Scholarly article on topic 'Hepatite autoimune em idade pediátrica: experiência de 20 anos'

Hepatite autoimune em idade pediátrica: experiência de 20 anos Academic research paper on "Educational sciences"

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OECD Field of science
Keywords
{Crianças / "Hepatite autoimune" / Diagnóstico / Children / "Autoimmune hepatitis" / Diagnosis}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Ana Brett, Patrícia Cardoso, Carla Pinto, António Pedro Campos, Sandra Ferreira, et al.

Resumo Introdução A hepatite autoimune (HAI) é uma doença rara em idade pediátrica. Sendo uma hepatopatia tratável, o seu diagnóstico precoce, possibilitando o tratamento adequado, é essencial. Objetivos Caracterizar a forma de apresentação clínica e laboratorial, os antecedentes pessoais e familiares de patologia autoimune, a demora diagnóstica e a evolução das crianças seguidas numa unidade de hepatologia com o diagnóstico de HAI. Métodos Estudo descritivo, cujo método de colheita de dados foi retrospetivo, através dos processos clínicos das crianças diagnosticadas com HAI numa unidade de hepatologia de um hospital pediátrico, durante 20 anos (1992-2011). Resultados Foram incluídas no estudo 33 crianças, 69,7% do sexo feminino, com idade média de 9,0±3,1 anos. A forma de apresentação foi hepatite aguda em 63,6%. Tinham antecedentes pessoais e familiares de doença autoimune 18,2% e 21,1%, respetivamente. Analiticamente, 93,9% dos casos apresentavam hiperglobulinémia e 63,6% citólise importante. Tinham HAI tipo 1 66,7%, HAI tipo 2 27,3%, enquanto 6% não apresentavam autoanticorpos circulantes na data do diagnóstico. Todos os diagnósticos foram confirmados por biópsia hepática. A demora diagnóstica foi superior a um mês em 66,7% dos casos. Aos 2 meses de tratamento com imunossupressores, 89,7% dos casos apresentavam uma redução das enzimas de citólise superior a 80% em relação ao valor na data do diagnóstico. Três casos necessitaram de transplante hepático, um dos quais faleceu. Conclusões É fundamental considerar o diagnóstico de HAI perante uma criança, geralmente do sexo feminino e com idade superior a 8 anos, com um quadro de hepatite aguda, hiperglobulinémia e enzimas de citólise elevadas. O envio precoce para um centro de referência, para realização de biópsia hepática e início de tratamento adequado, é fortemente recomendado. Abstract Introduction Autoimmune hepatitis (AIH) is a rare disease in paediatrics. Since it is a treatable liver disease, an early diagnosis, allowing for an adequate treatment, is essential. Aim To describe the clinical presentation, laboratory features, personal and family history of autoimmune disease, diagnostic delay and outcome of the children followed in a Hepatology Unit with the diagnosis of AIH. Methods Descriptive retrospective study of the clinical records of children diagnosed with AIH in a Hepatology Unit of a Paediatric Hospital, during 20 years (1992-2011). Results The study included 33 children, 69.7% female, with an average age of 9.0±3.1 years. At presentation 63.6% had acute hepatitis. Personal and family history of autoimmune disease was present in 18.2% and 21.1%, respectively. Laboratory analysis showed hyperglobulinaemia in 93.9% and major cytolysis in 63.6%. The diagnosis was of AIH type 1 in 66.7%, AIH type 2 in 27.3% and 6% had negative auto-antibodies. All had their diagnosis confirmed by liver biopsy. The duration of disease prior to diagnosis was longer than one month in 66.7% of cases. After 2 months of treatment with immunosuppressants, 89.7% had a decrease of more than 80% in the levels of baseline ALT and AST. Three cases required liver transplantation, one of whom died. Conclusions The diagnosis of AIH should be considered when a child, usually a girl and over 8 years-old, presents with acute hepatitis, hyperglobulinaemia and important cytolysis. An early referral for liver biopsy, so that adequate treatment can be started, is strongly recommended.

Academic research paper on topic "Hepatite autoimune em idade pediátrica: experiência de 20 anos"

GE J Port Gastrenterol. 2013;20(5):191-198

Jornal Portugués de

Gastrenterologia

Portuguese Journal of Gastroenterology

www.elsevier.pt/ge

ARTIGO ORIGINAL

Hepatite autoimune em idade pediátrica: experiencia de 20 anos

Ana Bretta*, Patricia Cardosoa, Carla Pintoa, Antonio Pedro Camposa,

Sandra Ferreiraa, Maria Augusta Cipriano6, Antonio Martinhoc e Isabel Goncalvesa

a Unidade de Hepatologia, Hospital Pediátrico de Coimbra, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal b Servico de Patologia Clínica, Hospitais da Universidade de Coimbra, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal

c Centro de Histocompatibilidade do Centro, Coimbra, Portugal

Recebido a 16 de setembro de 2012; aceite a 7 de marco de 2013 Disponível na Internet a 10 de setembro de 2013

PALAVRAS-CHAVE

Criancas;

Hepatite autoimune; Diagnóstico

Resumo

Introducao: A hepatite autoimune (HAI) é uma doenca rara em idade pediátrica. Sendo uma hepatopatia tratável, o seu diagnóstico precoce, possibilitando o tratamento adequado, é essencial.

Objetivos: Caracterizar a forma de apresentacao clínica e laboratorial, os antecedentes pes-soais e familiares de patologia autoimune, a demora diagnóstica e a evolucao das criancas seguidas numa unidade de hepatologia com o diagnóstico de HAI.

Métodos: Estudo descritivo, cujo método de colheita de dados foi retrospetivo, através dos processos clínicos das criancas diagnosticadas com HAI numa unidade de hepatologia de um hospital pediátrico, durante 20 anos (1992-2011).

