Scholarly article on topic 'Câncer de mama na gravidez e quimioterapia: revisão sistemática'

Câncer de mama na gravidez e quimioterapia: revisão sistemática Academic research paper on "Health sciences"

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{"Câncer de mama" / Gravidez / Quimioterapia / "Breast cancer" / Pregnancy / Chemotherapy}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Denise Leite Maia Monteiro, Alexandre José Baptista Trajano, Daniela Contage Siccardi Menezes, Norma Luiza Machado Silveira, Alessandra Caputo Magalhães, et al.

Resumo O objetivo do estudo é estabelecer a segurança do uso da quimioterapia na gestante portadora de câncer de mama e verificar as possíveis intercorrências no feto. Para identificação de publicações foi realizada pesquisa bibliográfica nas bases de dados: MEDLINE/PubMed, LILACS, SciELO, Cochrane, Uptodate e Google acadêmico. A busca totalizou 86 artigos publicados de 2001 a 2012, que foram avaliados por dois revisores obedecendo aos critérios de exclusão e inclusão pré-estabelecidos, sendo selecionados 39 artigos para a elaboração deste estudo. Todos os quimioterápicos utilizados no tratamento do câncer de mama na gravidez pertencem à categoria D, consistindo no uso de 5-fluorouracil (F), doxorrubicina (A) ou epirrubicina (E) e ciclofosfamida (C) ou na combinação de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC), método seguro quando utilizado após o primeiro trimestre da gestação. Poucos estudos avaliaram o uso de taxanos (T) como docetaxel (D) e paclitaxel (P), não sendo demonstrado aumento da ocorrência de malformações fetais e outras complicações maternas quando utilizados no segundo e terceiro trimestres da gestação. O uso do trastuzumabe em gestantes encontra-se associado à oligodramnia e adramnia, não sendo recomendado na gravidez. Em função da quase totalidade dos estudos serem observacionais e retrospectivos, torna-se necessário a confecção de novos estudos prospectivos sobre o tema. Abstract This study aimed to establish the safety of chemotherapy use in pregnant women with breast cancer, and to find possible effects in the fetus. A search of MEDLINE/PubMed, LILACS, SciELO, Cochrane, UpToDate, and Google Scholar databases was performed to identify publications, 86 articles published from 2001 to 2012 were retrieved and evaluated by two readers in accordance predetermined exclusion and inclusion criteria; 39 articles were selected. All the chemotherapy drugs used to treat breast cancer during pregnancy belonged to class D, and consisted of 5-fluorouracil (F), doxorubicin (A) or epirubicin (E) and cyclophosphamide (C), or the combination doxorubicin and cyclophosphamide (AC), a safe regimen when used after the first trimester of pregnancy. Few studies evaluated the use of taxanes (T), such as docetaxel (D) and paclitaxel (P), with no increase in the occurrence of fetal defects and other maternal complications when used in the second and third trimesters of pregnancy. The use of trastuzumab in pregnant women is associated with oligohydramnios and anhydramnios; thus, it is not recommended during pregnancy. As almost all studies were observational and retrospective, new prospective studies on the subject are needed.

Academic research paper on topic "Câncer de mama na gravidez e quimioterapia: revisão sistemática"

Revista da

ASSOCIAÇÂO MEDICA BRASILEIRA

www.ramb.org.br

Artigo de revisäo

Cancer de mama na gravidez e quimioterapia:

revisäo sistemática

Denise Leite Maia Monteiroa'b'*, Alexandre José Baptista Trajanoh'c, Daniela Contage Siccardi Menezesc,d, Norma Luiza Machado Silveirah, Alessandra Caputo Magalhaesd'e, Fatima Regina Dias de Mirandah,c e Barbara Caldash

a Centro Universitário Serra dos Órgaos (UNIFESO), Teresópolis, RJ, Brasil

b Faculdade de Ciencias Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (FCM/UERJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil c Faculdade de Medicina, Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO), Rio de Janeiro, RJ, Brasil d Núcleo Perinatal, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil e Faculdade de Medicina, Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

informaqoes sobre o artigo

Histórico do artigo:

