Scholarly article on topic 'Prasugrel'

Prasugrel Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "Prasugrel"

Italian Journal of Medicine (2010) 4, 43—50

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

FARMACOLOGIA CLINICA

Prasugrel

Prasugrel

Gianluca Airoldi*, Mauro Campanini

SCDO Medicina Generale (Direttore: dott. M. Campanini), Azienda Ospedaliero-Universitaria ''Maggiore della Carita'', Novara

Ricevuto il 24 luglio 2009; accettato il 31 luglio 2009 disponibile online il 10 febbraio 2010

KEYWORDS

Prasugrel;

Clopidogrel;

Aspirin;

Antiplatelet drug; Acute coronary sindrome;

Percutaneous coronary intervention.

Summary Antiplatelet drugs are the cornerstone of treatment for patiens with Acute Coronary Syndromes (ACS) undergoing percutaneous coronary intervention. Clopidogrel and aspirin improve longterm vascular clinical outcomes in these patients and have become a standard of care. However, many patients still experience ischemic/thrombotic events due to potential insufficient platelet inhibition. Prasugrel is a novel third-generation oral thienopy-ridine analog with a structure similar to that of clopidogrel and ticlopidine. Like the other thienopyridines, prasugrel is a pro-drug requiring hepatic metabolism to its active form to inhibit platelet aggregation induced by Adenosine Diphosphate (ADP) by irreversibly binding to the ADP purinergic receptor (P2Y12) on the platelet surface. Laboratory results with prasugrel support more potent antiplatelet effects, a lower interpatient variability in antiplatelet response, and a reduced time to onset of antiplatelet activity compared with clopidogrel, even when clopidogrel is administered at doses higher than the currently approved 300-mg loading dose and 75-mg/day maintenance dose. These differences may have mainly a pharmacokinetic basis. While the active metabolites of prasugrel and clopidogrel show similar levels of platelet inhibition in vitro, theamount ofeachactivemetabolitegenerated in vivo may bequite different, expecially in some substet of patients (e.g., the so called ''CYP2C9 poor metabo-lizers''). However, it is not yet clear whether these pharmacologic improvements can translate to clinical benefits. The results of the large TRITON-TIMI38 trial, which compared prasugrel and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome who were scheduled to receive coronary stents, demonstrated a significant reduction in ischemic events with prasugrel, although this was associated with a greater risk of bleeding. More studies with prasugrel should determine its optimal dosage regimen to minimize bleeding risks and evaluate its outcomes in ACS in varius subset of patiens. The exact role of prasugrel in the management of coronary heart disease remains to be defined. © 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

* Corrispondenza: Azienda Ospedaliero-Universitaria ''Maggiore della Carita", c.soMazzini 11- 28100 Novara. E-mail: gianluca.airoldi@maggioreosp.novara.it (G. Airoldi), mauro.campanini@maggioreosp.novara.it (M. Campanini).

1877-9344/$ — see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2009.07.003

Introduzione

Prasugrel (CS-747; LY-640315) é un profarmaco tienopiridi-nico somministrabile per via orale, in grado di espletare una rapida e potente inibizione della reazione di aggregazione piastrinica, generando, in vivo, un metabolita sulfidrilico attivo capace di inibire selettivamente e irreversibilmente il recettore per l'adonosina difosfato (ADP) P2Y12 delle piastrine circolanti. Pur condividendo il meccanismo d'azione degli altri agenti tienopiridinici correntemente impiegati nella pratica clinica (ticlopidina e clopidogrel), puo garantire, rispetto a questi, significativi vantaggi in termini di rapidita e costanza dell'effetto farmacologico, sicurezza d'impiego e maneggevolezza.

Meccanismo d'azione

Gli agenti tienopiridinici si comportano, in vivo, da inibitori irreversibili del recettore piastrinico per l'ADP (purinocet-tore P2RY12), fisiologicamente preposto a inibire l'attivité adenilato-ciclasica responsabile della fosforilazione della Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) e delle rea-zioni di aggregazione ADP-mediate. Le tienopiridine sono profarmaci inattivi; il loro effetto farmacologico dipende dalla conversione, nell'organismo, in metaboliti dotati di un gruppo tiolico reattivo, capace di legare stabilmente un residuo cisteinico del recettore P2Y12 con un ponte disolfuro. Essendo elementi anucleati, privi di genoma, le piastrine non possono superare il blocco funzionale sintetizzando nuovi recettori. La completa scomparsa dell'effetto antiaggre-gante richiede, quindi, il ricambio delle piastrine circolanti inattivate, processo che impiega in media 7-10 giorni per completarsi, considerando un tasso fisiologico di turnover del pool piastrinico ematico intorno al 10-15% al giorno.

