Scholarly article on topic 'Soluzione salina ipertonica e furosemide ad alte dosi nella sindrome cardiorenale: esperienza personale'

Soluzione salina ipertonica e furosemide ad alte dosi nella sindrome cardiorenale: esperienza personale Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "Soluzione salina ipertonica e furosemide ad alte dosi nella sindrome cardiorenale: esperienza personale"

Italian Journal of Medicine (2012) 6, 91—98

ELSEVIER

Disponibile online all'indirizzo www.sciencedirect.com

SciVerse ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

fc* Italian Jcuirnal nf Müíidni!

ARTICOLO ORIGINALE

Soluzione salina ipertonica e furosemide ad alte dosi nella sindrome cardiorenale: esperienza personale

Hypertonic saline solution and high-dose furosemide infusion in cardiorenal syndrome: our experience

Francesco Ventrella*, Sergio Cappello, Graziano Minafra, Maria Pipino, Mattea Carbone, Maria Insalata, Luigi Caccetta, Luigi Iamele

Struttura Complessa di Medicina interna (Direttore: dr Francesco Ventrella), ASL Foggia, Presidio Ospedaliero ''Giuseppe Tatarella" Cerignola, Foggia

Ricevuto il 4 febbraio 2011; accettato il 5 maggio 2011 disponibile online l'1 luglio 2011

KEYWORDS

Heart failure; Renal failure; Hypertonic saline solution; Furosemide; Cardiorenal syndrome.

Summary

Introduction: Heart failure is frequently complicated by renal failure, and this association is a negative prognostic factor. These patients sometimes present oligo-/anuria and resistance to high-dose furosemide, a condition referred to as the cardiorenal syndrome (CRS). Acute or chronic reductions in left ventricular function result in decreased blood flow, with reduction of renal perfusion and activation of several neurohormonal systems, which cause resistance to diuretic therapy. This condition often requires ultrafiltration, which is an effective, but invasive and expensive procedure. Infusions of hypertonic saline solution (HSS) and high-dose furosemide can be an effective alternative.

Materials and methods: From November 2009 through May 2010, our team treated 20 patients with CRS and resistance to iv boluses of high-dose furosemide. These patients were treated with small-volume (150-250 mL) infusions of HSS (NaCl 1.57 - 4.5%, depending on serum Na values) and high-dose furosemide twice a day. The aim of this treatment is to modify renal hemodynamics and the water-saline balance in the kidney by counteracting the extracellular fluid accumulation and eliminating symptoms of congestion.

Results: In 18 patients (90%), urine output was restored and renal function improved during the first hours of treatment. Clinical improvement was evident from the first day of therapy, and there were no adverse events. Two patients (10%) did not respond to the treatment: one (who had been in critical condition since admission) died; the other required regular sessions of ultrafiltration.

* Corrispondenza: via Garibaldi 23 - 76017 San Ferdinando di Puglia (BT). E-mail: f.ventrella@tiscali.it (F. Ventrella).

1877-9344/$ — see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2011.05.001

Conclusions: HSS combined with high-dose furosemide is a safe, effective, low-cost approach to the treatment of CRS that is resistant to diuretic therapy. © 2011 Elsevier Srl. All rights reserved.

Introduzione

Le funzioni di cuore e rene sono strettamente interconnesse al fine di mantenere l'omeostasi dei fluidi extracellulari, sia nel soggetto sano sia in presenza di alterata funzione di uno dei due organi, come descritto gia diversi decenni fa dal celebre fisiologo A.G. Guyton [1].

Lo studio delle interazioni tra le funzioni cardiaca e renale si è sviluppato nel corso degli ultimi decenni, sottolineando l'importanza ora dell'uno, ora dell'altro apparato a seconda dell'area culturale di provenienza dei gruppi di ricerca. Le importanti connessioni cardiorenali descritte da Guyton sono state recentemente "rivisitate" [2] e si e giunti a una ben definita delineazione della Sindrome Cardiorenale (SCR), condizione fisiopatologica in cui l'insufficienza di uno dei due apparati ha ripercussioni sull'altro, con esito finale nel peggioramento della prognosi.

