Scholarly article on topic 'La sarcoidosi: vecchie certezze e nuove prospettive'

La sarcoidosi: vecchie certezze e nuove prospettive Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "La sarcoidosi: vecchie certezze e nuove prospettive"

Italian Journal of Medicine (2012) 6, 186—194

ELSEVIER

Disponibile online all'indirizzo www.sciencedirect.com

SciVerse ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

fc* Italian Jcnjrnal nf Müjidni!

RASSEGNA

La sarcoidosi: vecchie certezze e nuove prospettive

Sarcoidosis: old certainties and new perspectives

Claudio Tanaa,b,*j Marco Tanaa, Andrea Mezzettia, Cosima Schiavonea,b

aDipartimento di Medicina e Scienze dell'Invecchiamento, Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata, Universitá degli Studi Gabriele D'Annunzio, Chieti

b UO Dipartimentale di Ecografia Internistica, Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata, Universita degli Studi Gabriele D'Annunzio, Chieti

Ricevuto il 2 aprile 2012; accettato il 9 maggio 2012 disponibile online il 23 giugno 2012

PAROLE CHIAVE

Sarcoidosis; HLA antigens; Granuloma;

Peptidyl-dipeptidase A; Adalimumab.

Summary

Introduction: Sarcoidosis is the paradigm of the internistic disease. It virtually affects every organ and tissue and is characterized by the presence of noncaseating granulomas. A holistic view is needed for the diagnosis and treatment of the disease. The authors provide an overview on several recently published studies, which pose new perspectives on the approach to the disease. Materials and methods: The authors reviewed the scientific literature focusing on new etio-pathogenetic, diagnostic and therapeutic data.

Results and discussion: A multimodal approach is appropriate and effective in the diagnosis and treatment of systemic diseases such as sarcoidosis. In this context, the internist plays a key role more than any other specialist. © 2012 Elsevier Srl. All rights reserved.

Introduzione

La sarcoidosi é una malattia multisistemica infiammatoria crónica a eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla for-mazione di granulomi in organi e tessuti affetti, e pué essere causa di morbilita significativa [1]. Il termine "sarcoidosi", coniato nel 1899 dal dermatologo norvegese Caesar Boeck, deriva dalla fusione delle parole greche

sark e oid, letteralmente ''condizione carnosa'' [2]. é nota anche come malattia di Besnier-Boeck-Schaumann o gra-nulomatosi sistemica o reticoloendoteliosi benigna.

Colpisce principalmente soggetti di eté compresa tra 25 e 40 anni [3], soprattutto di sesso femminile (rapporto femmine-maschi 2:1). Un secondo picco e stato riscontrato nelle donne di eté compresa tra 45 e 65 anni. L'Europa del Nord é la regione a piu alta incidenza, con circa 5-40 casi

* Corrispondenza: Dipartimento di Medicina e Scienze dell'Invecchiamento, Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata, via dei Vestini 29 - 66100 Chieti.

E-mail: claudio.tana@yahoo.it (C. Tana).

1877-9344/$ — see front matter © 2012 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2012.05.002

per 100.000 abitanti. Negli Stati Uniti l'incidenza e mag-giore negli afroamericani (35,5/100.000 persone/anno), colpiti circa 3 volte di piU rispetto alle popolazioni di razza caucasica (10,9/100.000 persone/anno) [4].

Un recente studio epidemiologico condotto in Croazia ha riportato un'incidenza media annuale pari a 3,3 persone colpite ogni 100.000 abitanti [5].

La mortalita nella sarcoidosi è maggiore nei pazienti afroamericani, nei quali la malattia è piè spesso cronica e coinvolge un maggior numero di organi [6]. In base a uno studio di Swigris et al. [7], il tasso di mortalité correlato alla sarcoidosi è aumentato significativamente negli Stati Uniti tra il 1988 e il 2007, in particolare nelle donne afroamericane di eté uguale o superiore a 55 anni.

In Giappone e negli Stati Uniti le principali cause di morte sono costituite, rispettivamente, dal coinvolgimento cardiaco e polmonare.

