Scholarly article on topic 'Ação da IL33 na artrite reumatoide: contribuição para a fisiopatalogia'

Ação da IL33 na artrite reumatoide: contribuição para a fisiopatalogia Academic research paper on "Health sciences"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
Academic journal
Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{"Interleucina 33" / "Artrite reumatoide" / Fisiopatologia / "Interleukin 33" / "Rheumatoid arthritis" / Pathogenesis}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Rafaela Bicalho Viana Macedo, Adriana Maria Kakehasi, Marcus Vinicius Melo de Andrade

Resumo A melhor compreensão dos mecanismos inflamatórios da artrite reumatoide e o desenvolvimento da terapia biológica revolucionaram o tratamento da doença e permitiram interferência no ciclo sinovite‐dano estrutural‐incapacidade funcional. A interleucina 33 foi recentemente descrita como um novo membro da família da interleucina 1, cuja característica comum é a atividade pró‐inflamatória. Por estar envolvida na patogênese de uma grande variedade de doenças, incluindo doenças autoimunes, a interleucina 33 começa a ser estudada na doença reumatoide. Ela tem sido avaliada em modelos experimentais de artrite, no soro, no líquido e na membrana sinovial de pacientes com artrite reumatoide. Demonstrou‐se que a administração da interleucina 33 exacerba artrite induzida por colágeno em modelos experimentais e concentrações dessa citocina no soro e no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide correlacionaram‐se positivamente com a atividade da doença. Esse manuscrito apresenta a interleucina 33 e discute as evidências do seu papel em diferentes doenças com ênfase na artrite reumatoide. Abstract A better understanding of the inflammatory mechanisms of rheumatoid arthritis and the development of biological therapy revolutionized its treatment, enabling an interference in the synovitis–structural damage–functional disability cycle. Interleukin 33 was recently described as a new member of the interleukin‐1 family, whose common feature is its pro‐inflammatory activity. Its involvement in the pathogenesis of a variety of diseases, including autoimmune diseases, raises the interest in the possible relationship with rheumatoid arthritis. Its action has been evaluated in experimental models of arthritis as well as in serum, synovial fluid and membrane of patients with rheumatoid arthritis. It has been shown that the administration of interleukin‐33 exacerbates collagen‐induced arthritis in experimental models, and a positive correlation between cytokine concentrations in serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis and disease activity was found. This review discusses evidence for the role of interleukin‐33 with a focus on rheumatoid arthritis.

Academic research paper on topic "Ação da IL33 na artrite reumatoide: contribuição para a fisiopatalogia"

ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

Artigo de revisäo

Agao da IL33 na artrite reumatoide: contribuigäo para a fisiopatalogia

Rafaela Bicalho Viana Macedoa'*} Adriana Maria Kakehasib e Marcus Vinicius Melo de Andradec

a Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

b Departamento do Aparelho Locomotor, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

c Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

informaqoes sobre o artigo resumo

Histórico do artigo: A melhor compreensao dos mecanismos inflamatorios da artrite reumatoide e o desen-

Recebido em 1 de julho de 2015 volvimento da terapia biológica revolucionaram o tratamento da doenca e permitiram

Aceito em 29 de janeiro de 2016 interferencia no ciclo sinovite-dano estrutural-incapacidade funcional. A interleucina 33

On-line em xxx foi recentemente descrita como um novo membro da familia da interleucina 1, cuja carac-

__teristica comum é a atividade pró-inflamatória. Por estar envolvida na patogenese de uma

Palavras-chave: grande variedade de doencas, incluindo doencas autoimunes, a interleucina 33 comeca a

Interleucina 33 ser estudada na doenca reumatoide. Ela tem sido avaliada em modelos experimentais de

Artrite reumatoide artrite, no soro, no liquido e na membrana sinovial de pacientes com artrite reumatoide.

Fisiopatologia Demonstrou-se que a administracao da interleucina 33 exacerba artrite induzida por colá-

geno em modelos experimentais e concentrares dessa citocina no soro e no liquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide correlacionaram-se positivamente com a atividade da doenca. Esse manuscrito apresenta a interleucina 33 e discute as evidencias do seu papel em diferentes doencas com enfase na artrite reumatoide. © 2016 Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob a licenga de CC BY-NC-ND

(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

IL33 in rheumatoid arthritis: potencial contribution to pathogenesis

abstract

A better understanding of the inflammatory mechanisms of rheumatoid arthritis and the development of biological therapy revolutionized its treatment, enabling an interference in the synovitis-structural damage-functional disability cycle. Interleukin 33 was recently described as a new member of the interleukin-1 family, whose common feature is its proinflammatory activity. Its involvement in the pathogenesis of a variety of diseases, including

Keywords: Interleukin 33 Rheumatoid arthritis Pathogenesis

* Autor para correspondencia. E-mail: rafaelabicalho@yahoo.com.br (R.B.V. Macedo). http://dx.doi.Org/10.1016/j.rbr.2016.01.006

0482-5004/© 2016 Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

ARTICLE IN PRESS

RBR-288; No. of Pages 7

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

autoimmune diseases, raises the interest in the possible relationship with rheumatoid arthritis. Its action has been evaluated in experimental models of arthritis as well as in serum, synovial fluid and membrane of patients with rheumatoid arthritis. It has been shown that the administration of interleukin-33 exacerbates collagen-induced arthritis in experimental models, and a positive correlation between cytokine concentrations in serum and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis and disease activity was found. This review discusses evidence for the role of interleukin-33 with a focus on rheumatoid arthritis.