Ancora piè recentemente si è giunti a una classificazione unitaria della SCR in 5 tipi [3,4] (tab. 1).

Argomento del presente articolo sono le prime due forme, di piè frequente riscontro nella pratica clinica dei reparti di Medicina Interna. Infatti, lo scompenso cardiaco acuto o cronico spesso si complica con l'insufficienza renale; tale associazione costituisce un fattore prognostico negativo piè importante della gravitèa clinica (secondo le classi definite dalla New York Heart Association, NYHA) e della valutazione ecocardiografica della funzionalitè sistolica del cuore [5].

La diagnosi di sindrome cardiorenale puo essere formulata in presenza di insufficienza cardiaca sistolica o diastolica, contrazione della diuresi, edema e versamenti trasudatizi, nonché presenza di disfunzione renale, definita come incremento della creatininemia > 0,3 mg% e/o riduzione di 9-15mL/min della velocita di filtrazione glomerulare (VFG) rispetto ai valori precedenti [6]. Spesso la SCR si associa a iponatriemia.

Il trattamento della ritenzione idrosalina in corso di SCR costituisce tuttora un problema complesso e non universalmente definito [7].

Elemento essenziale che condiziona la cattiva prognosi di tale sindrome eè la comparsa di una refrattarietaè alla terapia con diuretici dell'ansa, che ancora oggi rappresentano il cardine del trattamento: tali pazienti presentano oligo-anu-ria anche in corso di somministrazione di elevati dosaggi di furosemide (500-1.000 mg/die endovena).

Partendo dall'assunto che i diuretici rimangono essenziali per il trattamento dello scompenso cardiaco, il gruppo paler-mitano di Licata ha ideato, sperimentato e proposto una soluzione biologicamente plausibile per migliorare e/o ripri-stinare la risposta diuretica nella SCR [6,8—11]. Si tratta della somministrazione di un piccolo volume (150 mL) di soluzione salina ipertonica di NaCl (SSI) (dall'1,4% al 4,6%), con l'aggiunta di 20-40 mEq di KCl + furosemide ad alte dosi (125-1.000 mg), da infondere endovena in 30 minuti 2 volte al giorno, secondo un protocollo standardizzato, differenziato sulla scorta dei valori di natriemia:

• se la natriemia é < 125 mEq/L, la SSI sara al 4,6%;

• se la natriemia e compresa tra 126 e 135 mEq/L, la SSI sara al 3,5%;

• se la natriemia é > 135 mEq/L, la SSI sara all'1,4-2,4%.

Tale trattamento si associa a una dieta standard con 120 mmol di sodio e 100 mmol di potassio, restrizione idrica (1 L/die) e al trattamento farmacologico di base dell'insuf-ficienza cardiaca con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), sartani, vasodilatatori, digitale, beta-bloccanti, antiaggreganti o anticoagulanti [6].

Il protocollo si pone come possibile alternativa al trattamento che, dai dati della letteratura, risulta essere il gold standard in questi pazienti, cioé l'ultrafiltrazione, tecnica sottrattiva molto efficace, soprattutto nei pazienti anasar-catici, fortemente iponatriemici e con grave e progressiva insufficienza renale, che é in grado di rimuovere veloce-mente l'eccesso di liquidi e consentire, spesso, un drastico miglioramento dell'emodinamica cardiaca e della responsi-vita renale [12,13]. L'ultrafiltrazione é tuttavia una procedura invasiva, di costo elevato e richiede personale esperto e dedicato; sarebbe perciéo auspicabile adottarla come tratta-mento di seconda linea nei pazienti non altrimenti gestibili con la terapia diuretica [14].

Gli autori dichiarano che lo studio presentato é stato realizzato in accordo con gli standard etici stabiliti nella

Tabella 1 Classificazione attuale della sindrome cardiorenale.

