Scholarly article on topic 'Incidência de tuberculose em pacientes com artrite reumatoide em uso de bloqueadores do TNF no Brasil: dados do Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas BiobadaBrasil'

Incidência de tuberculose em pacientes com artrite reumatoide em uso de bloqueadores do TNF no Brasil: dados do Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas BiobadaBrasil Academic research paper on "Educational sciences"

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Academic journal
Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{"Artrite reumatoide" / Tuberculose / Biológicos / Brasil / Registro / "Rheumatoid arthritis" / Tuberculosis / Biologics / Brazil / Registry}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Claudia Leiko Yonekura, Rene Donizeti Ribeiro Oliveira, David C. Titton, Roberto Ranza, Aline Ranzolin, et al.

Resumo Objetivos Avaliar incidência de tuberculose e triagem para tuberculose latente em brasileiros com artrite reumatoide em uso de agentes biológicos na prática clinica. Pacientes e métodos Estudo de coorte com dados do Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas (BiobadaBrasil), de 01/2009 a 05/2013, abrangeu 1.552 tratamentos, 415 somente com drogas modificadoras do curso da doença (MMCDs) sintéticas, 942 MMCDs sintéticas em associação com anti‐TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe) e 195 MMCDs sintéticas em associação com outros biológicos (abatacepte, rituximabe e tocilizumabe). Avaliaram‐se ocorrência de tuberculose, tempo de exposição às drogas e triagem para TB. Análise estatística: teste t não pareado e teste de Fisher bicaudal; p < 0,05. Resultados O tempo de exposição dos controles foi de 981 pacientes‐ano, do grupo de anti‐TNF foi de 1.744 pacientes‐ano (adalimumabe=676, infliximabe=547 e etanercepte=521 pacientes‐ano) e o de outros biológicos de 336 pacientes‐ano. A incidência de TB foi de 1,01/1.000 pacientes‐ano nos controles e de 2,87 pacientes‐ano nos usuários de anti‐TNF (adalimumabe=4,43/1.000 pacientes‐ano; etanercepte=1,92/1.000 pacientes‐ano e infliximabe=1,82/1.000 pacientes‐ano). Não houve casos de tuberculose no grupo de outros biológicos. O tempo médio de exposição até a ocorrência de tuberculose foi de 27(11) meses para o grupo anti‐TNF. Conclusões A incidência de tuberculose foi maior nos usuários de MMCDs sintéticas e anti‐TNF do que nos usuários de MMCDs sintéticas e de MMCDs sintéticas e biológicos não anti‐TNF, e também mais tardia, sugerindo infecção durante o tratamento, e não falha na triagem. Abstract Objectives To assess the incidence of tuberculosis and to screen for latent tuberculosis infection among Brazilians with rheumatoid arthritis using biologics in clinical practice. Patients and methods This cohort study used data from the Brazilian Registry of Biological Therapies in Rheumatic Diseases (Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas–BiobadaBrasil), from 01/2009 to 05/2013, encompassing 1,552 treatments, including 415 with only synthetic disease‐modifying anti‐rheumatic drugs, 942 synthetic DMARDs combined with anti‐tumor necrosis factor (etanercept, infliximab, adalimumab) and 195 synthetic DMARDs combined with other biologics (abatacept, rituximab and tocilizumab). The occurrence of tuberculosis and the drug exposure time were assessed, and screening for tuberculosis was performed. Statistical analysis: Unpaired t‐test and Fisher's two‐tailed test; p < 0.05. Results The exposure times were 981 patient‐years in the controls, 1744 patient‐years in the anti‐TNF group (adalimumab=676, infliximab=547 and etanercept=521 patient‐years) and 336 patient‐years in the other biologics group. The incidence rates of tuberculosis were 1.01/1,000 patient‐years in the controls and 2.87 patient‐years among anti‐TNF users (adalimumab=4.43/1,000 patient‐years; etanercept=1.92/1,000 patient‐years and infliximab=1.82/1,000 patient‐years). No cases of tuberculosis occurred in the other biologics group. The mean drug exposure time until the occurrence of TB was 27(11) months for the anti‐TNF group. Conclusions The incidence of tuberculosis was higher among users of synthetic DMARDs and anti‐TNF than among users of synthetic DMARDs and synthetic DMARDs and non‐anti‐TNF biologics and also occurred later, suggesting infection during treatment and no screening failure