© 2016 Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introdugáo

Artrite reumatoide (AR) compreende uma poliartrite simétrica que afeta as articulares diartrodiais e estruturas periarticu-lares, além de apresentar diversas manifestares sistemicas. Acomete cerca de 1% da populacao mundial e está comumente associada a incapacidade funcional e a reducao na qualidade de vida.1,2

O sítio inflamatorio primário da AR é a membrana sinovial (MS), que mostra hiperplasia celular e processo inflamatorio que configura sinovite. Quando evolui sem tratamento, ou mesmo nos casos mais refratários, há destruicao articular progressiva, com perda cartilaginosa e óssea.3

A face interna da MS está em contato com a cavidade intra-articular e, normalmente, é uma membrana delicada de duas a tres camadas de células. Na AR, um grande número de células do sistema imune invade essa estrutura, leva a proliferacao celular, neovascularizacao e a formacao de folículos linfoides germinativos. Os mecanismos envolvidos no recrutamento das células inflamatórias para o interior da membrana sinovial tem sido extensivamente estudados.4 Alteracoes na funcao de linfócitos T e B e producao anormal de citocinas e anticorpos tem sido reconhecidos como pro-cessos presentes na AR.5-8 Muitas citocinas, responsáveis por regular a comunicacao celular, sao expressas na membrana sinovial e estao diretamente envolvidas nos processos imunes na AR.

O estudo do papel das citocinas tem permitido o desen-volvimento de novos agentes terapeuticos para o tratamento da AR, entre eles os bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e do receptor da interleucina (IL) 6. Observacoes recentes em humanos e em estudos experimentais tem demonstrado o potencial papel da IL-33 e de seu receptor ST2 como mediadores da patogenese da AR.9,10 A IL-33 foi identificada como um novo membro da família da IL-1, que também inclui a IL-lalfa, IL-lbeta, IL-18 e antagonista do receptor da IL-1 (IL-lRa).11 Este artigo apresenta as acoes da IL-33 e discute seu papel na AR.

Interleucina 33

A IL-33 foi recentemente descrita como um novo membro da familia da IL-1, cuja característica comum é a ativi-dade pró-inflamatória.11-13 Desempenha importante papel imunológico associado a resposta Th2, estimula de modo significativo a secrecao de IL-5 e IL-13 por células Th2 polarizadas.

O gene da IL-33 está localizado no cromossomo 9 (9p24.1). O RNA mensageiro (RNAm) da IL-33 é expresso por múltiplos tipos celulares em diferentes órgaos em seres humanos e em camundongos. A proteína da IL-33 é expressa principalmente em células epiteliais e endoteliais, particularmente nas vénulas endoteliais altas.14

Semelhantemente a IL-lbeta e a IL-18, a IL-33 é produzida intracelularmente como pró-IL-33 e, após sofrer clivagem, é secretada no meio extracelular como IL-33 madura.14 Sua forma bioativa é liberada como resultado de necrose celular e funciona como um gatilho inflamatório através de acao autócrina e parácrina. A caspase-1, também conhecida como enzima conversora da IL-lbeta, é responsável pela clivagem das pró-formas de algumas citocinas da familia IL-1, tais como a próIL-1beta e o interferon gama (IFN-gama) indutor de IL-18. A IL-33 também demonstrou ser clivada pela caspase-1 in vitro, embora a relevancia in vivo dessa enzima seja discutida.15 Embora a IL33 esteja estruturalmente relacionada a IL-1beta e a IL-18, responsáveis por ativar linfócitos Th1/Th17, suas funcoes biológicas resultam principalmente na producao de IL-5 e IL-13.11

O receptor da IL-33 é o conjunto formado pela proteína ST2 e pela proteína acessória do receptor de IL-1 (IL-1RAcP), expressas na maioria das células, principalmente em mastóci-tos e em células Th2 ativadas. Tres isoformas de ST2 em seres humanos sao produzidas pelo processamento diferencial de uma cópia simples: forma ancorada a membrana (ST2), solúvel (sST2) e a expressa principalmente em órgaos gastrointesti-nais (ST2 V). A forma sST2 funciona como receptor chamariz da IL-33 ao impedir sua ligacao ao receptor transmembrana.11

As funcoes ou efeitos da IL-33 se fazem presentes em diversos tipos celulares e motivaram estudos da participacao dessa interleucina e de seu receptor em diferentes condicoes clínicas, como asma, sepse, aterosclerose e artrite reumatoide.

IL-33 em estudos in vitro e experimentáis

Diversos estudos experimentais descrevem as acoes celulares da IL-33. A secrecao de IL-33 tem sido descrita em linha-gem de monócitos (células THP-1), em resposta a diferentes estímulos: infeccao (Listeria monocytogenes e Salmonella typhi-murium), lipopolissacarídeo (LPS) com adjuvante de alumínio e LPS isolado.16'17

Basófilos ativados por imunoglobulina E (IgE) produzem IL-33 e liberam histamina e, adicionalmente, a migracao de basófilos também parece ser regulada por IL33. Esses achados auxiliam na compreensao das respostas imunes independen-tes de antígenos presentes nos tecidos que expressam o RNAm

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

da IL-33, como as células musculares lisas do tecido brónquico e as células epiteliais das vias aéreas.18,19

Em eosinófilos, a IL-33 regula a ativacao, degranulacao, o aumento da aderencia e da sobrevivencia.16,20 Em camundon-gos, após a administracao sistemica, a IL-33 é potente indutora da resposta inata tipo 2, ao se demonstrar que os animais desenvolvem esplenomegalia, eosinofilia e alteracoes graves no intestino e nos pulmoes, acompanhadas por aumento das imunoglobulinas E e A e de citocinas da resposta Th2.11 Estudo experimental mostrou que a administracao de IL-33 a camun-dongos foi capaz de provocar anafilaxia.21