• Tipo 1: sindrome cardiorenale acuta. É la piu comune ed é caratterizzata da un rapido peggioramento della funzione cardiaca che conduce a ipoperfusione del rene

e conseguente danno renale

• Tipo 2: sindrome cardiorenale cronica. E caratterizzata dalla presenza di insufficienza cardiaca cronica con ipoperfusione e congestione venosa renale cronica

e conseguente danno progressivo al rene

• Tipo 3: sindrome renocardiaca acuta. é caratterizzata da un brusco e primitivo peggioramento della funzione renale, con conseguente danno cardiaco acuto

• Tipo 4: Sindrome renocardiaca cronica. Condizione primaria di insufficienza renale cronica che contribuisce alla riduzione della funzione cardiaca, alla disfunzione diastolica e all'ipertrofia ventricolare sinistra

• Tipo 5: sindrome cardiorenale secondaria. E caratterizzata dalla presenza di insufficienza cardiaca e disfunzione renale, a causa di patologie sistemiche acute o croniche (lupus eritematoso sistemico, amiloidosi, sepsi ecc.), che colpiscono primitivamente entrambi gli organi

Fonti: Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1527-39;

Iwanaga Y, et al. Circ J 2010;74(7):1274—82.

Dichiarazione di Helsinki, e che il consenso informato eè stato ottenuto da tutti i partecipanti prima del loro arruolamento allo studio.

Materiali e metodi

Partendo dai presupposti sopra descritti, abbiamo effettuato uno studio osservazionale di esperienza sul campo su una piccola popolazione di 20 pazienti con sindrome cardiorenale, ricoverati nella nostra UO nel periodo novembre 2009-maggio 2010. Per le sue caratteristiche, lo studio non ha certo l'obiettivo di fornire conclusioni inconfutabili in merito all'efficacia del protocollo adottato, ma si propone di valutare l'applicabilitè, la maneggevolezza e l'utilitè ''nel mondo reale'' del trattamento con SSI + furosemide ad alte dosi nella gestione dei pazienti con SCR, ricoverati in una UO di Medicina interna di un ospedale di livello intermedio.

La diagnosi di SCRè stata formulata sulla base dei seguenti criteri:

• diagnosi clinica di scompenso cardiaco congestizio con congestione polmonare e dispnea, edemi declivi e/o ver-samenti sierosi;

• presenza di disfunzione renale, definita come incremento della creatininemia > 0,3 mg% e/o riduzione di 9-1S mL/min della VFG (calcolata mediante la formula di Cockcroft e Gault) rispetto ai valori precedenti, insorta ex novo oppure

in un paziente giá portatore di insufficienza renale cronica di minor grado;

• contrazione della diuresi (< 800 mL/die) dopo almeno 24 ore di terapia con furosemide endovena a dose > 250 mg/ die, quale segno di refrattarieta alla terapia diuretica.

Nove pazienti erano di sesso maschile, 11 di sesso femmi-nile; l'eta media era di 77,5 anni (etá minima 57 anni, eta massima 88 anni). Quasi tutti i pazienti erano ipotesi (pres-sione arteriosa media 94/59 ± 10 mmHg); il 75% era ipona-triemico (Na < 135 mEq/L).

L'entitá dell'insufficienza renale era rilevante: creatininemia 2,2 ± 0,8 mg%, velocitá di filtrazione glomerulare (VFG) pari a 28 ± 14 mL/min. Secondo la classificazione K-DOQI dell'insufficienza renale, i pazienti erano inquadrabili nei seguenti stadi di gravitáa:

• Stadio 1 (VFG > 90 mL/min) 0 pazienti

• Stadio 2 (VFG 60-89 mL/min) 1 paziente (5%)

• Stadio 3 (VFG 59-30 mL/min) 6 pazienti (30%)

• Stadio 4 (VFG 29-15 mL/min) 13 pazienti (65%)

• Stadio 5 (VFG < 15 mL/min) 0 pazienti.

La diuresi presente dopo 24 di terapia con furosemide in bolo endovena, a dosi > 250 mg/die, era di 550 ± 166 mL/ 24 h.

