CC BY-NC-ND
0Rev Bras Anestesiol. 2013;63(6):466-472
UK VISTA
ISK \ SII.K.IKA I)'
ANESTESIOLOGIA
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA
Official Publication of the Brazilian Society of Anesthesiology www.sba.com.br
ARTIGO CIENTÍFICO
Crescimento de bactérias em agentes de infusao: propofol 2% sustenta o crescimento, enquanto remifentanil e pantoprazol nao
Ismail Aydin Erdena*, Dolunay Gülmezb, Almila Gulsun Pamuka, Seda Banu Akincia, Gülsen Hascelikb e Ulkü Aypar1
a Departamento de Anestesiología e Reanimacáo, Faculdade de Medicina, Hacettepe University, Ankara, Turquia b Departamento de Microbiologia Médica, Faculdade de Medicina, Hacettepe University, Ankara, Turquia
Recebido em 18 de setembro de 2012; aceito em 31 de outubro de 2012
PALAVRAS-CHAVE
Infecçào nosocomial; Propofol; Remifentanil; Pantoprazol; Crescimento bacteriano
Resumo
Experiencia e objetivos: Foram avaliados os riscos da contaminacao de propofol 2%, remifentanil e pantoprazol e os efeitos desses agentes in vitro no crescimento de agentes infecciosos comuns em unidades de terapia intensiva.
Métodos: Para a deteccao do risco de contaminacao, foram testados agentes preparados para uso imediato em condicoes de unidade de terapia intensiva. Também foram investigados os efeitos desses tres agentes no crescimento bacteriano. Os agentes foram preparados nas con-centracoes utilizadas na unidade de terapia intensiva e inoculados com patógenos comuns; em seguida, foram incubados a 4°C, 22°C e 36°C. Foram obtidas subculturas a 0, 2, 4 e 8 h e avaliadas as contagens de colonias. Foram determinados os valores de concentracao inibitória mínima para todos os agentes a 4°C, 22°C e 36°C.
Resultados: Nao foi observado crescimento nos agentes preparados na unidade de terapia intensiva. Propofol tendeu a suportar o crescimento, enquanto que remifentanil inibiu o crescimento bacteriano. O efeito de pantoprazol foi variável, dependendo com a bactéria testada. Nenhum dos agentes demonstrou atividade antibacteriana nas concentracoes máximas que podem ser alcancadas no sangue dos pacientes.
Conclusao: Propofol sustenta vigorosamente o crescimento dos microrganismos testados, o que nao ocorre com remifentanil e pantoprazol. Portanto, é importante que sejam praticadas técnicas assépticas rígidas na preparacao de propofol.
© 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiología. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
* Autor para correspondencia. E-mail: aydinerden@yahoo.com (I.A. Erden).
0034-7094/$ - see front matter © 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados. doi: 10.1016/j.bjan.2012.10.003
Introducao
Infeccoes nosocomiais nas unidades de terapia intensiva (UTIs) aumentam significativamente os percentuais de morbidade e mortalidade e os custos financeiros.1,2 Embora as UTIs detenham aproximadamente 10% ou menos dos leitos hospitalares, mais de 20% de todas as infeccoes nosocomiais ocorrem em pacientes internados na UTI.3 Os agentes utilizados na UTI podem influenciar as infeccoes nosocomiais por seu efeito no crescimento bacteriano.4 Ampolas e seringas utilizadas podem sofrer contaminacao em um ambiente muito atarefado.5,6 Tem sido publicados relatos esporádicos de bacteremia causada pela distribuicao de agentes farmacológicos infectados. Foi demonstrado que protocolos simples de controle da infeccao sao eficazes em diferentes cenários hospitalares.78 Tipo de agente farmacológico e duracao do uso podem também ser fatores importantes. Seria importante ter conhecimento das drogas com maior tendencia de gerar risco de infeccao, especialmente aquelas utilizadas para infusao prolongada, para que fossem estabelecidas normas e também para mini-mizacao dos riscos. No presente estudo, escolhemos tres medicamentos de uso comum em pacientes criticamente enfermos e na UTI: propofol, remifentanil e pantoprazol. Propofol é conhecido como bom meio de crescimento para bactérias.9 Remifentanil e pantoprazol tem propriedades antibacterianas.9,10 Todos esses agentes sao administrados por infusao prolongada.910 Já foram estudados os efeitos antibacterianos de propofol 1% e de remifentanil 1, 10 e 100 Mg^mL-1.4,9 Contudo, ainda está por ser determinada a eficácia antibacteriana de propofol 2%, remifentanil 40 Mg^mL-1 e pantoprazol.