Em camundongos sensibilizados com IL-33, houve aumento de IFN-gama, que fornece apoio para a conclu-sao de que a IL-33 pode agir como fator coestimulatório nas respostas celulares imunes inatas.22

Mastócitos sao células muito responsivas a IL-33, o que resulta em aumento da producao de IL-6, IL-13, IL-1beta, TNF, prostaglandina D2 e MCP-1.23-26 Em adicao, a IL-33 promove a sobrevivencia, adesao e producao de citocinas nos mastócitos humanos e em mastócitos progenitores.24,27

Os cardiomiócitos também podem ser ativados por IL-33.15,16,28 A IL-33 produzida por fibroblastos cardíacos anta-goniza a acao hipertrófica induzida pela angiotensina II e fenilefrina sobre os cardiomiócitos. Assim, acredita-se que IL-33 pode exercer um potencial terapeutico benéfico na regulacao da resposta do miocárdio a sobrecarga.28

Em relacao a asma, modelos experimentais sugerem que o receptor ST2 está envolvido na inflamacao das vias aéreas mediada por antígeno.16,29 Na asma experimental induzida por ovalbumina, a injecao de IL-33 por via intraperitoneal conduziu a eosinofilia e ao acumulo de macrófagos nos pulmoes dos animais. Em contraste, camundongos deficientes em receptor ST2 desenvolveram inflamacao atenuada das vias aéreas, níveis reduzidos de IL-5 e da concentracao sérica de eosinófilos.13,30

Outra proeminente acao da IL-33 parece ocorrer em relacao a defesa contra infeccao. Os receptores TLR participam do mecanismo de iniciacao inflamatória em processos infecciosos ao reconhecer componentes padroes de patógenos (PAMPs) e ligantes endógenos liberados por tecidos lesados (DAMPs). A ligacao da IL-33 ao receptor ST2 pode regular negativamente a ativacao dos TLR, ao competir pelo uso do componente de sinalizacao MyD88.31 Recentemente, Alves--Filho et al. constataram que IL-33 tem acao protetora na sepse experimental em camundongos ao demonstrar que o processo inflamatório foi atenuado pelo tratamento com IL-33 recombinante. Uma vez que a ativacao dos TLR em neutrófilos leva a regulacao suprimida da expressao do receptor beta da inter-leucina 8 (CXCR2), crucial para o recrutamento das células para o local da infeccao, a acao concorrente da IL-33 pela proteína MyD88 diminui a ativacao dos TLR e, consequentemente, permite maior expressao de CXCR2, deixa de inibir o influxo dos neutrófilos para o sítio infectado e proporciona aceleracao da depuracao bacteriana.32

IL-33 em estudos humanos

Assim como nos modelos experimentais, a participacao da IL-33 e seu receptor ST2 tem sido investigada em diversas condicoes clínicas.

Níveis séricos de sST2 estao aumentados em pacientes com exacerbacao aguda de asma e pacientes com asma crónica tem concentracoes pulmonares elevadas de IL-33.17 Considerando que ST2 é preferencialmente expresso em células Th2 e em mastócitos, isso fornece o racional explicativo para associacao entre altos níveis de IL-33 e asma.30

Nos processos infecciosos, a IL-33 promove maior expres-sao dos receptores de superfície ligantes de citocinas do tipo de CXCR2, os quais se associam a migracao de neutrófilos para o sítio infeccioso e a eliminacao bacteriana. Demonstrou-se que pacientes que nao se recuperaram de um evento séptico expressaram significativamente menos CXCR2 do que aqueles que se curaram. Além disso, indivíduos sépticos nao sobrevi-ventes apresentaram concentracoes séricas mais elevadas de sST2 em comparacao com os sobreviventes. Sabendo-se que sST2 é um receptor chamariz da IL-33, esses achados suge-rem que a IL-33 se associe a um resultado favorável na sepse clínica.13,32

Estudos recentes indicam um papel protetor para o complexo IL-33/ST2 na aterosclerose, obesidade e remodelacao cardíaca em humanos. A IL-33 e o seu receptor ST2 parecem desempenhar um papel favorável na evolucao da aterogenese, além de proteger o coracao contra a acao de forcas deletérias responsáveis pela distensao, hipertrofia e fibrose muscular.33 Em humanos, essa citocina reduz a apoptose dos cardiomió-citos e melhora a funcao ventricular através de supressao da atividade da caspase-3 e do aumento da expressao de proteínas inibidoras da apoptose.34

Níveis séricos elevados de sST2 mensurados imediata-mente após o infarto agudo do miocárdio se correlacionaram diretamente com os níveis séricos de creatina quinase e inversamente com a fracao de ejecao do ventrículo esquerdo. Nesses pacientes, os níveis de sST2 foram superiores naqueles que evoluíram para óbito ou que desenvolveram insuficiencia cardíaca congestiva.34

De forma complementar, ensaio clínico que avaliou pacientes nas primeiras 12 horas após síndrome coronariana aguda com elevacao do segmento ST demonstrou que nível aumentado de sST2 na avaliacao inicial foi preditor de insuficiencia cardíaca. Adicionalmente, a avaliacao combinada do ST2 e do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) melhorou a predicao de morte cardiovascular nesses pacientes.34