Principali problematiche relative all'impiego degli antiaggreganti tienopiridinici

Efficacia comparativa

Diversi studi, randomizzati e non randomizzati, hanno con-frontato direttamente ticlopidina e copidogrel nella preven-zione degli eventi coronarici acuti dopo impianto di stent. Due metanalisi basate su otto di questi studi hanno concluso che non esistono rilevanti differenze di efficacia tra le due mole-cole [1,2], salvo una superiorité statisticamente non significativa a favore della ticlopidina nella prevenzione degli eventi coronarici precoci (a 30 giorni) e nella mortalité globale e una minore incidenza di effetti indesiderati (soprattutto eruzioni cutanee e disturbi gastrointestinali) a favore di clopidogrel [3].

Ulteriori e pié recenti studi retrospettivi condotti nello stesso ambito clinico in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) hanno sostanzialmente confermato i precedenti risultati [4,5].

Pertanto, salvo che nel trattamento dell'infarto miocar-dico acuto (indicazione registrata solo per clopidogrel), le due molecole possono essere considerate intercambiabili, con il vantaggio per ticlopidina del minor costo e per clopidogrel della superiore tollerabilitaé e comoditaé d'uso (monosomministrazione giornaliera).

Tempo di somministrazione e dose di carico

La consistente latenza dell'effetto farmacologico delle tienopiridine (in media più di 4 ore per ottenere la massima inibizione piastrinica) ù ritenuta un fattore limitante l'effi-cacia terapeutica nelle situazioni cliniche di acuzie (per esempio, le sindromi coronariche acute), in cui dovrebbe risultare vantaggioso ottenere un'inibizione precoce e vir-tualmente completa dell'aggregazione piastrinica.

Nell'intento di ovviare a questa problematica e stato proposto di somministrare le tienopiridine a dosi iniziali ''di carico'' (DC) molto superiori a quelle ordinarie ''di mantenimento'' (DM) e, ove possibile, di iniziare il tratta-mento con consistente anticipo rispetto al tempo in cui eù richiesto il picco dell'effetto farmacologico (per esempio, ore o giorni prima di un'angioplastica coronarica programmable). La verifica sperimentale ha fornito importanti chia-rimenti sulla consistenza di queste ipotesi.

Due ampi studi condotti su pazienti candidati all'angio-plastica coronarica percutanea (ACP) elettiva hanno dimo-strato che il pretrattamento con una DC di clopidogrel (300 mg, 3-24 ore prima della procedura) non garantisce significative riduzioni nella frequenza di eventi clinici o di aumenti dei livelli plasmatici di enzimi miocardiospecifici [6,7] rispetto alla terapia a dosi standard (75 mg/die) iniziata appena dopo la procedura. Tuttavia, l'analisi per sottogruppi mostra che, in effetti, tra i pazienti pretrattati, l'inizio del trattamento oltre 6 ore prima dell'angioplastica e associata a una frequenza significativamente inferiore di eventi avversi coronarici rispetto all'inizio più tardivo. Questa differenza, perù, tende a estinguersi se si impiega una DC doppia (nes-suna differenza tra l'assunzione 2-3 ore prima dell'angioplastica rispetto a 12 ore) [8], probabilmenteperlapossibilitùdi ottenere un'inibizione piastrinica clinicamente utile anche in tempi più brevi con questa dose.

La valutazione ex vivo dell'andamento temporale dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP (5 mmol) dopo una DC di clopidogrel (300 o 600 mg) consente di fornire elementi utili per l'interpretazione degli studi clinici, dimostrando che il picco dell'effetto antiaggregante ù raggiunto 18-24 ore dopo l'assunzione di 300 mg, ma giù 2-8 ore dopo l'assunzione di 600 mg [9].

Pare quindi di poter concludere che, nei pazienti candidati all'APC, la somministrazione di clopidogrel prima anziché appena dopo la procedura possa garantire significativi vantaggi, anche iniziando il trattamento nelle immediate vici-nanze dell'intervento (2-3 ore prima), se si impiega una DC di almeno 600 mg. Per contro, eù improbabile che DC ancora superiori (per esempio, 900 mg) possano ulteriormente incrementare i benefici terapeutici, poiche l'esposizione organi-smica al principio attivo raggiunge un plateau intorno a dosi di 600 mg (si veda oltre, paragrafo ''Farmacocinetica''), e cosí pure l'effetto antiaggregante piastrinico [10].