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ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2017;xxx(xx):xxx-xxx

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

Artigo original

Incidencia de tuberculose em pacientes com artrite reumatoide em uso de bloqueadores do TNF no Brasil: dados do Registro Brasileiro de Monitoracáo de Terapias Biológicas BiobadaBrasil

Claudia Leiko Yonekuraa, Rene Donizeti Ribeiro Oliveiraa, David C. Tittonb, Roberto Ranzac, Aline Ranzolind, André L. Hayatae, Ángela Duartef, Inés G. Silveirag, Hellen M. da S. de Carvalhoh, Júlio C. Bertacini de Moraesi, Mirhelen Mendes de Abreuj, Valéria Valimk, Washington Bianchil, Claiton Viegas Brenolm, Ivanio A. Pereiran, Izaias Costao,José C. Macieirap, José R.S. Mirandaq, Luiz S. Guedes-Barbosar, Manoel B. Bertolos, Maria Fátima Lobato da C. Saumat, Marília B.G. Silvau, Marlene Freirev, Morton A. Scheinbergw, Roberto A. Toledox, Sheila K.F. Oliveiray, Vander Fernandesz, Marcelo M. Pinheiroaa, Glaucio Castroab, Walber Pinto Vieiraac, Cesar Emile Baakliniad, Antonio Ruffino-Nettoa, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiroae, Ieda Maria Magalháes Laurindoaf e Paulo Louzada-Juniora'*

a Universidade de Sao Paulo (USP), Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto (FMRP), Ribeirao Preto, SP, Brasil b Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR, Brasil c Universidade Federal de Uberlandia (UFU), Uberlandia, MG, Brasil d Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Hospital das Clínicas, Recife, PE, Brasil e Clínica de Reumatologia de Osasco, Osasco, SP, Brasil f Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, PE, Brasil

g Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS, Brasil h Hospital de Base do Distrito Federal, Brasilia, DF, Brasil

1 Universidade de Sao Paulo (USP), Centro de Medicamentos de Alta Complexidade (Cedmac), Sao Paulo, SP, Brasil j Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

k Universidade Federal do Espirito Santo (UFES), Hospital Universitário Cassiano Antonio de Moraes, Servico de Reumatologia, Vitória, ES, Brasil

1 Universidade Estácio de Sá, Santa Casa de Misericórdia, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

m Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Porto Alegre, RS, Brasil n Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Florianópolis, SC, Brasil o Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande, MS, Brasil p Universidade Federal de Sergipe (UFS), Aracaju, SE, Brasil q Artrocenter Clínica Médica, Taubaté, SP, Brasil r Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT), Cuiabá, MT, Brasil s Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP, Brasil ' Universidade Federal do Pará (UFPA), Belém, PA, Brasil

* Autor para correspondencia. E-mail: plouzadajr@uol.com.br (P. Louzada-Junior). http://dx.doi.Org/10.1016/j.rbr.2017.05.003

0482-5004/© 2017 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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u Hospital Universitário Evangélico de Curitiba, Curitiba, PR, Brasil v Universidade Federal do Triangulo Mineiro (UFTM), Uberaba, MG, Brasil w Centro Hospitalar Abreu Sodré (AACD), Sao Paulo, SP, Brasil

x Faculdade de Medicina da Sao José do Rio Preto (Famerp), Sao José do Rio Preto, SP, Brasil

y Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Instituto de Peuricultura e Pediatría Martagao Gesteira (IPPMG), Rio de Janeiro, RJ, Brasil z Universidade de Cuiabá, Hospital Geral Universitário, Cuiabá, MT, Brasil aa Universidade Federal de Sao Paulo (Unifesp), Sao Paulo, SP, Brasil

ab Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul), Hospital Governador Celso Ramos, Florianópolis, SC, Brasil ac Hospital Geral de Fortaleza (HGF), Fortaleza, CE, Brasil ad Faculdade de Medicina de Marília (Famema), Marília, SP, Brasil ae Universidade Estadual do Rio de Janeiro (Uerj), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

