Scholarly article on topic 'Breast Cancer - Clinical Implication'

Breast Cancer - Clinical Implication Academic research paper on "Clinical medicine"

0
0
Share paper
Academic journal
Journal of Medical Biochemistry
OECD Field of science
Keywords
{""}

Academic research paper on topic "Breast Cancer - Clinical Implication"

UDK 577.1 : 61 ISSN 1452-8258

JMB 26: 134-143, 2007 Professional paper

Strucni rad

KARCINOM DOJKE - KLINICKE IMPLIKACIJE

BREAST CANCER - CLINICAL IMPLICATION

Slalana Filipovic, Aleksandra Filipovic, Vladimir Stojiljkovic, Ivana Misic, Vrbic Svetislav, Pejcic Ivica, Zorica Stanojevic

Clinical Centre of Nis, Clinic of Oncology, Faculty of Medicine, University of Nis, Nis

Kratak sadrzaj: Karcinom dojke (KD) je bolest komplek-sne etiologije, prezentacije, karakteristika tumora i odgovo-ra na terapiju. Starosna dob predstavlja najznacajniji faktor rizika, koji zajedno sa genetskom predispozicijom, trajanjem i prirodom reproduktivnog perioda zene (rana menarha-ka-sna menopauza, nuliparitet, kasna prva trudnoca, ne-do-jenje), i delovanjem spoljasnjih faktora rizika (nutricija, fizi-cka aktivnost, pusenje), cini KD najcescim malignitetom u zena. Vodeci simptom jeste bezbolna, cvrsta, nepravilno ogranicena masa u dojci. Dijagnoza se postavlja kombina-cijom fizickog pregleda, biopsije i neke od imidzing tehnika (mamografija, ultrazvuk, MR). Najznacajniji prognosticki pa-rametri su velicina tumora, nodalni status, histoloski gra-dus, status hormonskih receptora. Hirurgija je i dalje osno-va terapijskog pristupa, sa zracnom-, hemio-, hormono- ili ciljanom- terapijom, ili kombinacijom nekih od navedenih terapijskih modaliteta. I danas je petogodisnje prezivljava-nje od KD manje od 55%, sto navodi na potrebu sto hitni-jeg uvodenja individualizovanog tretmana ove bolesti u kli-nicku praksu.

Kljucne reci: karcinom dojke, prognosticki parametri, te-rapijski pristup

Summary: Breast cancer (BC) is a disease underlined by a complex aetiology, natural history and disease behaviour. Age is the greatest risk factor, which coupled with genetic predisposition, hormonal phenotype, reproductive profile and extrinsic factors, make BC the commonest malignancy in women (23%).The most frequent presenting symptom of BC is a hard, painless, irregular lump. Profile of BC, respective of it's growth and invasiveness capacity is diverse. Principle prognostic indicators are nodal status, tumour size, histological grade and hormonal receptor status. Diagnosis is achieved by the combination of physical examination, FNAC or core biopsy and breast imaging (mammography/ ultrasound). Surgery remains the mainstay of BC treatment, with or without radiation therapy, chemotherapy, hormonal manipulation, and state-of-the-art targeted treatment. Even in this day-and-age, less than 55% of BC sufferers have an overall survival longer than 5 years. This raises an alarm to bring the long awaited and much researched patient-tailored treatment to the clinic at the fastest possible pace.

Keywords: Breast cancer, prognostic parameters, therapy approach

Od karcinoma u svetu svake godine oboli vise od 11 miliona ljudi, 7 miliona bolesnica umire od po-sledica karcinoma razlicitih lokalizacija. Ukoliko se ovaj trend nastavi za 15 godina bice vise od 16 miliona novoobolelih godisnje i vise od 10 miliona umr-lih godisnje (1).

Adresa autora: Slalana Filipovic

Klinika za onkologiju, Klinicki centar Nis i Medicinski fakultet Univerziteta u Nisu, Bulevar dr. Zorana Dinlica 48, 18000 Nis e-mail: filipovic_sl@yahoo.co.uk

Karcinom dojke predstavlja najcesci vid maligni-teta kod zena sirom sveta i cini vise od 20% svih ma-lignih bolesti u zenskoj populaciji. U Srbiji od karcinoma dojke boluje oko 15 000 zena a broj novoobolelih godisnje je veci od 4 000. Na zalost ne smemo za-nemariti cinjenicu da se u trenutku postavljanja dijag-noze samo kod trecine zena Srbije radi o bolesti u ra-nom stadijumu a da gotovo dve trecine zena ima re-gionalno prosirenu bolest ili regionalne metastaze,sto znacajno umanjuje sanse za njihovo izlecenje. U SAD i Evropi se najvise napredovalo pa se tumor velicine do 2 cm (T1), registruje u 70-80% slucajeva (u Srbiji manje od 20%) sto uz adekvatan onkoloski tretman doprinosi visokom procentu 5-godisnjeg i 10-togodi-snjeg prezevljavanja.

Ucestalost karcinoma dojke se postepeno pove-cava pocevsi od cetvrte dekade zivota, mada se danas neretko javlja i pre 30. godina sto je u proslosti bila prava retkost. U svetu incidencija karcinoma dojke povecava se za 1-2% godisnje, zbog cega se proce-njuje da ce u prvoj deceniji treceg milenijuma gotovo milion zena oboleti od karcinoma dojke sirom sveta (2, 6). Zahvaljujuci ogromnim naporima posebno is-kazanim kroz uvodenje organizovanog »skrininga« za karcinom dojke, novih metoda rane dijagnostike i ci-ljane onkoloske terapije, smrtnost karcinoma dojke u Americi i EU iz godine u godinu opada tako da je za zadnjih 35 godina smrtnost smanjena za vise od 35%. Za razliku od razvijenog sveta gde broj obolelih raste (jer na incidenciju na ovom stepenu razvoja nauke ne moze se uticati) a broj umrlih rapidno pada, u Srbiji iz godine u godinu raste i broj obolelih i broj umrlih od karcinoma dojke. Ova cinjenica je alarm da kao drza-va moramo uciniti sve da adekvatnom edukacijom, organizacijom centara za dojku (kroz koje je razvijeni svet postigao zavidne rezultate), obezbedimo zenama Srbije i uopste zenama zapadnog Balkana bar pribli-zno iste mogucnosti rane dijagnostike i ciljane terapi-je karcinoma dojke (3).

