Scholarly article on topic 'Diabetes Mellitus tipo 1 e hepatite autoimune como forma de apresentação precoce da síndrome poliglandular autoimune tipo II'

Diabetes Mellitus tipo 1 e hepatite autoimune como forma de apresentação precoce da síndrome poliglandular autoimune tipo II Academic research paper on "Educational sciences"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
Keywords
{"Síndrome poliglandular autoimune tipo II" / "Diabetes Mellitus tipo 1" / "Doença de Addison" / "Hepatite autoimune" / "Doença celíaca" / "Gastrite autoimune" / "Autoimmune polyglandular syndrome type II" / "Type 1 Diabetes Mellitus" / "Addison's disease" / "Autoimmune hepatitis" / "Celiac disease" / "Autoimmune gastritis"}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Diana Moreira, Isabel Pinto Pais, Sandra Rebimbas, Luciana Barbosa, Lúcia Rodrigues, et al.

RESUMO A síndrome poliglandular autoimune (SPGA) tipo II define-se pela presença de doença de Addison (DA) autoimune associada a Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) e/ou doença tiroideia autoimune. Habitualmente associa-se a outras doenças autoimunes «minor». Os autores apresentam o caso clínico de um adolescente com SPGA tipo II, manifestada aos doze anos de idade por DM1, hepatite autoimune tipo 1 com cirrose hepática e pancitopenia. No seguimento da investigação confirmou-se DA autoimune, presença de Ac antitiroideus, gastrite autoimune, doença celíaca, trombocitopenia imune e défice seletivo de IgA. No estudo da genotipagem do HLA-DQ foram identificados os haplótipos HLA-DQB1*03,*02. Inicialmente foi medicado com insulina, prednisolona e micofenolato de mofetil com resposta clínica parcial. Atualmente, quatro anos após o diagnóstico, encontra-se com dieta isenta de glúten, medicado com suplementos vitamínicos e minerais, insulina por bomba perfusora continua, prednisolona e azatioprina com controlo da função hepática e resolução da anemia, no entanto com difícil controlo glicémico. Os autores descrevem este caso clínico pela sua complexidade clínica e idade de apresentação, uma vez que esta síndrome é extremamente rara em idade pediátrica. ABSTRACT The autoimmune polyglandular syndrome (APS) type II is defined by the presence of autoimmune Addison's disease (AD) associated with type 1 diabetes mellitus (T1DM) and/or autoimmune thyroid disease. It is usually associated with other «minor» autoimmune manifestations. The authors report the case of an adolescent with APS type II, presented at the age of twelve by T1DM, autoimmune hepatitis type 1 with cirrhosis and pancytopenia. The clinical and analytical investigation confirmed autoimmune AD, presence of anti-thyroid antibodies, autoimmune gastritis, celiac disease, immune thrombocytopenia and selective IgA deficiency. During the study of genotyping of HLA-DQ the haplotypes HLA-DQB1*03,*02 were identified. Initially the patient was treated with insulin, prednisolone and mycophenolate mofetil with partial clinical response. Currently, four years after the diagnosis, the patient is on a gluten-free diet, vitamins and mineral supplements, insulin pump therapy, prednisolone and azathioprine with control of liver function and anemia resolution, but with difficult glycemic control. The authors describe this case for its clinical complexity and age of presentation, since this syndrome is extremely rare in paediatric age.

Academic research paper on topic "Diabetes Mellitus tipo 1 e hepatite autoimune como forma de apresentação precoce da síndrome poliglandular autoimune tipo II"

ELSEVIER DOYMA

Revista Portuguesa de Endocrinología, Diabetes e Metabolismo

www.elsevier.pt/rpedm

Caso clínico

Diabetes Mellitus tipo 1 e hepatite autoimune como forma de apresentagao precoce da síndrome poliglandular autoimune tipo II

Diana Moreira*, Isabel Pinto Pais, Sandra Rebimbas, Luciana Barbosa, Lúcia Rodrigues, Cristina Costa, Rosa Arménia Campos

Servido de Pediatría, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, entidade pública empresarial, Vila Nova de Gaia, Portugal

INFORMADO DO ARTIGO RESUMO

Historia do artigo:

Recebido a 31 de dezembro de 2011

Aceite a 4 de dezembro de 2012

Palavras-chave:

Síndrome poliglandular autoimune tipo I

Diabetes Mellitus tipo 1

Doenga de Addison

Hepatite autoimune

Doenga celíaca

Gastrite autoimune

A síndrome poliglandular autoimune (SPGA) tipo II define-se pela presenta de doenga de Addison (DA) autoimune associada a Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) e/ou doenga tiroideia autoimune. Habitualmente associa-se a outras doengas autoimunes «minor». Os autores apresentam o caso clínico de um adolescente com SPGA tipo II, manifestada aos doze anos de idade por DM1, hepatite autoimune tipo 1 com cirrose hepática e pancitopenia. No seguimento da investigado confirmou-se DA autoimune, presenta de Ac antitiroideus, gastrite autoimune, doenga celíaca, trombocitopenia imune e défice seletivo de IgA. No estudo da genotipagem do HLA-DQ foram identificados os haplótipos HLA-DQB1*03,*02. Inicialmente foi medicado com insulina, prednisolona e micofenolato de mofetil com resposta clínica parcial. Atualmente, quatro anos após o diagnóstico, encontra-se com dieta isenta de glúten, medicado com suplementos vitamínicos e minerais, insulina por bomba perfusora continua, prednisolona e azatioprina com controlo da fungao hepática e resoluto da anemia, no entanto com difícil controlo glicémico. Os autores descrevem este caso clínico pela sua complexidade clínica e idade de apresentagao, uma vez que esta síndrome é extremamente rara em idade pediátrica.

© 2011 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.

Todos os direitos reservados.

Type 1 Diabetes Mellitus and autoimmune hepatitis as an early presentation of autoimmune polyglandular syndrome type II

ABSTRACT

Keywords:

Autoimmune polyglandular syndrome type II

Type 1 Diabetes Mellitus Addison's disease Autoimmune hepatitis Celiac disease Autoimmune gastritis

The autoimmune polyglandular syndrome (APS) type II is defined by the presence of autoimmune Addison's disease (AD) associated with type 1 diabetes mellitus (T1DM) and/or autoimmune thyroid disease. It is usually associated with other «minor» autoimmune manifestations. The authors report the case of an adolescent with APS type II, presented at the age of twelve by T1DM, autoimmune hepatitis type 1 with cirrhosis and pancytopenia. The clinical and analytical investigation confirmed autoimmune AD, presence of anti-thyroid antibodies, autoimmune gastritis, celiac disease, immune thrombocytopenia and selective IgA deficiency. During the study of genotyping of HLA-DQ the haplotypes HLA-DQB1*03,*02 were identified. Initially the patient was treated with insulin, prednisolone and mycophenolate mofetil with partial clinical response. Currently, four years after the diagnosis, the patient is on a gluten-free diet, vitamins and mineral supplements, insulin pump therapy, prednisolone and azathioprine with control of liver function and anemia resolution, but with difficult glycemic control. The authors describe this case for its clinical complexity and age of presentation, since this syndrome is extremely rare in paediatric age.

© 2011 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España, S.L.

All rights reserved.

•Autor para correspondencia.

Correio electrónico: dianalexmoreira@gmail.com (D. Moreira).

1646-3439/$ - see front matter © 2011 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados.

Introduçâo

A Diabetes Mellitus tipo I (DM1) resulta da destruiçao autoimune das células beta pancreáticas produtoras de insulina, provocada por uma interaçao complexa de fatores ambientais, genéticos e imunológicos1. A DM1 é caracterizada pelo aparecimento de insulite e presença de autoanticorpos (Ac) contra as células beta pancreáticas1. Em aproximadamente 33% dos doentes com DM1, a destruiçao autoimune nao se limita ao páncreas endócrino, desenvolvendo uma forma de síndrome poliglandular autoimune (SPGA)1-4. Dos doentes com DM1, 15 a 30% desenvolvem doença tiroideia (DT) autoimune (tiroidite de Hashimoto ou doença de Graves), 5 a 10% sao diagnosticados com gastrite autoimune (GAI), 4 a 9% apresentam doença celíaca (DC) e 0,5% doença de Addison (DA)1-4. Estas doenças sao caracterizadas pela presença de Acs contra a tiroglobulina e a peroxidase tiroideia (na tiroidite de Hashimoto), o recetor da TSH (na doença de Graves), a célula parietal (na GAI), a transglutaminase tecidual (na DC) e as células do córtex da suprarrenal e/ou a 21-hidroxilase (na DA)1-9. A deteçao precoce destes Ac, marcadores de autoimunidade que se associam a infiltraçao linfocitária do órgao-alvo, sao bons preditores de doença autoimune e precedem o défice hormonal e a doença clínica evidente4.