af Universidade de Sao Paulo (USP), Faculdade de Medicina, Hospital das Clínicas, Sao Paulo, SP, Brasil

informaçôes sobre o artigo resumo

Objetiuos:Avaliarincidência de tuberculose e triagempara tuberculose latente embrasileiros com artrite reumatoide em uso de agentes biológicos na prática clinica. Pacientes e métodos: Estudo de coorte com dados do Registro Brasileiro de Monitoracao de Terapias Biológicas (BiobadaBrasil), de 01/2009 a 05/2013, abrangeu 1.552 tratamentos, 415 somente com drogas modificadoras do curso da doenca (MMCDs) sintéticas, 942 MMCDs sintéticas em associacao com anti-TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe) e 195 MMCDs sintéticas em associacao com outros biológicos (abatacepte, rituximabe e tocili-zumabe). Avaliaram-se ocorrência de tuberculose, tempo de exposicao às drogas e triagem para TB. Análise estatística: teste t nao pareado e teste de Fisher bicaudal; p < 0,05. Resultados:O tempo de exposicao dos controles foi de 981 pacientes-ano, do grupo de anti--TNF foi de 1.744 pacientes-ano (adalimumabe = 676, infliximabe = 547 e etanercepte = 521 pacientes-ano) e o de outros biológicos de 336 pacientes-ano. A incidência de TB foi de 1,01/1.000 pacientes-ano nos controles e de 2,87 pacientes-ano nos usuários de anti-TNF (adalimumabe = 4,43/1.000 pacientes-ano; etanercepte = 1,92/1.000 pacientes-ano e infliximabe = 1,82/1.000 pacientes-ano). Nao houve casos de tuberculose no grupo de outros biológicos. O tempo médio de exposicao até a ocorrência de tuberculose foi de 27(11) meses para o grupo anti-TNF.

Conclusdes: A incidência de tuberculose foi maior nos usuários de MMCDs sintéticas e anti-TNF do que nos usuários de MMCDs sintéticas e de MMCDs sintéticas e biológicos nao anti-TNF, e também mais tardia, sugerindo infeccao durante o tratamento, e nao falha na triagem.

© 2017 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Incidence of tuberculosis among patients with rheumatoid arthritis using TNF blockers in Brazil: data from the Brazilian Registry of Biological Therapies in Rheumatic Diseases (Registro Brasileiro de Monitoracao de Terapias Biológicas - BiobadaBrasil)

abstract

Objectiues:To assess the incidence of tuberculosis and to screen for latent tuberculosis infection among Brazilians with rheumatoid arthritis using biologics in clinical practice. Patients and methods: This cohort study used data from the Brazilian Registry of Biological Therapies in Rheumatic Diseases (Registro Brasileiro de Monitoracao de Terapias Biologicas-BiobadaBrasil), from 01/2009 to 05/2013, encompassing 1,552 treatments, including 415 with only synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs, 942 synthetic DMARDs combined with anti-tumor necrosis factor (etanercept, infliximab, adalimumab) and 195 synthetic DMARDs combined with other biologics (abatacept, rituximab and toci-lizumab). The occurrence of tuberculosis and the drug exposure time were assessed, and screening for tuberculosis was performed. Statistical analysis: Unpaired t-test and Fisher's two-tailed test; p < 0.05.

Histórico do artigo: Recebido em 17 de agosto de 2015 Aceito em 24 de maio de 2017 On-line em xxx

Palavras-chave:

Artrite reumatoide

Tuberculose

Biológicos

Brasil

Registro

Keywords:

Rheumatoid arthritis

Tuberculosis

Biologics

Brazil

Registry

rev bras reumatol. 2017;xxx(xx):xxx-xxx

ResuIts:The exposure times were 981 patient-years in the controls, 1744 patient-years in the anti-TNF group (adalimumab = 676, infliximab = 547 and etanercept = 521 patient-years) and 336 patient-years in the other biologics group. The incidence rates of tuberculosis were 1.01/1,000 patient-years in the controls and 2.87 patient-years among anti-TNF users (adalimumab = 4.43/1,000 patient-years; etanercept= 1.92/1,000 patient-years and infliximab = 1.82/1,000 patient-years). No cases of tuberculosis occurred in the other biologics group. The mean drug exposure time until the occurrence of TB was 27(11) months for the anti-TNF group.