Faktori rizika za razvoj karcinoma dojke

Faktori za nastanak karcinoma dojke su:

1. Pozitivna licna i porodicna anamneza karcinoma dojke

2. Mutacije na genima BRCA1 (hromozom 17) i/ili BRCA2 (hromozom 13) koje se povezuju sa na-slednom formom karcinoma dojke kod zena mla-dih od 30 godina, kao i sa udruzenom povecanom incidencijom karcinoma jajnika.

- rana menarha ( pre 12. godina)

- kasna menopauza ( posle 55. godina)

- kasni nuliparitet (posle 30. godina)

- multipla trudnoca posle 35. godina

- nedojenje nakon porodaja

- neradanje

- arteficijalni abortus pre prvog porodaja

4. Upotreba hormona:

- premenopauzalna visegodisnja upotreba preparata estrogena, npr. oralni kontraceptivi (>10 godina)

- postmenopauzalna supstituciona hormonska tera-pija duze od 5 godina

5. Prethodna dijagnoza benignih promena u dojci (4, 5):

- atipicna duktalna hiperplazija, lobularna hiperplazi-ja

- lobularni karcinom in situ

- papilomi

Prevencija karcinoma dojke

U prevenciji karcinoma dojke mogu se primenji-vati profilakticke hirurske intervencije, hemoprevenci-ja i mere sekundarne prevencije.

Pofilakti~ke hiru{ke intervencije podrazumevaju odstranjenje obe dojke, uz rekonstrukciju i/ili odstra-njenje oba jajnika sa jajovodima (7). Ova hirurska procedura namenjena je zenama koje spadaju u viso-ko rizicnu grupu za oboljevanje od karcinoma dojke, pre svega kod nosilaca BRCA1 genske mutacije(8). Postoje 2 oblika ove procedure. Prvi se primenjuje kod zena koje nisu nikada bolovale od karcinoma dojke ali su nosioci genskih mutacija i podvrgavaju se bi-lateralnoj mastektomiji dok drugi oblik predstavlja kontralateralnu mastektomiju kod zena koje su obole-le od karcinoma dojke. Kontralateralna mastektomija se ranije dosta cesto primenjivala vec u vreme terapije obolele dojke dok se danas, zbog mogucnosti bo-lje procene rizika, smanjila njena ucestalost primene.

Hemoprevencija podrazumeva primenu lekova ili drugih preparata u cilju smanjenja rizika za nastanak odredenog oboljenja. Kao potencijalni agensi najvise se istrazuju:

- vitamini,

- tamoksifen (antiestrogen),

- inhibitori aromataze (Aromazin),

- nesteroidni antireumatici (aspirin, ibuprofen).

Nazalost, rizik oboljevanja od karcinoma dojke ni-jednom merom nije moguce u potpunosti ukloniti, tako da je neophodna sekundarna prevencija, koja podrazumeva programe »skrininga« i rane dijagnostike.

»Skrining« podrazumeva organizovanu primenu »skrining« testa u zdravoj populaciji i preliminarno ot-krivanje jos neprepoznatih slucajeva bolesti. Masovni »skrining« organizuje se za definisanu populaciju ne-ke teritorije (cele zemlje, regiona, opstine i dr.) uz sla-nje poziva za pregled svim osobama koje spadaju u ciljnu grupu. Oportuni »skrining« podrazumeva oba-vljanje »skrining« pregleda u osoba iz ciljne grupe koje se same jave, ili koje su se iz drugog razloga obra-tile zdravstvenoj sluzbi. Najvecu efikasnost imaju masovni organizovani »skrining« programi sa slanjem poziva za »skrining« pregled (9).

Prema preporukama Evropske Unije, »skrining« karcinoma dojke treba sprovoditi putem mamograf-skih pregleda zena starosti od 50. do 69. godina i to na 2 do 3 godine uz organizovano pozivanje i prace-nje zena. Osnovni cilj ovakvih programa je smanjenje smrtnosti od karcinoma dojke. U navedenoj starosnoj grupi, »skrining« programi sprovodeni u Evropi i SAD doveli su do redukcije mortaliteta od 20 do 35%. Ka-da je rec o zenama starosti od 40. do 49. godina, po-daci o efektnosti ovih programa (u smislu odnosa ulo-zenih sredstava i ocekivanog ishoda, tj. smanjenja mortaliteta) nisu konzistentni, tako da jos uvek ne po-stoji jedinstven stav da li bi ovu starosnu grupu treba-

lo uvrstiti u programe »skrininga«. U zena ove zivotne dobi mamografija je manje osetljiva metoda, a broj intervalnih kancinoma (onih koji se ispolje izmedu dva »skrining« testa) veci, te postoji misljenje da, ako se uvrste u »skrining« program, mamografiju treba sprovoditi na 12 do 18 meseci.

Klinicka slika i dijagnoza karcinoma dojke

Vise od 85% dijagnostikovanih karcinoma dojke predstavlja manifestnu bolest sa sledecim simptomi-ma i znacima:

- tumefakt u dojci,

- neuobicajena razlika u obliku i velicini dojki,

- promene polozaja bradavice,

- sekret (krvav) iz bradavice,

- uvlacenje bradavice,

- crvenilo koze,

- otok sa kozom izgleda »koze pomorandze«,

- prosirene povrsne vene u kozi dojke,

- neuobicajen iscedak iz bradavice,

- osetljivost i bol u dojci.

