Scholarly article on topic 'Infliximab no tratamento da sarcoidose - Experiência de um hospital central'

Infliximab no tratamento da sarcoidose - Experiência de um hospital central Academic research paper on "Health sciences"

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Academic journal
Revista Portuguesa de Pneumologia
OECD Field of science
Keywords
{Sarcoidose / Infliximab / Sarcoidosis / Infliximab}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — M. Aguiar, N. Marçal, A.C. Mendes, A. Bugalho de Almeida

Resumo Apesar de tratamento agressivo e atempado, a Sarcoidose pode ser, por vezes, uma doença progressiva e bastante debilitante. O papel do factor de necrose tumoral (TNF)-α na génese dos granulomas é ambíguo. Por um lado a sua presença é necessária para a formação e manutenção da inflamação granulomatosa, sendo, portanto, o seu antagonista utilizado com sucesso no tratamento de doentes com sarcoidose; por outro lado e para outras situações, há referência do aparecimento dessa patologia em doentes submetidos a Infliximab. O Infliximab foi por nós utilizado no tratamento de doentes com sarcoidose que não apresentavam resposta à corticoterapia ou a outras terapêuticas convencionais ou que desenvolviam efeitos secundários inaceitáveis a essa terapêutica. A dose inicial foi de 5mg/Kg de peso e as doses subsequentes foram administradas na 2.a semana, na 6.a semana e depois, durante o período de um ano de 8 em 8 semanas. Dez doentes com diagnóstico de sarcoidose por biopsia, iniciaram terapêutica com este fármaco. Destes cinco eram homens e cinco mulheres, com uma idade média de 47,1 anos, variando a idade entre 28 e 63 anos. Três doentes apresentavam sintomas graves do sistema nervoso central, dois, cirrose hepática, uma inflamação granulomatosa da glândula lacrimal já submetida a múltiplas cirurgias, uma com envolvimento pulmonar extenso (estádio III), uma, com lúpus pérnio desfigurante e dois, com nódulos cutâneos desfigurantes. Oito doentes apresentavam mais do que um local de doença. Todos os doentes completaram pelo menos sete ciclos de tratamento. Em quatro doentes a dose de corticóides ou de outra terapêutica imunosupressora foi suspensa, em três foi reduzida, e apenas em uma doente foi necessário juntar corticóides à terapêutica com Infliximab. Cinco doentes apresentaram uma melhoria significativa. Um dos doentes com sintomas neurológicos apresentou resolução total, enquanto que a segunda melhorou substancialmente o seu deficit visual permitindo que voltasse a ler. Dois doentes suspenderam terapêutica, uma por falta de melhoria dos sintomas neurológicos e outra por aparecimento de pneumonia organizativa durante o tratamento com Infliximab. Três doentes desenvolveram anticorpos anti-histonas durante o tratamento. O Infliximab parece ser eficaz no tratamento de doentes com sarcoidose refractária ou que desenvolvem efeitos secundários ao regime terapêutico habitual de corticóides ou outros agentes imunosupressivos. No entanto é necessário manter uma vigilância apertada destes doentes para identificar rapidamente efeitos secundários que possam surgir. Abstract Despite aggressive treatment, sarcoidosis may be debilitating and progressive. The role of tumor necrosis factor (TNF)-α in the genesis of granulomas is ambiguous. It has proven to be critical in the formation and maintenance of granulomatous inflammation and its antagonist, Infliximab, has therefore been used with success in the treatment of patients with sarcoidosis. There are, however, reports of onset of sarcoidosis in patients in treatment for other conditions and that had no outbursts before submission to this therapy. We used Infliximab in the treatment of patients with sarcoidosis who either didn’t respond to corticosteroids and other conventional drugs or developed unacceptable side effects to these drugs. The initial dose was 5mg/Kg body weight and subsequent doses were given at weeks 2, 4 and then every other 8 weeks for a total period of one year. We treated ten patients with biopsy proven sarcoidosis, five men and five women, with a mean age of 47.1 years ranging from 28 to 63 years of age. Three patients had severe neurological symptoms, two had hepatic cirrhosis, one had granulomatous inflammation of the lachrymal gland and had already been submitted to many surgeries, one had extensive pulmonary involvement (stage III), one had disfiguring lupus pernio and two presented disabling cutaneous nodules. In four patients the dosage of corticosteroids or other immunosuppressive drugs was suspended, in three the dosage was reduced and in one, corticosteroids were added to the Infliximab therapy. In five of the patients there was a significant improvement. One of the patients with neurological symptoms displayed a complete recovery, while another had significant improvement of vision deficit enabling her to read again. Two patients withdrew from therapy, one due to lack of improvement of neurological symptoms and the other due to the onset of organizing pneumonia spawned by Infliximab. Two patients developed anti-histone antibodies during treatment. Infliximab seems effective in treating patients who are either refractory or develop side effects to a standard regimen of corticosteroids and immunosuppressive agents. These patients, treated with Infliximab, should be under tight surveillance in order to quickly identify possible secondary effects.

Academic research paper on topic "Infliximab no tratamento da sarcoidose - Experiência de um hospital central"

Rev Port Pneumol. 2011;17(2):85-93

revista portuguesa de

PNEUMOLOGIA

Portuguese journal of pulmonology

www.revportpneumol.org

SÉRIE DE CASOS

Infliximab no tratamento da sarcoidose - Experiencia de um hospital central

M. Aguiar*, N. Marcal, A.C. Mendes e A. Bugalho de Almeida

Servico de Pneumologia 1, Hospital de Santa Maria, CHLN, EPE, Lisboa, Portugal Recebido em 27 de Novembro de 2009; aceite em 2 de Outubro de 2010

ELSEVIER DOYMA

■■ PNEUMOLOGIA

PALAVRAS-CHAVE

Sarcoidose; Infliximab

Resumo

Apesar de tratamento agressivo e atempado, a Sarcoidose pode ser, por vezes, uma doenca progressiva e bastante debilitante. O papel do factor de necrose tumoral (TNF)-a na génese dos granulomas é ambiguo. Por um lado a sua presenca é necessária para a formacao e manutencao da inflamacao granulomatosa, sendo, portanto, o seu antagonista utilizado com sucesso no tratamento de doentes com sarcoidose; por outro lado e para outras situacoes, há referencia do aparecimento dessa patologia em doentes submetidos a Infliximab.