Resultados: Foram incluidas no estudo 33 criancas, 69,7% do sexo feminino, com idade média de 9,0 ±3,1 anos. A forma de apresentacao foi hepatite aguda em 63,6%. Tinham antecedentes pes-soais e familiares de doenca autoimune 18,2% e 21,1%, respetivamente. Analiticamente, 93,9% dos casos apresentavam hiperglobulinémia e 63,6% citólise importante. Tinham HAI tipo 1 66,7%, HAI tipo 2 27,3%, enquanto 6% nao apresentavam autoanticorpos circulantes na data do diagnóstico. Todos os diagnósticos foram confirmados por biópsia hepática. A demora diagnóstica foi superior a um mes em 66,7% dos casos. Aos 2 meses de tratamento com imunossupressores, 89,7% dos casos apresentavam uma reducao das enzimas de citólise superior a 80% em relacao ao valor na data do diagnóstico. Tres casos necessitaram de transplante hepático, um dos quais faleceu.

Conclusoes: É fundamental considerar o diagnóstico de HAI perante uma crianca, geralmente do sexo feminino e com idade superior a 8 anos, com um quadro de hepatite aguda, hiperglobulinémia e enzimas de citólise elevadas. O envio precoce para um centro de referencia, para realizacao de biópsia hepática e inicio de tratamento adequado, é fortemente recomendado. © 2012 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados.

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: anacbrett@gmail.com (A. Brett).

0872-8178/$ - see front matter © 2012 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpg.2013.03.002

Autoimmune hepatitis in paediatrics: 20-year experience Abstract

Introduction: Autoimmune hepatitis (AIH) is a rare disease in paediatrics. Since it is a treatable liver disease, an early diagnosis, allowing for an adequate treatment, is essential. Aim: To describe the clinical presentation, laboratory features, personal and family history of autoimmune disease, diagnostic delay and outcome of the children followed in a Hepatology Unit with the diagnosis of AIH.

Methods: Descriptive retrospective study of the clinical records of children diagnosed with AIH in a Hepatology Unit of a Paediatric Hospital, during 20 years (1992-2011). Results: The study included 33 children, 69.7% female, with an average age of 9.0±3.1 years. At presentation 63.6% had acute hepatitis. Personal and family history of autoimmune disease was present in 18.2% and 21.1%, respectively. Laboratory analysis showed hyperglobulinaemia in 93.9% and major cytolysis in 63.6%. The diagnosis was of AIH type 1 in 66.7%, AIH type 2 in 27.3% and 6% had negative auto-antibodies. All had their diagnosis confirmed by liver biopsy. The duration of disease prior to diagnosis was longer than one month in 66.7% of cases. After 2 months of treatment with immunosuppressants, 89.7% had a decrease of more than 80% in the levels of baseline ALT and AST. Three cases required liver transplantation, one of whom died. Conclusions: The diagnosis of AIH should be considered when a child, usually a girl and over 8 years-old, presents with acute hepatitis, hyperglobulinaemia and important cytolysis. An early referral for liver biopsy, so that adequate treatment can be started, is strongly recommended. © 2012 Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

KEYWORDS

Children; Autoimmune hepatitis; Diagnosis

Introducao

Na última década temos assistido a um decréscimo na incidencia de hepatites virais e a um crescente número de diagnósticos de hepatite autoimune (HAI) em idade pediátrica. A HAI é uma hepatopatia inflamatória progressiva, caracterizada serologicamente por níveis elevados de aminotransferases, imunoglobulina G (IgG), presenca de autoanticorpos e por alteracoes histológicas típicas, na ausencia de uma etiologia conhecida de hepatite crónica1,2. Atinge principalmente o sexo feminino3,4, com uma idade de apresentacao variável, embora mais frequente abaixo dos 18 anos de idade5. É uma doenca que responde, habitualmente, ao tratamento com imunossupressores2,6.

Ainda nao sao totalmente conhecidos os mecanismos patogénicos da HAI. Vários fatores, nomeadamente predisposiccao genética, uma falha nos mecanismos de tolerancia imunológica e desencadeantes ambientais, parecem colaborar em induzir e perpetuar uma agressao dos linfóci-tos T CD4 sobre os antigénios hepáticos, conduzindo a um processo necroinflamatório e fibrótico progressivo7"9.

A HAI classifica-se habitualmente em 2 tipos, de acordo com os autoanticorpos isolados. Na HAI tipo 1 estao presentes anticorpos antimúsculo liso (ASMA) e/ou anticorpos antinucleares (ANA); na HAI tipo 2 é característica a presencca de anticorpos anti-microssoma hepático-renal tipo 1 (anti-LKM 1) e/ou anticorpos anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC 1)10,11. No entanto, em ambos os tipos de HAI podem também ser encontrados outros autoanticorpos, nomeadamente anticorpos antígeno hepático solúvel (SLA) ou anticorpos antireceptores de asialoglicoproteínas12,13. Por outro lado, em cerca de 20% dos casos a HAI pode ter autoanticorpos negativos10,14, ou seja, os autoanticorpos circulantes estao

ausentes, sendo o diagnóstico baseado no índice International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG)10. Nestes casos é importante procurar outros marcadores, como o anti-SLA2.

A HAI em idade pediátrica tem um largo espectro de apresentacao clínica, desde ausencia de síntomas a hepatite aguda ou cirrose com hipertensao portal15. Cerca de 40% dos casos manifestam-se com sintomas agudos, indistinguíveis dos doentes com hepatite vírica, e algumas criancas podem desenvolver insuficiencia hepática aguda (IHA). Apenas um terco dos doentes apresentam um inicio insidioso, com sintomas com mais de 6 meses de evolucao16. Em cerca de 10% existem sinais de hipertensao portal sem colestase3. Exceto os casos de IHA, as características clínicas de apresentacao sao indistinguíveis nos 2 subgrupos de HAI3, embora o tipo 2 atinja preferencialmente criancas mais jovens3.