Cenni eziopatogenetici

Recenti studi hanno fornito maggiori informazioni sulle cause della sarcoidosi. Fattori di rischio occupazionali impor-tanti sarebbero costituiti dalla lavorazione agricola, dall'esposizione a muffe e a pesticidi industriali. Nello studio Access i pazienti, rispetto ai soggetti controllo, riferivano meno frequentemente abitudini tabagiche [8,9]. Un'aumen-tata incidenza di sarcoidosi e stata riscontrata tra i ''rescue workers'' esposti alle macerie delle Torri Gemelle in seguito all'evento terroristico dell'11 settembre 2001 [10]. In pas-sato sono stati proposti svariati agenti infettivi come causa della sarcoidosi. Negli ultimi anni la proteina catalasi-peros-sidasi (mKatG) del Mycobacterium tuberculosis è stata iden-tificata come un potenziale antigene coinvolto nella patogenesi [11]. Gli aspetti genetici della malattia sono stati ulteriormente chiariti. Un polimorfismo a carico del gene BTNL2 (coinvolto nel processo di presentazione dell'anti-gene) e i geni codificanti per HLA di classe 1 e 2 potrebbero aumentare il rischio di sviluppare la patologia [8].

In base agli attuali modelli patogenetici, la malattia verrebbe scatenata dall'esposizione a un antigene peptidico non ancora ben noto, il quale verrebbe presentato alle cellule T nel contesto del complesso maggiore di istocompa-tibilitè (fase 1). Polimorfismi genetici e alcuni HLA rispetto ad altri provocherebbero una maggiore suscettibilitè individuale. Questi eventi innescherebbero la formazione di gra-nulomi (fase 2). Successivamente la malattia potrebbe andare incontro a remissione o a cronicizzazione, con o senza fibrosi polmonare (fase 3) [2,8].

Meccanismi fisiopatologici dell'ipercalcemia

Tra le varie manifestazioni clinico-laboratoristiche della sar-coidosi èe opportuno soffermarsi sui meccanismi fisiopatolo-gici che sottendono le alterazioni del metabolismo del calcio/vitamina D, conducendo a ipercalcemia e ipercalciu-ria fino al 5-10% e al 40-50% dei casi, rispettivamente.

Secondo ipotesi accreditate [12], i macrofagi, contenuti nei granulomi sarcoidei e in quelli alveolari, stimolati dalla presenza di grandi quantitèa di interferone-gamma secrete dai linfociti Th1, produrrebbero, attraverso l'1-alfa-idrossi-lazione della vitamina D, alti livelli di 1,25-diidrossivitamina

D3 [1,25(OH)2-D3]. Essi, inoltre, attraverso la secrezione di citochine come il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa) e l'interleuchina-6 (IL-6), attiverebbero l'espressione del gene codificante per il peptide correlato al paratormone (PTH-rP) all'interno dei granulomi sarcoidei e il relativo processo trascrizionale. La condizione di ipercalcemia si instaurerebbe, quindi, da un lato, per un aumentato assorbi-mento intestinale di calcio ad opera di 1,25-diidrossivitamina D3 e, dall'altro, per un aumentato riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti reclutati e attivati dalla 1,25(OH)2-D3 edal PTH-rP. L'ipercalcemia, dipendendodal grado di attivitè della malattia, eè usualmente transitoria nella sarcoidosi subacuta, mentre puo persistere durante le riacutizzazioni di malattia. L'ipercalciuria, molto piu frequente dell'iper-calcemia, vedrebbe come meccanismi fisiopatologici l'aumentato assorbimento del calcio ad opera di 1,25(OH)2-D3 con un alto rapporto calcio urinario/creatinina, un massivo riassorbimento osseo per estesa disseminazione di malat-tia e conseguenti osteopenia e osteoporosi, e, infine, la produzione del fattore attivante gli osteoclasti da parte di linfociti attivati, cellule mononucleate e granulomi.

L'ipercalcemia e l'ipercalciuria, se non adeguatamente monitorate e trattate, potrebbero portare a lungo termine all'instaurarsi di temibili complicanze come la nefrocalci-nosi, l'insufficienza renale e le pancreatiti [13].

Aspetti clinici

La presentazione clinica dipende dall'estensione e della severitè del coinvolgimento d'organo. Nel 5% dei casi la malattia è asintomatica e riscontrata incidentalmente a un esame radiografico del torace. Nel 45% dei casi si puo manifestare con sintomi sistemici quali febbre, anoressia e artral-gie. In alcuni casi l'esordio puo essere acuto e caratterizzato da linfoadenopatia ilare bilaterale, eritema nodoso e artral-gie (sindrome di Lofgren). Secondo lo studio ACCESS, la presentazione iniziale e le caratteristiche cliniche sarebbero strettamente correlate a fattori epidemiologici come sesso, razza ed eta [14].