O Infliximab foi por nós utilizado no tratamento de doentes com sarcoidose que nao apresentavam resposta a corticoterapia ou a outras terapéuticas convencionais ou que desenvolviam efeitos secundários inaceitáveis a essa terapéutica. A dose inicial foi de 5 mg/Kg de peso e as doses subsequentes foram administradas na 2.a semana, na 6.a semana e depois, durante o periodo de um ano de 8 em 8 semanas.

Dez doentes com diagnóstico de sarcoidose por biopsia, iniciaram terapéutica com este fármaco. Destes cinco eram homens e cinco mulheres, com uma idade média de 47,1 anos, variando a idade entre 28 e 63 anos. Trés doentes apresentavam sintomas graves do sistema nervoso central, dois, cirrose hepática, uma inflamacao granulomatosa da glándula lacrimal já submetida a múltiplas cirurgias, uma com envolvimento pulmonar extenso (estádio III), uma, com lúpus pérnio desfigurante e dois, com nódulos cutáneos desfigurantes. Oito doentes apresentavam mais do que um local de doenca. Todos os doentes completaram pelo menos sete ciclos de tratamento. Em quatro doentes a dose de corticóides ou de outra terapéutica imunosupressora foi suspensa, em trés foi reduzida, e apenas em uma doente foi necessário juntar corticóides a terapéutica com Infliximab. Cinco doentes apresentaram uma melhoria significativa. Um dos doentes com sintomas neurológicos apresentou resolucao total, enquanto que a segunda melhorou substancialmente o seu deficit visual permitindo que voltasse a ler. Dois doentes suspenderam terapéutica, uma por falta de melhoria dos sintomas neurológicos e

*Autor para correspondencia.

Correio electrónico: m_aguiar@netcabo.pt (M.Aguiar).

0873-2159/$ - see front matter © 2009 Publicado por Elsevier España, S.L. em nome da Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Todos os direitos reservados.

outra por aparecimento de pneumonia organizativa durante o tratamento com Infliximab. Três doentes desenvolveram anticorpos anti-histonas durante o tratamento.

O Infliximab parece ser eficaz no tratamento de doentes com sarcoidose refractaria ou que desenvolvem efeitos secundarios ao regime terapéutico habitual de corticóides ou outros agentes imunosupressivos. No entanto é necessário manter uma vigilancia apertada destes doentes para identificar rapidamente efeitos secundários que possam surgir. © 2009 Publicado por Elsevier España, S.L. em nome da Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Todos os direitos reservados.

Infliximab for treating sarcoidosis patients, Portuguese experience Abstract

Despite aggressive treatment, sarcoidosis may be debilitating and progressive. The role of tumor necrosis factor (TNF)-a in the genesis of granulomas is ambiguous. It has proven to be critical in the formation and maintenance of granulomatous inflammation and its antagonist, Infliximab, has therefore been used with success in the treatment of patients with sarcoidosis. There are, however, reports of onset of sarcoidosis in patients in treatment for other conditions and that had no outbursts before submission to this therapy.

We used Infliximab in the treatment of patients with sarcoidosis who either didn't respond to corticosteroids and other conventional drugs or developed unacceptable side effects to these drugs. The initial dose was 5mg/Kg body weight and subsequent doses were given at weeks 2, 4 and then every other 8 weeks for a total period of one year.

We treated ten patients with biopsy proven sarcoidosis, five men and five women, with a mean age of 47.1 years ranging from 28 to 63 years of age. Three patients had severe neurological symptoms, two had hepatic cirrhosis, one had granulomatous inflammation of the lachrymal gland and had already been submitted to many surgeries, one had extensive pulmonary involvement (stage III), one had disfiguring lupus pernio and two presented disabling cutaneous nodules. In four patients the dosage of corticosteroids or other immunosuppressive drugs was suspended, in three the dosage was reduced and in one, corticosteroids were added to the Infliximab therapy. In five of the patients there was a significant improvement. One of the patients with neurological symptoms displayed a complete recovery, while another had significant improvement of vision deficit enabling her to read again. Two patients withdrew from therapy, one due to lack of improvement of neurological symptoms and the other due to the onset of organizing pneumonia spawned by Infliximab. Two patients developed anti-histone antibodies during treatment.

Infliximab seems effective in treating patients who are either refractory or develop side effects to a standard regimen of corticosteroids and immunosuppressive agents. These patients, treated with Infliximab, should be under tight surveillance in order to quickly identify possible secondary effects.

© 2009 Published by Elsevier España, S.L. on behalf of Sociedade Portuguesa de Pneumologia. All rights reserved.

KEYWORDS

Sarcoidosis; Infliximab

introduçâo

Apesar de tratamento agressivo e atempado, a Sarcoidose pode ser, por vezes, uma doença progressiva e bastante debilitante. Embora nao haja cura estabelecida para esta doença, a corticoterapia está indicada para suprimir a inflamaçao granulomatosa característica. Infelizmente, há muitos doentes que desenvolvem efeitos secundários levando à necessidade de suspensao da terapéutica instituida. Há, porém, fármacos alternativos, como os imunossupressores e os anti-inflamatórios nao citotóxicos, entre outros, no entanto eles nao sao consistentemente eficazes e podem levar a efeitos secundários graves1.