As SPGA caracterizam-se pela presença de duas ou mais doenças autoimunes endócrinas associadas a doenças autoimunes nao endócrinas1-9. A SPGA autoimune tipo II, a forma mais comum das SPGA, é uma doença poligénica rara que afeta predominantemente mulheres em idade adulta1-9. Define-se pela presença de DA autoimune associada a DT autoimune (também designado síndrome de Schmidt) e/ou DM1 (designado síndrome de Carpenter)1-9. Habitualmente associa-se a outras doenças autoimunes endócrinas

ou nao1-9.

Uma vez que esta síndrome é extremamente rara na idade pediátrica, os autores descrevem o caso clínico de um adolescente com SPGA tipo II, manifestada aos 12 anos de idade, por DM1 e hepatite autoimune (HAI). A propósito do caso, fazem uma breve revisao teórica e tecem alguns comentários acerca dos aspetos práticos relevantes.

Descriçao do caso clínico

Adolescente do sexo masculino, 17 anos de idade, raça caucasiana, com antecedentes perinatais irrelevantes. História de mononucleose infeciosa constatada aos cinco anos de idade e anemia microcítica hipocrómica desde essa data, de etiologia nao esclarecida (sem investigaçao ou tratamento). Único filho, de pais jovens, saudáveis e nao consanguíneos. História familiar (avós maternos) de DM tipo II, sem outros antecedentes familiares de relevo.

Referenciado ao serviço de urgencia (SU) pediátrica aos doze anos de idade por quadro de polidipsia, poliuria, astenia e emagrecimento com três semanas de evoluçao. Ao exame físico apresentava aspeto emagrecido com perda ponderal de 10% (peso na admissao: 34,5 kg correspondendo ao percentil 5; estatura: 151 cm, no canal do percentil 25-50; índice de massa corporal: 14,9 kg/m2, no canal do percentil 3-5), tensao arterial 115/65 mmHg (canal do percentil 50-90), frequência cardíaca 89 bpm, hiperpigmentaçao cutánea generalizada, mucosas descoradas, desidratadas e subictéricas, abdómen globoso, doloroso à palpaçao do hipocondrio direito e esplenomegalia (bordo esplénico palpável, 9 cm abaixo do bordo costal, ao nível da linha média clavicular esquerda, cruzando a linha média abdominal) (Figuras 1 e 2). No SU foi constatada hiperglicemia (267 mg/dl), glicosuria e cetonuria, sem acidose metabólica, com hemoglobina glicada (HbA1c) de 10,2%, insulina sérica de 2,8 uU/ ml (valores normais (N) 3,0-17,0) e peptídeo C de 0,97 ng/ml (N 1,1-4,4). O estudo analítico realizado à admissao também revelou pancitopenia com anemia microcítica e hipocrómica; ferropenia;

Figura 1. Esplenomegalia maciça.

Figura 2. Esplenomegalia maciça.

hepatite com disfun^äo hepática e hipocalcémia (ver Tabela 1). Imagiologicamente, a ecografia abdominal com doppler revelou fígado de dimensoes normais com ecoestrutura heterogénea, esplenomegalia homogénea (20 cm de diámetro longitudinal), aumento do calibre da veia porta (13 mm), sem sinais de ascite ou alterado da permeabilidade dos vasos esplenoportais. No SU iniciou fluidoterapia, insulinoterapia e suplementos vitamínico-minerais (incluindo vitamina K e ferro oral), tendo sido internado para investigado diagnóstica e tratamento.

No estudo imunológico detetou-se imunoglobulina (Ig) G sérica de 1500 mg/dl (N 621-1284), IgM sérica de 244 mg/dl (N 37-101), com doseamentos séricos normais da IgA e IgE, C3 52,0 mg/dl (N 75-135), C4 5,5 mg/dl (N 9-36) e positividade de inúmeros anticorpos (Acs) nomeadamente: antinucleares, antimúsculo liso, anticitoplasma de neutrófilo, anti-insulina, antiglutamato descarboxilase 65, anti-ilhéus de Langerhans, antiperoxidase tiroideia, antitiroglobulina, anticélulas