Manifestazioni polmonari

La sarcoidosi coinvolge piu frequentemente i polmoni e i linfonodi intratoracici (oltre il 90% dei pazienti ha un inte-ressamento polmonare) [15]. Nel 50% dei casi i sintomi principali sono costituiti da dispnea da sforzo, tosse, dolore toracico [2]. L'emottisi e un'evenienza rara. La malattia puo colpire l'intero apparato respiratorio, ma determina piè spesso deficit restrittivo ai test di funzionalita respiratoria, configurandosi come malattia interstiziale; puo coinvolgere, inoltre, grandi e piccole vie aeree causando deficit ostruttivo.

Complicanze comuni sono costituite da atelettasie, fibrosi, lesioni bollose, bronchiectasie, lesioni cavitarie e micetomi [15]. La malattia puo inoltre associarsi ad iperten-sione polmonare, complicanza che limita gravemente lo stato funzionale, richiede piè spesso la supplementazione di ossigeno e candida piu frequentemente i pazienti al tra-pianto polmonare [16].

Raro è l'interessamento pleurico con versamenti, ispessi-mento, fibrosi, calcificazioni, chilotorace, pneumotorace o

emotorace [17], o di sedi quali laringe (0,5%), naso e seni paranasali (1%) determinando congestione, formazione di croste, anosmia, epistassi e poliposi [18,19].

Possibili manifestazioni extrapolmonari

Virtualmente la sarcoidosi puo colpire qualsiasi distretto corporeo. Nella tabella 1 vengono elencati gli organi coinvolti

e le caratteristiche cliniche [12,20—36]; nella tabella 2 si riportano le percentuali di interessamento delle varie sedi.

Diagnosi

La sarcoidosi eè una diagnosi di esclusione meglio supportata dalla presenza dei seguenti tre elementi: л dati clinico-radiologici compatibili;

Tabella 1 Organi coinvolti e manifestazioni cliniche della sarcoidosi descritti in letteratura.

Organo Caratteristiche cliniche

Linfonodi periferici [20] Frequenti: linfoadenopatia palpabile, a consistenza dura, asintomatica, solitamente

cervicale, ascellare, epitrocleare e inguinale

Occhi [12,21] Maggiore frequenza nella popolazione giapponese con:

л formazione di noduli granulomatosi dell'iride, sinechie anteriori o posteriori, vasculite,

lesioni della coroide, aumentata pressione oculare л uveite anteriore, solitamente autolimitantesi, che puo manifestarsi con fotofobia, visione

offuscata e arrossamento oculare o essere asintomatica л uveite posteriore, spesso cronica, che puo associarsi a neurite ottica con cecitè permanente

se non trattata tempestivamente Proptosi uni o bilaterale per infiltrazione retrorbitaria da tessuto sarcoide

Cute [22,23] Noduli sottocutanei, eritema nodoso e maculopapulare soprattutto agli arti inferiori, lupus

pernio, alopecia

Fegato [24—26] л Test di funzionalitè epatica alterati (GOT,GPT, gamma-GT, fosfatasi alcalina) fino al 24% dei

л Altri reperti: presenza di noduli epatici, epatomegalia, riscontro di cirrosi (raro), ipertensione portale, rottura di varici esofagee, sindrome di Budd Chiari, insufficienza epatica, carcinoma epatocellulare

Cuore [27,2S] л Interessamento cardiaco piè frequente e a prognosi piu severa nella popolazione giapponese

rispetto a quella europea e americana, caratterizzato dalla presenza di aritmie (fibrillazione atriale, blocco di branca completo, tachicardie ventricolari), disfunzione ventricolare sinistra, morte improvvisa л Raro il riscontro di cardiomiopatia ipertrofica

Apparato muscolo-scheletrico [29] л Interessamento articolare: artralgie, poliartrite acuta, raramente deformante; sindrome di

Lofgren (linfoadenopatia ilare bilaterale, eritema nodoso e artralgie) л Localizzazioni ossee: dattilite e osteolisi

л Interessamento muscolare: diffuso, forma pseudotumorale; miositi л Alterazioni del metabolismo osseo: ipercalcemia spesso asintomatica, ipercalciuria

Milza [30] Splenomegalia solitamente asintomatica, raramente con riduzione di conta piastrinica,

globuli rossi e bianchi; granulomi

Parotidi [65] Tumefazione ghiandolare

Sistema nervoso centrale Paralisi del nervo facciale, crisi epilettiche, febbricola, cefalea, ipertensione endocranica,

e periferico [31] disturbi visivi, meningite asettica, neuropatia dei nervi intracranici, pseudotumor, lieve deficit

cognitivo, psicosi, delirium, demenza, disorientamento, amnesia, proptosi, polineuropatie assonali, mononeuropatie, radicolopatie, disturbi sensoriali agli arti inferiori, emiplegia, iperriflessia, disartria, disfagia, oftalmoplegia, emorragia cerebrale, ictus ischemico

