mL-1. Mesmo quando a mistura de propofol é preparada com uma concentracao de 512 mcg.mL-1, a dosagem de efedrina administrada na inducao é de 125mcg.kg-1. Essa dosagem é semelhante a ou menor do que aquela de outros relatos.11,12,23,24 Estudos que usaram doses únicas de efedrina relataram doses ainda maiores.25
Além de seu efeito antimicrobiano, o uso de efedrina com propofol durante a inducao tem vários beneficios adicionais. Pode haver uma diminuiccao da dor causada pela injeccao de propofol.11"13 Propofol é o agente anestésico-hipnótico mais comumente usado e está associado á hipotensao durante a inducao.26 De forma ideal, um agente anestésico deveria fornecer hipnose adequada com alteracoes hemodinamicas mínimas para manter a estabilidade hemodinamica. Mui-tos estudos relataram o uso de efedrina para prevenir as alteracoes hemodinamicas associadas ao propofol.10,23,24,26 Porém, a mistura de propofol-efedrina deve ser usada com cautela em pacientes hipertensos.25
Efedrina é um agente comumente usado especialmente em anestesia neuraxial para a necessidade urgente de vasopressores.9,27,28 Quando usada como vasopressor, nao acreditamos que uma concentraccao baixa levará ao efeito antimicrobiano. No entanto, o aumento do uso da combinacao propofol-efedrina para prevenir alteracoes hemodinamicas após a injecao de propofol pode diminuir as taxas de contaminaccao do propofol e também as complicaccoes infecciosas no pós-operatório. Além disso, quando consideramos o uso prolongado de propofol como agente para anestesia total intravenosa e para sedaccao em unidades de terapia intensiva, a combinaccao com efedrina pode diminuir as complicaccoes infecciosas. Estudos adicionais, clínicos e farmacológicos, sao necessários para determinar a faixa de dosagem segura. Isso é especialmente importante quando consideramos seu efeito antimicrobiano sobre Acinetobacter spp. Nosso estudo é o primeiro a demonstrar claramente o efeito antimicrobiano de efedrina em vários agentes microbianos.
Embora existam vários estudos sobre o uso clínico de diferentes concentrares da combinacao efedrina-propofol, nao há estudos que avaliem a compatibilidade fisicoquímica ou a dosagem segura. Portanto, nao podemos chegar a uma conclusao clara sobre o uso clínico desse efeito antimicrobiano. O uso da combinacao efedrina-propofol em anestesia e na prática de tratamentos intensivos pode levar a uma reducao das complicares infecciosas. Ensaios randomicos e controlados sao necessários para determinar a eficácia em contextos clínicos.
Conclusao
Nosso estudo demonstrou que efedrina isolada ou em combinaccao com propofol apresenta efeito inibitório em concentracao de 512 mcg.mL-1 sobre a taxa de crescimento bacteriano de S. aureus e Acinetobacter spp.
Conflitos de interesse
Os autores declaram nao haver conflitos de interesse.
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