L'eziologia della cardiopatia di base era quasi equamente distribuita tra la forma ipertensiva (7 pazienti), quella ische-mica (7 pazienti) e quella dilatativa (5 pazienti); un solo paziente presentava un'eziologia valvolare (stenosi aortica).

Tabella 2 Caratteristiche cliniche dei pazienti selezionati.

Paziente N. Sesso Etaè (anni) Peso (kg) Creatinina (mg%) VFG (mL/min) Azotemia (mg%) Sodiemia (mEq/L) Diuresi (mL/24 h) PA (mmHg) Eziologia cardiopatia

1 F 78 S2 1,20 32 9S 132 S00 90/б0 Dilatativa

2 F 84 84 3,17 18 170 124 2S0 90/S0 Ischemica

3 F 80 71 2,S0 20 14б 129 S00 90/б0 Ipertensiva

4 F 87 б2 2,00 19 16o 133 S00 90/б0 Stenosi aortica

S F 8S S6 2,S0 1S 1S8 134 S00 90/б0 Ipertensiva

б M 83 88 3,10 22 97 120 700 80/S0 Ischemica

7 M 87 73 2,20 24 87 133 2S0 80/40 Dilatativa

8 M S7 90 1,40 74 73 130 б00 110/80 Ipertensiva

9 M 73 б0 1,30 43 S0 13б 800 120/80 Ischemica

10 F 7б S3 1,40 29 100 130 б00 90/б0 Ischemica

11 M 80 7S 2,80 22 1S4 12S 800 100/б0 Ipertensiva

12 F б8 б9 3,00 20 180 12б S00 95/60 Dilatativa

13 F 7S 70 1,80 30 1S0 139 800 90/S0 Ipertensiva

14 M 80 бб 1,S0 37 140 128 S00 80/60 Dilatativa

1S M 7S 90 3,20 2S 19S 121 700 95/50 Ischemica

1б M 88 84 3,S0 17 210 124 300 100/50 Dilatativa

17 F б0 48 1,00 4S SO 13S б00 110/70 Ipertensiva

18 F 79 72 2,S0 21 160 128 S00 90/60 Ischemica

19 M 7S 70 1,80 3S 170 140 700 100/60 Ipertensiva

20 F 80 б9 2,S0 20 16s 13S S00 90/60 Ischemica

Legenda: VFG = velocita di filtrazione glomerulare; PA = pressione arteriosa.

Le principali caratteristiche cliniche dei pazienti selezio-nati sono riportate nella tab. 2.

Tutti i pazienti assumevano ACE-inibitori o sartani e/o antialdosteronici. I beta-bloccanti, se gia in terapia prima del ricovero, venivano proseguiti, altrimenti si attendevano almeno 2-3 giorni di stabilité clinica prima di iniziarne la somministrazione al minimo dosaggio iniziale.

I pazienti, prima di essere proposti alla valutazione del nefrologo per l'eventuale ultrafiltrazione, sono stati sotto-posti a trattamento con SSI e furosemide, secondo il proto-collo riportato nella tab. 3.

Rispetto al protocollo originale del gruppo di Licata [6] sopra citato, abbiamo adottato alcune modifiche, per ragioni di praticita riguardo all'applicazione degli schemi nell'ordi-naria organizzazione del nostro reparto.

• La scelta del grado di ipertonicità è stata effettuata sulla base della natriemia del paziente, secondo il seguente schema:

— natriemia > 135 mEq/L ! soluzione NaCl al 1,57-2,17%;

— natriemia 130-134 mEq/L ! soluzione NaCl al 2,7%;

— natriemia 125-129 mEq/L ! soluzione NaCl al 3,6%;

— natriemia < 125 mEq/L ! soluzione NaCl al 4,5%.