Estudos recentes apontam o antagonista do factor de necrose tumoral a (anti-TNF-a) como uma alternativa para alguns casos de sarcoidose. O papel do TNF-a na génese dos granulomas é ambiguo. Por um lado, a sua presença é

necessária para a formacao e manutencao da inflamacao granulomatosa, sendo portanto o seu antagonista utilizado com sucesso no tratamento de doentes com sarcoidose. Por outro lado, há referencia do aparecimento de sarcoidose em doentes submetidos a Infliximab para outras patologias.

Apresentamos os resultados de dez doentes, seguidos por nós em consulta por sarcoidose multissistémica ou resistente a corticoterapia, que foram submetidos a tratamento com Infliximab.

Materiais e métodos

Entre os anos de 2006 e 2009 foram tratados com Infliximab, na Consulta de Sarcoidose do Hospital de Santa Maria, CHLN, EPE, dez doentes com sarcoidose. Todos os doentes apresentavam manifestacoes clínicas compatíveis com

sarcoidose e com a respectiva confirmaçao histológica. A decisao de iniciar esta terapéutica teve por base os doentes apresentarem sarcoidose resistente aos tratamentos instituidos ou terem desenvolvido efeitos secundários graves ao tratamento instituido, nomeadamente diabetes, obesidade, síndrome depressivos, comportamentos psicóticos, hipertensao arterial (HTA) e osteoporose.

Todos os doentes foram submetidos a Teste de Mantoux e broncofibroscopia de forma a excluir infecçao pelo Mycobacterium tuberculosis.

O Infliximab foi administrado em regime de ambulatório, no Hospital de Dia do Serviço de Pneumologia 1, numa dose inicial de 5 mg/Kg de peso e as administraçoes subsequentes foram realizadas na 2.a semana, na 6.a semana e depois de 8 em 8 semanas durante o periodo de um ano.

Na maioria dos doentes a corticoterapia e outros imunosupressores foram reduzidos ou descontinuados.

Resultados Doente n.° 1

Mulher de 54 anos, raça branca, com diagnóstico de lúpus pérnio da face aos 23 anos. Aos 39 anos (1991) foi feito o diagnóstico de sarcoidose pulmonar estádio II. Nesta altura, sem sintomas respiratórios, as provas de funçao respiratória eram normais à excepçao de DLCO-74 mmol/min/kPa, pelo que iniciou tratamento com resoquina para doença cutánea.

Em 1992, observou-se um agravamento da doença cutánea com necessidade de fazer corticoterapia, uma vez que as lesóes eram exuberantes e condicionavam alguma exclusao social. Houve uma melhoria discreta após tratamento.

Permaneceu em vigiláncia na consulta e foi medicada, com ciclos de corticoterapia, quando havia agravamento geral, com melhoria do ponto de vista respiratório e funcional e, com resoquina, quando havia agravamento cutáneo mais acentuado.

Em 2004 houve agravamento radiológico e funcional mas com estabilidade clínica e, nessa altura, ponderando

os efeitos secundários como HTA, obesidade e síndrome depressivo, optou-se pela vigilancia.

Em Marco de 2006 iniciou queixas de cansaco para pequeños esforcos, queixas álgicas das pequenas articulacoes e um importante agravamento do lúpus pérnio. A TC torácica revelava aumento das adenopatias, densificacao da bainha broncovascular e bronquiectasias. Nesta altura havia a salientar, laboratorialmente enzima de conversao da angiotensia (ECA) -148 U/L, gasometria a ar ambiente revelando um PaO2 de 67mmHg. As provas de funcao respiratória revelavam DLCO-55 mmol/min/kPa e DLCO/VA-50 mmol/min/kPa.

Iniciou terapéutica com azatioprina e prednisolona levando a um agravamento da HTA, do síndrome depressivo e também da obesidade (87Kg para 94 Kg) razao pela qual se optou por iniciar Infliximab.

Houve nesta altura um importante quadro de toxicidade hepática, (ALT-7xN, AST-4xN, Gama GT-50xN e LDH-2xN), razao pela qual foi suspensa azatioprina mantendo apenas prednisolona e Infliximab, com normalizacao analítica.

Após 5 ciclos de Infliximab a doente negava cansaco para médios esforcos e constatou-se uma franca melhoria do lúpus pérnio e das placas cutaneas (fig. 1A e B). A TC tórax revelava uma diminuicao do tamanho das adenopatias. A gasometria a ar ambiente apresentava um PaO2 de 88mmHg e as provas de funcao respiratória revelavam DLCO-70 mmol/min/kPa e DLCO/Va-68 mmol/min/kPa.

A doente completou 12 ciclos e mantém-se estável após 18 meses sem qualquer terapéutica.

Doente n.° 2

Doente de 51 anos, sexo masculino, ex-fumador (5UMA), com diagnóstico de sarcoidose com 16 anos de evolucao. Na altura do diagnóstico apresentava envolvimento pulmonar estádio I, cutáneo e hepático. As alteracoes cutaneas eram nódulos exuberantes e desfigurantes de localizacao palpebral, asa do nariz e extremidades. Do ponto de vista hepático havia a salientar hepatomegalia e elevacao da AST (2xN), ALT (3xN) e Gama-GT (3xN). A ECA estava

Figura 1 O envolvimento cutáneo da doente n.° 1 antes (A) e depois (B) da administraçao de Infliximab.

elevada e radiológicamente havia adenopatias hilares bilaterais e no espaco retro-cava e pré-traqueal. As provas de funcao respiratoria apresentavam diminuicao da DLCO (75 mmol/min/kPa).

Foi medicado com deflazacort que cumpriu de 1993 a 2007 de forma quase continua, sendo a dose mínima eficaz 30 mg alternando com 15 mg/dia. Durante este periodo desenvolveu cataratas subcapsulares, padrao de alteracao do comportamento com comportamentos agressivos com necessidade de internamento e hiperuricemia de dificil controlo.