Tabela 1

Resultados dos valores analíticos na admissäo

Parámetros (unidades) Valores na admissao Valores de referéncia

Hb (g/dl) 9,0 1 13,0-16,0

VGM (fL) 59,2 1 78-98

HGM (pg) 17,6 1 25-35

CHGM (g/dl) 29,9 1 31-37

RDW (%) 23,2 Î -

CTFF (mcg/dl) 333 228-428

Ferro sérico (mcg/dl) 28 1 30-112

Ferritina (ng/ml) 3,5 1 30-400

Leucocitos (por mm3) 2840 1 5500-13 500

Neutrófilos (por mm3) 1540 1500-8000

Eosinófilos (por mm3) 140 0-700

Linfócitos (por mm3) 1059 1 1500-6500

Plaquetas (por mm3) 68000 1 150 000-440 000

Creatinina (mg/dl) 0,33 0,53-0,79

Ureia (mg/dl) 27 10-50

Sódio (mEq/L) 139 136-145

Potássio (mEq/L) 4,1 3,5-5,0

TGO (U/L) 147 Î 1-37

TGP (U/L) 148 Î 1-41

GGT (U/L) 101 Î 5-61

Fosfatase alcalina (U/L) 324 Î 54-299

Bilirrubina total (mg/dl) 2,1 Î 0,1-1,1

Bilirrubina direta (mg/dl) 0,9 Î 0,0-0,2

Albumina (g/dl) 3,5 1 3,8-5,4

Proteínas totais (g/dl) 6,7 6,0-8,0

Cálcio total (mg/dl) 8,5 1 9,2-11,0

Fósforo inorgánico (mg/dl) 4,3 3,0-6,0

Vitamina B12 (pg/ml) 932 193-982

INR 1,37 -

Tempo de protrombina (%) 58 1 > 70

APTT (s) 36,7 28,0-40,0

do córtex suprarrenal, anti-21-hidroxilase, antiplaquetários, antigliadina, antitransglutaminase tecidual e anticélula parietal associados a gastrina de 199,7 pg/ml (N 0-108). A contagem dos linfócitos T CD3aß+CD4-CD8- foi de 1,5% (N < 2%) e das células T reguladoras (Treg) CD4+CD25+FOXP3+ de 10,5% (N 5-10%).

O estudo endocrinológico adicional revelou cortisol sérico matinal de 1,9 ug/dl (N 6,2-19,4) com valor sérico matinal normal da hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Na prova de estimulaçao curta com 0,25 mg de ACTH detetou-se ausencia de resposta do cortisol sérico (1,2 ug/dl) aos 60 minutos. O restante estudo endocrinológico nao revelou alteraçoes, nomeadamente o doseamento da paratormona (PTH), da funçao tiroideia e da testosterona total e livre. Nos estudos imagiológicos adicionais realizados nao foram detetadas alteraçoes morfológicas da tiroide e das glándulas suprarrenais.

Foi realizada biópsia hepática que confirmou hepatite crónica com fibrose portal e septal completa, com reaçao ductular com infiltrado inflamatório mononuclear, hepatite de interface com infiltrado linfoplasmocitário e eosinofílico, transformaçao giganto-celular sincicial dos hepatócitos peri-portais e ligeira atividade necro-inflamatória com hiperplasia das células de Kupffer a nível lobular.

Na endoscopia digestiva alta (EDA) nao foram detetadas varizes esofágicas ou gastropatia de hipertensao portal (HTP) e as biópsias gástricas e do intestino delgado, demonstraram gastrite atrófica crónica com infeçao por Helicobacter pylori (Hp) e atrofia das vilosidades intestinais com infiltrado linfoplasmocitário da lámina própria (classificaçao anatomopatológica de Marsh 3a), respetivamente. A colangioressonáncia magnética foi normal.

Foram excluidas etiologias infecciosas (hepatite A, B, C, VIH, Mycobacterium tuberculosis, Leshmania, citomegalovírus, virus Epstein-Barr, e restantes infeçoes do grupo TORCH), neoplásicas (medulograma e biópsia óssea nao revelaram alteraçoes), metabólicas (doença de Gaucher I e doença de Niemann-Pick tipo B), a hemocromatose e a doença de Wilson.