O binomio IL-33/ST2 tem sido investigado em diversas doencas reumáticas. Em pacientes com lupus eritematoso sis-temico (LES), o nível sérico de sST2 foi maior em relacao a controles saudáveis e apresentou correlacao positiva com a atividade da doenca pelo índice Sledai e com os níveis séricos do anticorpo anti-DNA. Pacientes lupicos apresentaram correlacao inversa entre sST2 e níveis séricos de complemento C3. Isso sugere que sST2 constitua um marcador de atividade da doenca. O nível sérico de IL-33 foi comparável com o de controles sadios e nao mostrou correlacao com níveis de sST2, atividade lupica ou acometimento de um órgao específico.35 Nas espondiloartrites, níveis séricos de IL-33 foram significativamente maiores nos pacientes em comparacao com controles. Os níveis séricos de ST2 diferiram entre pacientes com espondilite anquilosante e controles, mas nao houve relacao com atividade da doenca. Ao contrário do que ocorre em pacientes com LES, em espondiloartrite o receptor ST2 parece nao atuar como marcador de atividade de doenca.36

RBR-288; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS

4 rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

Terras et al. encontraram níveis séricos elevados de IL-33 em pacientes com esclerose sistemica em relacao a controles sadios. Nesses pacientes, IL-33 se associou a doenca precoce e ao acometimento microvascular. Esses autores acreditam que futuramente IL-33 auxiliará na predicao do surgimento de úlceras digitais recorrentes.37

Em jovens com artrite idiopática juvenil (AIJ) foi avali-ada a acao da IL-33 e do seu receptor. Em 24 pacientes com a forma sistemica, cinco com AIJ poliarticular associado ao fator reumatoide, quatro portadores de síndrome de ativacao macrofágica e 20 controles saudáveis foram medidos os níveis séricos de IL-33 e de sST2. Nos pacientes com AIJ sistemica, os níveis séricos de IL-33 foram detectados em apenas quatro dos 24 pacientes analisados e essa citocina nao se relacio-nou a atividade da doenca ou aos níveis de sST2. Por outro lado, os níveis séricos da IL-33 estavam significativamente aumentados nos pacientes com AIJ poliarticular com fator reumatoide positivo em comparacao com controles saudá-veis. Os níveis séricos de sST2 em pacientes com síndrome da ativacao macrofágica e nos pacientes com AIJ sistemica em atividade eram significativamente maiores do que os de pacientes com AIJ poliarticular associada ao fator reumatoide e com os controles saudáveis. Níveis de sST2 normalizaram-se na fase de remissao nos casos de AIJ sistemica. Na síndrome de ativacao macrofágica os níveis séricos sST2 elevaram-se Tapidamente e reduziram gradualmente após resolucao clínica. Os mecanismos propostos para explicar a discrepancia entre os níveis de IL-33 e sST2 na AIJ sistemica consistem na formacao de imunocomplexos da IL-33 com sST2 ou devido a funcao de receptor chamariz atribuído ao sST2, conforme já discutido. Os autores concluem que, apesar do reduzido número de pacientes estudados, o receptor ST2 pode ser um importante mediador na AIJ sistemica e constituir um promissor marcador da atividade da doenca ou mesmo um novo alvo terapeutico.38

Ainda no grupo das doencas reumáticas, IL-33 e o seu receptor tem sido relacionados as vasculites sistemicas. Em pacientes com doenca de Behcet, os níveis séricos de IL-33 foram superiores nos pacientes com doenca ativa em comparacao com controles saudáveis ou com aqueles com doenca inativa.39 Ciccia et al. identificaram níveis significativamente maiores de IL-33 e ST2 nas artérias inflamadas de pacientes com arterite de células gigantes e os neova-sos foram os principais locais de expressao da IL-33. Além disso, as artérias dos pacientes tratados com glicocorticoi-des apresentaram uma menor expressao dessa citocina. Foi interessante notar que a expressao aumentada de IL-33 nao esteve relacionada a um aumento concomitante das cito-cinas do grupo Th2. Isso sugere que a IL-33 poderia agir precocemente na doenca e promover inflamacao arterial e angiogenese, além de modular a resposta imune inata via regulacao da acao de macrófagos.40 Chen et al. avaliaram pacientes com púrpura de Henoch-Schonlein e demonstraram que os níveis séricos de IL-33, mas nao de sST2, estavam elevados nesses pacientes na fase aguda da doenca e voltaram aos níveis normais na fase de convalescenca. Nessa análise, os níveis séricos dessa citocina estavam correlacionados com a gravidade da doenca e com as concentrares séricas do anti-corpo antiendotélio do tipo IgA e do anticorpo anticardiolipina

IgA.41

Tabela 1 - Participacao da interleucina 33 e seu receptor

ST2 em enfermidades infecciosas, metabólicas e

inflamatorias

Enfermidade Papel da IL-33 e do receptor ST2

Doenga de Alzheimer Expressao cerebral reduzida do gene

da IL-33

Doenga inflamatoria Regulagao aumentada de IL-33 em

intestinal células colonicas

Encefalite autoimune Expressao aumentada de ST2 na

medula espinhal de camundongos

com encefalite autoimune

Encefalite grave induzida por IL-33 em

modelo experimental

Exacerbacao de encefalite em

camundongos deficientes de ST2

Hepatite B Níveis de IL-33 e sST2 séricos estao

elevados em relacao a controles

saudáveis

Reducao dos níveis séricos de IL-33

com tratamento.