Apparato neuroendocrino [12,31] л Lesioni sarcoidee a carico dell'asse ipotalamico-ipofisario e/o delle ghiandole periferiche:

alterata regolazione della temperatura corporea, obesita patologica, sonnolenza marcata preceduta o seguita da insonnia, alterazioni della personalitè, SIADH, diabete insipido, alterato controllo del senso di sete con polidipsia e poliuria in presenza di normali valori di ADH, iperprolattinemia, deficit di GH, ipotiroidismo e/o iposurrenalismo secondari, ipotiroidismo e/o iposurrenalismo primitivi, ipogonadismo ipogonadotropo e conseguenti amenorrea e galattorrea л Disordini autoimmuni: morbo di Addison isolato o associato a ipotiroidismo primitivo (sindrome di Schmidt), malattia di Flaiani-Basedow-Graves

(segue)

Tabella 1 (Continua)

Organo Caratteristiche cliniche

Tratto gastrointestinale • Viene interessato prevalentemente lo stomaco (antro) con sintomatologia caratterizzata da

[32,33] anoressia, perdita di peso, nausea, vomito per la presenza di progressivo ispessimento,

rigidita delle pareti e riduzione del lume tale da mimare la presenza di un carcinoma, oppure con sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore per la presenza di ulcere difficilmente guaribili

• Rari il coinvolgimento di piccolo intestino e colon, che puo mimare il morbo di Chron, o la presenza di pancreatite acuta e masse pancreatiche

Reni [34] Insufficienza renale cronica, nefrite tubulo-interstiziale, glomerulonefrite proliferativa

extracapillare, glomerulonefrite membranosa, litiasi renale, nefrocalcinosi

Altre sedi [12,35,36] • Apparato genitale maschile: massa o noduli scrotali a consistenza duro-elastica, epididimo-

orchite con dolore e gonfiore locali, oligo-azoospermia

• Apparato genitale femminile: lesioni a carico dell'utero con amenorrea, menorragia o metrorragia, sanguinamento postmenopausale. In letteratura sono inoltre descritte lesioni ovariche, a carico delle tube di Falloppio e della placenta

• Mammella: puo simulare un carcinoma mammario. La biopsia rivela la componente granulomatosa tipica

Legenda: GOT = glutammico-ossalacetico-transaminasi; GPT = glutammico-piruvico-transaminasi; gamma-GT = gamma-glutamil-transpep-

tidasi; SIADH = sindrome da inappropriata secrezione di ADH; ADH = ormone antidiuretico o vasopressina; GH = ormone della crescita.

• riscontro bioptico tessutale di granulomi a cellule epite-lioidi, non caseosi;

• assenza di agenti noti (microrganismi, particelle) capaci di formare granulomi [8,23,37].

Una valutazione clinica iniziale e mostrata nella tabella 3 [23,37].

Esami di laboratorio

Nei pazienti con sarcoidosi l'emocromo puo documentare, in caso di marcata splenomegalia, la presenza di piastrinope-nia, anemia e leucopenia [30]. Rara e la pancitopenia per interessamento del midollo osseo [38]. Reperto comune e

invece costituito dal riscontro di alterati valori di funziona-lita epatica [24]. Come gia menzionato, il riscontro di iper-calciuria e piU frequente (fino al 40-50% dei casi) rispetto all'aumento dei valori di calcemia sierica (5-10%). E oppor-tuno, pertanto, dosare nei pazienti la calcemia sierica e il calcio urinario delle 24 ore [13,39].

Biomarcatori

E tradizionalmente noto come i livelli sierici dell'enzima di conversione dell'angiotensina (sACE), prodotto dai granulomi, possano aumentare nella sarcoidosi. Tale parametro e dotato, tuttavia, di scarsa sensibilita e specificita; puo

Tabella 2 Interessamento percentuale dei vari distretti corporei.

Distretto corporeo Interessamento

Riscontro clinico Riscontro autoptico

Sistema nervoso centrale e periferico 5-1C% 25%

Occhi 25-8C%

Parotidi 6%

Linfonodi periferici 15%

Polmoni > 9C%

Cuore 5% 2C-3C%

Fegato 11,5-35% 5C-8C%

Milza 5-1C%

Reni < 1%

Tratto gastrointestinale < 1%

Cute 25-35%

Apparato genitale Raro

Muscoli 1,4-2,9%

Articolazioni 25-39%

Tabella 3 Valutazione clinica iniziale.