Desde 2007 passou a ser seguido na nossa consulta apresentando, na altura sob corticoterapia (deflazacorte 15/30 mg/dia), TC torácica sobreponível ao inicio da doenca, nodulos cutáneos múltiplos nos dedos, nariz, cotovelos, intercalados com tofos gotosos, ambos desfigurantes e incapacitantes para a sua actividade profissional. Apresentava ainda lesoes de lúpus pérnio e também placas cutáneas no dorso e face. Referia artralgias difusas mais acentuadas nas pequenas articulacoes. Laboratorialmente mantinha alteracao das provas de funcao hepática, ECA elevada e ácido úrico oscilando entre 10,5 e 11 mg/dL; apesar da terapéutica quase continua com colchicina, anti inflamatorios nao esteróides e alopurinol.

Dado a cronicidade da doenca, a profusao das lesoes cutáneas e sua repercussao profissional e social e a dependéncia de corticóides, com resultados insuficientes, o doente foi proposto para terapéutica com Infliximab.

Completou um ano de tratamento com Infliximab (9 ciclos), sem intercorréncias e com excelente resposta: houve um desaparecimento total das placas cutáneas e desaparecimento de mais de 95 % dos nodulos cutáneos com uma melhoria estética notável ao nivel da face, bracos e maos. Do ponto de vista radiológico, resolucao quase total mantendo apenas um aglomerado subcarinal e, laboratorialmente, normalizacao da ECA e transaminases e Gama-GT no limite superior da normalidade.

No entanto, nao foi possivel a reducao da corticoterapia pela persisténcia da hiperuricémia. De realcar que o doente referiu agravamento da gota com a terapéutica com Infliximab traduzido por mais episodios de artrite gotosa e queixas álgicas mais acentuadas.

Doente n.° 3

Doente de 60 anos, sexo masculino, raca branca, ex-fumador. O diagnóstico de sarcoidose foi feito em 1991 apresentando 18 anos de evolucáo. Na altura do diagnóstico apresentava envolvimento pulmonar estádio II e cutáneo com nódulos volumosos, com cerca de 5cm de diámetro, dolorosos e desfigurantes, que náo permitiam o decúbito. Referia também queixas de fadiga, associado a uma fraca toleráncia ao esforco. Laboratorialmente havia a salientar ECA elevada e linfocitose (28 %) no lavado broncoalveolar (LBA). As provas de funcáo respiratória apresentavam uma diminuicáo do índice de Tiffenaud (74). O diagnóstico de sarcoidose foi confirmado por biopsia de um gánglio mediastínico.

O doente foi submetido a terapéutica com corticoterapia e hidroxicloroquina, sem qualquer melhoria e, por se tratar de uma situacáo incapacitante, optou-se pelo tratamento com Infliximab.

O doente completou 11 ciclos de Infliximab, sem intercorréncias, com resolucáo total do envolvimento pulmonar e reducáo de 50 % dos nódulos subcutáneos tendo estes deixado de ser dolorosos. Foi possível a suspensáo da terapéutica com corticoterapia e hidroxicloroquina. As provas de funcáo respiratórias normalizaram e o doente deixou de referir queixas de fadiga.

Doente n.° 4

Doente com 45 anos, sexo masculino com 27 de evolucáo da doenca. Aos 18 anos, por esplenomegalia, foi submetido a laparoscopia exploradora que foi inconclusiva, revelando apenas adenopatias abdominais. Aos 21 anos foi esplenectomizado. Aos 26 anos surgiram as primeiras alteracoes na radiografia de tórax (compatível com estádio II) que motivaram a realizacáo de pleuroscopia com consequente diagnóstico de sarcoidose. Nesta altura constatou-se também envolvimento hepático (hepatomegalia e elevacáo das provas de funcáo hepática), cutáneo (placas cutáneas dispersas pelo tronco), gánglios linfáticos e de um nódulo etmoido-maxilar. O doente referia queixas de cansaco de esforco, fadiga e tosse seca.

Realizou múltiplos cursos de corticoterapia, com agravamento sempre após a suspensáo, e intoleráncia

Figura 2 Radiografia de tórax do doente n.° 4 na altura do diagnóstico (A) e após evolucáo para estádio IV (B).

a outros fármacos: azatioprina, metotrexato e hidroxicloroquina. Antes de iniciar Infliximab encontrava-se dependente de deflazacorte 7,5mg/dia, mas apesar da terapéutica constatou-se evolucao do envolvimento pulmonar para fibrose (estádio IV) (fig. 2A e 2B).

Iniciou tratamento com Infliximab devido a extensao e instabilidade da doenca e também pela dependéncia da corticoterapia.

O doente completou 8 ciclos de Infliximab perfazendo um ano de tratamento e, apesar do doente referir uma melhoria subjectiva, esta nao foi objectivada. Durante o período de terapéutica houve possibilidade de reducao da corticoterapia para 3 mg/dia. Durante o decurso do tratamento constatou-se o desenvolvimento de autoanticorpos e anticorpos anti-histonas, sem sintomas associados.

Doente n.° 5

Doente com 63 anos, sexo masculino, com 8 anos de evolucao da doenca. Na altura do diagnóstico o doente encontrava-se assintomático mas com alteracao persistente das provas de funcao hepática, levando a realizacao de biopsia que revelou numerosos granulomas epitelióides sem necrose. Nesta altura evidenciou-se também a presenca de hepatoesplenomegalia, envolvimento hematológico (leucopenia, neutropenia e linfopenia) e envolvimento pulmonar estádio III (discreto padrao micronodular nos lobos superiores, inferiores e médio, com localizacao predominantemente peri-hilar e um discreto espessamento dos septos interlobulares no lobo inferior direito). A biópsia bronquica revelou a presenca de granulomas epitelióides.

O doente realizou prova terapéutica com azatioprina, que suspendeu por agravamento de leucopenia e trombocitopenia, sem melhoria das provas de funcao hepática mas, apesar de tudo, com melhoria do padrao pulmonar.