A presença de DM1, DA autoimune e Ac antitiroideos permitiu o diagnóstico de SPGA tipo II. Associada a outras doenças

autoimunes, nomeadamente hepatite crónica autoimune tipo 1, classificada segundo os critérios diagnósticos da HAI10 (pontuaçao igual a 21), com cirrose hepática e HTP; GAI com infeçao por Helicobacter pylori (Hp); DC e trombocitopenia imune. No estudo de genotipagem do HLA-DQ foram identificados os haplótipos HLA-DQB1*03,*02. Nao foram detetadas mutaçoes no gene regulador autoimune (AIRE).

Durante o internamento foi mantida insulinoterapia (1,0 U/ kg/dia) e suplementos vitamínicos e minerais. Instituída dieta sem gluten, ferro endovenoso e terapéutica de erradicaçao do Hp com resoluçao progressiva da anemia. Após confirmaçao da hepatite autoimune foi iniciada terapéutica imunossupressora com prednisolona 40 mg/dia e micofenolato de mofetil 20 mg/kg/dia com resposta clínica parcial.

No seguimento multidisciplinar, foi constatada persisténcia da elevaçao das transaminases associada a discreta coagulopatia, pelo que a imunossupressao com micofenolato de mofetil foi alterada para a azatioprina (2 mg/kg/dia) associada a dose imunomoduladora de prednisolona com normalizaçao da funçao hepática. No segundo ano de doença, iniciou insulina por bomba perfusora contínua com melhoria parcial do controlo metabólico da DM1 (diminuiçao da HbA1c média anual de 12,7% para 9,9%). No terceiro ano de seguimento, repetiu EDA verificando-se inexisténcia de varizes esofágicas, gastropatia de HTP, infeçao por Hp e/ou alteraçoes anatomopatológicas nas biópsias do intestino delgado. Por persisténcia da esplenomegalia maciça e trombocitopenia foi submetido a embolizaçao parcial da artéria esplénica com diminuiçao do diámetro longitudinal do baço e melhoria parcial da trombocitopenia, sem registo de intercorréncias nomeadamente infecciosas. A partir do terceiro ano de doença, constatou-se défice seletivo de IgA persistente.

Em termos endócrino-metabólicos até ao momento, nao foram diagnosticadas alteraçoes da funçao tiroideia, dos valores séricos da PTH, complicaçoes microvasculares da DM1 e/ou manifestaçoes clínico-laboratoriais de insuficiencia adrenal de novo. Manteve difícil otimizaçao do controlo metabólico da DM1, devido à necessidade recorrente de doses imunomoduladoras de prednisolona, no entanto com desenvolvimento pubertário normal (atualmente no estádio pubertário grau V de Tanner). A cronicidade da patologia associada à imunossupressao crónica provocaram um atraso de crescimento com desaceleraçao estatural (estatura alvo familiar 171 cm, no canal do percentil 10-25; velocidade de crescimento 0,9 cm no ultimo ano, no percentil 3; estatura atual 156 cm, inferior ao percentil 3, com atraso da idade óssea superior a 2 anos em relaçao à idade cronológica) associado a baixa densidade mineral óssea (ver Tabela 2).

Atualmente, quatro anos após o seguimento, mantém vigiláncia analítica regular, dieta sem gluten, suplementos vitamínicos e minerais (nomeadamente cálcio, vitamina D e ácido fólico), insulina por bomba perfusora contínua (1,6 UI/kg/dia), azatioprina (2 mg/kg/dia) e prednisolona (0,4 mg/kg/dia) em dose superior à dose de substituiçao preconizada para a DA, com HbA1c de 10,0% na ultima consulta.

O rastreio endócrino-metabólico e imunológico dos familiares em 1o grau permitiram o diagnóstico de tiroidite de Hashimoto no pai deste adolescente.

Tabela 2

Resultados da densitometria óssea da coluna lombar e anca esquerda

DMO (g/cm2) Score T Score Z

Coluna lombar (L1-L4) 0,589 -4,6 -4,6

Total - anca esquerda 0,796 -1,6 -1,8

Colo do fémur esquerdo 0,781 -1,1 -1,2

Os valores da densidade mineral óssea (DMO) medidos na coluna lombar e anca esquerda revelam valores inferiores aos da populaçâo normal da mesma idade (Z score) apenas na coluna lombar; sao, também, inferiores aos da populaçâo normal do mesmo sexo à idade (30 anos) de pico de massa óssea/densidade mineral óssea (score T) na coluna lombar e, de forma mais discreta, na anca esquerda.