U oko 10% slucajeva dijagnoza se postavlja u metastatskom stadijumu bolesti. Karcinom dojke ot-kriven u in situ (lokalizovanom) stadijumu ima peto-godisnje prezivljavanje od oko 85%. Ukoliko se bolest prosirila na ipsilateralne limfne noduse, procenat pre-zivljavanja opada na 56%, a na 10% u slucaju posto-janja udaljenih metastaza. Kod tumora manjih od 1 cm, svega 10% ima regionalne metastaze, dok je u 90% slucajeva u pitanju lokalizovana bolest. Moze se zakljuciti da su rana detekcija i dijagnoza promena u dojci kljucni momenat za dalji adekvatni tretman eventualne bolesti, a pre svega osnov za produzava-nje prezivljavanja i smanjenje mortaliteta zena obole-lih od karcinoma dojke (10).

Pored korektno uzete anamneze i fizikalnog pre-gleda, dijagnoza se postavlja na osnovu:

- ultrazvucnog pregleda dojki i/ili bilateralne mamo-grafije;

- radiografije pluca u dva pravca;

- EHO pregleda abdomena;

- radiografije kostanog sistema;

- osnovnih biohemijskih parametara

- nivoa biomarkera (CA 15-3, CA 27-29, CEA, TPA)

Dijagnosticka hirurgija karcinoma dojke

Dijagnosticka hirurgija ima sve veci znacaj u ra-nom otkrivanju raka dojke, posebno sa otpocinjanjem masovnog »skrininga«. Hirurg sve cesce eksplorise promene u dojci vidljive samo na mamografiji ili eksplorise displazne promene bez klinicki ili radiografski

evidentnog tumora. Dijagnosticka hirurgija treba da zadovolji dva cilja:

- da se odstrani suspektna zona, sumnjiv deo tkiva dojke na karcinom;

- da se ne narusi simetrican izgled dojke.

Kompetentnost u onkoloskoj hirurgiji dojke i is-kustvo su najbolji garanti da ce prvi cilj biti ispunjen, dok je poznavanje principa plasticne hirurgije garan-cija za drugi.

Dijagnosticka hirurgija se najcesce sastoji u od-stranjivanju palpabilnog tumora radi mikroskopskog pregleda. Tip tumorektomije zavisi od klinicke i radi-oloske slike. Ukoliko se radi o dobrocudnoj promeni, kao sto je fibroadenom u mlade zene, tumorektomija treba da bude postedna kako bi se izbegao gubitak glandularnog tkiva. Oziljak, takode, treba da bude sto manje uocljiv, postujuci principe plasticne hirurgije. Savetuje se submamarni pristup, s tim sto ponekad tumor moze biti veoma udaljen od incizije te se produzava vreme trajanja operacije.

Displazne promene svojom konzistencijom mo-gu da imitiraju tumor ali i da ga maskiraju, tako da ze-lja da se odstrani sto manje tkiva u cilju ocuvanja ob-lika dojke, moze da zavede hirurga da ne ukloni tumor iz dojke. Da bi se ove greske izbegle, insistira se na kvalitetnom preoperativnom klinickom i radiolo-skom pregledu kao i obelezavanju projekcije tumora na kozi, u lezecem polozaju bolesnice, neposredno pred operaciju. Odstranjeni tumor se uvek salje na hi-stopatoloski pregled, kako bi doktor i bolesnice bili sto detaljnije informisani o biologiji samog tumora.

Nove tehnologije za uzimanje tkivnih uzoraka, posebno kod malih nepalpabilnih lezija omogucavaju da se pod kontrolom ultrasonografije ili mamografije u lokalnoj anesteziji uzme vise tkivnih uzoraka koristeci kompjutersko navodenje i aspiraciju tkiva - mamotomi.

Mamarna duktoskopija je nova endoskopska metoda koja omogucava direktnu vizualizaciju intra-duktalnih premalignih ili malih malignih tumora u iz-vodnim kanalima sangvinirajuce dojke primenom sub-milimetarskog fiberoptickog instrumenta (10).

Patohistoloske forme karcinoma dojke

Karcinom dojke klasifikuje se na osnovu histoge-neze (duktalni, lobularni, acinusni), morfoloskih karak-teristika (koloidni, papilarni, skirusni, itd.) ili na osnovu svoje invazivnosti (infiltrativni i neinfiltrativni - in situ).

1. Neodredeni karcinom

2. Duktalni

• Intraduktalni (in situ)

• Invazivni sa predominantnom intraduktalnom

komponentom

• Invazivni, neodredeni

• Komedo

Ova podela, iako zadovoljavajuca sa stanovista patohistoloskih karakteristika tumora, ima mali prak-ticni znacaj, prvenstveno prilikom izbora adekvatne terapijske opcije. Vazniju ulogu u tome imaju druge klinicko-patoloske karakteristike, kao sto su unifokal-nost ili multifokalnost tumora, velicina primarnog tumora i pokazatelji agresivnosti tumora (prisustvo infla-matorne komponente, histoloski gradus, status estro-genih i progesteronskih receptora, ekspresija HER-2/neu onkogena, p53 mutacije i dr.). Iz tih razloga ukazala se potreba za klasifikovanjem karcinoma doj-ke u skladu sa njegovim bioloskim potencijalom i ste-penom ugrozenosti samog pacijenta.

Stadiranje karcinoma dojke

Karcinom dojke podleze TNM klasifikaciji koja je bazirana na velicini tumora (T), statusu regionalnih limfnih nodusa koji je odrelen klinickim pregledom (N), kao i prisustvu udaljenih metastaza (M), odrele-nim na osnovu standardne dijagnosticke obrade. U tabeli I je dat prikaz TNM klasifikacije Americke naci-onalne jedinstvene onkoloske mreze iz 2005. godine

Tabela I TNM klasifikacija Americke nacionalne jedinstvene onkoloske mreze iz 2005. godine

Primarni tumor (T) Definicije za klasifikovanje primarnog tumora su iste za klinicku i patolosku klasifikaciju. Ako se merenje ucini fizickim pregledom, lekar koristi glavne kategorije (T1, T2 ili T3). Ako se koriste mamografski ili patoloski parametri, mogu se koristiti podkategorije T1. Tumori se mere do najblizeg 0.1 cm inkrementa.