Os objetivos desse estudo foram avaliar os riscos de contaminacao de propofol 2%, remifentanil e pantoprazol e investigar os efeitos in vitro desses agentes no crescimento de microrganismos sabidamente causadores de infeccao em unidades de terapia intensiva.
Materiais e métodos
Foi avaliado o efeito antimicrobiano de tres agentes anestésicos, propofol 2% (1.g.50.mL-1 Fresenius Kabi, Alemanha), remifentanil (2 mg, GlaxoSmithKline, Itália) e pantoprazol (40 mg, Altana Pharma, Alemanha). Todos os experimentos foram realizados em duplicata.
Investigado do risco de contaminacao
Todos os tres agentes foram preparados para uso em con-dicoes de UTI de acordo com os protocolos adotados na UTI para preparacao de medicamentos iv para os pacientes, tendo sido depositados em dois injetores distintos, conforme descricao.11 Como controle, uma solucao de NaCL 0,85% também foi depositada em dois injetores. Um dos injetores foi incubado a temperatura ambiente (22 ± 2°C) e o outro foi colocado na geladeira (4 ± 2°C) da UTI; uma alíquota de 100 mI dos agentes incubados foi cultivada em ágar de Colúmbia com sangue de ovelha (Becton Dickinson, Alemanha) após 0, 2, 4 e 8 h. As placas foram avaliadas em seguida a uma incubacao noturna a 36 ± 2°C. No caso de
qualquer crescimento bacteriano, foram efetuadas conta-gens de colonias.
Efeito no crescimento bacteriano
Para o estudo, foram selecionadas bactérias frequentemen-te causadoras de infeccoes nosocomiais e que pertencem a flora normal da pele. Escolhemos Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 e um isolado clínico de um Acinetobacter spp resistente a múltiplos fármacos.
Efeito dos agentes farmacológicos nas concentrares usadas na UTI sobre o crescimento bacteriano
Nessa etapa do estudo, o método utilizado é uma modi-ficacao dos estudos de Batai et al.12 e Wu et al.13 Todos os tres agentes foram preparados para uso em condicoes de UTI e distribuidos em tres conjuntos de tubos estéreis (1 mL por tubo). Também foram preparados tres conjuntos de NaCl 0,85% estéril. Cada conjunto consistia de 7 tubos, com inclusao de todas as bactérias a serem testadas, juntamente com um tubo para controle. As solucoes bacterianas foram preparadas em MacFarland 0,5 e diluidas em 1/1000.14 Todos os tubos, exceto os tubos de controle, foram inoculados com 50 ^L de solucoes bacterianas. Nao houve nenhuma adicao de bactérias aos tubos de controle. O primeiro conjunto de tubos foi incubado a 4 ± 2°C, o segundo a 22 ± 2°C e o terceiro a 36 ± 2°C. Os agentes farmacológicos incubados foram diluidos em 1/100, e 100 ^L das diluicoes foram subcultivados em ágar de Colúmbia com sangue de ovelha após 0, 2, 4 e 8 h. As placas foram avaliadas em seguida a uma incubacao noturna a 36 ± 2°C. No caso de qualquer crescimento bacteriano, foram efetuadas contagens de colonias.