L'insieme dei riscontri sperimentali appena discussi circa il dosaggio e il timing ottimale per l'impiego degli antiag-greganti tienopiridinici si riflette nelle linee guida dell'Ame-rican College of Chest Physicians sull'argomento, in cui e raccomandata la somministrazione di clopidogrel alla dose iniziale di 600 mg almeno 2 ore prima dell'angioplastica (grado 1B), oppure la somministrazione di ticlopidina (500 mg) almeno 6 ore prima (grado 2C), associando ASA e, se il profilo di rischio del paziente non eù molto favorevole,

anche un inibitore piastrinico a effetto immediato (antago-nisti GP IIb/IIIa). Nei casi in cui non sia possibile impiegare ASA, é prudenzialmente suggerito di anticipare la sommini-strazione della tienopiridina ad almeno 24 ore prima della procedura (con un basso grado di evidenza, 2C).

Farmacoresistenza

L'efficacia di clopidogrel, in associazione all'ASA, nel ridurre gli eventi coronarici in pazienti ad alto rischio eé stata dimo-strata in numerosi studi clinici di ampie dimensioni. Rispetto alla monoterapia con ASA, l'associazione ASA-clopidogrel:

• riduce del 20% la frequenza di complicazioni ischemiche nei pazienti con sindromi coronariche acute (SCA) non-ST [11];

• riduce del 25-30% la frequenza composita di eventi cardiaci acuti (infarto miocardico acuto, IMA; rivascolarizzazione d'urgenza; mortalita cardiaca) a 30 giorni [12] e a 12 mesi [6] dal posizionamento di uno stent coronarico;

• riduce del 20% il rischio composito di morte, reinfarto e ischemia miocardica ricorrente nei pazienti con IMA sotto-posti a trombolisi;

• riduce del 7% la mortalité globale dei pazienti con IMA, anche in eté avanzata (75-100 anni) [13].

Tuttavia, l'entitadell'effettoantiaggregante di clopidogrel misurato ex vivo con varie tecniche di laboratorio é soggetta a unamarcatavariabilitainterindividuale. Peresempio, itassidi aggregabilité piastrinica residua (APR) rilevati in vitro (con ADP 5 mmol come agente inducente) in campioni di piastrine prelevati da pazienti in trattamento con clopidogrel (> 5 giorni di assunzione continuativa, o 3-24 ore dopo una DC) si distri-buiscono in modo pressoché gaussiano, con valori medi e deviazione standard di 41,9% ± 20,8%. In pratica, quindi, in quasi il 20% dei campioni testati, piu del 50% delle piastrine presenti sono ancora potenzialmente aggregabili, e la ridu-zionedeltassodiaggregabilitépiastrinica, rispetto al basale, e risultata inferiore al 20% ("iporesponsivité al clopidogrel'') [14,15]; addirittura, nel 4,8% dei campioni l'effetto del farmaco risulta virtualmente nullo. Se questa condizione di "farmacoresistenza" evidenziata dai test di laboratorio corri-spondesse a fenomeni clinicamente rilevanti in vivo, sarebbe logico ipotizzare che alcuni dei pazienti trattati con clopido-grel nelle sperimentazioni cliniche citate possano in realta avertratto scarso o nullovantaggiodal farmaco. In questo caso i benefici complessivi rilevati nei gruppi di pazienti assegnati al trattamento tienopiridinico sarebbero "diluiti" dall'inclu-sione di soggetti meno sensibili e potrebbero essere superiori se si ovviasse al meccanismo della farmacoresistenza.

Una dozzina di studi condotti su pazienti candidati all'ACP (con o senza posizionamento di stent) ha cercato di chiarire se esista una corrispondenza tra la ''farmacoresistenza in vitro'' e una ridotta efficacia del trattamento in termini di esiti clinici (''farmacoresistenza clinica'') indagando il rap-porto tra la risposta piastrinica all'ADP in vitro (5-20 mmol) dopo una DC di clopidogrel (300 o 600 mg) e la frequenza di esiti clinici sfavorevoli dopo la procedura (in genere le trombosi dello stent, gli eventi ischemici miocardici e i reinterventi).

Una metanalisi [16] degli otto studi di piu alta qualita in questo ambito (1.205 pazienti in totale) ha evidenziato che la resistenza ''laboratoristica'' al clopidogrel (definita per lo piu come APR dopo assunzione del farmaco > 70-90% rispetto al basale, o riduzione rispetto al valore basale di meno del 15%)

si riscontra nel 17% dei pazienti, ed è significativamente correlata a un aumento del rischio di sviluppare eventi car-diovascolari avversi (le odds ratio sono state stimate in 7,0 per le trombosi dello stent; 12,0 per gli eventi cardiovascolari come esito composito; 2,2 per la necrosi miocardica).