O diagnóstico de HAI é, portanto, efetuado mediante a utilizacao de critérios clássicos (hepatite + autoanticorpos) ou pela aplicacao do índice IAIHG10. Este permite classificar o diagnóstico de HAI como provável ou definitivo, podendo ser aplicado antes ou depois do tratamento. Tem como objetivo principal o diagnóstico diferencial em situacoes complexas, como por exemplo nas síndromes de sobreposicao. Contempla as seguintes variáveis: sexo, relacao fosfatase alcalina/enzimas de citólise, níveis de globulinas ou de IgG, presenca de ANA, ASMA ou LKM-1, autoanticorpos antimitocondriais (AMA) e marcadores virais, consumo de álcool ou drogas, histologia hepática e antecedentes de patologia autoimune; os parámetros opcionais sao a positividade para outros autoanticorpos, a presencca de HLA DR3 ou DR4 e a resposta ao tratamento. Recente-mente foi publicado um sistema simplificado, baseado no doseamento de autoanticorpos, IgG, histologia e exclusáo de hepatite viral, mais adequado para a prática clínica17.

A HAI, quando náo tratada, pode conduzir a IHA ou a cirrose com hipertensáo portal, com necessidade de transplante hepático2; a mortalidade aos 5 anos é de 75%18. Porém, quando o tratamento com imunossupressores é precoce, a evolucáo é geralmente favorável15.

Este estudo pretende caracterizar as criancas com HAI seguidas numa unidade de hepatologia de um hospital pediátrico nos últimos 20 anos, nomeadamente no que diz respeito à apresentacao clínica e laboratorial, antecedentes pessoais e familiares de patologia autoimune, demora diagnóstica e evolucáo.

Material e métodos

Foi efetuado um estudo observacional descritivo, cujo método de colheita de dados foi retrospetivo, em que foram incluidas todas as criancas com diagnóstico de HAI seguidas na unidade de hepatologia de um hospital pediátrico, durante um período de 20 anos (janeiro de 1992 a dezembro de 2011).

A HAI foi definida pela presenca de autoanticorpos específicos, hipergamaglobulinémia, enzimas de citólise elevadas e histologicamente por alteracoes típicas na bióp-sia hepática. Nos casos de HAI seronegativa, esta foi definida pelos restantes parámetros descritos e por uma boa resposta à terapéutica imunossupressora. Em todas as criancas foram excluidas hepatite por virus, défice de alfa-1-antitripsina, doenca de Wilson e ainda história de ingestáo recente ou prolongada de fármacos ou de álcool.

Foi realizado o diagnóstico de IHA nas criancas com doenca hepática e coagulopatia com INR >2, sem resposta a vitamina K endovenosa.

Os parámetros estudados foram: idade de diagnóstico, sexo, antecedentes pessoais ou familiares de patologia autoimune, forma de apresentacao, exames complementares de diagnóstico, biópsia hepática, tipo de HAI, tipagem HLA, score IAIHG, tempo de demora diagnóstica, tratamento e evolucáo.

Foram avaliados os seguintes exames laboratoriais de diagnóstico: diferencial (proteínas totais - albumina), IgG, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina total e direta, gama-glutamil transferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA). O diferencial (proteínas totais - albumina) foi usado para medir indiretamente o valor das globulinas, tendo sido definida hiperglobulinémia como um diferencial > 30g/L. A IgG foi considerada elevada em relacáo à idade das criancas de acordo com os seguin-tes valores: >12,4g/L (1-5 anos), >15,7g/L (6-10 anos) e > 13,5g/L (> 10 anos)19. Foram analisados os valores de AST e ALT no diagnóstico e nos 1, 2 e 6 meses seguintes. Foi considerado um valor normal de ALT até 45 UI/L e definiu-se citólise importante quando ALT > 500 UI/L. Os valores considerados normais para as enzimas de colestase foram GGT 12-58 UI/L e FA 175-420 UI/L e para os valores de bilirrubina total <17,1 ^mol/L e bilirrubina conjugada < 5 ^mol/L.

Ao longo do período estudado os autoanticorpos foram sempre detetados por imunofluorescência indireta (IFI). Nos últimos 7 anos, dependendo do autoanticorpo detetado, esta técnica foi complementada por Immunoblot e ELISA. Todas as criancas têm mais do que um doseamento de autoanticorpos ao longo do seguimento. Títulos superiores a 1:40

foram considerados positivos. A tipagem HLA foi efetuada por técnicas de biologia molecular - amplification refractory mutation system-polimerase chain reaction (ARMS PCR), efetuada no Centro de Histocompatilidade do Centro.

A avaliacáo imagiológica inicial foi ecográfica e em casos pontuais complementada por colangioressonáncia. Quando suspeitadas alteracoes da árvore biliar, a demonstracáo ou exclusáo do diagnóstico de colangite ou colangiopatia autoimune foi baseada na avaliacáo histológica e/ou colan-giopancreatografia retrograda endoscópica (CPRE).

Foi considerado diagnóstico definitivo de HAI um score IAIHG > 15 e diagnóstico provável se valor entre 10-15, de acordo com o estabelecido na literatura10.

As criancas com HAI tipo 1 e tipo 2 foram comparadas quanto a: idade, sexo, forma de apresentacao, doencas autoimunes associadas, história familiar de doenca autoi-mune, presencca de autoanticorpos, diferencial proteínas totais/albumina, níveis de ALT e tipagem HLA.