ConcIusions:The incidence of tuberculosis was higher among users of synthetic DMARDs and anti-TNF than among users of synthetic DMARDs and synthetic DMARDs and non--anti-TNF biologics and also occurred later, suggesting infection during treatment and no screening failure

© 2017 Published by Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduçâo

A introducto dos bloqueadores do fator de necrose tumoral (anti-TNF) deu inicio à era da terapia biológica para artrite reumatoide (AR), com inquestionável benefício para a parcela de pacientes sem resposta às drogas modificadoras do curso da doenca (MMCDs),1 resultou em menor progressao radiográfica e menos deformidades articulares, com melhoria da saúde global do individuo.2,3 No Brasil, as MMCDs biológicas disponíveis no Sistema Único de Saúde até 2012 eram: etanercepte (ETN), infliximabe (IFX), adalimumabe (ADA), aba-tacepte (ABT), rituximabe (RTX) e tocilizumabe (TCZ). Além de falha terapêutica, o principal motivo para a descontinui-dade do tratamento é a ocorrência de eventos adversos, entre os quais os infecciosos sao os mais preocupantes, seja pela relativa frequência, seja pela gravidade.4,5 O aumento da inci-dência de tuberculose (TB) nos usuários de anti-TNF é uma preocupacao mundial, com fortes evidências que sugerem relacao causal.6-8

A TB é uma doenca com incidência e prevalência elevadas em todo o mundo, inclusive no Brasil. A Organizacao Mundial de Saúde (OMS) estima que em 2009 a incidência de TB no mundo foi de 9,4 milhôes de casos (equivalente a 137 casos por 100.000 habitantes) e a prevalência foi de 14 milhôes de casos (equivalente a 200 casos por 100.000 habitantes).9 No Brasil, a incidência estimada, em 2010, foi de 37,2 casos por 100.000 habitantes.10 O Brasil está entre os 22 países priorizados pela OMS, que englobam 80% da carga mundial de tuberculose, é o 19° em relacao ao número de casos. O risco de TB em pacientes com AR é duas a quatro vezes maior do que o na populacho geral, varia de acordo com a regiao ou o país avaliado.11 Nao há estudo sobre a incidência de TB em pacientes com AR na populacho brasileira.

O TNF exerce um papel importante na resposta imunitária efetiva contra o Mycobacterium tuberculosis, aumenta a capa-cidade fagocítica dos macrófagos, contribui para destruicao do patógeno, a formacao do granuloma e a prevencao da disseminacao sistêmica da infeccao.5 Dessa forma, o uso de anti-TNF em pacientes com AR aumenta ainda mais o risco de ocorrência de TB, que é extrapulmonar em 60% dos casos e disseminada em 26%.11 Entre os anti-TNF, os anticorpos mono-clonais (IFX e ADA) estao associados a maior risco para desen-volvimento de TB quando comparados com os receptores

solúveis do TNF (ETN).7,8 Segundo revisao sistemática da literatura, a incidência de TB em pacientes que usaram ETN variou de 9 a 39/100.000 pacientes-ano. Já naqueles que usaram IFX e ADA variou de 95 a 215/100.000.11 Gardam et al. sugerem que diferencas funcionais e estruturais entre os anticorpos monoclonais e os receptores solúveis possam explicar essa diferencia.5 O aumento da incidência de TB nos pacientes com AR em uso de biológicos nao anti-TNF ainda nao foi descrito de forma indubitável até o momento nos estudos clínicos pré ou pós-venda.12-14

Todo paciente que irá receber terapia biológica deve fazer pesquisa para infeccao latente por tuberculose (ILTB). No Brasil, a triagem é feita com radiografia de tórax e teste intra-dérmico com derivado proteico purificado do M. tuberculosis (PPD). Segundo as recomendares do Ministério da Saúde e da Sociedade Brasileira de Reumatologia,15,16 deve ser feita a quimioprofilaxia com isoniazida, 300 mg/dia por seis meses, quando o valor do PPD é maior ou igual a 5 mm, há alteracôes suspeitas de TB à radiografia, ou diante de dados clínicos e epidemiológicos sugestivos de contato (história de contato) com tuberculose.