Estendendo la metanalisi ad altri 17 studi in cui non era stata specificamente indagata la correlazione tra resistenza "laboratoristica" ed esiti clinici (per un totale di 3.688 pazienti), il tasso di resistenza laboratoristica al clopidogrel e risultato del 21% (IC 95%: 17-25%) e significativamente correlato sia alla DC impiegata (7% con 600 mg; 22% con 300 mg) sia alla durata del trattamento (35% per le prime 24 ore; 10% dopo 7giorni). Alla regressione lineare questi due fattori sono risultati indipendenti tra loro e da altre variabili potenzialmente interferenti.

Confermata l'esistenza di una ''farmacoresistenza clinica'', l'obiettivo del suo superamento richiede innanzitutto la comprensione dei meccanismi. Almeno in parte, l'iposen-sibilita al clopidogrel mostrata da alcuni soggetti potrebbe dipendere dal peso corporeo, dal grado di insulinoresistenza, dalla natura dell'evento coronarico [6] o da particolari assetti individuali del recettore P2Y12 (struttura, densita di espressione sulla superficie piastrinica, efficienza nell'atti-vazione dell'adenilato-ciclasi...) [17], del recettore GPIIb/ lia (gene ITGB3) [18] o delle vie alternative (non ADP-dipen-denti) di aggregazione piastrinica (trombina, trombossano A2, adrenalina, collagene...). Questi fattori, tuttavia, dipen-dono più da attributi dell'organismo ospite che dalle carat-teristiche fisico-chimiche specifiche del farmaco agente, cosicché dovrebbero condizionare al più una farmacoresistenza di classe (a tutte le tienopiridine), anziché a un singolo composto, e questo non sembra verosimile. Gli studi di crossover, in cui i test di aggregazione piastrinica sono stati eseguiti dopo trattamento sequenziale degli stessi pazienti con diverse tienopiridine, hanno infatti mostrato che il fenomeno della resistenza si osserva con alcune molecole e non con altre [15,19]. Piuttosto, la relazione riscontrata tra resistenza laboratoristica al clopidogrel ed entitù della DC e durata del trattamento suggerisce il possibile ruolo di fattori farmacocinetici, piu strettamente legati alle specifi-citùa strutturali dei singoli composti (per esempio, la velocitaù di assorbimento attraverso le mucose enteriche, la biodispo-nibilitù orale, la velocitù, la sede e l'efficienza nella con-versione in forma attiva, la frazione plasmatica libera, il volume di distribuzione e l'emivita terminale dei metaboliti attivi). Quest'ultimo aspetto, se confermato, potrebbe porre le basi teoriche per lo sviluppo, nell'ambito della stessa classe farmacologica, di molecole congeneri dotate di carat-teristiche farmacocinetiche potenzialmente più ''favore-voli'' per l'efficacia clinica.

Farmacocinetica comparativa Clopidogrel

L'assorbimento gastrointestinale di clopidogrel ù limitato dalla glicoproteina P (P-gp) degli enterociti (gene ABCB1), di cui il farmaco eù substrato, mentre non eù significativamente influenzata dalla concomitante assunzione di cibo o anti-acidi. La biodisponibilitaù orale eù inoltre marcatamente ridotta dal consistente metabolismo presistemico di primo

passaggio da parte della carbossiesterasi-1 epatica, che converte circa l'85% della dose somministrata nel metabolita acido carbossilico inattivo SR 26334, eliminato in gran parte con l'urina [20]. La quota rimanente viene convertita nel fegato dai CYP 2C19, 2B6 e 1A2 in 2-oxo-clopidogrel, composto a sua volta rapidamente idrolizzato dai CYP 2C19, 2B6, 3A e 2C9 in un derivato tiolico dotato di potente attività anti-aggregante, interamente responsabile dell'effetto farmacologico [21]. L'esposizione organismica al metabolita attivo aumenta meno che proporzionalmente rispetto alla dose, raggiungendo un plateau per dosi intorno a 600 mg (cinetica non lineare) [10]. In caso di insufficienza renale avanzata si osserva un accumulo plasmatico del metabolita inattivo SR 26334 e in caso di disfunzione epatica (anche lieve) un accumulo di clopidogrel, in assenza, tuttavia, di significative variazioni del tasso di inibizione piastrinica e del tempo di sanguinamento. Nei soggetti con fenotipo CYP2C19 difettivo (metabolizzatori "lenti" o "intermedi'') la ridotta produ-zione di 2-oxo-clopidogrel limita la sintesi del derivato tiolico farmacologicamente attivo, favorendone l'inattivazione a SR 26334 da parte della carbossiesterasi-1, con possibile atte-nuazione dell'effetto antiaggregante.