• Anamnesi (sintomatologia, storia familiare, esposizione a fattori di rischio) ed esame obiettivo

• Radiografía del torace in due proiezioni (antero-posteriore e laterale)

• Test di funzionalità polmonare (spirometria con broncodilatatore, capacita polmonare totale, DLCO)

• Elettrocardiogramma

• Valutazione oculistica (lampada a fessura, esame tonometrico e fondoscopico)

• Emocromo completo, calcemia sierica, creatinina, fosfatasi alcalina, GOT, GPT

• Dosaggio ACE sierico (dati controversi)

• Esame bioptico di organi affetti

• Test alla tubercolina

Altri esami in base agli organi coinvolti:

• Cuore: elettrocardiogramma dinamico secondo Holter, ecocardiogramma, tomografía a emissione di positroni, risonanza magnetica, studi elettrofísiologici

• Polmone: cateterismo cardiaco destro (ipertensione polmonare)

• Sistema nervoso centrale: risonanza magnetica con gadolinio e analisi del liquido cerebrospinal

Legenda: DLCO = test di diffusione del monossido di carbonio; GOT = glutammico-ossalacetico-transaminasi; GPT = glutammico-piruvico-transaminasi; ACE = enzima di conversione dell'angiotensina.

risultare, infatti, normale in caso di malattia cronica e/o terapia immunosoppressiva [2,23]. La concentrazione sierica di ACE, inoltre, varia in base alla presenza di differenti polimorfismi genetici. Nei soggetti di razza caucasica, infatti, la delezione (D) o inserzione (I) dell'introne 16 sul cromosoma 17 (che codifica normalmente l'ACE), puo determinare rispettivamente aumento o riduzione dell'ACE sierico, con maggiori concentrazioni nel genotipo D/D e minori in quello I/I. Pertanto, sarebbe opportuno utilizzare range di riferi-mento differenti a seconda dei vari polimorfismi citati [4C].

Un recente studio di Biller et al. [41] ha suggerito un possibile ruolo protettivo, nei confronti della sarcoidosi, della presenza contemporanea di genotipi in eterozigosi D/I e A/C; questi dati, pero, non sono confermati da Kruit et al. [42]. L'utilizzo di sACE nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia e, pertanto, controverso [23].

Negli ultimi anni sono stati valutati numerosi biomarkerin grado di predire l'attivitè infiammatoria della malattia. Tra questi, i livelli sierici iniziali del recettore solubile dell'interleuchina 2 (sIL2-R), del lisozima e di una glicopro-teina ad alto peso molecolare espressa sugli pneumociti alveolari tipo II e sulle cellule epiteliali bronchiali (KL-6) potrebbero riflettere la presenza di alveolite linfocitaria nella malattia a localizzazione polmonare [43]. I valori di sIL-2R risulterebbero infatti aumentati nella sarcoidosi in fase acuta (tempo dalla diagnosi < 2 anni), soprattutto nella forma polmonare non in trattamento, con alti valori di sensibilita (82%), specificita (94%), valore predittivo positivo (82%) e negativo (94%) [44]. In un recente studio di Petereit et al. [45] i livelli di sIL-2Rmisurati nel liquido cerebrospinale di pazienti con neurosarcoidosi non trattata, che risultavano superiori a 15C pg/mL, possedevano un'accuratezza diagnostica del 93% rispetto ad altre malattie non infettive del sistema nervoso centrale.

Lavaggio broncoalveolare ed esame istologico

L'esame del lavaggio broncoalveolare (BAL) puo documentare la presenza di alveolite linfocitica (> 10%) con elevato rapporto CD4/CD8. Questo dato, associato alla presenza di eosinofili e neutrofili nel range di normalité e all'assenza di

plasmacellule, puè essere d'aiuto nella diagnosi differenziale con le piu comuni malattie interstiziali polmonari. Tale esame manca, tuttavia, di sensibilita e specificitè adeguate e non puo essere utilizzato isolatamente a fini diagnostici. De Smet et al. [46] hanno quindi proposto un algoritmo di calcolo basato sulla combinazione di sACE, linfociti e rapporto CD4/CD8 nel BAL: un risultato < C,C7 escluderebbe la diagnosi di sarcoidosi polmonare, mentre un valore > C,81 la renderebbe molto probabile. Valori intermedi verrebbero considerati non conclusivi (fig. 1).