TX Primarni tumor se ne moze proceniti.

T0 Nema znakova primarnog tumora.

Tis Carcinoma in situ

Tis (DCIS) Duktalni karcinom in situ

Tis (LCIS) Lobularni karcinom in situ

Tis (Paget) Pagetova bolest bradavice bez tumora

Primedba: Pagetova bolest uz tumor klasifikuje se prema velicini tumora

T1 Tumor < 2 cm u najvecoj dimenziji

Tlmic Mikroinvazija <0,1 cm u najvecoj dimenziji

T1a Tumor >0,1 cm ali ne preko 0,5 cm u najvecoj dimenziji

T1b Tumor >0,5 cm ali ne preko 1 cm u najvecoj dimenziji

Tic Tumor >1 cm ali ne preko 2 cm u najvecoj dimenziji

T2 Tumor >2 cm ali ne preko 5 cm u najvecoj dimenziji

T3 Tumor >5 cm u najvecoj dimenziji

T4 Tumor bilo koje velicine sa direktnom ekstenzijom u (a) zid grudnog kosa; (b) kozu, samo kako je opisano u daljem tekstu

T4a Ekstenzija u zid grudnog kosa, ne ukljucujuci pektoralni misic

T4b Edem (ukljujuci »koru pomorandze«) ili ulceracija koze dojke, ili satelitski kutani nodulusi ograniceni na istu dojku

T4c T4a plus T4b

T4d Inflamatorni karcinom

• Inflamatorni

• Medularni sa limfocitnim infiltratom

• Mucinozni (koloidni)

• Papilarni

• Skirusni

• Tubularni

• Ostali

3. Lobularni

• In situ

• Invazivni sa predominantnom in situ komponen-tom

• Invazivni

4. Bolest bradavice

• Padzetova bolest, neodrelena

• Padzetova bolest sa intraduktalnim karcinomom

• Padzetova bolest sa invazivnim duktalnim karci-nomom

5. Ostali

• Nediferentovani karcinom

Tabela I (nastavak)

Regionalni limfni nodusi (N)

Klinicki

NX Regionalni limfni nodusi ne mogu da se procene (npr. ranije su uklonjeni)

NO Nema regionalnih limfonodalnih metastaza

N1 Metastaze u pokretne ipsilateralne aksilarne limfatike

N2 Metastaze u ipsilateralnim aksilarnim limfnim nodusima fiksilarne ili spojene, ili klinieki evidentni (detektovani imidzingom, iskljucujuci limfoscinti-grafiju, ili klinickim pregledom ili su makroskopski vidljivi) ipsilateralni interni nodusi dojke u odsustvu klinicki evidentnih aksilarnih limfonodalnih metastaza

N2a Metastaze u ipsilateralnim aksilarnim limfnim cvorovima fiksiranim jedan za drugi ili druge strukture

N2b Metastaze samo u klinieki evidentnim ipsilateralnim internim nodusima dojke i u odsustvu klinicki evidentnih aksilarnih limfonodalnih metastaza

N3 Metastaze u ipsilateralne infraklavikularne limfe noduse sa ili bez zahvatanja aksilarnih limfnih nodusa, ili u klinicki evidentnim ipsilateralnim internim nodusima dojke i u prisustvu klinicki evidentnih aksilarnih limfonodalnih metastaza; ili metastaze u ipsilateralne supraklavikularne limfne noduse sa ili bez aksilarnog ili zahvatanja internih limfatika dojke

N3a Metastaze u ipsilateralne infraklavikularne limfne noduse

N3b Metastaze u ipsilateralne interne limfne noduse dojke i aksilarne limfne noduse

N3c Metastaze u ipsilateralne supraklavikularne limfne noduse

Patoloska klasifikacija (pN)

pNX Regionalni limfni nodusi ne mogu se proceniti (npr. ranije uklonjeni, ili nisu uklonjeni radi patoloskog ispitivanja)

pN0 Histoloski nema regionalnih limfonodalnih metastaza; nema dodatnih pretraga za izolovane tumorske celije (ITC)

Primedba: ITC se definisu kao pojedinacne tumorske celije ili male grupice ne vece od 0,2 mm, obicno detektovane samo imunohistohemijskim (IHC) ili molekularnim metodama, koje se mogu potvrditi H&E bojenjem. ITC obicno ne pokazuje znakove maligne aktivnosti (proliferaciju ili stromalnu reakciju)

pN0 (i-) Histopatoloski nema regionalnih limfonodalnih metastaza, negativan IHC

pN0 (i+) Histopatoloski nema regionalnih limfonodalnih metastaza, pozitivan IHC, nema IHC klastera >0,2 mm

pN0 (mol-) Histopatoloski nema regionalnih limfonodalnih metastaza, negativni molekularni nalazi (RT-PCR)

pN0 (mol + ) Histopatoloski nema regionalnih limfonodalnih metastaza, pozitivan molekularni nalazi (RT-PCR)

Klasifikacija se zasniva na disekciji aksilarnih limfnih nodusa sa ili bez disekcije sentinel nodusa. Klasifikacija bazirana iskljucivo na disekciji SLN bez kasnije disekcije aksilarnih nodusa obelezava se sa (sn) za »sentinel nodus«, npr. »pN0(i+)(sn)«

pN1 Metastaze u 1-3 aksilarna limfna cvora, i/ili unutrasnje noduse dojke sa mikroskopskom bolescu detektovanom SLN disekcijom ali koja nije klini~ki evidentna

pN1mi Mikrometastaze (>0,2 mm, nijedna >2,0 mm)

pN1a Metastaze u 1-3 aksilarna limfna nodusa

pN1b Metastaze u unutrasnje noduse dojke sa mikroskopskom bolescu koja je detektovana SLN disekcijom ali koja nije klini~ki evidentna