Prasugrel

L'assorbimento gastrointestinale di prasugrel e pressoche completo (tabella 1) e non risulta significativamente influen-zato dalla concomitante assunzione di cibo o antiacidi. Vir-tualmente, l'intera dose di farmaco assunta per via orale e rapidamente idrolizzata nell'intestino nel metabolita tiolat-tonico inattivo R-95913 (M2) dalla carbossiesterasi-2, e poi convertita dal CYP3A nel metabolita sulfidrilico ad anello aperto R-138727 (M3), dotato di potente attivita antiaggregante (equipotente rispetto al metabolita attivo di clopido-grel, su base molare) [22], interamente responsabile dell'effetto farmacologico. L'idrolisi iniziale a R-95913 puo essere espletata anche dalle esterasi plasmatiche, mentre il fegato e in grado di eseguire l'intero processo biotrasforma-tivo, attraverso la carbossiesterasi-1 e i CYP3A4 e 2B6 (e, in minor misura, 2C9 e 2C19).

Eventuali minime quote di prasugrel sfuggite al primo massiccio metabolismo intestinale possono quindi essere anch'esse convertite in forma farmacologicamente attiva prima di raggiungere il circolo sistemico. Seguendo una via metabolica alternativa, il metabolita M2 puo essere convertito in un composto sulfidrilico inattivo (M4). Entrambi i metaboliti sulfidrilici intermedi (M3 e M4) subiscono una graduale detos-sificazione per S-metilazione e coniugazione cistinica, e i derivati, tutti inattivi, vengono eliminati in prevalenza con l'urina (70% circa di una dose; rispettivamente: R-106583 e

R-119251 da M3; R-100932 e R-118443 da M4) [23], in parte come coniugati glucuronici (M14 da R-106583; M15 e M16 da R-100932) [24]. L'eliminazione fecale e minoritaria (30% di una dose).

La disfunzione epatica e l'insufficienza renale di grado lieve o moderato non influenzano la farmacocinetica di prasugrel; al contrario l'insufficienza renale grave (uremia) riduce l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/ tempo del metabolita attivo R-138727 di circa il 42%.

Risultano evidenti alcune differenze di potenziale rilievo clinico nel metabolismo e nella cinetica dei due farmaci:

• la conversione di prasugrel nel derivato attivo R-138727 si puo compiere interamente a livello della parete intestinale, ove sono abbondanti entrambi gli enzimi necessari (carbossiesterasi-2 e CYP3A), mentre l'attivazione di clo-pidogrel deve avvenire necessariamente nel fegato, sede esclusiva dei maggiori enzimi coinvolti. Questa discrepanza potrebbe contribuire a motivare il più breve tempo di picco plasmatico (Tmax) del metabolita R-138727 (< 30') rispetto al metabolita attivo di clopidogrel (60') e il più rapido effetto antiaggregante riscontrabile nei test di laboratorio dopo una DC di prasugrel rispetto a clopidogrel [25] (anche a dose elevata) [26];

• il principale enzima epatico responsabile dell'attivazione di clopidogrel, il CYP2C19, e soggetto a marcato polimorfismo allelico nel genere umano, a differenza del CYP3A4, che attiva prasugrel. La vasta diffusione in ogni etnia di allele difettivi del gene CYP2C9 (principalmente il *2, in minor misura *3, *4 e *5) comporta un'elevata prevalenza nella popolazione di soggetti con funzionalitaù enzimatica inferiore alla norma del 25-35% (metabolizzatori a fenotipo CYP2C19 ''lento'' o ''intermedio'') potenzialmente meno efficienti nell'attivare il farmaco;

• l'assorbimento intestinale di clopidogrel ù influenzato dall'attivitù della P-gp degli enterociti, codificata dal gene ABCB1, anch'esso soggetto a polimorfismo allelico nella popolazione.

Rilevanza farmacodinamica e clínica degli aspetti farmacocinetici

È stato ripetutamente dimostrato [27—29] che soggetti sani con fenotipo CYP2C19 costitutivamente deficitario hanno una ridotta capacitù di attivare clopidogrel (l'esposizione plasmatica al metabolita attivo e mediamente inferiore del 32,4% rispetto ai soggetti con fenotipo ''regolare'') [28], cui corrisponde un'efficacia antiaggregante significativamente inferiore alla norma (a 24 ore dalla somministrazione del farmaco, nei soggetti con fenotipo difettivo, la riduzione

Tabella 1 Principali parametri farmacocinetici in adulti con normale funzionalità renale ed epatica*.