Iniciou tratamento com Infliximab devido a cirrose hepática com uma evolucao rápida e por falta de tratamento alternativo. O doente ainda nao apresentava critérios para transplante hepático (fig. 3).

Completou 8 ciclos de terapéutica com Infliximab mantendo provas de funcao hepáticas flutuantes mas quase nunca nos valores normais e leucopenia e trombocitopenia persistentes. Desenvolveu anticorpos anti-histonas, autoanticorpos e anticorpos anti DS DNA, sem no entanto referir quaisquer sintomas de novo. A TC tóraco-abdominal revelou a resolucao do envolvimento do parénquima pulmonar, salientando no entanto presenca de hipertensao pulmonar significativa e esplenomegalia moderada e varizes esofágicas.

Doente n.° 6

Doente do sexo masculino, 29 anos, raca branca, pintor de automóveis e nao fumador, com diagnóstico de sarcoidose com sete anos de evolucao. O diagnóstico foi feito no contexto de queixas de astenia e perda ponderal, com a biopsia bronquica a apresentar granulomas epitelióides. Naquela altura apresentava envolvimento pulmonar com adenopatias mediastínicas e hilares e, nalguns pontos da periferia dos campos pulmonares com esboco de micro-nodulacao dispersa, sobretudo nos lobos inferiores (estádio II) e também cardíaco (cintigrafia do miocárdio

compatível com envolvimento cardíaco) tendo iniciado corticoterapia em baixa dose.

Manteve-se assintomático até 2006, altura em que iniciou quadro caracterizado por parésia facial, disartria, diplopia e ataxia da marcha, documentando-se neste contexto o envolvimento do sistema nervoso central. A ressonância magnética nuclear (RMN)-CE revelava infiltraçao granulomatosa da regiao hipotalâmica e peri-quiasmática com extensao cisternal aos núcleos da base com predominio direito e regiao sub-calosa. Foi submetido a corticoterapia em alta dose nunca se tendo conseguido o seu desmame dadas as frequentes agudizaçôes da doença caracterizadas por parésia facial, disartria, diplopia e ataxia da marcha, que condicionaram múltiplos internamentos. Nestes internamentos o doente era submetido a pulsos de corticoterapia e em Agosto de 2007 iniciou terapéutica com azatioprina 150 mg/dia, mantendo prednisolona a 60 mg/dia.

Foi enviado à nossa consulta em Fevereiro de 2008 e, dada a refractariedade da doença à terapéutica convencional, optou-se por suspender a azatioprina e iniciar Infliximab.

Após 3 ciclos e com reduçao da corticoterapia (prednisolona 50 mg/dia), o doente foi internado por espondilodiscite a Stafilococcus aureus meticilino-sensível, tendo cumprido 42 dias de antibioterapia com flucloxacilina com resoluçao da infecçao. Posteriormente foi possível reduzir a prednisolona para 20 mg/dia.

Após o 6.° ciclo o doente referiu quadro de diminuiçào de força nos membros inferiores de predomínio central e quedas frequentes sem alteraçao do estado de consciéncia. Constatou-se, nesta altura, a existencia de uma hipernatrémia grave (169,7 mmol/L). Após exclusao de diabetes insípidos consideramos tratar-se de uma desregulaçao do osmorreceptor central secundária à sarcoidose, cujo tratamento tem consistido no aumento da ingestao hídrica diária. Nao se voltaram a registar novos episódios de hipernatrémia grave nem de diminuiçào da força muscular. Repetiu nesta altura RMN-CE demonstrando-se agora total resoluçao das lesóes no sistema nervoso central (SNC) e aspectos normais da hipófise, haste pituitária e regiao hipotalâmica (fig. 4B e D).

Por queixas de hipotensao postural mantidas realizou ressonância magnética cardíaca que confirmou o envolvimento miocárdico pela sarcoidose.

Actualmente, após 11 ciclos de Infliximab mantém hipotensao postural frequente mas encontra-se melhor das queixas de dificuldade motora e sem disartria, nem envolvimento pulmonar, mantendo-se sob terapéutica com Infliximab e corticóides (prednisolona 15 mg/dia).

Figura 3 Exuberancia do envolvimento hepático e esplénico do doente n.° 5.

Figura 4 Envolvimento neurológico no doente n.° 6, antes (A e C) e após (B e D) o tratamento com Infliximab.

Doente n.° 7

Doente do sexo feminino, 36 anos, raca branca e doméstica, com diagnóstico de sarcoidose com 1,5 anos de evolucao.

Antecedentes de epilepsia desde os 13 anos, controlada com carbamazepina, e de cefaleias com vários anos de evolucao. O diagnóstico de sarcoidose, em Marco de 2008, foi feito no contexto de agravamento das cefaleias associado a diminuicao da acuidade visual (de predominio no olho direito). Realizou TC-CE que demonstrou a presenca de uma lesao do quiasma óptico. Este estudo foi complementado com RMN-CE que evidenciou lesao bilobulada do quiasma óptico com captacao de contraste, sem edema e cuja etiologia seria de provável natureza tumoral. Realizou nesta altura TC tórax, que mostrava apenas adenopatias mediastinicas milimétricas sem envolvimento do parénquima (estádio I). Iniciou corticoterapia com metilprednisolona, mas dado o agravamento da acuidade visual e por nao se conseguir fazer o seu desmame, foi submetida a craniotomia com biópsia de lesao do nervo óptico direito com evidéncia de granulomas epitelióides do tipo sarcoide. Esta doente nao apresentava a presenca de Bacilo de Koch ou fungos em exames culturais. Foram realizadas biopsias bronquicas e pulmonares transbronquicas que eram normais, mas a relacao no LBA de linfócitos CD4/CD8 era de 4,3, reforcando a hipótese diagnostica de sarcoidose.