• L'aggiunta di KCl à stata effettuata solo nei pazienti con kaliemia < 4,5 mEq/L, utilizzando fiale di KCl da 20 mEq in 10 mL, in modo da contenere la concentrazione di KCl nella soluzione < 10 mEq/100 mL, in ottemperanza al protocollo adottato nella nostra Azienda per la regolamentazione dell'uso delle soluzioni concentrate di potassio, emanato ai sensi della Raccomandazione del Ministero della Salute n. 1 del marzo 2008 [15], secondo il seguente schema:

— se la kaliemia era < 3,6 mEq/L, si aggiungeva 1 fiala di KCl;

— se la kaliemia era compresa tra 3,6 e 4,4 mEq/L, si aggiungeva 1/2 fiala di KCl.

Alla soluzione ipertonica è stata aggiunta inizialmente una fiala di furosemide da 250 mg. Se dopo 24 ore la diuresi giornaliera era < 1.000 mL, la dose della furosemide veniva progressivamenteincrementatafinoaunmassimodi 1.000 mg.

Il trattamento è stato effettuato 2 volte al giorno, infon-dendo la soluzione in vena nell'arco di 30 minuti.

Nei pazienti con pressione sistolica < 100mmHg, si e solitamente associata l'infusione di dopamina a ''dosaggi renali'' (2-5 mcg/kg/min), iniziata almeno 24 ore prima dell'avvio del trattamento con SSI.

Risultati

Nella tab. 4 sono riportati, per ciascun paziente, lo schema terapeutico adottato (grado di ipertonicitè della SSI e dosag-gio giornaliero della furosemide) e i risultati ottenuti con il trattamento, in termini di variazione dei principali parametri clinici e di laboratorio prima e dopo il ciclo di terapia, con indicazione dei giorni di trattamento effettuati.

Sul totale dei 20 pazienti trattati, nel 90% (18 pazienti) si e ottenuta una risposta favorevole con ripresa della diuresi, miglioramento della funzione renale e del quadro clinico; per 2 pazienti, invece, la terapia non si e dimostrata efficace ( fig. 1). La durata media del trattamento è stata di 8 giorni.

Nella tab. 5 sono riportate media e deviazione standard dei principali parametri clinici e di laboratorio dei 20 pazienti, prima e dopo il trattamento (creatininemia, azo-temia, natriemia, kaliemia, diuresi giornaliera, VFG, pres-sione arteriosa sistolica e diastolica) con valutazione della significativitè statistica delle variazioni.

La diuresi e nettamente aumentata, da 555 ± 166 a 3.215 ± 1.252 mL/24h. La creatininemia e la VFG sono sensibilmente migliorate passando, rispettivamente, da 2,2 ± 0,8 mg% e 28 ± 14mL/min prima del trattamento a 1,58 ± 0,7 mg% e 42 ± 22 mL/min al termine del ciclo terapeutico. Anche i valori di natriemia hanno mostrato una tendenza al miglioramento (da 130 ± 6 mEq/L prima a 140 ± 4 mEq/L dopo), con progressiva correzione dell'ipona-triemia, tanto frequente prima del trattamento.

Per quanto riguarda la velocitè della risposta al trattamento, nei 18 pazienti responder la ripresa della diuresi si è ottenuta fin dalle prime 24 ore di trattamento, per poi stabilizzarsi nei giorni successivi. Il miglioramento dei para-metri di funzionalitaè renale èe stato, ovviamente, graduale nei giorni successivi.

L'applicazione del test t di Student ha dimostrato la significativitaè statistica delle variazioni di tutti i parametri esaminati, prima e dopo il trattamento, a eccezione della kaliemia (tab. 5).

Da segnalare, infine, che non si sono presentati effetti collaterali significativi. Non si è avuto calo dei valori pressori rispetto ai bassi valori di partenza; anzi, alla fine della terapia, la pressione arteriosa si e stabilizzata a livelli piu vicini alla normalita rispetto a quella presente prima del trattamento. L'aggiunta alle SSI di 10-20 mEq di KCl, prevista dal protocollo nei pazienti con valori di kaliemia < 4,4 mEq/L, ha prevenutoo corretto l'ipokaliemia da terapia diuretica.

Solo in 2 pazienti (10%) il trattamento non ha avuto successo:

• la paziente n. 4 non ha avuto alcun miglioramento ed e andata incontro a exitus dopo 6 giorni dall'inizio della

Tabella 3 Protocollo terapeutico per l'uso di SSI + furosemide nella sindrome cardiorenale utilizzato presso la nostra Unita Operativa.