Hepatite C Níveis séricos de IL-33 e sST2

aumentados em relacao aos controles

e aqueles com resolucao espontanea

da hepatite C

Correlacao positiva entre IL-33 e

transaminases séricas

Insuficiencia renal Concentracao sérica elevada de sST2

cronica em relacao a controles saudáveis

Relacao entre sST2 e gravidade da

doenca

Leishmania major Aumento da resistencia conferida por

anti-ST2 em modelo experimental

Pancreatite aguda Elevacao precoce de níveis séricos de

Correlacao entre sST2 e parámetros de

gravidade

Pseudomonas aeruginosa sST2 exacerba ceratite induzida por P.

aeruginosa

Toxoplasma gondii Papel protetor da IL-33 contra infeccao

pelo T. gondii

Trichuris muris IL-33 confere resistencia a infeccao

em camundongos

Virus da Elevacao dos níveis séricos sST2 em

imunodeficiencia pacientes com HIV

humana Menores níveis séricos de IL-33 em

pacientes com HIV comparados a

controles saudáveis

Virus Influenzae Regulacao aumentada do RNAm da

IL-33 nos pulmoes de camundongos

infectados

Virus respiratorio Reducao da inflamacao pulmonar por

sincicial anticorpo anti-ST2 em modelo

experimental

Além do mais, a participacao da IL-33 já foi descrita em diversas outras doencas, de etiopatogenias distintas, conforme mostrado na tabela 1. 13,42-49

lnterleucina-33 e artrite reumatoide

O papel do complexo IL33/ST2 tem sido bastante discutido na AR, principalmente a partir dos achados de que a expressao da IL-33 está aumentada na membrana sinovial.50

Diversos estudos que usaram modelos experimentais de artrite tem avaliado a participacao de IL-33 em quadros de

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

inflamaçâo articular. O primeiro estudo a avaliar a associaçâo da IL-33 com processo inflamatorio articular em modelos animais de artrite foi o de Damo et al., em que descreveram o papel de IL-33 na artrite experimental induzida pelo colágeno (coüagen induced arthritis - CIA) em camundongos. Esses autores demonstraram que a IL-33 aumentou a resposta no modelo de CIA através da ativacao de mastócitos, os quais expressam elevada densidade de ST2. Os mecanismos propostos para a inducao de inflamacao articular pela IL-33 foram: ativacao dos mastócitos e, com isso, producao de citocinas inflamatorias; aumento da secrecao de IL-6 e IL-lbeta por mastócitos ativa-dos; ou estímulo de células T CD4+, o que levaria à producao de IL-5 e IL-13. Esse último mecanismo aumentaria a ativacao dos linfócitos B e a producao de imunoglobulinas, agravaria a inflamacao articular e estimularía a degranulacao de mastócitos e a formacao de complexos imunes com colágeno. Esses autores demonstraram que, nesse modelo experimental, os mastócitos sao importantes, ainda que nao essenciais para o desenvolvimento da artrite.23

Em contrapartida, Lee et al. mostraram que os animais deficientes em mastócitos eram completamente resistentes à inducao de artrite.51 As razôes para essa diferenca nao sao claras, mas podem dever-se ao fato de que os animais usados por Lee et al. eram também deficientes em neutrófilos, ao con-trário dos experimentos de Damo et al. Isso poderia explicar os diferentes resultados, especialmente quando se considera o papel crítico de neutrófilos na patogênese da CIA.23,51

Em reforço à funcao dos neutrófilos nesse processo, Verri et al. demonstraram que a IL-33 é um potente atrativo químico para neutrófilos no modelo experimental de artrite induzida pela albumina bovina metilada. A IL-33 foi produzida principalmente por FS e macrófagos através da resposta imune adaptativa. Embora a natureza exata da inducao da sín-tese de IL-33 por essas células seja ainda desconhecida, ela provavelmente envolve o efeito de citocinas inflamatórias produzidas pelas células T e por macrófagos após o desafio com antígeno específico. Na presenca da IL-33 há recrutamento de neutrófilos para o sítio articular através de, pelo menos, dois mecanismos: estimulacao da producao por macrófagos e por sinoviócitos de TNF e IL-1beta, além dos receptores de superfície ligantes de citocinas do tipo CXCL1 e CCL3, os quais, por sua vez, permitiriam o recrutamento dos neutrófilos para o espaco articular ou, ainda, a IL-33 poderia ativar diretamente os neutrófilos e recrutá-los para o local da inflamacao.52

Paradoxalmente, em experimento recente em camundongos com CIA aos quais se administrou IL-33 por via intraperitoneal, foi demonstrada inibicao do desenvolvimento da artrite após a administracao dessa citocina. Esse efeito foi associado à melhoria da resposta imune tipo 2, incluindo a expansao de eosinófilos, células linfoides inatas tipo 2 e células e citocinas do grupo Th2. Visto que IL-33 atua diretamente sobre células Treg via ST2, é proposto que o tratamento com IL-33 a esses animais aumentaria a capacidade supressiva dessas células. Assim, esses autores acreditam que a IL- 33 poderia exercer propriedades anti-inflamatórias na CIA.53

A demonstracao da presenca de IL-33 e ST2 na membrana sinovial de pacientes com AR, concomitantemente aos estudos experimentais, tem despertado grande interesse para o papel desse complexo na patogênese da doenca.10