pN1c Metastaze u 1-3 aksilarna limfatika i uu unutrasnje noduse dojke sa mikroskopskom bolescu detektovana SLN disekcijom ali koja nije klini~ki evidentna (ako su praceni sa >3 pozitivna aksilarna nodusa, unutrasnji nodusi dojke se klasifikuju kao pN3b da bi odrazili vece opterecenje tumorom

pN2 Metastaze u 4-9 aksilarnih limfnih cvorova, ili u klinicki evidentne unutrasnje limfne noduse dojke u odsustvu aksilarnih limfonodalnih metastaza

pN2a Metastaze u 4-9 aksilarnih limfnih nodusa (bar jedan tumorski depozit >2,0 mm)

pN2b Metastaze u klinicki evidentne unutrasnje limfne noduse dojke u odsustvu aksilarnih limfonodalnih metastaza

pN3 Metastaze u >10 aksilarnih limfnih nodusa, ili u infraklavikularne noduse, ili u klinicki evidentne ipsilateralne unutrasnje noduse dojke u prisustvu 1 ili vise pozitivnih aksilarnih limfnih nodusa; ili u >3 aksilarnih limfnih nodusa sa klinicki negativnim mikroskopskim metastazama u unutrasnjim limfnim nodusima dojke; ili u ipsilateralnim supraklavikularnim limfnim nodusima

pN3a Metastaze u >10 aksilarnih limfnih nodusa (bar 1 tumorski depozit >2,0 mm), ili metastaze u infraklavikularnim limfnim nodusima

pN3b Metastaze u klinicki evidentne ipsilateralne unutrasnje limfne noduse dojke u prisustvu 1 ili vise pozitivnih aksilarnih limfnih nodusa; ili u >3 aksilarna limfna nodusa i u unutrasnje limfne noduse dojke sa mikroskopskom bolescu detektovanom disekcijom SLN ali ne klinicki evidentnom

pN3c Metastaze u ipsilateralnim supraklavikularnim limfnim nodusima

Tabela II Grupisanje po stadijumima

Stadijum 0 Tis N0 M0

Stadijum I T1* N0 M0

Stadijum II

IIA T0 N1 M0

T1* N1 M0

T2 N0 M0

IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

Stadijum III

III A T0 N2 M0

T1* N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

III B T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

III C Bilo koji T N3 M0

Stadijum IV Bilo koji T Bilo koji N M1

T1* obuhvata T1 mic Oznacavanje stadijuma moze se promeniti ako postoperativne imidzing studije otkriju prisustvo udaljenih metastaza, s tim da se studije izvedu u periodu od cetiri meseca od postavljanja dijagnoze, u odsustvu progresije bolesti i s tim da pacijent nije primio neoadjuvantnu terapiju

Odrelivanje stadijuma bolesti vrsi se po navede-nim parametrima (20), sto je prikazano u Tabeli II.

Tumori stadijuma 0-IIB ubrajaju se u operabilne (rane) karcinome cije je inicijalno lecenje hirursko. Tumori stadijuma I IIA spadaju u operabilne lokalno uznapredovale karcinome cije inicijalno lecenje moze biti hirursko, ali i sistemsko. Tumori stadijuma IIIB i II-IC su inoperabilni lokalno uznapredovali malignomi i u njihovom lecenju primenjuju se razni modaliteti multidisciplinarne terapije (sistematska, zracna, hirur-ska). Stadijum IV oznacava metastatsku bolest i lecenje je sistemsko. Histoloski gradus (HG) tumora defi-nise se na sledeci nacin:

G x: gradus se ne moze proceniti, G 1: nizak kombinovani histoloski gradus (povoljan), G 2: srednji kombinovani histoloski gradus (umereno povoljan),

G 3: visok kombinovani histoloski gradus (nepovoljan).

Prognosticki faktori kod karcinoma dojke

Standardni prognosticki faktori koji se koriste kod primarnog karcinoma dojke mogu biti vezani ka-ko za pacijenta (starost i menopauzni status), tako i za

tumor: velicina tumora, histoloski tip, status aksilarnih limfatika (minimum 10 ispitanih), histoloski i nuklear-ni gradus, ER i PR status i proliferativni kapacitet. No-vi prognosticki faktori su jos uvek u fazi ispitivanja, a najbolje su prouceni (11):

1. Indeksi celijske proliferacije

• indeks obelezavanja timidina

• frakcija celija u S fazi celijskog ciklusa odrelena »flow« citometrijom

• Ki67

2. Faktori rasta i receptori

• receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR)

• HER-2/neu

• IGF-IR

• somatostatinski receptor

3. Tumor - supresor geni

• p 53

• nm 23

4. Ostali faktori:

• heat shock proteini (hsp 27)

• pS 2

• faktor tumorskog rasta

• cathepsin D

• plazminogen aktivatori i inhibitor

• laminin receptor

• angiogeneza.

Terapija ranog karcinoma dojke

Tretman karcinoma dojke dugo je bio izvor ne-suglasica i tokom niza godina nalazio se iskljucivo u domenu hirurgije. Medutim, napredak u razumeva-nju biologije bolesti, dijagnostikovanje sve manjih tumora, veca uloga sistemske terapije i vece ucesce bo-lesnica u izboru terapije doveli su od 1970-ih godina proslog veka do promena u pristupu tretmanu karcinoma ovog organa. Danas on ukljucuje timski rad hi-rurga, rekonstruktivnih hirurga, patologa, radiologa i hemioterapeuta.

Hirur{ka terapija

Moderna era u hirurgiji karcinoma dojke pocinje sa popularizacijom radikalne mastektomije koju je u praksu uveo W. Halsted 1894. godine. Modifikovana radikalna mastektomija predstavlja najcesce izvodenu operaciju u bolesnica sa invazivnim karcinomom dojke. Indikacije za mastektomiju su:

• difuzni ili multicentricni karcinom dojke;

• trudnoca;

• zelja bolesnica da se zbog karcinoma hirurski uklo-ni cela dojka umesto postedne operacije;

• nemogucnost primene radioterapije iz medicinskih razloga (kontraindikacije za primenu radioterapije);

• ocekivani los kozmetski rezultat posle postedne hi-rurgije;

• neadekvatan odgovor tumora na preoperativno pri-menjenu radioterapiju.