Todas as crianccas com o diagnóstico de HAI iniciaram tratamento, independentemente da gravidade do quadro clínico. A terapêutica inicial é efetuada com prednisolona na dose 2mg/kg por dia (máximo 60mg/dia). Após um més de tratamento é associada a azatioprina (2 mg/kg por dia), com o objectivo de permitir a reducáo mais rápida do corticóide. Aos 6 meses, quando náo há normalizaccáo das enzimas, a azatioprina é substituída por micofe-nolato de mofetil. Pontualmente sáo utilizados outros imunossupressores (p. ex. ciclosporina).

Os dados foram tratados estatisticamente com recurso ao programa Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS Inc., Chicago, IL) versáo 19. A caracterizacáo da populaccáo foi feita pelo cálculo de medidas de tendên-cia central e de dispersáo para variáveis quantitativas e pela determinaccáo de frequências absolutas e relativas para variáveis qualitativas. Foi utilizado o teste U de MannWhitney para comparacáo de variáveis quantitativas sem distribuiccáo normal e o teste t-Student para comparaccáo de variáveis quantitativas com distribuicáo normal. Para a associacáo de 2 variáveis qualitativas usou-se o teste exato de Fisher, já que a menor frequência esperada situava-se abaixo de 5. Foi considerado um nível de significáncia esta-tística de p < 0,05.

Resultados

Durante o período de 20 anos foram diagnosticadas 33 criancas com HAI, representando 8% dos doentes seguidos na consulta de hepatologia. Dos doentes diagnosticados com HAI, 23 (69,7%) eram do sexo feminino, com um rácio feminino/masculino de aproximadamente 5:2. A média de idade na altura do diagnóstico foi de 9,0 ±3,1 anos, com 66,7% das crianccas com idade superior ou igual a 8 anos.

Forma de apresentaçâo

Dos 33 casos de HAI, em 63,6% (n = 21) a forma de apresentaccáo foi hepatite colestática aguda. Destes, 2 criancas, de 13 meses e 7,5 anos, tinham critérios de IHA com necessidade de internamento em cuidados intensivos e outra criancca apresentava uma infeccáo concomitante por parvovirus B19. Nenhum outro caso teve uma infecáo vírica associada.

Tabela 1 Características clínicas e laboratoriais dos doentes com HAI tipo 1 e 2, a data do diagnóstico

HAI tipo 1 n = 22 HAI tipo 2 n = 9 p

Idade (média ±DP, em anos) 8,8 ±3,2 9,2 ±2,9 0,743*

Sexo feminino (%) 17(77) 6 (67) 0,660**

Forma de apresentacao (n)

Hepatite aguda 14 4 0,433

Falência hepática aguda 1 1 0,503

Hepatite crónica 7 4 0,683**

Doencas autoimunes associadas (n) 6 0 0,145**

Historia familiar de doenca autoimune (n) 6 1 0,639**

Autoanticorpos (n)

ANA/ASMA 22 2

Anti-LKM1/anti-LC1 0 9

ANCA 8 0

Diferencial proteínas totais/albumina 44,9 ±14,2 37,8 ±5,4 0,053*

(média ± DP, em g/L)

ALT (mediana e IQR, em UI/L) 1.083,5 (Q1-Q3: 405-1572) 339 (Q1-Q3: 149-1.836) 0,514***

AST (mediana e IQR, em UI/L) 712,5 (Q1-Q3: 281-1.693) 257 (Q1-Q3: 126-2.000) 0,586***

FA (mediana e IQR, em UI/L) 367 (Q1-Q3: 245-450) 308,5 (Q1-Q3: 255-625) 0,903***

GGT (mediana e IQR, em UI/L) 120 (Q1-Q3: 60-264) 72,5 (Q1-Q3: 55-115) 0,159***

Bilirrubina total (mediana e IQR, em ßmol/L) 50,5 (Q1-Q3: 26-116) 38,7 (Q1-Q3: 15-368) 0,959***

Bilirrubina direta (mediana e IQR, em ßmol/L) 6,25 (Q1-Q3: 0-49) 22,7 (Q1-Q3: 0-229) 0,435***

Tipagem HLA (n) n = 10 n=3

HLA DRB1*03 (% alelos) 25 17 0,642

HLA DRB1*13 (% alelos) 40 50 1,0**

ANA: anticorpos antinucleares; ASMA: anticorpos antimúsculo liso; anti-LKM-1: anticorpos antimicrossoma hepático-renal tipo 1; anti-LC

1: anticorpos anticitosol hepático tipo 1; ANCA: anticorpos anticitoplasma de neutrófilos; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato

aminotransferase; FA: fosfatase alcalina; GGT: gama-glutamil transferase.

* teste t-Student.

** teste de Fisher.

*** teste U de Mann-Whitney.

Em 11 casos (33,3%) as criancas apresentavam hepatite crónica, 6 com a seguinte clínica associada: colite inespecí-fica, colite ulcerosa, coagulopatia refratária a vitamina K, pancitopenia com tiroidite autoimune associada e 2 casos com esplenomegália, um dos quais com pancitopenia.

Cinco doentes eram assintomáticos, tendo sido detetadas alteraçoes analíticas em exames de rotina.

Um caso teve como primeira manifestaçcao clínica um síndrome histiofagocítico secundário.

Antecedentes pessoais e familiares

Seis criancas (18,2%) tinham antecedentes pessoais de doenca autoimune: doenca inflamatória intestinal (n = 3), vitiligo (n = 1), psoríase (n = 1) e tiroidite autoimune (n = 1).

Em 7 casos (21,1%) havia doença autoimune em familiares: patologia tiroideia (n = 4), sarcoidose (n = 2) e psoríase (n = 1). Apenas uma criança tinha concomitantemente histó-ria pessoal e familiar de doenca autoimune (psoríase).