Recebido em 13 de setembro de 2012 Aceito em 15 de outubro de 2012

Palavras-chave: Cancer de mama Gravidez Quimioterapia

resumo

O objetivo do estudo é estabelecer a segurancia do uso da quimioterapia na gestante portadora de cáncer de mama e verificar as possíveis intercorréncias no feto. Para identificacao de publicares foi realizada pesquisa bibliográfica nas bases de dados: MEDLINE/PubMed, LILACS, SciELO, Cochrane, Uptodate e Google académico. A busca totalizou 86 artigos publicados de 2001 a 2012, que foram avaliados por dois revisores obedecendo aos critérios de exclusao e inclusao pré-estabelecidos, sendo selecionados 39 artigos para a elaboracao deste estudo. Todos os quimioterápicos utilizados no tratamento do cáncer de mama na gravidez pertencem á categoría D, consistindo no uso de 5-fluorouracil (F), doxorrubicina (A) ou epirrubicina (E) e ciclofosfamida (C) ou na combinacao de doxorrubicina e ciclo-fosfamida (AC), método seguro quando utilizado após o primeiro trimestre da gestacao. Poucos estudos avaliaram o uso de taxanos (T) como docetaxel (D) e paclitaxel (P), nao sendo demonstrado aumento da ocorréncia de malformacoes fetais e outras complicares maternas quando utilizados no segundo e terceiro trimestres da gestacao. O uso do trastuzumabe em gestantes encontra-se associado á oligodramnia e adramnia, nao sendo recomendado na gravidez. Em funcao da quase totalidade dos estudos serem observacionais e retrospectivos, torna-se necessário a confeccao de novos estudos prospectivos sobre o tema.

© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

* Trabalho realizado na Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

* Autor para correspondencia: Núcleo Perinatal da UERJ (Universidade do Estado do Rio de Janeiro), Rua Prof. Manoel de Abreu, 500, Vila Isabel, Rio de Janeiro, RJ, 20550-170, Brasil.

Correios eletronicos: denimonteiro2@yahoo.com.br, denimonteiro2@gmail.com (D.L.M. Monteiro). 0104-4230/$ - see front matter © 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.10167j.ramb.2012.10.003

Keywords: Breast cancer Pregnancy Chemotherapy

Breast cancer during pregnancy and chemotherapy: a systematic review

abstract

This study aimed to establish the safety of chemotherapy use in pregnant women with breast cancer, and to find possible effects in the fetus. A search of MEDLINE/PubMed, LILACS, SciELO, Cochrane, UpToDate, and Google Scholar databases was performed to identify publications, 86 articles published from 2001 to 2012 were retrieved and evaluated by two readers in accordance predetermined exclusion and inclusion criteria; 39 articles were selected. All the chemotherapy drugs used to treat breast cancer during pregnancy belonged to class D, and consisted of 5-fluorouracil (F), doxorubicin (A) or epirubicin (E) and cyclophosphamide (C), or the combination doxorubicin and cyclophosphamide (AC), a safe regimen when used after the first trimester of pregnancy. Few studies evaluated the use of taxanes (T), such as docetaxel (D) and paclitaxel (P), with no increase in the occurrence of fetal defects and other maternal complications when used in the second and third trimesters of pregnancy. The use of trastuzumab in pregnant women is associated with oligohydramnios and anhydramnios; thus, it is not recommended during pregnancy. As almost all studies were observational and retrospective, new prospective studies on the subject are needed.

© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introducáo

O cáncer de mama associado a gravidez é definido como aquele diagnosticado durante a gestacao, a lactacao ou no pri-meiro ano após o parto. Trata-se de uma situacao desafiadora, de manejo delicado, cuja conducao frequentemente gera difi-culdades e angustia para a gestante, para a sua familia e para os profissionais de saude envolvidos, em funcao do dilema criado entre a terapia ideal para a mae portadora do cáncer e o bem-estar do feto. O adiamento do tratamento da doenca, quando se considera proteger o feto, pode comprometer a saude materna.1-3

Sua frequencia pode aumentar nos próximos anos em vir-tude da tendencia secular de menor paridade e do adiamento do primeiro parto, ocasionados pela mudanca dos hábitos de vida da mulher moderna. Pesquisas sugerem que a incidencia de gravidez associada ao cáncer de mama varia de 1:3000 a 1:10.000 gestacoes, sendo a doenca, na maioria das vezes, diagnosticada em estágio avancado e com pior prognóstico do que na mulher nao gestante.1'4'5 Na Suécia foi observado aumento entre 1963 e 2002 de 16 para 37,4 por 100.000 nasci-mentos, com frequencia absoluta de 1.161 casos de cáncer de mama associados a gravidez.6

O objetivo do tratamento da gestante com cáncer de mama é o mesmo da nao grávida: o controle local da doenca e a prevencao de metástases sistemicas. No entanto, a forma de tratamento precisa ser cuidadosamente avaliada em funcao dos potenciais efeitos adversos para o feto.1 A cirurgia parece ser razoavelmente segura, constituindo o tratamento definitivo do carcinoma de mama em gestantes, embora possa provocar aborto espontáneo e parto prematuro. Nao há aumento do risco de malformacoes congenitas.4,5

A radioterapia deve ser protelada para o periodo pós-parto sempre que possivel. A maioria das gestantes com cáncer de mama sao candidatas a quimioterapia sistemica. Evidencias recentes sugerem que vários agentes usados no tratamento do cáncer de mama mostram bom perfil de segurancia, particularmente quando iniciados após o primeiro trimestre

da gestacao, resultando em recém-natos vivos, com baixa morbidade.2'3'5'7'8

O objetivo deste estudo é identificar na literatura cientifica evidencias relacionadas a seguranca do uso da quimioterapia na gestante portadora de cáncer de mama e verificar as possiveis intercorrencias na mae e no feto.

Métodos

Foi realizada ampla revisáo da literatura na mídia digital. As publicagoes no MEDLINE/PubMed foram identificadas pela seguinte estratégia de busca: ("Breast Neoplasms"[Mesh] AND "Pregnancy Complications, Neoplastic"[Mesh]) AND ("Drug Therapy"[Mesh] OR "Chemotherapy, Adjuvant"[Mesh]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND ("women"[MeSH Terms] OR "female"[MeSHTerms]). Foram encontrados 76 artigos. Para a busca nas bases LILACS, SciELO e Cochrane e no Google académico, foram utilizadas as seguintes palavras-chave: breast neoplasms, pregnancy, chemotherapy, cáncer de mama, gravidez e quimioterapia, tendo sido encontrados mais dez artigos.

A auséncia de estudos randomizados, provavelmente devido a baixa prevalencia da doenca na gestacáo, levou a inclusáo de estudos descritivos, uma vez que a quase totalidade dos artigos encontrados é formada por estudos retrospectivos, relatos de caso e séries de casos. A busca tota-lizou 86 artigos publicados de 2001 e 2012. Os artigos foram avaliados por dois revisores obedecendo aos critérios de exclu-sáo e inclusáo preestabelecidos, resultando na selecáo final de 27 artigos para a elaboracáo deste estudo.

Foram considerados critérios de inclusáo para selecáo dos artigos: 1) que as pacientes estivessem grávidas; 2) que fossem portadoras de cáncer de mama; 3) que os estudos abordassem a quimioterapia para tratamento do cáncer de mama durante a gestacáo; 4) que os artigos fossem escritos em língua inglesa, portuguesa, espanhola ou francesa; 5) que os estudos descrevessem os efeitos sistemicos da quimioterapia na máe e no feto. Foram excluidos os estudos publicados antes de 2001, aqueles em que náo foi possível acessar os

textos completos, os que avaliaram exclusivamente pacientes no puerpério, que abordavam outros tratamentos para a gestante com cáncer de mama, que avaliaram pacientes nao gestantes, que estivessem em outras línguas estrangeiras ou que avaliassem fertilidade e possibilidade de gestacao após tratamento quimioterápico. Foram ainda utilizadas 12 outras referencias, para auxiliar na composicao da introducao e da discussao dos resultados.