Attualmente, nella maggioranza dei casi, la diagnosi e prettamente istologica (almeno 4 prelievi bioptici), attra-verso la documentazione di granulomi non caseosi e l'assenza di cellularita e aspetti tipici per altre malattie quali linfomi e tubercolosi. La diagnosi differenziale e di cruciale impor-tanza; un incauto inserimento della terapia steroidea potrebbe, infatti, influenzare negativamente il decorso clinico. La biopsia non e peraltro necessaria nei casi di sindrome di Lofgren [2]. L'esame bioptico della linfoadenopatia media-stinica puo essere eseguito mediante agoaspirazione transbronchiale tradizionale (TBNA) o guidato attraverso l'ultrasonografia endobronchiale (EBUS-TBNA); quest'ultima tecnica e da prediligere, ove disponibile, in quanto avrebbe una maggiore resa diagnostica, con valori di sensibilita e specificitè, rispettivamente, dell'83,3% e del 1CC% in confronto a quella tradizionale (6C,9% e 1CC%, rispettivamente), evitando cosí esami diagnostici maggiormente invasivi (mediastinoscopia, biopsia a cielo aperto) [47].

Esami strumentali

Un esame radiografico del torace puè documentare la presenza di linfoadenopatia ilare bilaterale, isolata (stadio I) o associata a infiltrazione parenchimale (stadio II), oppure puo evidenziare la presenza di infiltrazione parenchimale senza adenopatia bilaterale (stadio III) o, infine, di fibrosi associata o meno ad aspetto a nido d'ape, retrazione ilare ed enfisema (stadio IV) [37]. La classificazione in stadi possiede, tuttavia, diversi limiti: non ha una successione sequenziale, presenta una grande variabilita interosservatore, soprattutto tra gli stadi II-III e III-IV [2] e, infine, puo risultare discordante

Figura 1 Algoritmo proposto per la diagnosi di sarcoidosi polmonare.

con i test di funzionalitá respiratoria nel 50% dei casi. É stato pertanto proposto di quantificare l'interessamento polmonare in base all'estensione di malattia anziché allo staging; questo correlerebbe meglio con i test di funzionalitÉ respiratoria [48].

La tomografia computerizzata (TC) ad alta risoluzione, integrata con quella con mezzo di contrasto per lo studio del mediastino, possiede numerosi vantaggi rispetto all'esame radiografico di base, tra cui una sensibilitÉ maggiore nel valutare il coinvolgimento linfonodale, polmonare e bronchiale. Inoltre, documentando reperti tipici (patognomonici) o atipici, puo fornire informazioni preziose riguardanti l'atti-vitÉ della malattia e svelare segni precoci di fibrosi o di altre complicanze [49].

Altri esami (ecografia dell'addome ed eventuale comple-tamento con TC) possono essere suggeriti dai reperti clinico-laboratoristici.

Per molti anni la scintigrafia con Gallio-67 ha rappresen-tato un'indagine fondamentale nel valutare il grado di attivita di malattia. Recentemente, la tomografia a emis-sione di positroni (PET) con 18F-fluoro-desossiglucosio (FDG) ha documentato una resa diagnostica superiore, con valori di sensibilita del 97% verso l'88% dell'esame scintigrafico, particolarmente in sedi come mediastino, linfonodi, regioni ilari ed extrapolmonari, possedendo, inoltre, una maggiore concordanza interosservatore. Si É dimostrata utile, inoltre, per individuare gli organi candi-dabili alla biopsia [50,51]. A causa del minor costo e della maggiore disponibilita, tuttavia, la scintigrafia con Gallio-67 É ragionevolmente ancora utilizzata in caso di flare di malattia nota da tempo.

Recentemente alcuni autori hanno suggerito un approccio multimodale per meglio definire l'interessamento cardiaco: in primo luogo un ecocardiogramma, che puÉ documentare la presenza di ispessimento e ipocinesia parietale; successiva-mente una risonanza magnetica con gadolinio, che puÉ mostrare zone di iperintensitÉ nelle sequenze T2-pesate con enhancement tardivo nella sede interessata; infine, una PET con 18F-FDG, che puÉ mostrare uptake dalla regione di interesse, dato suggestivo di infiammazione in fase acuta [52]. Nei casi dubbi, un esame angiografico puo escludere la presenza di coronaropatia quale causa di ipo-acinesia ventricolare.

Principi terapeutici

Il decorso clinico della sarcoidosi puo essere progressivo nel 10-30% dei casi, conducendo a danno d'organo severo. I corticosteroidi costituiscono la terapia cardine iniziale, soprattutto nei casi di malattia severa e danno d'organo, mentre l'aggiunta di farmaci citotossici puo esser utile nella gestione a lungo termine (al fine di ridurre gli effetti col-laterali corticosteroideo-indotti) oppure nei soggetti refrat-tari alla terapia tradizionale. La durata del trattamento dovrebbe essere di almeno 12 mesi [53—55].