Duas criançcas tinham história familiar e pessoal de esfe-rocitose.

Na tabela 1 é comparada a presençca de patologia autoi-mune em criancas de acordo com o tipo de HAI. Embora sem significado estatístico, todas as criançcas com antecedentes

pessoais e 6 criancas com antecedentes familiares de doenca autoimune foram diagnosticadas com HAI tipo 1.

Exames complementares de diagnóstico

Na avaliacäo laboratorial inicial, a mediana das globulinas foi de 38,9g/L (Q1-Q3: 34,2-47,6), apresentando 31 criancas (93,9%) hiperglobulinémia (fig. 1). AlgGfoiquan-tificada em 21 criancas, com uma média de 23,4 ± 12,9 g/L, encontrando-se elevada de acordo com os valores de refe-rência em todas exceto 3 criancas.

Relativamente ao valor das aminotransferases, a mediana de ALT e de AST no diagnóstico foi de 964 Ul/L (Q1-Q3: 342-1674) e 575 Ul/L (Q1-Q3: 250-1622), respetivamente, apresentando 63,6% dos casos citólise elevada (fig. 2).

A mediana das enzimas de colestase foi GGT 106 U/L (Q1-Q3: 61,5-165,5) e FA 367 U/L (Q1-Q3: 258,5-613,5). O valor em mediana da bilirrubina total foi de 42,7^mol/L (Q1-Q3: 28,05-124,75) e da bilirrubina direta de 8,3 ^mol/L (Q1-Q3: 0,7-53,4). Quando comparadas as criancas com e sem hepatite colestática, o valor em mediana da bilirrubina total foi de 51,1 ^mol/L (Q1-Q3: 28,9-221,4) e de 37,1 ^mol/L (Q1-Q3: 8,3-46,4), respetivamente (p = 0,06; teste U de Mann-Whitney).

MO Diagnóstico

Figura 1 Níveis de globulinas à data de diagnóstico dos doentes com HAI; valores >30g/L representam os casos de hiperglobulinémia.

Quanto aos autoanticorpos, 22 criançcas tinham ANA ou ASMA positivos (HAI tipo 1) e 9 tinham anti-LKM 1 ou anti-LC 1 positivos (HAI tipo 2). Nas criancas diagnosticadas com HAI tipo 1, 8 apresentavam ANCA positivos. Em 2 casos (6%) os autoanticorpos foram indetetáveis. Na tabela 1 estâo descritas as características clínicas e laboratoriais destes doentes na altura do diagnóstico. Quando comparado o diferencial (proteínas totais - albumina) entre as criancas com HAI tipo 1 e 2, a diferenca nâo é estatisticamente significativa (44,9± 14,2g/L vs 37,8±5,4g/L, p = 0,053; teste t-Student).

Todos os diagnósticos foram confirmados por biópsia hepática. As características histológicas típicas foram hepatite de interface, infiltrado linfoplasmocitário e presenca de hepatócitos com disposiçcâo em roseta (fig. 3).

Foi diagnosticada colangiopatia autoimune por biópsia e/ou CPRE em 7 criancas, 57% do sexo feminino, todas com HAI tipo 1, 5 das quais com ANCA positivos e 4 com patologia autoimune associada (3 com doenca inflamatória intestinal).

45GG-4GGG 35GG-3GGG-= 25GG-¡ 2GGG-15GG-1GGG 5GG G

Figura 2 Evolucâo da ALT no diagnóstico, e meses 1,2 e 6 após o diagnóstico.

Figura 3 Imagem histológica de biópsia hepática de menina de 6 anos, com HAI com mais de um ano de evolucäo, sintomática; a imagem evidencia hepatite crónica ativa, com septos fibrosos e esboco de nódulos.

A tipagem HLA foi efetuada em 14 casos, um dos quais com HAI com autoanticorpos negativos. O alelo DRB1*13 foi isolado em 10 criancas, com uma frequência de 11 alelos (39,3%). O alelo DRB1*03 estava presente em б criancas, com б alelos isolados (21,4%), estando presente em 3 criancas em que foi também isolado o alelo DRB1*13. A diferenca na percentagem de alelos isolados na tipagem HLA nos dois tipos de HAI nâo foi estatisticamente significativa (tabela 1).

O score IAIHG foi aplicado em todos os casos pré-tratamento, de acordo com a clínica e exames complementares de diagnóstico, apresentando uma mediana de 18 (Q1-Q3: 16,5-20). Oito criancas tinham um score entre 10-15.

Demora diagnóstica

A mediana em meses desde o inicio dos sintomas até ä observacäo numa unidade de saúde foi de um mes (Q1-Q3: 0,2-3). Foram referenciadas de outros hospitais 24 (72,7%) criancas, com uma mediana de 0,5 meses (Q1-Q3: 0,06-1,8) desde a sua primeira observacäo.

A demora diagnóstica, desde o inicio dos sintomas até ao diagnóstico final, foi superior a um mes, com uma mediana de 2 meses (Q1-Q3: 0,75-4,5), em 66,7% dos casos.

Tratamento

Todas as criançcas iniciaram tratamento com prednisolona, tendo sido associada azatioprina em 8 criancas com HAI tipo 1. O tratamento subsequente foi realizado de acordo com o protocolo terapêutico já descrito. Em 3 casos foi realizado transplante hepático: nas 2 criancas com IHA e num jovem de 13 anos com cirrose e hipertensâo portal diagnosticadas no decurso de investigacçâo de esplenomegália e pancitopenia. Seis criançcas referenciadas para transplante melhoraram com a terapêutica médica instituída.