Foi entao enviada a nossa consulta para seguimento, passando a estar sob prednisolona 40 mg/dia. Por referir agravamento da acuidade visual do olho esquerdo, dor com os movimentos oculares e cefaleias foi observada pela oftalmología, que objectivou agravamento da disfuncao visual (TC órbitas demonstrou um aumento da espessura do nervo óptico esquerdo). Fez pulsos de metilprednisolona EV, aumentou corticoterapia oral (prednisolona 80 mg/dia) e associou metotrexato 15 mg/semana com melhoria significativa após uma semana.

Após 2 meses desta terapéutica, iniciou desmame progressivo de corticoterapia para 60mg/dia, tendo-se, verificado novamente um agravamento da acuidade visual esquerda. A RMN-CE evidenciou uma maior extensao de captacao na porcao pré-quiasmática do nervo óptico direito e um espessamento da haste pituitária que se prolongava pelo infundibulum até ao hipotálamo direito.

Dado o agravamento clínico e radiológico mesmo sob altas doses de imunossupressao, um aumento ponderal marcadíssimo (pesava na altura 111 kg) e o aparecimento de HTA e diabetes mellitus secundária optou-se por iniciar Infliximab.

Após 3 ciclos de Infliximab a doente já conseguia ler sem dificuldade e repetiu RMN-CE onde nao se definiam realces anómalos do quiasma óptico, nervos ópticos ou da regiao peri-quiasmática. Foi reduzida imunossupressao (prednisolona para 25 mg/dia e metotrexato para 12,5 mg/semana).

Após 5 ciclos de terapéutica, foi internada por suspeita de toxidermia secundária ao Infliximab por apresentar eritema figurado nos membros inferiores compatíveis com toxidermia, mas a biopsia cutânea apenas demonstrou um infiltrado linfocitário perivascular superficial inespecífico. Repetiu TC-tórax que nao evidenciava doença activa e os auto-anticorpos foram negativos. Neste internamento, desenvolveu lesoes supra-ciliares esquerdas compatíveis com Herpes zoster pelo que completou tratamento com aciclovir.

Actualmente completou 6 ciclos de Infliximab, mantendo-se assintomática, com acuidade visual 10/10 e possibilidade de reduçao progressiva da imunossupressao (prednisolona 15 mg/dia e metotrexato 10 mg/semana) com consequente perda ponderal.

Doente n.° 8

Doente do sexo feminino, 49 anos, raça branca, nao fumadora e sarcoidose com 15 anos de evoluçao.

O diagnóstico de sarcoidose foi feito aos 35 anos no contexto de excisao de nódulo peri-labial, tendo a histologia revelado a existéncia de granulomas. Apresentava na altura ECA e calcémia normais. Aos 37 anos surgiram novos nódulos dispersos nos membros inferiores, autolimitados, que nao foram biopsados.

Nos 2 anos que se seguiram referiu a existéncia de episódios auto-limitados e recorrentes de diplopia acompanhados de diminuiçao da força muscular nos membros superiores e inferiores (mais marcados à esquerda). Realizou RMN cervical que documentou a existéncia de lesoes sugestivas de processo desmielinizante (esclerose múltipla). Este estudo foi complementado com avaliaçao sumária do encéfalo, onde também foi possível identificar imagens francamente sugestivas de placas desmielinizantes, embora em escasso número. Nessa altura realizou TC tórax que nao evidenciou quaisquer alteraçoes que sugerissem o diagnóstico de sarcoidose e o electromiograma era, também, normal.

Iniciou entao tratamento imunossupressor com Interferao b-1A, mantendo contudo, mesmo sob esta terapéutica, cerca de dois episódios de agudizaçao por ano. Estes caracterizavam-se por alteraçoes da marcha com quedas frequentes, pé pendente e parestesias dos membros superior e inferior esquerdos. Estes surtos eram tratados com corticoterapia EV durante cerca de 5 dias, obtendo-se a sua resoluçao num período máximo de 1 més.

A partir dos 45 anos, apresentou sempre doença estável, sem novos surtos neurológicos, até que, em 2007 (com 47 anos), referiu a persisténcia de queixas de pé pendente e o aparecimento de nódulos sub-cutâneos dolorosos dispersos. A biópsia de um destes nódulos revelou a existéncia de múltiplos granulomas epitelióides. Nesta altura repetiu TC tórax que documentou a presença de pequenas formaçoes ganglionares mediastínicas e hilares bilaterais que nao se encontravam presentes anteriormente (estádio I). Na sequéncia desta investigaçao apresentou sempre ECA, calcémia e capacidade de difusao de CO normais. Foi submetida a broncofibroscopia, cuja biopsia brônquica demonstrou a presença de granulomas e o LBA tinha uma relaçao de linfócitos CD4/CD8 de 6,6.

Considerou-se entao o diagnóstico de sarcoidose com envolvimento pulmonar estádio I, cutâneo e neurológico, pelo que suspendeu interferao e iniciou corticoterapia oral com prednisolona 30 mg/dia.

Apesar de se ter assistido a resolucao praticamente total das adenopatias, dado a manutencao das queixas neurológicas (desequilibrio e pé pendente) e por ter desenvolvido um síndrome depressivo grave com o inicio da corticoterapia optou-se por iniciar terapéutica com Infliximab, tendo sido feito desmame progressivo de corticoterapia até ao 6.° ciclo. Documentou-se uma franca melhoria das lesoes cutáneas quanto ao número e dor. Nao houve, no entanto, alteracao significativa da sintomatologia neurológica, pelo que se optou por suspender terapéutica com Infliximab ao 7.° ciclo e reiniciar prednisolona 10 mg/dia associada a metotrexato 12,5 mg/semana. Após 10 meses da última administracao de Infliximab, as queixas neurológicas tém-se mantido estáveis, tendo-se conseguido diminuir a prednisolona para 5 mg/dia. No decurso desta medicacao houve o aparecimento de auto anticorpos ANA positivo sem qualquer sintomatologia associada.