Palmer et al. detectaram expressao de IL-33 em amostras de tecido sinovial humano, em cultura de FS de pacientes com AR e em culturas de FS de camundongos com artrite. A IL-33 também foi encontrada em células endoteliais do tecido sinovial normal e inflamado. FS humanos de pacientes com AR expressaram constitutivamente níveis baixos dessa citocina e a expressao do RNAm e da proteína IL-33 aumentaram após o tratamento com IL-1beta ou TNF-alfa. Esses autores concluem que IL-33 é produzida localmente nos tecidos inflamados e que a sua neutralizacao pode exercer efeitos terapeuticos na AR.54 O precursor de IL-33 foi detectado no sobrenadante de culturas de FS estimuladas com TNF e IL-1beta. Esses resultados indicam que a IL-33 é produzida localmente em articulares inflamadas e que neutralizacao da acao da IL-33 tem um efeito terapeutico no curso da artrite. No modelo animal de CIA, administracao de um anticorpo bloqueador do ST2 atenuou a severidade da artrite e reduziu a destruicao articular, associou--se a diminuicao na producao de INF-gama, bem como a uma reducao na producao de IL-17. Além disso, os níveis de RNAm do ligante do fator nuclear ativador do receptor kB (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand - RANKL) na articulacao foram reduzidos com o uso do anti-ST2. Esses resultados indicam que a IL-33 é produzida localmente em articulares inflamadas e que neutralizacao da acao da IL-33 tem um efeito terapeutico no curso da artrite.22,54

In vivo, a expressao de IL-33 também é induzida em FS estimulados. Isso sugere que a expressao pode ser mantida em um ambiente repleto de citocinas e promover a sustentacao da inflamacao crónica.10

O primeiro estudo a identificar níveis elevados de IL-33 no soro e no líquido sinovial de pacientes com AR foi o de Mat-suyama et al., ao compará-los com pacientes com doencas infecciosas e com indivíduos saudáveis. Em pacientes com AR, os níveis séricos de IL-33 se correlacionaram positivamente com a atividade da doenca pelo escore de atividade da doenca em 28 articulares (Disease Activity Score 28 - DAS28). O numero de articulares dolorosas e edemaciadas foi maior no grupo no qual se detectou IL-33, enquanto que os níveis de proteína C reativa (PCR), IL-1beta, IL-6 e TNF-alfa nao diferiram entre os grupos.55

Hong et al. também evidenciaram níveis séricos de IL-33 e sST2 significativamente maiores em pacientes com AR em relacao a controles saudáveis.10 De interesse foi o fato de que os níveis séricos de IL-33, sST2 e de proteína C reativa (PCR) foram avaliados antes e após terapia com drogas modificadoras do curso da doenca (DMCD). Dos dez pacientes estudados, nove receberam mais de um tipo de DMCD sintético. Os níveis séricos de IL-33, sST2 e PCR diminuíram após terapia com DMCD nos pacientes com AR e foi encontrada relacao positiva entre a reducao da concentracao de IL-33 e o valor da PCR após o tratamento. Nao foi encontrada relacao entre os valores de sST2 e as alteracoes de concentracao de PCR.

Xiangyang et al. analisaram os níveis de IL-33 no soro de pacientes com AR e, adicionalmente, investigaram a importancia fisiopatológica dessa citocina (referencia). Os níveis séricos dessa citocina foram mais elevados em pacientes com AR do que em controles saudáveis e também foi observada correlacao positiva e significativa entre níveis de IL-33, positi-vidade para anticorpos contra proteínas citrulinadas e fator reumatoide e níveis de metaloproteinase (MMP) -3. Houve

ARTICLE IN PRESS

RBR-288; No. of Pages 7

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

também uma forte correlacao entre os níveis séricos de IL-33 e a pontuacao do índice de Sharp modificado em pacientes com AR. Esses dados despertam grande interesse quanto ao uso da IL-33 como um marcador de prognóstico em AR, embora nao tenha sido constatada, neste estudo, correlacao entre os níveis de IL-33 e outros parámetros clínicos, como velocidade de hemossedimentacao, PCR e DAS28. Neste estudo também foi demonstrado que o nível sérico de IL-33 encontrava-se significativamente aumentado nos pacientes com pneumopatia intersticial em comparacao com pacientes sem acometimento pulmonar. Isso sugere que a IL-33 estaria associada a doenca pulmonar intersticial da AR.56

Perspectivas

AR é uma artropatia crónica associada a elevado dano articular, incapacidade e declínio funcional.57 Aliada ao melhor entendimento da sua fisiopatologia, a incorporacao de tecnologias genéticas e moleculares tem permitido o desen-volvimento da terapeutica e melhorado o prognóstico dos pacientes.58

A identificacao do papel pró-inflamatório da IL33 demonstrado por sua expressao na sinóvia de pacientes com AR indica que essa interleucina pode constituir um alvo terapeutico.23

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse. referencias

1. Gregersen PK, Plenge RM, Gulko PS. Genetics of rheumatoid arthritis. In: Firestein G, Panayi G, Wollheim FA, editors. Rheumatoid arthritis. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2006. p. 3-14.

2. Gulko PS, Winchester RJ. Rheumatoid arthritis. In: Austen KF, Frank MM, Atkinson JP, Cantor H, editors. Samter's immunologic diseases. 6th ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2001. p. 427-63.

3. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;423(6937):356-61.

4. Bartok B, Firestein GS. Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2010;233(1):233-55.

5. Keystone EC, Shore A, Miller RG, Tan PPoplonski L, Leary P, et al. Evidence for activated peripheral blood T-cells in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl. 1983;11:85-92.

6. Koetz K, Bryl E, Spickschen K, O'Fallon WM, Goronzy JJ, Weyand CM. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(16):9203-8.