A selecáo dos artigos utilizados para a elaboracao deste estudo é detalhada na figura 1.

Resultados

O esquema quimioterápico mais utilizado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez consiste em 5-fluorouracil (F), doxorrubicina (A) ou epirrubicina (E) e ciclofosfamida (C) ou na combinacao de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC). Todos sao considerados categoria D na gestacao.

Dos artigos que contemplavam os critérios de selecao para este estudo, 12 abordavam o uso dessas substáncias, sendo o esquema quimioterápico com maior numero de estudos relacionados. A epirrubicina é o análogo estrutural da doxor-rubicina, possuindo a vantagem de causar menor toxicidade cardiaca. O uso da quimioterapia no primeiro trimestre está associado a malformacoes em 10-20% dos fetos, como microg-natia, malformacoes de maos e pés e ventriculomegalia.9,10 No entanto, mostrou-se segura após este periodo (Tabela 1).

Nao há dados relativos a dose ideal em esquemas con-tendo antraciclinas associados ou nao a taxanos durante a gravidez. O uso de taxanos (T) como docetaxel (D) e paclita-xel (P) foi relatado em cinco estudos, parecendo mostrar risco limitado para a mae e o feto, mas sua seguranca é pouco documentada. A farmacocinética do paclitaxel foi estudada em um caso de prenhez gemelar, mostrando baixa exposicao fetal a substáncia.18

Nos estudos avaliados nao foram identificadas diferencas significativas em termos de resultados maternos e perinatais com estas substáncias (Tabela 2).

Nos dados publicados a respeito do uso do trastuzumabe em gestantes com cáncer de mama, constam de dez relatos de caso. Destes, quatro o utilizaram em associacao com outras substáncias, respectivamente: tamoxifeno, docetaxel e vinorelbine.23-26 Os outros seis relatos utilizaram o trastuzu-mabe isoladamente. O periodo da gestacao no qual o fármaco foi utilizado foi variado entre os estudos.

A evidencia disponivel nestes relatos sugere fortemente que o uso do trastuzumabe leva a reducao do volume de liquido amniótico, visto que em oito dos dez estudos foi observada oligodramnia ou adramnia. Em somente um dos estudos, verificou-se normalizacao do volume de liquido amniótico após a suspensao da substáncia27 e em tres deles ocorreu óbito do concepto (Tabela 3).23,28,29

Discussao

A maioria das gestantes com cáncer de mama é candidata ao tratamento quimioterápico. Devido ás graves consequéncias para a saúde materna ao se protelar o tratamento, a gravidez náo deve ser considerada impedimento para a terapéutica

adequada.1-3,33 De maneira geral, estas pacientes podem ser tratadas de acordo com as diretrizes estabelecidas para o tratamento de mulheres náo grávidas. Entretanto, é importante ressaltar que quase todos os quimioterápicos utilizados per-tencem à categoria D, ou seja, apresentam riscos potenciais ao feto em desenvolvimento, mas a necessidade de tratamento pode justificar seu uso.

O termo de consentimento informado é fundamental na abordagem do caso. A paciente e seus familiares devem ser informados acerca das opcöes terapéuticas e respectivos riscos, e o tratamento deve ser decidido em conjunto. Embora a interrupcáo da gravidez possa ser considerada após o diagnóstico de cáncer de mama, náo há evidéncia de que seja necessária para melhorar o prognóstico materno-fetal.33 Entretanto, deve-se individualizar a abordagem, principalmente em funcáo da idade gestacional e das condicöes clínicas da paciente.