Doente n.° 9

Doente do sexo feminino, 47 anos e sarcoidose com 12 anos de evolucao. O diagnóstico foi feito na sequéncia de investigacao de leucopénia. A salientar, nesta altura, envolvimento pulmonar estádio II com adenopatias mediastínicas, hilares e padrao micronodular pulmonar bilateral e obstrucao crónica bilateral e desfigurante dos sacos lacrimais com supuracao persistente e necessidade de múltiplas cirurgias.

Foi medicada com corticoterapia, durante um ano, com melhoria inicial mas recidiva após o desmame, passando a estar dependente de prednisolona 10 mg/dia e metotrexato 5 mg/semana com melhoria do envolvimento pulmonar (estádio I) mas sem melhoria dos sintomas da glándula lacrimal.

Iniciou Infliximab na tentativa de controlo da supuracao lacrimal e, após 4 ciclos, houve possibilidade de suspender corticoterapia e metotrexato. Nessa altura desenvolveu lesoes cutáneas vesiculosas periorbitárias "de novo", cujas biopsias nao revelaram granulomas nem lesoes de toxidermia.

Após 5 ciclos iniciou queixas de tosse e fadiga, realizou TC tórax que revelou imagem sugestiva de pneumonia organizativa, tendo se optado pela suspensao de Infliximab. Após a resolucao espontánea desta lesao pulmonar, houve reaparecimento de sarcoidose estádio II, pelo que reiniciou prednisolona 10 mg/dia e metotrexato 5 mg/sem.

Após a suspensao da terapéutica com Infliximab, há a referir um quadro sugestivo de acidente isquémico transitório (AIT). A investigacao etiológica realizada nessa altura excluiu o envolvimento neurológico pela sarcoidose por RMN-CE com gadolínio, tendo-se, no entanto, detectado anticorpos antifosfolípidos positivos. A doente iniciou terapéutica com anticoagulacao oral que mantém.

Actualmente, 18 meses após último ciclo de Infliximab, a doente encontra-se assintomática, sem recorréncia da supuracao lacrimal e sem envolvimento pulmonar (estádio 0), sob terapéutica com prednisolona 5 mg/dia e metotrexato 5 mg/sem.

Doente n.° 10

Doente de 41 anos, sexo feminino, com 3 anos de evolucao da doenca. O diagnóstico foi feito no contexto de diminuicao

da tolerancia ao esforco, mialgias, artralgias e perda ponderal. Apresentava envolvimiento pulmonar extenso com espessamento septal e micronodulacäo exuberante (estádio III), com um padräo de restricäo nas provas de funcäo respiratória (capacidade pulmonar total-75) e diminuicäo da difusäo (DLCO-SB 79 mmol/min/kPa).

Na altura do diagnóstico realizou um ciclo de corticoterapia, com desaparecimento do padrao micronodular mas rápida evolucäo para fibrose pulmonar, mantendo, no entanto, persistencia de sintomas constitucionais e artralgias.

Neste contexto optou-se por iniciar Infliximab com o intuito de impedir a evolucao para fibrose pulmonar, estádio IV.

Após 5 ciclos de Infliximab a doente referia melhoria da fadiga e dores articulares e as provas de funcao respiratória evidenciavam também uma melhoria da DLCO, mas houve reaparecimento da micronodulacäo pulmonar. Foi nesta altura ponderada a eventual suspensäo desta terapéutica; no entanto optou-se pela continuacäo do Infliximab com associacäo de prednisolona 10 mg/dia.

Completou 9 ciclos de Infliximab com desaparecimento total da micronodulacäo, persistindo as alteracoes fibróticas. Esta melhoria possibilitou a reducao da corticoterapia para 5 mg/dia. As provas de funcäo respiratória normalizaram.

Actualmente, 4 meses após a suspensäo de Infliximab, a doente mantém artralgias e surgiu uma camara de pneumotórax de pequenas dimensoes a direita, sem indicacäo para drenagem (fig. 5).

Discussäo

Há dois aspectos da resposta granulomatosa na Sarcoidose: o evento inicial, que leva a formacäo de granulomas, e a sua evolucäo para doenca crónica ou para a resolucäo. Na forma de apresentacäo aguda, há uma elevada proporcäo de linfócitos CD4+ no lavado bronco alveolar. Estas células T estäo activadas e esta activacäo está associada com a activacäo de macrófagos, producäo de interferäo e formacäo de granulomas, e tem sido considerado como um exemplo de resposta TH1. Na maior parte dos doentes, a resolucäo da resposta granulomatosa ocorre nos dois a cinco anos seguintes e está relacionada com um influxo de linfócitos CD8+. As citocinas associadas com doenca crónica säo IL-8, IL-12 e TNF-a2.

O TNF-a é uma proteína de 17,5 kd, que tem um papel importante nas respostas imunes mediadas por células e estimuladas por antigénios e no desenvolvimento de

Figura 5 Imagem de pneumotórax e alteracoes fibróticas na última TC tórax da doente n.° 10.

granulomas sem caseificacao numa variedade de doencas. O TNF-a tem um papel importante na patogénese de muitas doencas inflamatorias crónicas. Sabe-se que tem uma funcao activa na modulacao da inflamacao granulomatosa na sarcoidose, participando na inducao e manutencao dos granulomas34. Níveis elevados de TNF-a parecem ter uma relacao directa com a progressao da doenca.

O Infliximab é um anticorpo monoclonal que vai inibir a actividade do TNF-a, ligando-se ao TNF-a solúvel transmembranar e formando um complexo estável que impede a uniao desta citocina com o seu receptor. Esta ligacao vai levar a neutralizacao do TNF-a, inibindo a sua accao depois da sua libertacao pelos macrófagos pulmonares e outras células. Deste modo é impossível o desenvolvimento de granulomas, passo fundamental na patogenia da sarcoidose. A terapéutica para bloqueio do TNF-a com Infliximab ou etanercept é eficaz em muitas doencas como artrite reumatóide, doenca de crohn, espondilite anquilosante e artrite psoriática5-7.