Multifokalni karcinom ili difuzni karcinom dojke kao i trudnoca su jasna indikacija za mastektomiju, dok su potencijalno los kozmetski efekat posle postedne hirurgije, los kvalitet radioterapije kao i zelja bolesnica da se uradi mastektomija od relativnog zna-caja, zbog moguce subjektivnosti. Neki od principa koji su doveli do primene modifikovane radikalne mastektomije uslovili su i razvoj postedne hirurgije (Breast Conserving Tretment-BCT).

Strategija konzervativne hirurgije sastoji se u hi-rurskom uklanjanju tumorske mase i primeni umere-nih doza radioterapije u cilju eradikacije eventualno prisutnog rezidualnog karcinoma. Kljucni element za uspesnu primenu ovog pristupa je ocuvanje dobrog kozmetskog izgleda dojke posle operacije.

Postedna operacija kod raka dojke moze se izve-sti kod nepalpabilnog tumora (T0, Tis, N0, M0), od-nosno u nultom stadijumu. Takode, ovaj se zahvat moze izvesti i kod (T1a, b, c, N0, M0), odnosno u pr-

vom stadijumu. Kod (Tl Nl i M0) i malih T2 tumora, manjih od 30 milimetara, postedni zahvat se moze uraditi uz uslov da ne postoje masivne limfonodalne metastaze (12). Granicna velicina primarnog tumora za izvodenje postedne operacije je do 30 milimetara u najvecem promeru. Odluka o postednoj operaciji se donosi i na osnovu odnosa velicine primarnog tumora i volumena dojke. Kod vecih tumora, preko ove granice, moze se primeniti neoaDJduvantna hemiote-rapija i ukoliko posle III ili IV ciklusa postoji odgovor, odnosno smanjenje volumena primarnog tumora za 50% moze da se uradi postedni zahvat. Postedna operacija karcinoma dojke se moze izvesti i kad je primarni tumor veci od 30 milimetara ukoliko bolesnica ima voluminozne dojke i, posebno, ukoliko bolesnica izricito ne dozvoljava da se uradi mastektomija. Kom-pletna postedna operacija, pored uklanjanja primarnog invazivnog tumora jednom od navedenih inter-vencija, podrazumeva i disekciju limfnih nodusa isto-strane pazusne jame (I, II i eventualno III sprata) ili SLN biopsiju (biopsija limfnog nodusa »strazara«). Tokom disekcije aksile odstranjuje se masno tkivo i limfni cvorovi pazusne jame uz ocuvanje svih vaznih ne-urovaskularnih elemenata aksile, tj. vrsi se funkcional-na disekcija.

Radioterapija

Radioterapija, kao i hirurgija spada u lokalni tretman karcinoma dojke, a svoje mesto ima u lecenju svih stadijuma bolesti, pocev od ranog karcinoma na-kon postedne operacije i mastektomije, preko lokalno uznapredovalih tumora, pa do metastatske bolesti. Medutim, najvece promene i novine koje su se desile u poslednje vreme u radioterapiji odnose se na ulogu radioterapije u lecenju pocetnih stadijuma bolesti. Indikacije za radioterapiju posle radikalne ili modifikovane mastektomije su dosta kontraverzne. Kako je zid grudnog kosa najcesce mesto gde se javlja lokalni re-cidiv, potrebno je razdvojiti ozracivanje grudnog kosa od zracenja regionalnih limfatika.

Danas je zahvaljujuci skriningu u mnogim ze-mljama povecan broj zena u kojih se karcinom dojke otkrije u ranom stadijumu sto znaci da je sve veci broj pacijenata pogodan za postednu operaciju iza koje obavezno sledi radioterapija. Procenat sprovodenja postedne operacije i postoperativne radioterapije po-vecao se sa 25%, pre 30 godina, na 60-70% danas.

Hormonoterapija

Smatra se da je vecina karcinoma dojke (oko 70%) hormonski zavisna u svom rastu i samim tim re-sponzivna na hormonske manipulacije. Procenu hor-monske senzitivnosti definise status estrogenih receptora (ER), kao i status progesteronskih receptora (PR). Nesporno je da Tamoxifen - dosadasnji »zlatni standard« hormonoterapije karcinoma dojke smanjuje inci-

denciju kontralateralnog karcinoma dojke za oko З7%. Tamoxifen, takode, smanjuje rizik od relapsa bolesti za 50% i rizik smrtnosti za 26%. Nakon petogodisnje adju-vantne primene Tamoxifena u desetogodisnjem prace-nju, slobodni interval bolesti se produzuje za 15%.

Poseban znacaj ima produzenje prezivljavanja za 11% u N+ grupi bolesnica i 5% u N0 grupi bole-snica sa rakom dojke nakon adjuvantne primene Tamoxifena. Iznenadujuce je da je »benefit« veci kod premenopauzalnih u odnosu na postmenopauzalne bolesnice. Adjuvantna primena Tamoxifena duza od 5 godina ne doprinosi boljim rezultatima, a povecava rizik endometrijalnog karcinoma i tromboembolija. Primena Tamoxifena u grupi bolesnica HER2 + + + je i dalje kontraverza.

Ocuvana endokrina responzivnost na druge vr-ste endokrine terapije kao sto su cisti anti-estrogeni, inhibitori aromataze (IA), progestageni i dr. uprkos re-zistenciji na tamoksifen, omogucava sukcesivnu pri-menu vise linija hormonske terapije i produzava vre-me do potrebe za primenom hemioterapije. U daljem toku bolesti, moze se razviti, ranije ili kasnije, prava endokrina neresponzivnost, kada se mora primeniti hemioterapija. Iako se ponekad hemioterapija prime-njuje na samom pocetku bolesti, bez obzira na status steroidnih receptora, u poslednje vreme sve se vise pokazuje da steroidni receptori, izgleda, imaju predik-tivni znacaj i u odgovoru na hemioterapiju. Zato je iz-uzetno vazno poznavanje statusa steroidnih receptora kod svih bolesnica sa karcinomom dojke. Poslednjih godina je, sa uvodenjem inhibitora aromataze trece generacije u klinicku primenu, doslo do velikog na-pretka u hormonskoj terapiji karcinoma dojke.