Os 27 estudos selecionados para a realizacáo desta revisáo sáo do tipo observacionais. A maior parte (25/27) é formada por relatos de caso ou séries de caso. Este tipo de estudo é particularmente utilizado em situacöes clínicas pouco frequentes, como o cáncer de mama na gestacáo. Aplica-se documentando ocorréncias médicas incomuns e pode representar as primeiras evidéncias na identificacáo de novas patologias ou de efeitos adversos, como os efeitos teratogénicos no feto em pacientes submetidas à quimioterapia durante a gravidez.34 A baixa incidéncia da patologia em questáo dificulta a realizacáo de outros desenhos de estudo que gerem evidéncia científica de maior qualidade, como os estudos intervencio-nais/ensaios clínicos. Assim sendo, a análise realizada na presente revisáo fica limitada à qualidade dos estudos incluídos, uma vez que há caréncia de outros mais robustos sobre o tema.

O regime terapéutico mais frequentemente utilizado em gestantes com cáncer de mama inclui as antraciclinas epir-rubicina ou doxorrubicina, associadas à ciclofosfamida e 5-fluorouracil (Tabela 1). Este esquema terapéutico foi utilizado em 12 dos estudos incluídos nesta análise, totalizando a descricáo de 124 casos. Destes, apenas quatro casos foram submetidos à quimioterapia no primeiro trimestre: houve um caso de abortamento3 e dois casos de recém-natos malformados.9,10 Há ainda relato de um caso com recém-nato normal e quimioterapia realizada nos trés trimestres da gestacáo.16 Apesar da impossibilidade de associacáo causal entre o tratamento quimioterápico no primeiro trimestre e as malformacöes encontradas, há consenso entre os autores em evitar seu uso neste período. Novos estudos sáo necessários para garantir a seguranca no uso destas medicacöes durante esta fase inicial da gestacáo.

O estudo que incluiu o maior número de casos de gestantes portadoras de cáncer de mama tratadas com esquema FAC no segundo e terceiro trimestres (57), mostrou que 40 mulheres obtiveram sobrevida livre de doenca; trés recidivaram, 12 faleceram do cáncer de mama, uma faleceu por outra causa e uma perdeu o seguimento clínico. Todas as criancas expostas nasceram vivas sem malformacöes, exceto trés: uma com síndrome de Down, uma com pé torto congénito e outra com refluxo ureteral bilateral.

O pequeno número da amostra prejudica a comparacáo com a incidéncia destas alteracöes na populacáo em geral, impossibilitando a associacáo causal com o uso dos

Figura 1 - Fluxograma da pesquisa bibliográfica e selecao dos artigos.

quimioterápicos. Nao houve complicares neonatais significativas, segundo os autores. A complicacao neonatal mais frequente foi a necessidade de suplementacao de oxigenio em 10% dos neonatos, provavelmente devido a prematuridade.

Um recém-nascido evoluiu com hemorragia subaracnoide no segundo dia pós-parto vaginal.

Com relacao aos efeitos adversos a longo prazo, como alteracoes da fertilidade, cognicao e funcao cardíaca, os casos

Tabela 1 - Avaliacao dos efeitos maternos e fetais do uso de 5-fluorouracil (F), doxorrubicina (A) ou epirrubicina (E) e

ciclofosfamida (C)

Estudo/Ano Desenho Estudo Amostra Substância (n) Periodo gestagao Efeitos maternos IG ao parto Efeitos fetais

Leyder et al. (2011)9 Relato de caso 1 FEC FMC 1° trim. 2° trim. 19s Micrognatia/ malformafoes de máos e pés

Logue (2009)11 Relato de caso 1 FAC 3° trim. 37s RN normal

Sharma et al. (2009)12 Relato de caso 1 FEC 3° trim. leucopenia 36s RN normal

Azim et al. (2008)7 Coorte 26 E (23) A(3) 2° trim. ±35s RN normais

Hahn et al. (2006)5 Coorte 57 FAC 2° e 3° trim. ±37s 97% RN normais (1 S. Down, 1 pé torto, 1 refluxo ureteral)

Skrablin et al. Relato de caso 1 AC 2° trim. 37s RN normal

(2005)13

Ring et al. (2005)3 Série de casos 28 A (16) FMC (12) 2° trim. 1 aborto espontáneo 37s RN normais