Comentário

As SPGA caracterizam-se pela insuficiência funcional de duas ou mais glándulas endócrinas desencadeada por um processo autoimune1-9. O termo «poliglandular» nestas síndromes nao é o mais correto, uma vez que também sao descritas doenças autoimunes nao endócrinas23. A maioria dos processos autoimunes destas patologias é associada a uma resposta celular T mediada, que resulta em destruiçao progressiva do órgao e produçao de Ac órgaos específicos23. As SPGA têm sido classificadas de acordo com o defeito genético, padrao de hereditariedade, clínica e idade de apresentaçao1-9. Estas síndromes incluem doenças monogénicas, nomeadamente a SPGA tipo I ou APECED (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy) e a síndrome IPEX, bem como outras doenças genéticas complexas, de que é exemplo a SPGA tipo II (ver Tabela 3)2,3. Em comum estas três SPGA apresentam um elevado risco de desenvolver DM1 (síndrome de IPEX > SPGA tipo II > SPGA tipo I)23.

Existem vários fatores implicados na perda de tolerância imunológica dos SPGA, nomeadamente genéticos, ambientais e imunológicos2-69. A autorreatividade das células T é determinada no timo (pela toleráncia imunológica central) e na periferia, fortemente influenciada por alelos específicos do antigénio leucocitário humano (HLA)2-G. Postula-se que alguns agentes externos (como sao exemplo os agentes infecciosos), que apresentem mimetismo antigénico, possam desencadear um processo autoimune2-6. De salientar neste caso clínico, a história prévia de mononucleose infecciosa.

A SPGA tipo II, a forma mais comum das SPGA, afeta preferencialmente indivíduos adultos jovens (pico de incidência entre os 20 e os 40 anos de idade) do sexo feminino (razao 3:1), com uma prevalência estimada de 1,4-2,0 em 100 000 habitantes1-9. Na literatura foram descritos menos de quinze casos clínicos com apresentaçao clínica igual ou inferior aos 12 anos de idade2-6.

É uma doença multifatorial, autossómica dominante com penetráncia incompleta, com forte ligaçao aos haplótipos HLA classe II DR3 (DQB1*0201) e DR4 (DQB1*0302)1-9. Outros genes, como o polimorfismo do gene MIC-A (MHC class I chain-related A), do gene PTPN22 (protein-tyrosine phosphatase non-recetor type 22) e do gene CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4) também foram associados a esta síndrome1-9. Neste doente foram identificados os haplótipos HLA-DQB1*03,*02, os quais conferem maior suscetibilidade para a DM1, DC, DA e tiroidite de Hashimoto1-9. O SPGA tipo II habitualmente está presente em várias geraçoes da mesma família, com apresentaçoes clínicas diversas ou subclínicas2-6, como foi verificado no nosso caso clínico, no qual foi possível diagnosticar tiroidite de Hashimoto num familiar em primeiro grau.

Neste caso, o diagnóstico de SPGA tipo II, particularmente a síndrome de Carpenter, baseou-se na presença de DA autoimune e DM1, em associaçao à presença de Ac antitiroideus, sem alteraçoes morfofuncionais da tiróide identificadas até ao momento1-9. Dada a descriçao recente de casos clínicos atípicos com inicio tardio da síndrome de IPEX11, os autores pesquisaram o número de células Treg CD4+CD25+FOXP3+ nas células TCD4+, com o objetivo de rastrear esta patologia. A pesquisa de mutaçoes no gene AIRE (típicas do SPGA tipo I) também foram investigadas, dada a apresentaçao clínica precoce, presença de DA autoimune em associaçao a hepatite autoimune (mais incidente no SPGA tipo I)12.

Na SPGA tipo II, a frequência relativa de cada endocrinopatia descrita na literatura é 100% para a doença de Addison, 69-82% para a disfunçao tiroideia autoimune e 30-50% para a DM11-9. Apenas 10% dos doentes apresenta a tríade completa1-6. Em consonancia com o nosso caso, a DM1 é a primeira manifestaçao clínica da SPGA tipo II em cerca de 50% dos doentes, diagnosticando-se posteriormente a DA autoimune e/ou a doença tiroideia autoimune4.

Associados aos componentes major do SPGA tipo II, sao frequentemente reportadas outras doenças autoimunes, nomeadamente a GAI (em 4,5 a 11%), hepatite autoimune (em 4%), DC (em 1 a 4%), dsIgA (menos de 1%) e trombocitopenia imune (menos de 1%) identificadas no nosso doente1-9. Dada a presença de inúmeros distúrbios autoimunes, nomeadamente a citopenia imune associada a hepatite autoimune e esplenomegalia maciça, os autores avaliaram os linfócitos T CD3ab+CD4-CD8- com o intuito de excluir a síndrome linfoproliferativa autoimune12.