É de grande interesse avaliar o risco de ocorrência de TB nos pacientes em uso de biológicos em todo o país e para cada doenca separadamente. Apenas um estudo brasileiro mos-trou aumento da incidência de TB em indivíduos em uso de anti-TNF para diversas doencas reumáticas.17 Nao há estudo prévio que avalie como seria feita a triagem e o tratamento de ILTB nos pacientes com AR em uso dessas medicacôes.

Objetivamos avaliar a incidência de TB nos pacientes com AR em uso das diversas classes de terapia biológica. Além disso, avaliaremos as incidências de TB nos pacientes em uso de cada anti-TNF separadamente, vamos compará-las com a incidência de tuberculose em pacientes com AR em uso de MMCDs sintéticas e em indivíduos da populacho geral.

Pacientes e métodos

Foi feito um estudo tipo coorte em pacientes com AR que estao no Registro Brasileiro de Monitoragao de Terapias Biológicas (BiobadaBrasil),18 implantado pela Sociedade Brasileira de Reumatologia, com o objetivo de monitorar o uso de todas as medicales biológicas licenciadas para uso em reumatologia no país, por tempo indefinido. O período do estudo

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estendeu-se de 1 de Janeiro de 2009 a 31 de maio de 2013, por meio de registro online, com inclusao de dados demográficos e clínicos dos pacientes, dos tratamentos e dos eventos adversos de 35 centros hospitalares de todas as regioes do Brasil. Além das visitas médicas regulares, os pacientes sao seguidos via contato telefónico semestral e monitoracao dos prontuários médicos in situ anualmente.

Critérios de inclusao: ter o diagnóstico de AR (segundo os critérios de classificacao do American College of Rheumatology, 1987)19 e ter sido incluido no BiobadaBrasil de 1 de janeiro de 2009 até 31 de maio de 2013.

Critérios de exclusao: ter diagnóstico diferente de AR ou ter AR e estar em uso unicamente de antimaláricos.

Dividimos os participantes em tres grupos de estudo: anti--TNF, representado por pacientes com AR em uso de MMCDs sintéticas e anti-TNF (IFX, ETN ou ADA); outros biológicos, representado por pacientes com AR em uso de MMCDs sintéticas e um biológico nao anti-TNF (ABT, RTX ou TCZ); e controle, representado por pacientes com AR em uso de MMCDs sintéticas (metotrexato, leflunomida, sulfassalazina e cloroquina). Os pacientes desde grupo nunca haviam sido tratados com medicacoes biológicas. Nao houve migracao de pacientes do grupo controle para o de biológicos. Cada anti-TNF foi também avaliado isoladamente.

As variáveis estudadas foram: o número de cursos tratamentos com cada fármaco, a despeito do número de pacientes, pois diversos pacientes receberam mais de uma medicacao biológica durante o período do estudo; sexo, idade, tempo de doenca, ocorrencia de TB, tempo de exposicao as medicacoes, feitura de triagem para TB (teste cutáneo de PPD e radiografia de tórax) e de quimioprofilaxia, diante da suspeita ILTB. Foram considerados pacientes com suspeita ILTB aqueles com PPD > 5 mm ou aqueles com alteracoes na radiografia de tórax compatíveis com TB, independentemente do valor do PPD.

A análise estatística foi feita com o teste t nao pareado e o teste de Fisher bicaudal. Resultados foram considerados com significancia estatística se p<0,05.

O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto. Processo HCRP número 7694/2009. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado para participar do presente estudo.