Mathelin et al. Relato de caso 2 FA 2° trim. 37s RN normais

(2005)14

Kerr Relato de caso 1 AC 2° trim. 31s RN normal

(2005)15

Paskulin et al. Relato de caso 1 FAC 1° trim. 38s Ventriculomegalia,

(2005)10 palato alto, microcefalia, sindactilia, crescimento e desenvolvimento deficientes

Andreadis et al. Relato de caso 1 FEC-1o 1° ,2° e 3° trim. anemia 35s RN normal

(2004)16 trim/associado à RT/AZ/TX hiperémese

Kuerer (2002)17 Relato de caso 4 FAC 3° trim. 36s RN normais

F, 5-fluorouracil; A, doxorrubicina; E, epirrubicina; C, ciclofosfamida; M, metotrexato; TX, tamoxifeno; AC, doxorrubicina + ciclofosfamida; RN,

recém-nascido; RT, radioterapia (28 Gy); AZ, ácido zolendrônico; 1o trim., 1o trimestre da gestacâo; 2o trim., 2o trimestre da gestacâo; 3o trim.,

3o trimestre da gestacâo.

Tabela 2 - Avaliacao dos efeitos maternos e fetais do uso do docetaxel e paclitaxel

Estudo/Ano Desenho Amostra Substância Período Efeitos IG ao Efeitos Fetais

Estudo Gestagao Maternos parto

Nieto et al. (2006)19 Relato de caso 1 FAC+ Docetaxel 2o e 3o trim. 39s RN normal

Lycette et al. (2006)18 Relato de caso 1 (gemelar) Docetaxel 2o e 3o ATPP 38s RN normal,

trim. seguimento

até 16 meses

Potluri et al. (2006)20 Relato de caso 2 AC+ Docetaxel 2o e 3o trim. 34s Hidrocefalia

Pré-eclâmpsia revertida, 28 meses

35 s seguimento N

RN normal,

seguimento

de 9 meses

Gonzalez-Angulo Relato de caso 1 AC+ Docetaxel 2o e 3o trim Pré-eclâmpsia 37s RN normal,

et al. (2004)21 seguimento

de 12 meses

Gadducci et al. Relato de caso 1 E+ paclitaxel 2o e 3o trim. 36s RN normal,

(2003)22 seguimento

de 36 meses

RN, recém-nascido; N, normal.

analisados neste estudo nao apresentaram complicares e apresentam evidencias de desenvolvimento normal até o momento. O período de seguimento destas criancas variou de 2 a 157 meses. Os autores concluíram que o uso do esquema FAC durante o segundo e terceiro trimestres da gestacao é seguro e bem tolerado.5 Uma outra série com análise de 26 casos e seguimento de até 84 meses também nao eviden-ciou efeitos adversos remotos.7

Ainda nao há muitos relatos na literatura descrevendo o uso dos taxanos em grávidas com cáncer de mama.

Trata-se de um grupo de medicamentos antineoplásicos com acao antimitótica, que parecem melhorar o prognóstico de mulheres com cáncer de mama, particularmente as que apresentam acometimento linfonodal.35 Estudos com animais demonstram que estas substancias podem levar a óbito fetal, crescimento intra-uterino restrito, além de problemas relacionados com a ossificacao.20 Entretanto, dos cinco relatos de caso selecionados nesta análise, nenhum demonstrou acometimento do recém-nascido com o uso da medicacao no segundo e terceiro trimestres (Tabela 2). Houve apenas o

Tabela 3 - Avaliacao dos efeitos maternos e fetais do uso do trastuzumabe

Estudo/Ano Desenho Amostra Substância Periodo Efeitos Maternos IG ao Efeitos Fetais

Estudo Gestapo parto

Beale et al. (2009)23 Relato de 1 Trastuzumabe+ 1° e 2° trim. Oligodramnia, TPP e 32s Lesao renal - óbito 1o

caso (gemelar) tamoxifeno RPMO gemelar aos 3 meses

Azim et al. (2009)30 Relato de 1 Trastuzumabe Preconc.e 1° Nenhum 39s Desenvolvimento N

caso trim. em 14 meses

Pant et al. (2008)31 Relato de 1 Trastuzumabe 1° e 2° trim. Oligodramnia 32s Desenvolvimento N

caso em 5 anos

Weber & Schaefer Relato de 1 Trastuzumabe 1° e 2° trim. Oligodramnia, DPP 27s < perfusao renal,