Determinagao das concentrares inibitórias mínimas dos agentes farmacológicos
Estudamos os valores para concentracao inibitória mínima (CIM) de todos os tres agentes e da solucao de NaCl 0,85% pelo método de microdiluicao.14 A microdiluicao foi efetuada em tres temperaturas diferentes, 4 ± 2°C, 22 ± 2°C e 36 ± 2°C. Para todas as bactérias, utilizamos caldo de Mueller Hinton cátion-ajustado (Oxoid Ltd., Inglaterra). As concentracoes a serem testadas foram selecionadas em conformidade com as concentracoes máximas dos agentes no sangue dos pacientes, por oca-siao da administracao.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada com o programa SPSS 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL). Aplicamos o teste de Kolmogorow-Simirnov para uma amostra para determinar se os dados tinham distribuicao normal. Para as contagens de colonias, aplicamos ANOVA para comparar quatro grupos de agentes farmacológicos. Utilizamos o teste t para duas amostras independentes para comparar o agente estudado com salina normal, ou dois agentes diferentes entre si. Analisamos as contagens de colonias em diferentes pontos cronológicos
com o uso de ANOVA para medidas repetidas. Salvo indi-cacao em contrário, os dados foram apresentados como média ± desvio-padrao (DP).
Resultados
Investigagao do risco de contaminagao:
Na primeira etapa do estudo, nao foi observado crescimen-to nas amostras preparadas prontas para uso na UTI e incubadas nas temperaturas escolhidas.
Efeito dos agentes farmacológicos nas concentragoes usadas na UTI sobre o crescimento bacteriano
As figuras 1 a 6 ilustram respectivamente as contagens médias de colonias de S. aureus, E. faecalis, S. epidermi-dis, E. coli, P. aeruginosa e Acinetobacter spp. em seguida a exposicao as solucoes-teste.
Propofol sustentou o crescimento bacteriano. O cresci-mento bacteriano aumentou ou permaneceu o mesmo para todas as bactérias em todas as temperaturas (figs. 1-6). A figura 7 ilustra o crescimento de S.aureus em propofol a temperatura ambiente.
Remifentanil inibiu o crescimento bacteriano; e a reducao nas contagens bacterianas se tornou mais evidente na temperatura de 36 ± 2oC (figs. 1-6).
Pantoprazol nao sustentou o crescimento bacteriano e, quando comparado com o achado na 0 hora, reduziu
significativamente (p < 0,05) as contagens bacterianas de S. epidermidis e Acinetobacter spp. em 8 horas a 36 ± 2oC (figs. 1-6).
Determinagao das concentragoes inibitórias mínimas dos agentes farmacológicos
Os valores das CIMs ficaram acima das concentracoes testadas para todas as combinacoes de agente farmacológico, microrganismo e temperatura. As CIMs foram > 5 Mg^mL-1 para propofol 2%, > 500 Mg^mL-1 para remifentanil e > 10 mg^mL-1 para pantoprazol.
Discussao
Embora propofol seja um meio de cultura rico para bactérias,15 quando esse agente foi depositado em seringas esté-reis imediatamente após a abertura das ampolas, nao foi detectado crescimento depois de transcorridas 24 horas. Nossos dados sao comparáveis aqueles obtidos em outras investigacoes. Warwick et al.16 sugeriram que propofol poderia ser utilizado com seguranca em até 24 horas quan-do depositado em seringas estéreis. Outros autores sugeriram 72 horas.17 Webb et al. informaram contaminacao de propofol em seringas, embora nenhuma tivesse causado infeccao clínica.18 Contudo, em nosso estudo as contagens de colonias em seringas contaminadas alcancaram diferenca significativa em 8 horas para S. aureus, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa e Acinetobacter spp. a temperatura de 36 ± 2oC. As contagens bacterianas aumentaram com o passar do tempo, mesmo a temperatura ambiente (fig. 7). Nossos
300 -,
36°C 22°C 4°C NaCI 0,85%
36°C 22°C 4°C Propofol 2%
36°C 22°C 4°C Remifentanil
36°C 22°C 4°C Pantoprazol
□ 0 h
■ 2 h
□ 4 h
□ h 8
Figura 1 Contagens de colonias de Staphylococcus aureus nas solucoes testadas. a Resultado significativamente diferente vs. inicio (0 h), p < 0,05. b Resultado significativamente diferente (p < 0,05) vs. NaCl 0,85%.