7. Fekete A, Soos L, Szekanecz Z, Szabo Z, Szodoray P,Barath S, et al. Disturbances in B- and T-cell homeostasis in rheumatoid arthritis: suggested relationships with antigen-driven immune responses. J Autoimmun. 2007;29(2-3):154-63.

8. Bugatti S, Codullo V,Caporali R, Montecucco C. B cells in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2007;7(2):137-42.

9. McInne IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2007;7(6):429-42.

10. Hong YS, Moon SJ, Joo YB, Jeon CH, Cho ML, Ju JH, et al. Measurement of interleukin-33 (IL-33) and IL-33 receptors

(sST2 an ST2L) in patients with rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci. 2011;26(9):1132-9.

11. Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song YMurphy E, McClanahan TK, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity. 2005;23(5):479-90.

12. Xu D, Jiang HR, Li Y, Pushparaj PN, Kurowska-Stolarska M, Leung BP, et al. IL-33 exacerbates autoantibody-induced arthritis. J Immunol. 2010;184(5):2620-6.

13. Liew FY. IL-33: a Janus cytokine. Ann Rheum Dis. 2012; 71 Suppl 2, i101-4.

14. Liew FY, Pitman NI, McInnes IB. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family. Nat Rev Immunol. 2010;10(2):103-10.

15. Hudson CA, Christophi GP, Gruber RC, Wilmore JR, Lawrence DA, Massa PT. Induction of IL-33 expression and activity in central nervous system glia. J Leukoc Biol. 2008;84(3):631-43.

16. Cherry WB, Yoon J, Bartemes KR, Iijima K, Kita H. A novel IL-1 family cytokine, IL-33, potently activates human eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6):1484-90.

17. Löhning M, Stroehmann A, Coyle AJ, Grogan JL, Lin S, Gutierrez-Ramos JC, et al. T1/ST2 is preferentially expressed on murine Th2 cells, independent of interleukin 4, interleukin 5, and interleukin 10, and important for Th2 effector function. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(12):6930-5.

18. Smithgall MD, Comeau MR, Yoon BR, Kaufman D, Armitage R, Smith DE. IL-33 amplifies both T(h)1-and T(h)2-type responses through its activity on human basophils, allergen-reactive T(h)2 cells, iNKT and NK Cells. Int Immunol. 2008;20(8):1019-30.

19. Oshikawa K, Kuroiwa K, Tago K, Iwahana H, Yanagisawa K, Ohno S, et al. Elevated soluble ST2 protein levels in sera of patients with asthma with an acute exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(2):277-81.

20. Suzukawa M, Koketsu R, Iikura M, Nakae S, Matsumoto K, Nagase H, et al. Interleukin-33 enhances adhesion, CD11b expression and survival in human eosinophils. Lab Invest. 2008;88(11):1245-53.

21. Pushparaj PN, Tay HK, H'ng SC, Pitman N, Xu D, McKenzie A, et al. The cytokine interleukin-33 mediates anaphylactic shock. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(24):9773-8.

22. Bourgeois E, Van LP, Samson M, Diem S, Barra A, Roga S, et al. The pro-Th2 cytokine IL-33 directly interacts with invariant NKT and NK cells to induce IFN-gamma production. Eur J Immunol. 2009;39(4):1046-55.

23. Xu D, Jiang HR, Kewin P, Li Y, Mu R, Fraser AR, et al. IL-33 exacerbates antigen induced arthritis by activating mast cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(31):10913-8.

24. Ali S, Huber M, Kollewe C, Bischoff SC, Falk W, Martin MU. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(47):18660-5.

25. Ho LH, Ohno T, Oboki K, Kajiwara N, Suto H, Iikura M, et al. IL-33 induces IL-13 production by mouse mast cells independently of IgE-Fc epsilon RI signals. J Leukoc Biol. 2007;82(6):1481-90.

26. Moulin D, Donze O, Talabot-Ayer D, Mezin F Palmer G, Interleukin Gabay C. (IL)-33 induces the release of pro-inflammatory mediators by mast cells. Cytokine. 2007;40(3):216-25.

27. Allakhverdi Z, Smith DE, Comeau MR, Delespesse G. Cutting edge: the ST2 ligand IL-33 potently activates and drives maturation of human mast cells. J Immunol. 2007;179(4):2051-4.

28. Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, Schreiter ER, McKenzie AN, Lee RT. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system. J Clin Invest. 2007;117(6):1538-49.

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

29. Oshikawa K, Yanagisawa K, Tominaga S, Sugiyama Y. Expression and function of the ST2 gene in a murine model of allergic airway inflammation. Clin Exp Allergy. 2002;32(10):1520-6.

30. Kurowska-Stolarska M, Kewin PMurphy G, Russo RC, Stolarski B, Garcia CC, et al. IL-33 induces antigen-specific IL-5+ T cells and promotes allergic-induced airway inflammation independent of IL-4. J Immunol. 2008;181(7):4780-90.

31. Liew FY, Xu D, Brint EK, O'Neill LA. Negative regulation of toll-like receptor-mediated immune responses. Nat Rev Immunol. 2005;5(6):446-58.

32. Alves-Filho JC, Sonego F, Souto FO, Freitas A, Verri WA Jr, Auxiliadora-Martins M, et al. Interleukin-33 attenuates sepsis by enhancing neutrophil influx to the site of infection. Nat Med. 2010;16(6):708-12.

33. Kunes P, Holubcova Z, Kolackova M, Krejsek J. The counter-regulation of atherogenesis: a role for interleukin-33. Acta Medica (Hradec Kralove). 2010;53(3):125-9.