Assorbimento Tmax Legame AUC (mm h) Eliminazione (% di una dose)

intestinale (%) (ore) proteico (manteniment°) Metabolica Re^ F^

Clopidogrel > 50 1,0 ND 0,062 > 50 0 ND

Prasugrel « 100 0,5 98% 0,16 100 0 0

* Tutti i valori riportati (tranne il tasso di assorbimento intestinale) si riferiscono ai metaboliti attivi. I dati mancanti (ND = non diponibile) per clopidogrel dipendono dalle difficolta sperimentali legate all'instabilita del metabolita attivo.

dell'APR e di 9 punti percentuali inferiore rispetto ai soggetti con fenotipo ''regolare'', per dosi tra 75 e 600 mg) [28]. Opposte conseguenze sono state osservate nei portatori dalla mutazione puntiforme C3435T del gene ABCB1 (allele T), che puo condizionare un'iperespressione intestinale di P-gp: rispetto ai soggetti con genotipo selvatico (CC) o eterozigoti (CT), gli omozigoti TT presentano ridotti livelli plasmatici di clopidogrel e del suo metabolita attivo dopo una DC del farmaco [30].

La rilevanza clinica di questi reperti é stata verificata in diversi studi di alta qualité. In una coorte di 1.477 pazienti con SCA (29% IMA, 71% SCA non-ST; eté media 61 anni) sottoposti ad ACP e trattati con 300 mg di clopidogrel come DC iniziale, e poi 75 mg/die per 15 mesi [27], i portatori di almeno un allele CYP2C19 difettivo mostrano un aumento del 53% della frequenza dell'end-point primario (composito: morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus cerebrale) e un aumento del 209% delle trombosi dello stent, rispetto ai soggetti con fenotipo CYP2C9 ''regolare''.

Risultati concettualmente simili sono stati ottenuti anche con DC di clopidogrel pié elevate (600 mg, somministrati mediamente 6 ore prima di un'angioplastica coronarica elet-tiva, su 797 pazienti) [31]. In questo studio, nei portatori di almeno un allele CYP2C19 difettivo é stata riscontrata una frequenza di resistenza al clopidogrel (definita come APR > 14% con ADP 5 mmol) significativamente superiore rispetto ai soggetti con genotipo selvatico omozigote, sia al momento dell'angioplastica (62,4% vs 43,3%) sia alla dimissione (41,3% vs 22,5%). A distanza di un anno, nei soggetti con resistenza al clopidogrel la frequenza di morte o infarto miocardico eé risultata tre volte superiore rispetto ai soggetti non resi-stenti, e nel primo mese dopo la dimissione la frequenza dell'end-point composito di morte, IMA e rivascolarizzazione urgente in sede di stent eé risultata 6 volte superiore.

Un altro studio [32] su 2.208 pazienti con SCA (STe non-ST) trattati con 300 mg di clopidogrel come DC (media) iniziale, seguita da 75 mg/die per 12 mesi, ha evidenziato che nei portatori di due alleli CYP2C19 difettivi (qualunque combi-nazione tra *2, *3, *4 e *5) il rischio di sviluppare l'end-point primario (composito: morte, infarto miocardico e ictus cerebrale) aumentava del 98% rispetto ai soggetti con fenotipo CYP2C9 ''regolare'', e questo aumento é risultato ancora pié consistente (258%) nel sottogruppo di 1.535 pazienti sotto-posti ad angioplastica coronarica. Inoltre, indipendente-mente dal fenotipo CYP2C19, nei portatori di almeno un allele difettivo ABCB1 Té stato dimostrato un aumento di frequenza dell'end-point primario del 72%. Coerentemente, nei portatori di due alleli CYP2C19 difettivi e almeno un allele ABCB1 T il rischio di un evento maggiore aumentava del 431% rispetto ai soggetti con genotipo selvatico omozigote per entrambi i geni. Al contrario, non e stata rilevata correlazione significativa tra l'end-point primario dello studio e la frequenza di alleli difettivi nei loci genici CYP3A5, P2RY12 e ITGB3, coinvolti nel metabolismo e nell'azione del farmaco.

Meccanismi farmacocinetici, legati soprattutto al fenotipo CYP2C19, parrebbero quindi contribuire in maniera determinate al fenomeno della ''resistenza'' (laboratoristicaeclinica) al clopidogrel. In quest'ottica si pué ipotizzare che, oltre all'assetto genetico, possano svolgere un ruolo anche fattori esogeni. Per esempio, soggetti con fenotipo CYP2C19 ''regolare'' potrebbero sviluppare una resistenza ''acquisita''

a clopidogrel in caso di concomitante assunzione di inibitori esogeni del CYP2C19 (per esempio, farmaci) [33].