700 n 600 500 400
g 300 -
200 100 0
a,b a,b a,b
36°C 22°C 4°C NaCl 0,85%
[ill Ha. ftHlf M fill i
36°C 22°C 4°C Propofol 2%
36°C 22°C 4°C Remifentanil
36°C 22°C 4°C Pantoprazol
□ 0 h
■ 2 h
□ 4 h
□ h 8
Figura 2 Contagens de colonias de Enterococcus faecalis nas solucoes testadas. a Resultado significativamente diferente vs. inicio (0 h), p < 0,05. b Resultado significativamente diferente (p < 0,05) vs. NaCl 0,85%.
200 180 160 140
o 100 0 0
* 80 60 40 20 0
36°C 22°C 4°C NaCl 0,85%
36°C 22°C 4°C Propofol 2%
36°C 22°C 4°C Remifentanil
36°C 22°C 4°C Pantoprazol
□ 0 h
■ 2 h
□ 4 h
□ h 8
Figura 3 Contagens de colonias de Staphylococcus epidermidis nas solucoes testadas. a Resultado significativamente diferente vs. inicio (0 h), p < 0.05. b Resultado significativamente diferente (p < 0,05) vs. NaCl 0,85%.
resultados foram parecidos com os de estudos precedentes demonstrando que propofol sustenta o rápido crescimento de E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Moraxella osloensis, Acinetobacter spp., S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis e Candida albicans, quando inoculadas in vitro.19 20 Esses achados corroboram a importancia da adocao de técnicas assépticas rígidas. Líquidos e medicamentos podem ficar contaminados por microrganismos durante a producao
e/ou preparacao para infusao. A má técnica asséptica pode ser comum entre profissionais da saúde, especialmente em um ambiente atarefado.2122 A contaminacao bacteriana de propofol pode ocorrer durante a abertura de ampolas de vidro, sendo baixa a adesao as recomendacoes das bulas para uso de propofol. Para escapar a contaminacao bacteriana, deve-se passar álcool no colo da ampola; as maos devem ser lavadas antes de qualquer manipulacao; seringas
800 -700 -600 -500 -400 -300 -200 -100 -
36°C 22°C 4°C NaCl 0,85%
[fflrj
36°C 22°C 4°C Propofol 2%
rtfl [¥fl riTI rTl
36°C 22°C 4°C Remifentanil
36°C 22°C 4°C Pantoprazol
□ 0 h ■ 2 h
□ 4 h
□ 8 h
Figura 4 Contagens de colonias de Escherichia coli nas solucoes testadas. a Resultado significativamente diferente vs. inicio (0 h), p < 0,05.
36°C 22°C 4°C NaCl 0,85%
36°C 22°C 4°C Propofol 2%
36°C 22°C 4°C Remifentanil
36°C 22°C 4°C Pantoprazol
□ 0 h ■ 2 h
□ 4 h
□ 8 h
Figura 5 Contagens de colonias de Pseudomonas aeruginosa nas solucoes testadas. a Resultado significativamente diferente vs. inicio (0 h), p < 0,05. b Resultado significativamente diferente (p < 0,05) vs. NaCl 0,85%.
e bombas devem ser preparadas em condicoes assépticas imediatamente antes do uso de propofol; ampolas e seringas devem ser rotuladas com data e hora da preparacao; propofol deve ser depositado na seringa em quantidades que possam ser utilizadas de uma só vez e os residuos, caso haja, devem ser descartados; e finalmente, os dispositivos descartáveis, como seringas, equipos de infusao e dispositivos de distribuicao triplos devem ser utilizados apenas num
mesmo paciente.23-25 Contudo, em nosso estudo os colos das ampolas nao foram higienizados com nenhum tipo de des-infetante, para que fossem reproduzidas as condicoes da rotina cotidiana; mas foram seguidas as demais recomen-dacoes. Nossos resultados acompanham as recomendacoes do fabricante - que propofol deve ser utilizado dentro de 6 horas de seu manuseio e que devem ser empregadas técnicas assépticas no manuseio e na administracao de propofol.
600 -.