Evoluçâo clínica e analítica

Na avaliaçâo realizada 2 meses após o inicio de imunossu-pressâo, 89,7% dos casos apresentavam uma reduçâo das enzimas de citólise superior a 80%. A figura 2 mostra a evoluçâo da ALT nos primeiros 6 meses após o diagnóstico de HAI.

Faleceu uma crianca com 13 meses, após a realizacâo de transplante hepático por IHA.

Discussâo

A HAI é uma doenca rara em idade pediátrica. No entanto, é uma importante etiologia de doença hepática crónica. Sendo uma hepatopatia tratável, é um diagnóstico «emergente» face a outras etiologias de hepatite crónica da crianca e adolescente. Como tal, é importante reconhe-cer a sua forma de apresentaçcâo, de forma a otimizar o seu diagnóstico e tratamento atempados.

Sâo escassas as casuísticas sobre HAI em idade pediátrica na literatura, nâo se encontrando dados nacionais publicados relativos a esta faixa etária. Um estudo sobre a prevalência de doenca hepática crónica em Portugal, em adultos, descreve 3% de prevalência de patologia hepática autoimune20, inferior à encontrada nesta unidade pediátrica (8%).

Apesar de apresentarem uma resposta semelhante ao tratamento, é pertinente diferenciar entre HAI tipo 1 e tipo 2, pois estas variam quanto a idade de inicio, forma de apresentacâo, distribuiçâo geográfica, gravidade e recidivas18. Tipicamente dois terçcos dos casos de HAI sâo do tipo 11,3,21 e a incidência de HAI sero-negativa em criancas é de 5,5-7,7%22,23. Estes dados sâo coincidentes com os descritos neste estudo: 22 casos (66,7%) foram diagnosticados com HAI tipo 1 e 9 (27,3%) com HAI tipo 2, tendo 2 casos (6%) autoanti-corpos negativos. Nas criancças com HAI tipo 1 podem estar presentes outros autoanticorpos, nomeadamente o ANCA16, tal como foi constatado nesta série, com 38,1% dos casos de HAI tipo 1 com ANCA positivo. Nesta série nâo foi ava-liada sistematicamente a presencça de anticorpo anti-SLA, geralmente associado a maior gravidade de doença e pro-babilidade de recidiva12. De salientar que em pediatria os titulos de autoanticorpos sâo frequentemente mais baixos que os niveis considerados positivos em adultos16.

A HAI é uma doençca mais frequente no sexo feminino, independentemente do seu tipo. Nesta série 69,7% dos casos eram raparigas, com outras séries em idade pediátrica a mostrar valores entre 75-90%3,15,21,23.

Relativamente à idade, a mediana de idade de diagnóstico foi de 9,0 ±3,1 anos, com 66,7% das criancas com idade superior ou igual a 8 anos, semelhante a outros estudos21-23. Quando comparados os 2 tipos de HAI, a média de idade na HAI tipo 1 foi de 8,8 ±3,2 anos e na HAI tipo 2 de 9,2±2,9 anos (p = 0,743, teste t-Student). De acordo com outro estudo3, seria de esperar uma média de idade mais elevada no grupo com HAI tipo 1, em que a apresentaçcâo clinica é habitualmente na puberdade (média de idade de apresentaçâo de 10,5 anos), em relacâo ao grupo com HAI tipo 2, mais típica na infân-cia (média de idade de apresentacâo de 7,4 anos). Esta

disparidade entre a literatura e o presente estudo está provavelmente associada a uma referenciacáo tardia, uma vez que 4 em 9 criancas (44,4%) diagnosticadas com HAI tipo 2 tinham como forma de apresentacáo hepatite crónica (tabela 1).

Nesta série, na maioria dos casos (63,6%) a forma de apresentacáo foi com hepatite aguda, dos quais 2 com IHA. Estes dados sáo semelhantes a outros estudos descritos de criancas com HAI3,23.

Classicamente, um pré-requisito para o diagnóstico de HAI na crianca era uma duracáo de doenca hepática de pelo menos 6 meses. Atualmente esta abordagem está ultrapassada, pois grande parte dos doentes com HAI apre-senta um início agudo, difícil de distinguir de uma hepatite viral, embora com alteraccoes histológicas de doencca hepática crónica24. Aliás, mesmo em casos de hepatite crónica, excluida uma etiologia vírica (p. ex. VHB, VHC), quanto mais precoce o diagnóstico e início da terapeutica imunossupres-sora, melhor a resposta clínica25. A crescente sensibilizacáo para o diagnóstico de HAI foi o fator mais importante para uma progressiva diminuicáo da demora diagnóstica, que neste estudo foi de 2 meses (mediana).

Um dos elementos importantes para o diagnóstico de HAI é uma historia pessoal e/ou familiar positiva de autoimu-nidade ou imunodeficiencia. Cerca de 20% dos doentes com HAI apresentam uma ou mais doencas autoimunes associadas (p. ex. tiroidite, vitiligo, diabetes tipo 1, doenca intestinal inflamatória, doenca celíaca e síndrome nefrótica) e 40% tem história familiar de doenca autoimune3. Nesta série, embora a frequencia de antecedentes de doenca autoimune seja semelhante ao esperado, apenas 21,1% tinha história familiar de doenca autoimune. Quando comparadas as criancas de acordo com o tipo de HAI, verificou-se um predo-mínio de patologia autoimune pessoal e familiar nas criancas com HAI tipo 1, diferente do descrito em outros estudos, em que os valores sáo semelhantes nos dois tipos de HAI3,16. O pequeno número (n=9) de doentes com HAI tipo 2 poderá justificar esta diferenca.