Farmacodinamica comparativa

L'importanza degli aspetti farmacocinetici CYP2C19-corre-lati nel limitare l'efficacia terapeutica di clopidogrel e stata ulteriormente verificata dagli studi farmacodinamici di confronto con prasugrel, che nell'organismo viene convertito in un derivato di potenza equivalente a quello di clopidogrel [22] attraverso vie enzimatiche alternative.

Diversi autori hanno paragonato l'entita e l'andamento dell'effetto antiaggregante piastrinico ottenibile con clopidogrel e prasugrel, doposingole DC o DM multiple. L'eterogeneité delle metodologie adottate preclude un ampio confronto tra questi lavori; tutti, pero, hanno mostrato una superiorité di prasugrel in termini di rapidité, entité e durata d'azione, non solo con le dosi di clopidogrel attualmente approvate [15,25,34], ma anche con DC iniziali piéelevate. Per esempio, in pazienti con cardiopatia ischemica stabile (non-SCA), 2 ore dopo una DC di prasugrel 60 mg o clopidogrel 600 mg, iltassodi aggregazione piastrinica residua massimale (APRM) é, rispet-tivamente, del 31% e del 54% (p < 0,001; ADP 20 mmol); la differenza a favore di prasugrel si mantiene significativa anche dopo 24 ore (34% vs 54%) e, nella terapia di mantenimento, dopo29giorni (42%vs53%). Inoltre, l'effettoantipiastrinicodi prasugrel a soli 30'dall'assunzioneégiaquasi massimale (tasso APRM 37,8%) e in assoluto superiore al miglior risultato ottenibile con clopidogrel a qualunque intervallo di tempo dal-l'assunzione (53%) [26].

Simili risultati sono stati ottenuti nei pazienti candidati all'ACP: 6 ore dopo una DC di prasugrel 60 mg o clopidogrel 600 mg, il tasso di inibizione dell'aggregazione piastrinica rispetto al basale (IAP calcolato come [1 — (APRM a 6 h/APRM basale) x 100]) é risultato, rispettivamente, del 75% e del 32% (p < 0,001; ADP 20 mmol); la differenza a favore di prasugrel, gia rilevabile a 30' (4,9% vs 30,8%) si mantiene significativa anche dopo 18-24 ore (35% vs 71%) e dopo 15 giorni di terapia alle DM (clopidogrel 150 mg/die, prasugrel 10 mg/die; 46% vs 61%) (tabella 2). Inoltre, definendo arbitrariamente come "resistenza" all'effetto antiaggregante valori di APRM > 50% nei test di aggregazione con ADP 20 mmol, il tasso di soggetti "resistenti" a clopidogrel é risultato significativamente superiore rispetto a prasugrel (tabella 3), sia dopo la DC (98,6% vs 50% a 30'; 79,7% vs 8,1% a 2 h; 0% vs 50% a 6-24 h), sia dopo 15 giorni con le DM (23% vs 8,1%) [19].

Infine, uno studio eseguito su 145volontarisani ha mostrato che, dopo l'assunzione di una singola DC di prasugrel (60 mg), nei soggetti con fenotipo CYP2C19 deficitario (almeno un allele *2) i livelli plasmatici del metabolita attivo R-138727 non differiscono significativamente rispetto ai soggetti con fenotipo "regolare" (AUC0-24 544 ± 26,5nghmL~1 vs 504 ± 43,0 ng h mL~1), e i valori di IAP nei test di aggregazione piastrinica con ADP 20 mmol sono pressoche sovrapponibili (78,4% vs 81,7% a 4h). Al contrario, dopo l'assunzione di una DC di clopidogrel (300 mg), nei soggetti con fenotipo CYP2C19 deficitario sia i livelli plasmatici del metabolita attivo di clopidogrel sia i valori di IAP sono significativamente infe-riori rispetto ai soggetti con fenotipo "regolare" (AUC0-24 76,2 ± 17,9 mL^1 vs 41,5 ± 5,7nghmL~1; IAP a 4 h: 39,1% vs 20,3%) [29].

Tabella 2 Andamento dell'effetto antiaggregante dopo somministrazione orale di una DC (da 30' a 18-24 h) e dopo 15 giorni di trattamento alle DM ordinarie. Il tasso di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) è calcolato in base al tasso di aggregazione piastrinica massimale (APM) nei test con ADP 20 mmol, con la seguente formula IAP = [1 - (APMt/APMbasale) x 100].