36°C 22°C 4°C NaCI 0,85%
36°C 22°C 4°C Propofol 2%
Yb IkJlTl T
36°C 22°C 4°C Remifentanil
36°C 22°C 4°C Pantoprazol
□ 0 h
■ 2 h
□ 4 h
□ h 8
Figura 6 Contagens de colonias de Acinetobacter spp. nas solucoes testadas. a Resultado significativamente diferente vs. inicio (0 h), p < 0,05. b Resultado significativamente diferente (p < 0,05) vs. NaCl 0,85%.
—i—
—i—
—i—
NaCl 0,85%
—■— Propofol 2%
—•— Remifentanil
— Pantoprazol
Figura 7 Crescimento de S.aureus em seringas contaminadas na temperatura ambiente.
Se propofol nao for utilizado dentro do limite de tempo recomendado, até mesmo traeos de contaminacao do agente representarao risco de agressao bacteriana significativa para o paciente.26
Por outro lado, a temperatura teve impacto nos percen-tuais de crescimento em propofol contaminado. Crowther et al.25 informaram que temperaturas mais baixas podem reduzir o crescimento de S. aureus. Analogamente, nossos resultados demonstraram aumento no crescimento de S. aureus, E. faecalis, E. coli e Acinetobacter spp. em uma temperatura mais alta. Contudo, as contagens de colonias aumentaram mesmo a temperatura de 4 ± 2°C, sugerindo
que, caso ocorra contaminacao, temperatura nao é garantia de seguranca.
Quando remifentanil foi testado, a atividade antimicrobiana ficou mais evidente para S. aureus e Acinetobacter spp. As estirpes de E. coli pareciam ser mais resistentes ao efeito antimicrobiano de remifentanil, corroborando os resultados de Apan et al.9 Esses autores informaram que o efeito antibacteriano de remifentanil dependia da concentracao. As concentracoes utilizadas por Apan e seus colaboradores foram 1, 10 e 100 Mg^mL-1, enquanto que a nossa foi 40 Mg^mL-1. A concentracao de remifentanil por nós estudada foi a concentracao clínicamente utilizada em nossa UTI.
Tendo em vista que bactérias sao afetadas pelo pH do medicamento e também que a maioria das bactérias patogénicas prefere uma faixa estreita de pH (6,0-8,0),25 as pro-priedades bactericidas de remifentanil poderiam decorren-tes de seu baixo pH. Em nosso estudo, o pH de remifentanil foi 2,1, valor muito mais baixo que o de propofol (pH = 6,35) e pantoprazol (pH = 7,68). Os padroes de crescimento de S. aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922 ou P. aeruginosa ATCC 27853 nao foram afetados por pHs entre 5,0-8,0.27 Além disso, remifentanil contém glicina como preservativo, o que aumenta a duracao da atividade antimicrobiana.28 A presenca de glicina pode ter contribuido para a atividade antibacteriana de remifentanil.
Na UTI, pantoprazol é amplamente utilizado no trata-mento de diversas doencas gastrintestinais. Suerbaum et al.29 informaram que pantoprazol tem potente atividade antibacteriana in vitro contra Helicobacter pylori. Foi pro-posto que o mecanismo do efeito antibacteriano contra H. pylori seria a interacao entre as proteinas bacterianas, via formacao de sulfonamida. Esse mecanismo poderia ser a explicacao do efeito antibacteriano de pantoprazol contra S. epidermidis e Acinetobacter spp. em nosso estudo; mas isso ainda está por ser determinado.
O principal achado de nosso estudo é que propofol sustenta vigorosamente o crescimento dos microrganismos testados, o que nao ocorre com remifentanil e pantopra-zol. Para que sejam evitadas complicacoes decorrentes do crescimento bacteriano em propofol contaminado que coloquem em risco a vida dos pacientes, é importante que sejam seguidas técnicas assépticas rigidas para a prepa-racao desse agente farmacológico. Futuros estudos deverao também avaliar os efeitos de medicamentos contaminados administrados por infusao no desenvolvimiento de bactere-mia em pacientes.
Conflitos de interesse
Os autores declaram nao haver conflitos de interesse.
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