Este caso clínico ilustra a importancia de rastrear a DC e/ou GAI num doente com DM1 e anemia de etiologia nao esclarecida124-8. Os autores salientam ainda a importancia do estudo da funçao suprarrenal e respetivos Ac órgaos específicos perante a presença de hiperpigmentaçao cutanea associada a sintomas inespecíficos (anorexia, astenia e perda ponderal) num doente com DM1, mesmo na ausência de hipoglicemia, hiponatrémia, hipercaliémia e/ ou acidose metabólica1-9. Neste caso clínico nao foram descritas hipoglicemias de repetiçao, como frequentemente descrito na literatura em doentes com DM1 associado a DA e/ou DC1-9.

A terapéutica desta síndrome consiste na reposiçao hormonal de cada endocrinopatia integrada no SPGA tipo II, de forma semelhante ao que seria efetuado se estas fossem diagnosticadas isoladamente1-9. Contudo a avaliaçao da funçao adrenal nestes doentes é essencial, antes de se iniciar tratamento com levotiroxina, a qual provoca uma depuraçao aumentada de cortisol, podendo evidenciar uma insuficiência adrenal subclínica pré-existente1-8. Os doentes com DM1 e DA autoimune habitualmente apresentam necessidade de reduzir as doses de insulina até que a insuficiência adrenal seja controlada, contudo se a dose de corticoide for muito elevada, as

Tabela З

Características das síndromes poliglandulares autoimunes

SPGA tipo I SPGA tipo II Síndrome de IPEX

Componentes major Frequência da DM Início da doença Genes Hereditariedade Patogénese Fenotipo imunológico DA autoimune Hipoparatiroidismo Candidíase mucocutanea 20% Infancia Gene AIRE Autossómico recessivo Perturbado da sele^ao negativa das células autorreativas Elevados títulos de Ac contra enzimas intracelulares, INF e citocinas TH17, suscetibilidade a Candida DT autoimune DM tipo 1 DA autoimune S0% Infáncia à idade adulta HLA e outros Autossómico dominante Desconhecido Ac contra os órgaos afetados Enteropatia autoimune DM início precoce Eczema > 60% Período neonatal Gene FOXP3 Ligado ao X Defeito da funçao supressora das céiuias T reguladoras CD4+CD2S+ Linfocitose, eosinofiiia, produçao aumentada de citocinas, hiper IgE

Componentes minor Hepatite autoimune, hipogonadismo primario, DT autoimune, DM1, síndromes de malabsor^ao, asplenismo, alopecia, vitiligo. Gastrite autoimune, doença ceiíaca, vitiligo, hipogonadismo primario, aiopécia, hepatite autoimune DT autoimune, anemia hemoiítica, trombocitopenia imune, iinfadenopatia, infeçoes recorrentes e sépsis

Ac: autoanticorpos; AIRE gene: gene reguiador autoimune; DA: doença de Addison; DM: Diabetes Mellitus; DT: doença tiroideia; HLA: antigénio ieucocitário humano; INF: inter-ferao; IPEX: imunodesreguiaçao poiiendocrinopatia enteropatia iigada ao X; SPGA: Síndrome poiigianduiar autoimune.

necessidades de insulina aumentarlo exponencialmente1-8, tal como é descrito neste caso clínico. A abordagem terapéutica das doenças autoimunes nao endócrinas integradas no SPGA tipo II é semelhante à preconizada se estas fossem diagnosticadas isoladamente1-9. Contudo sempre que possível, deverao ser selecionados tratamentos imunossupressores com menor incidéncia de efeitos laterais nas endocrinopatias associadas1-8.