Vrlo dobra podnosljivost i visoka efikasnost koja prevazilazi efikasnost tamoksifena, opravdavaju kori-senje IA u prvoj liniji hormonske terapije metastatske bolesti, ali i u lecenju ranog karcinoma dojke, kao i u prevenciji bolesti. Slicno, znacajan napredak je po-stignut primenom LH-RH analoga, koji danas sve vise zamenjuju postupke trajne hirurske i radioloske ablacije jajnika u premenopauzalih zena.

Razvoj i klinicko ispitivanje drugih selektivnih modulatora estrogenog receptora (SERM), imali su za cilj ne samo poboljsanje terapije anti-estrogenima, vec i smanjenje agonistickog delovanja tamoksifena. Osim primene novih endokrinih agenasa, napredak se uocava i u drugim pravcima, kao sto su kombino-vanje hormonskih agenasa sa drugim antitumorskim lekovima, ili bolje poznavanje molekularnih mehani-zama dejstva endokrine terapije i bioloskog ponasa-nja maligne celije. Ipak, jasno je da je kljucni problem u endokrinoj terapiji karcinoma dojke postojanje ili razvoj rezistencije na anti-estrogen, inhibitore aromataze i druge endokrine agense. Zato se poseban znacaj pridaje istrazivanju u ovoj oblasti, kao i otkrivanju i uvodenju u klinicku primenu metoda predvidanja i prevazilazenja rezistencije (1З).

Hemioterapija

Terapija ranog karcinoma dojke sadrzi dve vazne komponente: lokoregionalni tretman i adjuvantnu si-stemsku terapiju. Kolika je korist od adjuvantne si-stemske terapije zavisi od procenjenog rizika za relaps bolesti. Prema rezultatima EBCTCG meta-analize iz 1995. godine, primena adjuvantne hemioterapije omogucava smanjenje smrtnog ishoda za З5% u mla-dih, premenopauzalnih zena sa ER negativnim tumo-rima (sa ER pozitivnim tumorima za 25%), a ova sto-pa se smanjuje ukoliko se radi o starijim zenama (20%), pogotovu onim sa ER pozitivnim tumorima (10%). Dakle, sto je inicijalni rizik za relaps veci, to je veca i apsolutna korist od adjuvantne terapije. Da bi-smo znali kome da preporucimo adjuvantnu terapiju, neophodna je procena prognoze bolesti u slucaju da se ona ne primeni, odnosno, potrebno je znati koliki je 10-godisnji rizik za relaps bolesti. Istorijske kontro-le pokazuju da 10-godisnje prezivljavanje bez bolesti u nodus-negativnoj grupi iznosi 60-90%, a u nodus--pozitivnoj grupi 10-60%, bez obzira na godine staro-sti i status steroidnih receptora (SR). Danas je prihva-cen stav da bi adjuvantnu sistemsku terapiju trebalo preporuciti svim zenama koje pripadaju grupi bolesnica ciji je 10-godisnji rizik za pojavu relapsa veci od 10%.

Rezultati meta analiza su pokazali da se primenom antraciklinskih rezima moze ostvariti jos vece smanjenje stope za relaps i smrtni ishod u odnosu na korist ostvarenu primenom klasicnog CMF rezima.

Na modelu metastatskog karcinoma dojke poka-zano je da su taksani (docetaxel i paclitaxel) najmanje isto efikasni agensi kao i antraciklini. Kombinacija TAC (taxotere/adriablastin/cyclophosphamide) u studiji BCIRG 001 omogucila je prednost za taksansku kom-binaciju u odnosu na konvencionalni CAF rezim u po-gledu slobodnog intervala bolesti (28% redukcija rizika za relaps i З0% redukcija za smrtni ishod).

Koristeci zancajan napredak u razumevanju karcinoma dojke, veliki broj novih agenasa danas se is-trazuje u adjuvantnom lecenju ranog karcinoma dojke. Do sada, najveci doprinos je ostvaren od primene humanizovanog monoklonskog antitela na HER2/neu, clana EGF receptor familije, tako da anti HER2 terapija danas sluzi kao model za inkorporaciju »ciljanih agenasa« u adjuvantnom lecenju karcinoma dojke. Agensi koji najvise obecavaju, kao tirozin-kinaza mo-dulatori, modulatori EGF receptora, supstance koje inhibiraju neoanginogenezu, nalaze se u razlicitim fa-zama istrazivanja. Takode, veliku nadu daje i nova mo-gucnost genskog profilisanja tumora sto bi nam omo-gucilo da otkrijemo «otisak prsta» svakog tumora na osnovu kojih bi se planirala individualna terapija (14).

Metastatski karcinom dojke

Iako se sve veci procenat bolesnica sa karcinomom dojke dijagnostikuje u stadijumu kada je cilj tera-

pije izlecenje, u 20-85% ovih bolesnica razvice se metastaze primarnog tumora, u zavisnosti od inicijalnog stadijuma, biologije tumora i primenjene terapije. S druge strane, oko 10% bolesnica sa novootkrivenim karcinomom dojke, dijagnostikuje se u metastatskoj fa-zi oboljenja. Uprkos znacajnom napretku ostvarenom tokom poslednje 4 decenije istrazivanja, metastatski karcinom dojke je ostao inkurabilna bolest, sa medija-nom prezivljavanja oko 2-3 godine (za bolest lokalizo-vanu samo u kostima 22-30 meseci, a sa metastaza-ma u jetri 4-11 meseci) (15). Zato se osnovni cilj lece-nja bolesnica u odmakloj fazi bolesti definise kao pali-jativni. To znaci da se primenjuje ona terapija koja, uz najmanju toksicnost, omogucava postizanje sto veceg broja kvalitetnih sukcesivnih remisija bolesti, cime se odgada pojava vitalno ugrozavajucih metastaza, ubla-zavaju se simptomi bolesti, a poslednjih godina, sa raz-vojem novih lekova, moguce je i produziti zivot (16).