Corticosteroidi

E noto come la terapia cortisonica sia efficace nel sopprimere l'attivita infiammatoria innescata da stimoli meccanici, chimici, infettivi e immunologici. Essa agisce principalmente inibendo geni proinfiammatori, come quelli codificanti per le citochine IL-1 e TNF-alfa o molecole di adesione, e in parte inducendo geni antinfiammatori come quelli codificanti per gli antagonisti del recettore della IL-1. In caso di coinvolgimento polmonare, vi e un'evidenza sostanziale che questi farmaci migliorino i sintomi, la funzionalitá respiratoria e i reperti radiografici del torace in un periodo di 6-24 mes [56]. Le manifestazioni oculari e cutanee di entita lieve possono esser trattate con formulazioni topiche. I cortisonici inalatori vengono indicati nei pazienti con tosse cronica e coinvolgimento delle vie aeree, oppure per sospendere o ridurre al minimo i glucocorticoidi orali.

Le principali indicazioni a un trattamento sistemico sono costituite dalla presenza di coinvolgimento oculare (in caso di fallimento del trattamento topico), neurologico, renale, cardiovascolare, laringeo oppure di manifestazioni polmo-nari severe, lupus pernio o ipercalcemia marcata (> 3,0 mmol/L). Inizialmente i pazienti dovrebbero ricevere prednisone o prednisolone al dosaggio di 0,5-1 mg/kg al giorno per 6-12 settimane fino a ottenere la completa remissione, seguito da una riduzione graduale della dose ogni 6-12 settimane [53]. In alcuni casi sono stati descritti fenomeni di resistenza al trattamento, verosimilmente dovuti al rilascio eccessivo di TNF-alfa dai macrofagi alveolari, motivo per cui

tali pazienti potrebbero trarre beneficio da farmaci biologici quali gli anti-TNF-alfa (infliximab) [57].

Il principale limite all'utilizzo dei cortisonici e rappresen-tato dall'elevato numero di eventi avversi, in relazione agli alti dosaggi somministrati e alla lunga durata di trattamento.

Immunosoppressori

Il metotrexato e un farmaco antagonista della sintesi dell'acido folico e agisce inibendo in modo competitivo e reversibile la diidrofolato-reduttasi. Gli effetti antinfiamma-tori vengono mediati dall'aumento dei livelli extracellulari di adenosina. L'efficacia nei confronti della sarcoidosi e in larga parte aneddotica e basata su piccoli studi [58]. Un trial randomizzato controllato condotto da Baughman et al. [59] ha provato che i pazienti che ricevevano metotrexato necessitavano di dosaggi di corticosteroidi significativamente inferiori dopo 12 mesi rispetto al gruppo di controllo. Il metotrexato, pertanto, puo essere utilizzato nei pazienti con fallimento, controindicazioni o necessita di alti dosaggi di corticosteroidi (> 10mg/die) [53].

Azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina e mofetil mico-fenolato sono stati impiegati in alcuni casi di malattia severa e/o refrattaria, ma le evidenze sono limitate [58].

Antimalarici

La clorochina e l'idrossiclorochina sono efficaci nelle loca-lizzazioni cutanee della sarcoidosi, in caso di ipercalcemia e di coinvolgimento neurologico [37]. E preferibile l'idrossiclorochina, per il minor rischio di tossicita oculare. La dose raccomandata e di 400 mg/die, anche se alcuni pazienti possono beneficiare di dosaggi inferiori (200 mg/die). Durante il trattamento è opportuno eseguire visite oculisti-che ogni 6-12 mesi, per identificare eventuali segni precoci di danno retinico [2].

Farmaci biologici

Sono stati condotti vari trial clinici sugli inibitori del TNF-alfa. L'etanercept si è dimostrato inefficace nel trattamento della sarcoidosi oculare in un trial randomizzato controllato e in quella polmonare in uno studio in aperto; sono stati descritti alcuni casi di sviluppo di sarcoidosi paradossa dopo somministrazione di anti-TNF-alfa, in particolar modo eta-nercept. In due trial randomizzati controllati con placebo, l'infliximab si e dimostrato efficace nella sarcoidosi a inte-ressamento extrapolmonare, mentre non ha dimostrato vantaggi rispetto al placebo nel trattamento delle manife-stazioni polmonari [60]. In un recente studio prospettico osservazionale condotto da Milman et al. [61] per valutare l'efficacia di adalimumab 40 mg somministrato per via sot-tocutanea ogni 2 settimane in 10 pazienti con sarcoidosi attiva (dimostrata dal maggiore uptake a un esame PET con 1SF-FDG), e stata documentata una riduzione della captazione in 9 pazienti (б casi di captazione nei polmoni, 5 nei linfonodi e 4 in sedi extratoraciche). L'adalimumab non si e, tuttavia, mostrato efficace nel migliorare i test di funzionalita respiratoria, i livelli sierici di ACE e la concen-trazione linfocitaria.