Resultados

Foram avallados 1.256 pacientes, ou 1.552 tratamentos, 415 no grupo controle, 942 no grupo anti-TNF e 195 no grupo outros biológicos. O tempo de exposicao aos medicamentos foi de 981 pacientes-ano para o grupo controle, 1.744 pacientes-ano para o grupo anti-TNF e 336 pacientes-ano para o grupo outros biológicos. Entre os anti-TNF, o maior número de tratamentos (366, 39%) e o maior tempo de exposicao (676 pacientes-ano) ocorreu com ADA, seguido por IFX (293, 31%; 547 pacientes-ano) e ETN (n = 283, 30%; 521 pacientes-ano). Nao houve diferenca entre os tres grupos com relacao a sexo, idade e tempo de doenca (p = 0,6).

Houve um caso de TB no grupo controle e cinco casos no grupo anti-TNF, com incidencia, respectivamente, de

1,01/1.000 pacientes-ano e 2,86/1.000 pacientes-ano. O ADA apresentou incidencia de 4,43 casos/1.000 pacientes-ano, seguido por ETN (1,92 casos/1.000 pacientes-ano) e IFX (1,82 casos/1.000 pacientes-ano). Nao foram observados casos de tuberculose no grupo outros biológicos. Com relacao ao grupo controle, o risco relativo (RR) de desenvolver tuberculose associada ao uso de anti-TNF foi de 2,83, esse foi maior nos individuos tratados com ADA (RR = 4,43). A tabela 1 apre-senta esses dados, juntamente com os referentes a triagem e a quimioprofilaxia para a doenca, pode-se observar que a positividade do PPD e a presencia de alteracoes na radiografia de tórax nao apresentaram diferencia estatística entre os grupos do estudo, assim como a proporcao de individuos que receberam a quimioprofilaxia (p = 0,7).

O caso de TB no grupo controle ocorreu após 18 meses de exposicao ao tratamento com MMCDs. Nesse caso, nao havia sido feita triagem ou quimioprofilaxia. O grupo anti-TNF apresentou tempo de exposicao de 27,2 ±11,0 meses até a ocorrencia de TB, 22,7 ± 10,4 para ADA e 31 e 40 meses para ETN e IFX, respectivamente. Os desvios-padrao do ETN e IFX nao foram calculados, pois somente ocorreu um caso de TB para cada um deles. Todos os pacientes haviam sido submetidos a triagem padrao, com resultado negativo. Os dados individuais dos pacientes que desenvolveram TB sao apresentados na tabela 2.

Discussáo

Este é o primeiro estudo feito no Brasil que avaliou os pacientes em uso de biológicos na prática clínica diária e a ocorrencia de tuberculose. Além disso, apesar de triagem para ILTB ter sido feita na grande maioria dos pacientes, a incidencia de TB nos pacientes com AR usuários de anti-TNF foi maior quando comparada com os pacientes que usaram MMCDs sintéticas isoladamente ou em associacao com outros biológicos nao anti-TNF. Desde os primeiros relatos de maior incidencia de TB em usuários de anti-TNF, o tempo médio para o diagnóstico da infeccao é inferior a um ano.5 Vale ressaltar que neste estudo a ocorrencia de TB foi tardia, indica que a maioria dos pacientes adquiriu a infeccao durante o uso, e nao devido a presenca de TB latente nao detectada pela triagem.

O Brasil é um pais em desenvolvimento com muitos problemas relacionados a qualidade de vida e a saúde pública, consequencias de grande desigualdade social e, portanto, de elevados niveis de pobreza. Esses fatos contribuem para aumento na prevalencia de infeccoes oportunistas, como a TB. A prevalencia e a incidencia da doenca no pais sao muito elevadas quando comparadas com as de paises desenvolvidos.20 Os problemas sociais podem estar implicados nas grandes diferencas entre paises desenvolvidos e nao desenvolvidos com relacao a TB, pois o M. tuberculosis é universal. Em 2012, foram notificados 69 mil novos casos de TB no Brasil, proporcionaram um coeficiente de incidencia de 35,2/100.000 individuos. O maior número absoluto de casos ocorre no Estado de Sao Paulo, o Estado do Rio de Janeiro apresenta o maior coeficiente de incidencia. Na análise da incidencia entre as capitais, Porto Alegre é a que apresenta maior coeficiente de incidencia, seguida por Recife, Belém, Rio de Janeiro e Manaus.10