Na HAI, a gravidade da doenca é semelhante nos dois tipos, embora geralmente as criancas com HAI tipo 2 apresentem níveis mais elevados de bilirrubina e aminotransferases e evoluam mais frequentemente para IHA3. Neste estudo náo observámos diferencas estatisticamente significativas relativamente a estes parámetros laboratoriais entre os dois tipos de HAI (tabela 1).

O valor da mediana da FA e GGT (tabela 1) foi semelhante ao descrito noutra série pediátrica3. No entanto, em criancas, a FA é um marcador pouco específico, dado o valor representar as isoenzimas do fígado, intestino e osso (cres-cimento), sendo a GGT um marcador mais útil de colestase. Ao contrário da HAI do adulto, náo é conhecido valor prognóstico á GGT em séries pediátricas3.

Níveis elevados de IgG sáo característicos nos doentes com HAI, embora 15% das criancas com HAI tipo 1 e 25% das com HAI tipo 2 possam apresentar níveis normais3. Nesta série, das 21 crianccas em que foi doseada a IgG, apenas 3 (14,3%) náo apresentavam níveis elevados de globulina.

A biópsia hepática, obrigatória no diagnóstico de HAI, foi fundamental na confirmaccáo do diagnóstico dos casos de HAI com autoanticorpos ausentes, devido aos seus aspetos característicos (hepatite de interface, infiltrado

linfoplasmocitário e presenca de hepatócitos com disposkao em roseta).

Nesta série, 7 chancas com HAI tipo 1 foram diagnosticadas com colangiopatia autoimune, uma entidade distinta da colangite esclerosante primária descrita nas síndromes de sobreposicao em adultos26. A colangiopatia autoimune pode estar presente em até 50% dos casos de HAI, sendo mais comum nas HAI tipo 1 e frequentemente associada a outras alteracoes na autoimunidade27, tal como foi descrito neste estudo. A associacao com colite foi também mais frequente.

A suscetibilidade individual para desenvolver HAI está associada a genes na regiao HLA, em particular ás variantes DRB128. A prevalencia do alelo DRB1*13 na populacao portuguesa é de 32,9% (dados do Centro de Histocompatibi-lidade do Centro). Neste estudo, a frequencia do haplótipo HLADRB1*1301 foi 39,3%, percentagem superior á populacao portuguesa de dadores. Este haplótipo é também predominante nas chancas com HAI na América Latina28"30, sendo os haplótipos hLa DRB1*03 e HLA DRB1*04 mais frequentes em chancas anglo-saxónicas, o último dos quais também frequente no Japao3,28,31.

Relativamente ao diagnóstico, o índice IAIHG10 valoriza ou exclui parámetros que sáo tipicamente de adultos (p. ex. ingestao de fármacos, álcool, presencca de anticorpos antimitocondriais). Além disso, apenas pontua a presencca dos alelos DRB1*03 e DRB1*04, menos típicos na populacao descrita. É complexo e exige exclusao exaustiva de várias patologias hepáticas, continuando a ser difícil distinguir claramente as situaccoes de colangite esclerosante, colan-giopatia autoimune e outras síndromes de sobreposiccao. No entanto, o seu uso na prática clinica deve ser incentivado, em particular nos casos mais complexos em que nao há inicialmente autoanticorpos séricos detetáveis, mas a histologia e a exclusao de outras patologias favorecem a hipótese de HAI, existindo estudos que mostram a sua legi-timidade na populacao pediátrica3,32. Nesta série o índice foi determinado em todas as chancas, sendo 75,7% classi-ficadas como HAI definitiva pré-tratamento; outras séries apresentam resultados semelhantes, com 67%3 e 86%32.

Os critérios simplificados de HAI17 nao foram utilizados neste estudo. Dois estudos com o objetivo de determinar a aplicabilidade destes critérios em idade pediátrica apresentaram resultados díspares. Embora ambos tenham mostrado que os critérios simplificados tem elevada espe-cificidade, um dos estudos concluiu que nao é adequado á idade pediátrica33,34.

O tratamento com prednisolona, associada ou nao a aza-tioprina, é eficaz, com remissao da doencca em mais de 80% dos casos3. Na maioria das chancas, os níveis de amino-transferases iniciais diminuem 80% no período de 6 semanas, tal como verificado neste estudo em 89,7% dos casos35. A melhoria dos sintomas precede a resposta bioquímica. No entanto, o tempo para remissao completa desta pode ser longo, com uma mediana de 7 meses3. Nas chancas que apresentam IHA, a imunossupressao raramente é eficaz, sendo necessário recorrer a transplante hepático35, como se veri-ficou neste estudo. Apesar de uma terapeutica adequada, as recaídas sob tratamento sao comuns, afetando cerca de 40% das crianccas e requerendo um aumento temporário da dose de corticóides ou a associacao de azatioprina35. Estas recaídas devem ser detetadas e tratadas precocemente, razao pela qual a vigiláncia laboratorial destes doentes deve ser

efetuada com uma periodicidade náo superior a 2 meses, já que mesmo com aminotransferases muito elevadas as criancas podem estar assintomáticas. A descompensacáo hepática pode ocorrer, mesmo após anos de controlo bioquímico aparentemente adequado3.

Embora as HAI tipo 1 e 2 possam apresentar diferencas quanto a idade de inicio e forma de apresentacáo clínica e laboratorial, neste estudo essas diferencas náo foram significativas (tabela 1). No entanto, mantém-se pertinente diferenciar os 2 tipos de HAI, pois tipicamente a HAI tipo 2 tem um pior prognóstico, com evoluccáo mais frequente para IHA ou cirrose.

Em conclusáo, sendo a HAI uma doencca de fácil diagnóstico e tratável, é fundamental considerá-la, em particular perante uma crianca, geralmente do sexo feminino e com idade superior a 8 anos, que apresente um quadro clínico de hepatite aguda e analiticamente com hiperglobulinémia e enzimas de citólise elevadas. A referenciacáo e tratamento precoces sáo fundamentais para controlar a progressáo da doencca.