(2008)28 caso óbito aos 4 meses

Bader et al. (2007)24 Relato de 1 Trastuzumabe+ 2° e 3° trim. Oligodramnia, redugao 32s Sepse neonatal,

caso paclitaxel da ff renal fetal falencia renal

transitória

Witzel et al. (2008)29 Relato de 1 Trastuzumabe 2° e 3° trim. Oligodramnia e 28s Falencia resp.,

caso sangramento vaginal fragilidade capilar

e óbito neonatal

Sekar et al. (2007)25 Relato de 1 Trastuzumabe 2° trim. Oligodramnia revertida, 36s

caso e docetaxel CIUR

Shrim et al. (2007)32 Relato de 1 Trastuzumabe 1° e 2° trim. Falencia cardíaca 37s Taquipneia transit.,

caso reversível desenvolv. N

em 2 meses

Fanale et al. (2005)26 Relato de 1 Trastuzumabe 2° e 3° trim. Oligodramnia 34s Desenvolvimento N

caso e vinorelbine em 6 meses

Watson et al. (2005)27 Relato de 1 Trastuzumabe 1° e 2° trim. Oligodramnia revertida 37s Desenvolvimento N

caso após parada da em 6 meses

substancia

N, normal.

relato de feto com hidrocefalia revertida espontaneamente após o parto. Vale ressaltar, todavia, que o uso de docetaxel por esta paciente ocorreu a partir de 26 semanas de gestacao, quando já havia sido feito o diagnóstico de hidrocefalia.20 Uma paciente com gestacao gemelar apresentou contracoes no segundo ciclo de docetaxel, tendo feito uso de nifedipina antes dos ciclos subsequentes. Evoluiu sem intercorrencias, com cesariana realizada com 38 semanas.18

Revisao sistemática da literatura realizada em 2010 evi-denciou favorável perfil de toxicidade dos taxanos durante o segundo e terceiro trimestres da gestacao. Porém, pelo fato de a gravidez induzir alteracoes farmacocinéticas, foi concluido que a eficácia dos taxanos é limitada, sugerindo a necessi-dade de novos estudos que avaliem a farmacocinética, bem como a passagem transplacentária para confirmar o perfil de seguranca em gestantes com cáncer de mama.36

Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal dirigido ao receptor do fator de crescimento epidermal humano 2 (HER2). Quando este receptor é altamente expresso, ocasiona maior crescimento e proliferacao celulares, indicando maior agres-sividade do tumor de mama. O tratamento com trastuzumabe mostrou melhores desfechos e sobrevida no tratamento de tumores de mama HER2 positivos.37

Os estudos avaliados em gestantes com cáncer de mama mostraram associacao com oligodramnia ou adramnia. Uma hipótese para explicar esta reducao do volume de líquido é o efeito secundário do trastuzumabe no epitélio renal fetal, quando receptores de fatores de crescimento epidermal sao altamente expressos e bloqueados por esta substancia,30,31 levando a diminuicao do débito urinário fetal, fato compro-vados pela visualizacao de bexiga fetal vazia na presenca de rins ecograficamente normais. Pant et al.31 sugerem que esta oligodramnia possa ser secundária a alteracao na expressao dos níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que regula a producao e a reabsorcao de líquido amniótico, por alterar a permeabilidade das membranas fetais.