Alla luce di questi dati, sono necessari ulteriori trial randomizzati controllati che possano quantificare meglio il profilo di efficacia e sicurezza di tali farmaci nella sarcoidosi.

Non sono ancora disponibili dati sui farmaci modulatori delle citochine come il rituximab, il golimumab e l'usteki-numab.

Follow-up

La sarcoidosi e una malattia il piu delle volte autolimitan-tesi, andando spesso incontro a remissione spontanea; il follow-up di una coorte di 215 pazienti valutati a distanza di 2 anni dall'arruolamento nello studio ACCESS [62] ha dimostrato che la maggioranza (80%) presentava stabilita o miglioramento in termini di sintomatologia dispnoica, alterazioni alla radiografia del torace e indici di funzionalita respiratoria (FEV1, FVC). Una minor parte presentava, invece, un'evoluzione aggressiva con flare ripetuti. Fattori prognostici negativi erano costituiti dalla presenza di coinvolgimento extrapolmonare, basso reddito familiare annuo e razza afroamericana. Il monitoraggio risulta fondamentale: nei primi 2 anni dalla presentazione clinica i pazienti dovrebbero essere valutati ogni 3-6 mesi. Dopo una completa remissione (spontanea o terapeutica) tutti i pazienti dovrebbero essere seguiti per un periodo minimo di 3 anni [2].

In passato l'ACE sierico, riflettendo la quantita totale di granulomi sarcoidei, era stato proposto come marker per valutare l'attivitè infiammatoria della malattia. In un lavoro recente di Miyoshi et al. [43], che ha correlato alcuni marker di attivita di malattia come sACE, sIL-2R, lisozima, KL-6 e il materiale tratto dal BAL, la capacitè discriminativa dell'ACE tra pazienti con e senza progressione dell'infiltrazione paren-chimale e risultata molto bassa (58,1%) con valori di speci-ficita del 50% [43]. Nello stesso studio il BAL, invece, documentando un aumento di cellule totali e di linfociti, ha predetto la presenza di infiltrazione parenchimale con buoni valori di sensibilita/specificita, rispettivamente del 76,9/56,7% e del 69,2/70%.

Un altro lavoro ha altresi dimostrato come l'8-isopro-stano, un marker di perossidazione lipidica, possa costituire un fattore prognostico positivo se presente in basse concen-trazioni iniziali nel materiale tratto dal BAL. Una riduzione dell'8-isoprostano in soggetti trattati non risultava, tuttavia, correlata con la regressione di malattia, riflettendo un effetto non specifico del trattamento [63].

Come gia accennato, negli ultimi anni alcuni biomarker si sono dimostrati utili nel predire il grado di attivita di malattia. Oltre a evidenziare come i livelli sierici iniziali di sIL-2R, lisozima e KL-6 correlino significativamente con il numero di cellule totali e linfociti CD4+ nel materiale tratto dal BAL di pazienti con sarcoidosi polmonare, Miyoshi et al. [43] hanno dimostrato che i livelli sierici iniziali di KL-6 tendono a essere significativamente associati a progressione dell'infiltrazione parenchimale alla radiografia del torace, con quadri radio-logici piu sfavorevoli per valori di KL-6 > 354 U/mL.

Altri biomarcatori come la chemochina CCL18 e la chito-triosidasi plasmatica, prodotti in grande quantita dai macro-fagi sarcoidei, potrebbero risultare utili nel follow-up dei pazienti in quanto tenderebbero ad aumentare in caso di riattivazione di malattia e a ridursi per la presenza di terapia

cortisonica. Sono tuttavia necessari ulteriori lavori prima di una loro validazione clinica [64].

Conclusioni

La sarcoidosi è una malattia spesso misconosciuta: non di rado la presentazione clinica eè silente o subdola, con sintomi aspecifici. Una valutazione clinico-anamnestica accurata e un corretto uso degli esami laboratoristico-strumentali sono fattori essenziali per formulare la diagnosi. In tale ambito l'internista assume un ruolo chiave: un approccio multimodale che generi una visione olistica del paziente è prioritario in fase iniziale, mentre una gestione strettamente speciali-stica e focalizzata su singoli organi e apparati puè essere utile ad uno step successivo.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.

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