Responsabilidades éticas

Protecäo de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigacáo náo se realizaram experiencias em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicaccáo dos dados de pacientes e que todos os pacientes incluidos no estudo receberam informales suficientes e deram o seu consentimento informado por escrito para participar nesse estudo.

Direito a privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondencia deve estar na posse deste documento.

Conflito de interesses

Os autores declaram náo haver conflito de interesses. Bibliografía

1. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Em: Textbook of hepatology: From basic science to clinical practice. 3 rd ed UK: Blackwell Publishing; 2007. p. 1089-101.

2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51:2193-213.

3. Gregorio GV, Portmann B, Reid F Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: A 20-year experience. Hepatology. 1997;25:541-7.

4. McFarlane IG, Heneghan MA. Autoimmunity and the female liver. Hepatol Res. 2004;28:171-6.

5. Mieli-Vergani G, HellerS, Jara P Vergani D, Chang MH, Fujisawa T, et al. Autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:158-64.

6. Mieli-Vergani G, Vergani D. Immunological liver diseases in children. Semin Liver Dis. 1998;18:271-9.

7. Vergani D, Choudhuri K, Bogdanos DP, Mieli-Vergani G. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 2002;6:727-37.

8. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis. Part A: Pathogenesis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2007;1:113-28.

9. Liberal R, Longhi MS, Mieli-Vergani G, Vergani D. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25:653-64.

10. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38.

11. Martini E, Abuaf N, Cavalli F, Durand V, Johanet C, Homberg JC. Antibody to liver cytosol (anti-LC1) in patients with autoimmune chronic active hepatitis type 2. Hepatology. 1988;8:1662-6.

12. Ma Y,Okamoto M, Thomas MG, Bogdanos DP, Lopes AR, Portmann B, et al. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology. 2002;35:658-64.

13. Hausdorf G, Roggenbuck D, Feist E, Buttner T, Jungblut PR, Conrad K, et al. Autoantibodies to asialoglycoprotein receptor (ASGPR) measured by a novel ELISA-revival of a disease-activity marker in autoimmune hepatitis. Clin Chim Acta. 2009;408:19-24.

14. Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2012;57:610-24.

15. Kansu A, Kalayci AG, Altuntas B, Doganci T Girgin N. Autoimmune hepatitis in children: A report of ten cases. Turk J Med Sci. 2000;30:55-61.

16. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis in children: What is different from adult AIH? Semin Liver Dis. 2009;29:297-306.

17. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008;48:169-76.

18. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:320-9.

19. Jolliff CR, Cost KM, Stivrins PC, Grossman PP, Nolte CR, Franco SM, et al. Reference intervals for serum IgG, IgA, IgM, C3, and C4 as determined by rate nephelometry. Clin Chem. 1982;28:126-8.

20. Valente AI, Almeida A, Gouveia A, Serejo F, Ramalho F, Baptista A, et al. Prevalence of chronic hepatic disease in Portugal. Apropos of a review carried out in a hepatology unit. Acta Med Port. 1996;9:197-202.

21. Bellomo-Brandao MA, Costa-Pinto EA, de Tommaso AM, Hessel G. Clinical and biochemical features of autoimmune hepatitis in 36 pediatric patients. Arq Gastroenterol. 2006;43:45-9.

22. Dumortier J, Arita CT, Rivet C, LeGall C, Bouvier R, Fabien N, et al. Long-term treatment reduction and steroids withdrawal in children with autoimmune hepatitis: A single centre experience on 55 children. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21:1413-8.

23. Ferreira AR, Roquete ML, Penna FJ, Toppa NH. Autoimmune hepatitis in children and adolescents: Clinical study, diagnosis and therapeutic response. J Pediatr (Rio J). 2002;78:309-14.

24. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune paediatric liver disease. World J Gastroenterol. 2008;14:3360-7.

25. Vegnente A, Larcher VF, Mowat AP, Portmann B, Williams R. Duration of chronic active hepatitis and the development of cirrhosis. Arch Dis Child. 1984;59:330-5.

26. Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM, Lohse AW, Manns MP, Schrumpf E, et al. Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol. 2011;54:374-85.

27. Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P Donaldson PT, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: A 16-year prospective study. Hepatology. 2001;33:544-53.

28. Oliveira LC, Porta G, Marin ML, Bittencourt PL, Kalil J, Goldberg AC. Autoimmune hepatitis. HLA and extended haplotypes Autoimmun Rev. 2011;10:189-93.

29. Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado EL, Porta G, Carrilho FJ, Farias AQ, et al. Genetic heterogeneity in susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2. Am J Gastroenterol. 1999;94:1906-13.

30. Fainboim L, Marcos Y,Pando M, Capucchio M, Reyes GB, Galoppo C, et al. Chronic active autoimmune hepatitis in children. Strong association with a particular HLA-DR6 (DRB1*1301) haplotype. Hum Immunol. 1994;41:146-50.

31. Cookson S, Constantini PK, Clare M, Underhill JA, Bernal W, Czaja AJ, et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology. 1999;30:851-6.

32. Ebbeson RL, Schreiber RA. Diagnosing autoimmune hepatitis in children: Is the International Autoimmune Hepatitis Group scoring system useful? Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: 935 -40.

33. Mileti E, Rosenthal P Peters MG. Validation and modification of simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:417-21, e411 -12.

34. Hiejima E, Komatsu H, Sogo T Inui A, Fujisawa T. Utility of simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52:470-3.

35. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis in children. Clin Liver Dis. 2002;6:623-34.