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Tabela 1 - Distribuiçâo dos participantes por grupos de estudo, segundo dados demográficos, relacionados à triagem e ocorrência de tuberculose

Controle (n = 415) Anti-TNF (n = 942) ADA (n = 366) IFX (n = 293) ETN (n = 283) Outros biológicos (n = 195) P

Mulheres (%) 85,14 86,38 86,51 83,25 88,09 87,3 0,4

Idade (anos, x±DP) 49,7 ±12,6 49,2 ±11,1 48,4 ±11,8 48,6 ±11,6 50,1 ± 11,5 51,2 ±9,3 0,3

Tempo de doenca, 79,9 ±99,3 113,4 ±98,2 112,4 ±105,4 112,7 ±85,1 117,1 ±102,8 121,5 ±98 0,5

(meses, x ± DP)

Pacientes-ano (n) 981 1744 676 547 521 336

Casos de TB 1 5 3 1 1 0

Incidencia de TB, 101 ----- 286 2,83 443 4,38 154 1,52 192 1,90 0

casos/100.000

pacientes-ano -

Risco relativo

PPD feitos n (%) 176 (42) 916 (97,2) 357 (97,5) 286 (97,6) 276 (97,5) 161 (82,5)

PPD positivos, n (%) 28 (15,9) 108 (11,8) 37 (10,1) 30 (10,2) 41 (14,4) 27 (16,7) 0,6

RX de tórax, n (%) 241 (58) 920 (97,6) 362 (98,9) 286 (97,6) 273 (96.5) 172 (88,2)

Alterares RX TB 11 (4,5) 12 (1,3) 4(1,0) 1 (0,3) 7 (2,5) 6(3)

relacionadas, n (%)

Quimioprofilaxia, n (%) 18 132 (14,0) 43(11,7) 39 (13,3) 50 (17,6) 34 (17,4)

ADA, adalimumabe; ETN, etanercepte; IFX, infliximabe; Outros biológicos, abatacepte, rituximabe e tocilizumabe; PPD; teste com derivado proteico purificado do M. tuberculosis; TB, tuberculose; RX; radiografia.

Tabela 2 - Dados clínicos e laboratoriais dos seis pacientes que desenvolveram tuberculose durante o tratamento com anti-TNF

Paciente Grupo Tempo de Sexo Idade (anos) Tempo de PPD Radiografia Quimioprofilaxia Apresentacao

exposicâo doenca (anos) da TB

(meses)

1 Controle 17 M 54 2 Nao feito Nao relacionado à TB Nao feita Pulmonar

2 ADA 10 F 67 5 Negativo Nao relacionado à TB Nao feita Disseminada

3 ADA 25 M 39 4 Negativo Nao relacionado à TB Nao feita Pulmonar

4 ADA 30 F 48 5 Negativo Nao relacionado à TB Nao feita Ganglionar

5 ETN 31 F 52 7 Negativo Nao relacionado à TB Nao feita Pulmonar

6 IFX 40 F 65 20 Negativo Nao relacionado à TB Nao feita Ganglionar

ADA, adalimumabe; ETN, etanercepte; IFX, infliximabe; PPD, teste com derivado proteico purificado do M. tuberculosis; TB, tuberculose.

De modo similar a outras séries, encontramos que um anti-corpo monoclonal contra o TNF representou o subgrupo com maior incidencia de TB (ADA).21 Os pacientes tratados com IFX apresentaram a menor incidencia no grupo, o ETN foi o de valor intermediário, ao contrário do encontrado em outras séries.22,23 Nenhum desses pacientes havia recebido tratamento prévio com outro anti-TNF. O grupo outros biológicos nao apresentou caso da doenca, um resultado também em acordo com a maioria dos dados disponíveis até o momento, os quais mostram relativa seguranca dessas medicales com relacao à ocorrência de TB.24,25