Tasso di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP)

t30' t2h t4 h t6 h t18-24 h t15 giorni

Clopidogrel 5% 24-29% 20-39% 30-52% 29-54%* 26-73%*

Prasugrel 31% 57-66% 75-82% 68-76% 71-79% 43-88%

Ticlopidina 25% 35-50% 30-55%* 30-70%*

* Valore significativamente inferiore nei portatori di fenotipo lento o intermedio del CYP2C19 (per clopidogrel, di 10-15 punti percentuali) o del CYP2B6 (per clopidogrel, di circa 6 punti percentuali).

Tabella 3 Frequenza di "resistenza" all'effetto antiaggregante (definita arbitrariamente come IAP < 20% ai test con ADP 20 mmol) dopo somministrazione orale di una DC (da 30' a 18-24 h) o dopo 15 giorni di trattamento alle DM ordinarie.

Frequenza di "resistenza" all'effetto antiaggregante (farmacoresistenza "laboratoristica")

t30' t2 h t4 h t6 h t18-24 h t15 giorni

Clopidogrel 88% 55% 50% 27% 30% 13-45%

Prasugrel 43% 3% 3% 0% 0% 2%

Rilevanza clinica delle differenze farmacocinetico-farmacodinamiche

I vantaggi farmacocinetici e farmacodinamici di Prasugrel si traducono in vantaggi clinici?

Lo studio JUMBO-TIMI 26 [35] fu disegnato per stabilire il dosaggio ottimale e il profilo di sicurezza di prasugrel vs clopidogrel in 904 pazienti sottoposti ad ACP (elettiva o urgente). I pazienti furono randomizzati a clopidogrel 300 mg DC/75 mg DM, o prasugrel a dosaggio basso (40 mg LD/7,5 mg MD), intermedio (60 mg DC/10 mg DM) o elevato (60 mg LD/15 mg MD). La terapia di mantenimento fu mante-nuta per 29-34 giorni, associando 325 mg/die di ASA. Non furono dimostrate significative differenze tra prasugrel e clopidogrel (p = 0,590) nella frequenza di sanguinamenti maggiori o minori, mentre si rilevà un eccesso di sanguinamenti minori con le alte dosi di prasugrel (3,6%) rispetto alle dosi basse (2,0%) e intermedie (1,5%), e rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (2,4%). Inoltre, nei pazienti trattati con prasugrel vi fu una riduzione non significativa dell'end-point combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus e ischemia miocardia ricorrente a 30 giorni, differenza determinata soprattutto da una minore frequenza di infarto miocardico e rivascolarizzazione urgente.

Nello studioTRITON-TIMI 38 [36] circa 13.600 pazienti con SCAsottoposti ad ACP (9.500 con SCA non-STe 3.500 pazienti con IM-ST) furono randomizzati ad assumere prasugrel (60 mg DC/10 mg DM) o clopidogrel (300 mg DC/75 mg DM) per 15 mesi in combinazione con ASA a basso dosaggio, per testare l'ipotesi della superiorità di prasugrel sull'end-point composite di morte cardiovascolare, IMA non fatale e ictus non fatale a 12 mesi. L'end-point principale si manifestà nel 12% dei pazienti con plasugrel e nel 9,9% con clopidogrel

(HR 0,81; IC 95% 0,73-0,90; p < 0,001). Il vantaggio di prasu-grel divenne evidente entro i primi 3 giorni e persistette fino al termine dello studio; inoltre risultoà indipendente dalle altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (fra cui eparina, bivalirudina, inibitori GPIIb/IIIa, beta-bloccanti, ipolipemizzanti e ACE-inibitori). Nel gruppo prasugrel, inol-tre, si evidenzià una frequenza significativamente inferiore di IMA (9,7% vs 7,4%; p < 0,001), di ricorso a interventi di rivascolarizzazione (3,7% vs 2,5%; p < 0,001) e di trombosi dello stent (2,4% vs 1,1%; p < 0,001), a fronte pero di un maggior numero di eventi emorragici (soprattutto in etàa > 75 anni): sanguinamenti maggiori (2,4% vs 1,8%; p = 0,03), sanguinamenti minacciosi per la vita (1,4% vs 0,9%; p = 0,01), sanguinamenti non fatali (1,1% vs 0,9%; p = 0,23) e fatali (0,4% vs 0,1%; p = 0,002). La mortalità totale non differiva tuttavia fra i due gruppi. Un'analisi post-hoc ha dimostrato che tre sottogruppi di pazienti presentavano una minore efficacia clinica e un maggior rischio di sanguinamenti: quelli con storia di ictus o attacco ischemico transitorio, quelli di eta > 75 anni e quelli di peso < 60 kg.

Conflitto di interesse

Gli autori dichiarano di essere esenti da conflitto d'interesse. Bibliografía

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