U savremenom lecenju karcinoma dojke postoji trend ka ranijoj primeni agresivnije terapije tokom bolesti. Kombinacije antraciklina i taksana, najaktivnijih citotoksicnih lekova, danas se u znacajnoj meri istra-zuju u selektovanoj grupi bolesnica koje nisu primale hemioterapiju za metastatsku bolest. S druge strane, brojne studije ispituju sekvencijalnu primenu antraciklina i taksana u adjuvantnom pristupu. Zbog toga se danas klinicari sve cesce susrecu sa izazovom u lecenju bolesnica, cija je bolest rezistentna na antracikli-ne i taksane ili bolesnice nisu kandidati za njihovu primenu zbog kardiotoksicnosti. Do nedavno, terapijske opcije koje su mogle biti ponudene ovim bolesnica-ma, davale su veoma skromne rezultate. Poslednjih

nekoliko godina, nakon perioda intenzivne potrage za efikasnijim agensima, pojavili su se novi citotoksicni lekovi koji su omogucili bolju kontrolu uznapredovale bolesti, kao sto su: kapecitabin, vinorelbin i gemcita-bin (17).

Savremeni postulat hemioterapijskog lecenja metastatskog karcinoma dojke podrazumeva primenu hemioterapije koja sadrzi antracikline, osim u slu-caju selektovanih bolesnica sa veoma agresivnom for-mom bolesti, kada se antraciklin moze kombinovati sa taksanom. U drugoj liniji, standard lecenja je tak-san, primenjen monoterapijski, ili u kombinovanom rezimu. Izbor hemioterapije trebalo bi da zavisi od hi-jerarhije terapijskih ciljeva (produzenje zivota, veci objektivni terapijski odgovor, produzenje vremena do progresije bolesti, povoljan profil toksicnosti ili odrza-nje kvaliteta zivota), koje prema podacima o mogucoj koristi i rizicima odrelene terapije, prakticno zajedno postavljaju lekar i bolesnica (17).

Zakljucak

Nova vizija svetske zajednice za borbu protiv ra-ka jeste svet u kome ce biti iskorenjena ova bolest, koja predstavlja najvecu pretnju za buduce generaci-je. To je svet, gde ce znanje o borbi protiv raka i stru-cnost biti podjednaki, zajednicki za sve i dostupni svi-ma, gde ce nova naucna otkrica biti preneta u klinicke okvire. Razlike u prevencijim, ranom otkrivanju, lecenju i izlecenju raka sistematski ce biti redukovane i konacno eliminisane, pa ce svima koji su oboleli od raka biti pruzena najbolja moguca nega.

Literatura

1. American Cancer Society. Cancer fact sand figures, 2001-2002. Atlanta, Georgia: American Cancer Society at: www.cancer.org. accessed February 18, 2002.

2. Advisory Committee on Cancer Prevention. Recommendation on cancer screening in the European Union. European Journal of Cancer 2000; 36: 1473-78.

3. Filipovic S. Osnovi klinicke onkologije. Prosveta 1996; 21-27.

4. Sewell CW. Pathology of high risk breast leisions and ductal carcinoma in situ. Radiologic Clinics of North America 2004; 42: 821-30.

5. Jacobs TW, Conolly JL, Schnitt SJ. Non malignant leisions in breast core needle biopsie: to excise or not excise? AM J Surg Pathol 2002; 26: 185-197.

6. Silva OE, Zurrida S. Breast Cancer: A Practical Guide. Elsevier 2000; 11-87.

7. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, Cummings S, Garber JE, Bernhardt B, Antman K, Russo D,Wood ME, Mullineau L, Isaacs C, Peshkin B, Buys S, Venne V Rowley PT, Loader S, Offit K, Robson M, Hampel H, Brener D,Winer EP, Clark S, Weber B, Strong LC, Tho-

mas A, et al. Seqence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 1997; 16: 2417-25.

8. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, Petty PM, Sellers TA, Johnson JL, McDonnell SK, Frost MH , Jenkins MB. Efficancy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of brast cancer. 1999. N Engl J Med 1999; 340: 77-84.

9. Perry N, Broeders M, Holand R. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Forth Edition. 2006. European Commision.

10. Tabar L, Duffy SW, Vitak B, et al. The natural history of breast carcinoma: What have we learned from screening? Cancer 1999; 86: 449-62.

11. Nicolini A, Carpi A, Tarro G. Biomolecular Markers of Breast Cancer. Frontiers in Bioscience 2006; 11: 1811-43.

12. Morris AD, Morris RD, Wilson JF, et al. Breast-conserv-ingtherapy vs mastectomy in early-stage breast cancer: a meta-analysis of 10-year survival. Cancer J Sci Am 1997; 3: 6-12.

13. Sobic V, Vuckovic-Dekic Lj, Neskovic-Konstantinovic Z. Novine u dijagnostici i terapiji karcinoma dojke. 2005. Akademija medicinskih nauka SLD-a.

14. Stamatovic Lj. Adjuvantna hemioterapija raka dojke. 2005. Maligni tumori dojke - UOHS.

15. Swenerton Kd et al. Prognostic factors in metastatic breast cancer treated with combination chemotherapy. Cancer Res 1997; 39: 11-52.

16. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized

phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: The M77001 study group. 2005. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74.

17. Burris HA. Docetaxel (Taxotere) in HER-2-positive patents and in combination with trastuzumab (Herceptin). Semin Oncol 2000; 27 (2 Suppl 3): 19.

Rad primljen: 15. 01. 2007.

Prihvacen za stampu: 16. 03. 2007.