O risco relativo para desenvolvimento de tuberculose está aumentado entre os pacientes com AR usuários de anti-TNF, alcancou a magnitude de duas a quatro vezes quando comparado com pacientes em uso isolado de MMCDs sintéticas. Além disso, o tratamento com anti-TNF parece ser importante fator de risco para as formas extrapulmonar e disseminada de TB, como vimos em três pacientes - dois com a forma ganglionar e um com a disseminada. A ocorrência de TB extrapulmonar é maior em usuários de anti-TNF e em um país como o Brasil, onde a incidência de TB é elevada na populacao geral, esse

grupo deve também ser considerado prioritário no contexto de políticas de saúde pública de vigilancia sanitária para o monitoramento da ocorrencia da doenca, especialmente nas formas extrapulmonares. Nosso estudo mostrou incidencia de TB muito similar as de estudos feitos em países europeus, nos EUA e no Japao.26-28 Dessa forma, a terapia anti-TNF parece eliminar o efeito das melhores condicoes de vida na protecao contra a ocorrencia de TB, mostra que a desestabilizacao do granuloma é passo crucial para o elevado risco de desenvolvi-mento da doenca nesses individuos.

Para o grupo de pacientes em uso de MMCDs sintéticas, a incidencia de TB foi também maior que na populacao brasi-leira geral (101 us. 37,2 casos/100.000 individuos-ano). Embora o evento tenha ocorrido em apenas um individuo, é um dado em acordo com achados de diversos países, mostra que a incidencia de TB é maior nos pacientes com AR, indepen-dentemente do uso de medicacoes biológicas, provavelmente em parte pela doenca em si e em parte pelo tratamento com MMCDs sintéticas.

A triagem para ILTB é essencial, mas tem falhado na identificacao de pacientes com risco elevado de desenvolver

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a doenca.18'21'29 A positividade do PPD na populacao geral bra-sileira varia de 25 a 35%,10 mas, como esperado, a positividade para PPD no nosso estudo foi menor, variou entre 10,1% e 16,7%, pois se trata de pacientes em uso de imunossupres-sores. Estudos regionais que avaliaram a positividade de PPD nos pacientes com AR antes do início de biológicos mostraram resultados semelhantes ao do nosso registro, como de 14% em Pernambuco,30 15% no Ceará31 e 21% em Sao Paulo.32

É bem conhecida a elevada eficácia do tratamento com iso-niazida nos casos de ILTB.33 Assim, a definiçjâo sobre quem receberá a medicaçao permanece um ponto importante para discussao. É razoável inferir que o tratamento para ILTB poderia ter sido protetor em diversos pacientes que nao a rece-beram e foram, posteriormente, diagnosticados com TB, pois nenhum paciente que recebeu a medicaçjâo desenvolveu a doenca. É necessário melhorar os métodos de triagem, principalmente para os nao reatores ao PPD. Cabe aqui questionar se seria pertinente incluir a pesquisa do efeito Booster no PPD34 ou ainda do uso de ensaios de liberaçjâo de interferon-gama (Interferon-gamma release assay, IGRA) no intuito de melhorar a pesquisa da ocorréncia de TB latente.29 No nosso levan-tamento, nao houve referéncia do uso dessas metodologias. Pode ser que alguns serviços no Brasil façam tais medidas, mas devido a dificuldades técnicas e ao custo, elas ainda nao sao empregadas em grande escala na prática diária.

Em nossos pacientes, todos os casos de TB ocorreram após triagem inicial negativa, em um deles a TB ocorreu em período inferior a 12 meses de tratamento, o que levantou a possibilidade de falha de triagem. No entanto, nos outros quatro pacientes com AR, a TB ocorreu depois de pelo menos 24 meses, sugeriu contato com a microbactéria durante o tra-tamento.

Conclusäo

Este é o primeiro estudo feito no Brasil que avaliou a ocorrencia de tuberculose em pacientes em uso de biológicos na prática clínica diária, a partir do Registro Brasileiro de Monitoracao de Terapias Biológicas (BiobadaBrasil). Ressalta-se a incidencia de TB nos pacientes com AR em uso de anti-TNF e aparecimento tardio da doenca. Isso indica que a maioria dos pacientes adquiriu a infeccao durante o uso, e nao devido à presenca de ILTB nao detectada pela triagem.

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse. refer ê ncias

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