Na sarcoidose nao há consensos no que respeita as indicacoes, doses ou duracao do tratamento com Infliximab, nem na avaliacao da resposta a este mesmo tratamento. Há, no entanto, alguns estudos18-11 que demonstram que este fármaco pode ser eficaz no tratamento dos doentes com sarcoidose.

O nosso estudo procura descrever a evolucao de um grupo de doentes tratados com Infliximab. Este fármaco foi escolhido porque os doentes apresentavam uma ou mais das seguintes situacoes:

A- doentes dependentes de corticoterapia; B - doentes que nao toleraram os efeitos secundários da

terapéutica instituída; C - doentes sem outras alternativas terapéuticas.

Na generalidade o Infliximab foi bem tolerado no nosso grupo de doentes. Apenas duas doentes nao completaram um ano de tratamento; uma, por auséncia de resposta e, a segunda, por aparecimento de pneumonia organizativa. Nao houve casos de linfoma ou outras doencas malignas nos doentes estudados. Nenhum dos nossos doentes apresentou reaccoes alérgicas ou anafiláticas.

Nao houve efeitos secundários importantes atribuíveis a esta terapéutica, a excepcao da referida doente que desenvolveu um quadro de pneumonia organizativa com posterior resolucao espontanea. Há a salientar um aumento da producao de auto-anticorpos, descrito por outros autores1213 e constatado em trés dos nossos doentes. Nenhum destes doentes apresentou sintomas "de novo" que pudessem ser associados a este valor analítico. No caso da doente com AIT fica a dúvida se este terá sido secundário aos anticorpos antifosfolípidos e se estes terao surgido como consequéncia da administracao de Infliximab.

Dado que a apresentacao clínica de sarcoidose pode, em muitos casos, ser semelhante a tuberculose, esta foi excluída em todos os nossos doentes através da realizacao de broncofibroscopia com colheita de lavado broncoalveolar, secrecoes bronquicas e biopsias bronquicas para exame cultural e pesquisa de Mycobacterium tuberculosis. Durante o período de terapéutica com Infliximab a maior parte dos nossos doentes nao desenvolveu infeccoes pulmonares ou extra-pulmonares graves, apesar de ser conhecido nestes doentes um maior risco para infeccoes a agentes

oportunistas14^. Nem mesmo os dois doentes com doença cavitada (estádio IV) apresentaram casos de infecçào por fungos, tuberculose ou outros agentes oportunistas.

Há apenas a referir um doente com lesoes supra-ciliares esquerdas compatíveis com Herpes zoster e outro que desenvolveu Espondilodiscite a Stafilococcus aureus meticilino-sensível. Ambas as situaçoes resolveram com terapéutica dirigida.

O Infliximab foi eficaz no tratamento do envolvimento cutáneo, neurológico, da glándula lacrimal e, em alguns casos, pulmonar. Os envolvimentos hepáticos e esplénicos nao evidenciaram resposta a esta terapéutica.

Houve importante melhoria em cinco doentes com manifestaçoes cutáneas, nalguns casos com resoluçao total das lesoes. O envolvimento cutáneo tem sido referido na literatura w7^" como apresentando uma significativa resposta a esta terapéutica.

Dos trés casos de neurosarcoidose, dois deles apresentaram uma melhoria espectacular ao ponto de actualmente estarem praticamente assintomáticos sem necessitarem de doses exageradas de outros imunossupressores. No entanto, há ainda dados insuficientes para apoiar o Infliximab como terapéutica de primeira linha para a neurosarcoidose, mas ela é, sem dúvida, uma esperança como segunda linha nos doentes com neurosarcoidose grave refractária ao tratamento convencional.

No caso da doente com sarcoidose da glándula lacrimal, esta é uma localizaçào pouco frequente com manifestaçoes também pouco habituais. A opçao pelo Infliximab foi pela auséncia de resposta a outras terapéuticas alternativas e pela implicaçao destas manifestaçoes na vida diária da doente. O resultado foi positivo e a doente está actualmente assintomática deste ponto de vista apesar de ter necessidade de terapéutica com prednisolona e metotrexato em baixa dose.

Nos casos de sarcoidose pulmonar os resultados sao mais variáveis. Todos os doentes apresentavam envolvimento pulmonar, desde o estádio I até ao IV. Constatou-se uma melhoria em quatro doentes e uma resoluçao total noutros quatro. Houve uma doente cujo envolvimento pulmonar agravou sob terapéutica com Infliximab, com necessidade de associar prednisolona e outra que nao demonstrou qualquer resposta.

Foi possível reduzir ou suspender a terapéutica imunosupressora em nove dos dez doentes, o que sugere que, uma vez que a inflamaçao mais agressiva é controlada, este controlo pode ser mantido com doses mais baixas destes fármacos.

Conclusâo

O Infliximab parece ser eficaz no tratamento de doentes com sarcoidose refractária ou que desenvolvem efeitos secundários ao regime terapéutico habitual de corticóides ou outros agentes imunossupressores.

Parece ser particularmente eficaz no tratamento de sarcoidose cutánea e neurológica e é também importante para permitir a reduçao de dose das terapéuticas associadas.

Actualmente há dados insuficientes que permitam recomendar a terapéutica com Infliximab como primeira linha para sarcoidose, mas é definitivamente uma opçao nos casos mais refractários. A dose óptima, duraçao de terapéutica e toxicidade a longo prazo do Infliximab ainda terá de ser avaliado em estudos prospectivos.

É, no entanto, necessário manter uma vigiláncia apertada destes doentes, para identificar rapidamente efeitos secundários que possam surgir, e ainda sao pouco conhecidos os efeitos a longo prazo desta terapéutica. A reactivaçao de sarcoidose pulmonar no contexto da terapéutica com Infliximab é uma questao ainda em aberto.

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