34. Miller AM, Liew FY. The IL33/ST2 pathway - a new therapeutic target in cardiovascular disease. Pharmacol Therap. 2011;131(2):179-86.

35. Mok MY, Huang FP, Ip WK, Lo YWong FY, Chan EY, et al. Serum levels of IL-33 and soluble ST2 and their association with disease activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2010;49(3):520-7.

36. Li GX, Wang S, Duan ZH, Zeng Z, Pan FM. Serum levels of IL-33 and its receptor ST2 are elevated in patients with ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol. 2013;42(3):226-31.

37. Terras S, Opitz E, Moritz RK, Höxtermann S, Gambichler T, Kreuter A. Increased serum IL-33 levels may indicate vascular involvement in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):144-5.

38. Ishikawa S, Shimizu M, Ueno K, Sugimoto N, Yachie A. Soluble ST2 as a marker of disease activity in systemic juvenile idiopathic arthritis. Cytokine. 2013;62(2):272-7.

39. Hamzaoui K, Kaabachi W, Fazaa B, Zakraoui L, Mili Boussen I, Haj Sassi F. Serum IL-33 levels and skin mRNA expression in Behcet's disease. Clin Exp Rheumatol. 2013 [Epub ahead of print].

40. Ciccia F, Alessandro R, Rizzo A, Raimondo S, Giardina A, Raiata F et al. IL-33 is overexpressed in the inflamed arteries of patients with giant cell arteritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(2):258-64.

41. Chen T, Jia RZ, Guo ZP, Cao N, Li MM, Jiao XY. Elevated serum interleukin-33 levels in patients with Henoch-Schönlein purpura. Arch Dermatol Res. 2013;305(2):173-7.

42. Le Goffic R, Arshad MI, Rauch M, L'Helgoualch A, Delmas B, Piquet-Pellorce C, et al. Infection with influenza virus induces IL-33 in murine lungs. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(6):1125-32.

43. Chapuis J, Hot D, Hansmannel F Kerdraon O, Ferreira S, Hubans C, et al. Transcriptomic and genetic studies identify IL-33 as a candidate gene for Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2009;14:1004-16.

44. Bao YS, Na SP, Zhang P,Jia XB, Liu RC, Yu CY, Mu SH, Xie RJ. Characterization of interleukin-33 and soluble ST2 in serum

and their association with disease severity in patients with chronic kidney disease. J Clin Immunol. 2012;32(3): 587-94.

45. Jiang HR, MilovanoviC M, Allan D, Niedbala W,Besnard AG, Fukada SY, et al. IL-33 attenuates EAE by suppressing IL-17 and IFN-production and inducing alternatively activated macrophages. Eur J Immunol. 2012;42(7):1804-14.

46. Ouziel R, Gustot T, Moreno C, Arvanitakis M, Degré D, Trépo E, et al. The ST2 pathway is involved in acute pancreatitis: a translational study in humans and mice. Am J Pathol. 2012;180(6):2330-9.

47. Miyagaki T, Sugaya M, Yokobayashi H, Kato T, Ohmatsu H, Fujita H, et al. High levels of soluble ST2 and low levels of IL-33 in sera of patients with HIV infection. J Invest Dermatol. 2011;131(3):794-6.

48. Juan Wang, Yanjun Cai, Huifan Ji, Junyan Feng, Desalegn Admassu Ayana, Junqi Niu, et al. Serum IL-33 Levels Are Associated with Liver Damage in Patients with Chronic Hepatitis B. J Interferon Cytokine Res. 2012 June; 32(6): 248-253.

49. Wang Juan, Zhao Pingwei, Guo Hui, Sun Xiguang, Jiang Zhenyu, Xu Lijun, et al. Serum IL-33 Levels Are Associated with Liver Damage in Patients with Chronic Hepatitis C. Mediators Inflamm. 2012;2012:819636.

50. Murphy GE, Xu D, Liew FY, McInnes IB. Role of interleukin 33 in human immunopathology. Ann Rheum Dis. 2010; 69 Suppl 1, i43-47.

51. Lee DM, Friend DS, Gurish MF, Benoist C, Mathis D, Brenner MB. Mast cells: a cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis. Science. 2002;297(5587): 1689-92.

52. Verri WA Jr, Souto FO, Vieira SM, Almeida SC, Fukada SY, Xu D, et al. IL-33 induces neutrophil migration in rheumatoid arthritis and is a target of anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis. 2010;69(9):1697-703.

53. Biton J, Thiolat A, Khaleghparast Athari S, Lemeiter D, Hervé R, Rogas S, et al. Interleukin-33 suppresses experimental arthritis through promoting Foxp3+ regulatory T-cells and type-2 immune responses in mice. Ann Rheum Dis. 2014; 73Suppl1:A28.

54. Palmer G, Talabot-Ayer D, Lamacchia C, Toy D, Seemayer CA, Viatte S, et al. Inhibition of interleukin-33 signaling attenuates the severity of experimental arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60(3):738-49.

55. Matsuyama YOkazaki H, Tamemoto H, Kimura H, Kamata Y, Nagatani K, et al. Increased levels of interleukin 33 in sera and synovial fluid from patients with active rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010;37(1):18-25.

56. Xiangyang Z, Lutian Y,Lin Z, Liping X, Hui S, Jing L. Increased levels of interleukin-33 associated with bone erosion and interstitial lung diseases in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine. 2012;58(1):6-9.

57. McInnes IB, O'Dell JR. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(11):1898-906.

58. Kyttaris VC. Kinase inhibitors: a new class of antirheumatic drugs. Drug Des Devel Ther. 2012;6:245-50.