Com relacao a evolucao neonatal, foram observados seis casos de admissao em unidade neonatal.23'24'28'29'32 Foi descrita falencia renal irreversível com óbito do primeiro gemelar,23 quadro de falencia respiratória e fragilidade capilar com óbito neonatal29 e diminuicao da perfusao renal com óbito aos quatro meses de vida.28 Os demais casos foram conduzidos com sucesso, sendo o desenvolvimento posterior normal.26,27,30-32 A administracao de trastuzumabe está asso-ciada a cardiotoxicidade, com reducao da fracao de ejecao ventricular.38 Na revisao foi relatado apenas um caso de falencia cardíaca reversível.32 No entanto, há informacao sobre a avaliacao cardíaca materna em apenas dois outros estudos que descrevem ecocardiogramas maternos normais.27,30

Desta forma, dados com relacao ao uso do trastuzumabe na gravidez sao limitados a poucos relatos de casos, o que prejudica o processo de conclusao. Em nenhum dos casos foram relatadas malformacoes, embora desfechos neo-natais desfavoráveis tenham acontecido. Vale ressaltar a observacao prevalente de oligodramnia, o que torna imperativa a monitoracao criteriosa do volume de líquido amniótico, do marcador de funcao renal fetal, assim como do bem-estar fetal nos casos em que se opte pela utilizacao da substancia. Da mesma forma, a condicao cardíaca materna deve ser monitorada em vista do conhecimento da acao cardiotóxica do

trastuzumabe. Assim, a utilizacao do trastuzumabe na gravidez, especialmente por tempo prolongado, nao é encorajada,38 devendo-se atentar para os cuidados já citados nos casos em que os benefícios do tratamento para a mae superem os riscos de hipoplasia pulmonar, anormalidade esqueléticas, lesao renal e morte neonatal.23,27,29,36

No planejamento terapeutico das pacientes grávidas, programa-se o parto para após duas a tres semanas após o último ciclo da quimioterapia. Isto é importante para evitar a neutropenia materna e/ou fetal, diminuindo assim o risco de complicares.5

A escolha do esquema quimioterápico no tratamento de doenca metastática é objeto de grande controvérsia, sendo a preferencia dos especialistas o uso dos esquemas com antracíclicos. Evidencias demonstram a seguranca do uso da antraciclina durante o segundo e terceiro trimestres da gestacao, com nível de evidencia 2B (Oxford Level of Evidence [LOE] 2B). Em virtude da falta de evidencia científica, a recomendacao de rotina dos novos fármacos citotóxicos, como os taxanos durante a gravidez, nao é consenso (LOE 5).8

Também deve ser evitado o uso do trastuzumabe.23,25,27,29,31,36

A perspectiva de uma futura gravidez é importante para as mulheres jovens com cáncer de mama. Estudos mostram que a ocorrencia da gravidez em mulheres com histórico de cáncer de mama, após tratamento bem-sucedido, nao tem impacto significante na sobrevida. Metanálise incluindo 1.244 mulhe-res que engravidaram após tratamento de cancer de mama e 18.145 controles confirma estes resultados e sugere que a gravidez após cancer de mama pode ter um efeito protetor, com reducao do risco de morte de 42% (OR = 0,42) em relacao ao grupo que nao engravidou após o tratamento do cancer.39

Por outro lado, há casos de pacientes portadoras de cáncer de mama que engravidam em vigencia de tratamento qui-mioterápico com medicacoes potencialmente teratogenicas. Isso demonstra a importancia da contracepcao para mulheres em idade reprodutiva que necessitem de quimioterapia, como uso de dispositivo intrauterino, métodos de barreira ou associacao de métodos nao hormonais.

Recomendagoes

1. O tratamento quimioterápico para as grávidas com cancer de mama nao deve ser protelado, devendo-se adotar cuidados adicionais para proteger o feto.

2. A quimioterapia pode ser administrada com seguranca durante o segundo e terceiro trimestres, com risco mínimo para o feto.

3. Preferir esquemas baseados na utilizacao de antraciclina.

4. Evitar uso de quimioterapia tres a quatro semanas antes do parto a fim de impedir a mielossupressao transitória neonatal.

5. Nao é recomendável o uso de trastuzumabe durante a gravidez pelos riscos de oligodramnia, adramnia, hipoplasia pulmonar fetal, anormalidades esqueléticas, do desenvol-vimento e morte fetal.

Conflito de interesses

Os autores declaram nao ter conflito de intéressé.

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