Apesar da terapia hormonal de reposiçao continuar a ser o pilar de tratamento das SPGA, recentemente tém sido testados e utilizados em estudos experimentais, novos fármacos no tratamento do processo autoimune subjacente9. A DM1 tem sido a principal patologia endocrinológica, na qual se tem constatado maiores progressos nesta área. Os fármacos imunomoduladores tém como principal objetivo reverter o processo autoimune, consistindo em agentes antigénio-específicos e antigénio-inespecíficos. Estes últimos tém como alvo, vários componentes do sistema imune, incluindo os dirigidos contra as células T (anticorpos monoclonais anti-CD313, globulina antitimócito14 e ciclosporina15) e as células B (anticorpos monoclonais anti-CD201617). Acredita-se que os fármacos imunomoduladores antigénio-específicos induzam tolerancia imunológica aos antígenos responsáveis pela destruiçao autoimune das células beta pancreáticas. Estas terapias incluem as vacinas com antiglutamato descarboxilase 6518, cadeia beta da insulina e péptidos semelhantes à insulina. Muitas destas terapéuticas reverteram a hiperglicemia em camundongos com DM1 de início recente, sendo uma promessa em seres humanos19. Noutras patologias endócrinas autoimunes, nomeadamente na Doença de Graves, tem sido utilizado o rituximab (anti-CD20), havendo estudos sugerindo alguma eficácia clínica nesta patologia com um bom perfil de segurança92021.

Os autores salientam a importancia do seguimento multidisciplinar personalizado e vigilancia clínico-laboratorial regular que permitem uma melhoria da qualidade de vida e eventualmente da sobrevida destes doentes.

Bibliografía

1. Van den Driessche A, Eenkhoorn V, Van Gaal L, De Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. 2009; 67:376-87.

2. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004;350:2068-79.

3. Husebye ES, Anderson MS. Autoimmune polyendocrine syndromes: clues to type 1 diabetes pathogenesis. Immunity. 2010;32:479-87.

4. Gouveia S, Ribeiro C, Gomes L, Carvalheiro M. Síndrome poliglandular autoimune tipo 2: caracterizado clínico-laboratorial e recomendares de abordagem e seguimento. Rev Port End Diab Metab. 2010;02:69-82.

5. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol. 2009;161: 11-20.

6. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol. 2004;137:225-33.

7. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Ata Biomed. 2003;74:9-33.

8. Majeroni BA, Patel P. Autoimmune polyglandular syndrome, type II. Am Fam Physician. 2007;75:667-70.

9. Anderson MS. Update in endocrine autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3663-70.

10. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51: 2193-213.

11. Heltzer ML, Choi JK, Ochs HD, Sullivan KE, Torgerson TR, Ernst LM. A potential screening tool for IPEX syndrome. Pediatr Dev Pathol. 2007;10:98-105.

12. Speckmann C, Rohr J, Ehl S. Genetic disorders of immune regulation. Em: Rezaei N, Aghamohammadi A, Notarangelo LD, editores. Primary immunodeficiencies diseases. Definition, diagnosis, and management. Berlin: Springer; 2008. p. 167-94.

13. Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu D, Kaufman L, Hale G, et al. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;352:2598-608.

14. Eisenbarth GS, Srikanta S, Jackson R, Rabinowe S, Dolinar R, Aoki T, et al. Anti-thymocyte globulin and prednisone immunotherapy of recent onset type I diabetes mellitus. Diabetes Res. 1985;2:271-6.

15. Jenner M, Bradish G, Stiller C, Atkison P. Cyclosporin A treatment of young children with newly-diagnosed type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. London Diabetes Study Group. Diabetologia. 1992;35:884-8.

16. Bour-Jordan H, Bluestone JA. B cell depletion: a novel therapy for autoimmune diabetes? J Clin Invest. 2007;117:3642-5.

17. Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Krause-Steinrauf H, Becker DJ, Gitelman SE, Goland R, et al. Rituximab, B-lymphocyte depletion, and preservation of beta-cell function. N Engl J Med. 2009;361:2143-52.

18. Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, Axelsson S, Chéramy M, Pihl M, et al. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1909-20.

19. Staeva-Vieira T, Peakman M, Von Herrath M. Translational mini-review series on type 1 diabetes: Immune-based therapeutic approaches for type 1 diabetes. Clin Exp Immunol. 2007;148:17-31.

20. Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Rossi S, Bonara P, Sbrozzi F, et al. Efficacy of rituximab treatment for thyroid-associated ophthalmopathy as a result of intraorbital B-cell depletion in one patient unresponsive to steroid immuno-suppression. Eur J Endocrinol. 2006;154:511-7.

21. El Fassi D, Nielsen CH, Hasselbalch HC, Hegedus L. Treatment-resistant severe, active Graves' ophthalmopathy successfully treated with B lymphocyte depletion. Thyroid. 2006;16:709-10.