Soluzione salina ipertonica di NaCl a diversa ipertonicita in base alla natriemia

• Natriemia > 135 mEq/L: soluzione all'1,57-2,17% (fisiologica 150 mL + 1-2 fiale NaCl 20 mEq in 10 mL)

• Natriemia 130-134 mEq/L: soluzione al 2,7%o (fisiologica 150 mL + 3 fiale NaCl 20 mEq in 10 mL)

• Natriemia 125-129 mEq/L: soluzione al 3,6% (fisiologica 150 mL + 5 fiale NaCl 20 mEq in 10 mL)

• Natriemia < 125 mEq/L: soluzione al 4,5% (fisiologica

100 mL + 5 fiale NaCl 20 mEq in 10 mL)

furosemide ad alte dosi (1-4 fiale da 250 mg) +

se kaliemia < 4,5 mEq/L, aggiunta di KCl in fiale da 20 mEq in 10 mL

- 1 fiala intera se kaliemia < 3,6 mEq/L

- 1/2 fiala se kaliemia tra 3,6 e 4,4 mEq/L

Protocollo modificato rispetto a quello originale di Licata G, et al. Intern Emerg Med 2009;4:S104-14.

Tabella 4 Dosaggi adottati e principali parametri clinici e di laboratorio, prima e dopo il trattamento, nei singoli pazienti.

Paziente N. SSI (0 NaCl) Furosemide (mg/die) Creatinina (mg0) Azotemia (mg0) Sodiemia (mEq/L) Kaliemia (mEq/L) Diuresi (cc/24 h) VFG (mL/min) Pressione arteriosa (mmHg) Durata terapia (giorni) Risultato

Prima Dopo Prima Dopo Prima Dopo Prima Dopo Prima Dopo Prima Dopo Prima Dopo

1 2,7 S00 1,2 0,8 9S б1 132 147 3,7 3,8 S00 3.000 32 48 90/б0 110/70 10 Favorevole

2 4,5 S00 3,17 1,S 170 107 124 147 2,7 3,3 2S0 4.300 18 37 90/S0 115/60 7 Favorevole

3 3,6 1.000 2,S 2,1 146 157 129 137 2,9 3,1 S00 3.900 20 24 90/б0 120/70 8 Favorevole

4 2,7 S00 2,0 3,3 160 190 133 139 4,1 4,3 S00 700 19 12 90/б0 — б Decesso

S 2,7 S00 2,S 1,1 158 77 134 143 4,8 4,2 S00 4.700 1S 33 90/б0 110/60 7 Favorevole

б 4,5 2S0 3,1 2,1 97 38 120 136 5,1 4,2 700 3.500 22 33 80/S0 110/60 9 Favorevole

7 2,7 S00 2,2 3,3 87 11S 133 135 3,9 3,б 2S0 900 24 1б 80/40 100/60 12 + 8 UF* Ultrafiltrazione

8 2,7 2S0 1,4 0,9 28 2б 130 138 2,7 3,7 б00 5.500 74 11S 110/80 130/80 8 Favorevole

9 2,17 S00 1,3 1,2 S0 4S 136 132 4 3,S 800 2.500 43 47 120/80 100/60 б Favorevole

10 2,7 S00 1,4 0,9 100 S8 130 145 3,5 3,9 б00 2.800 29 44 90/б0 110/60 8 Favorevole

11 3,б S00 2,8 1,9 154 106 125 136 4,2 4,б 800 3.200 22 33 100/60 110/70 9 Favorevole

12 3,б S00 3,0 1,8 180 100 126 140 2,8 3,S S00 3.000 20 33 95/60 100/60 8 Favorevole

13 2,17 2S0 1,8 1,0 150 7б 139 145 2,9 3,б 800 2.500 30 S4 90/S0 110/60 б Favorevole

14 3,б S00 1,S 0,9 140 б8 128 136 3 3,S S00 3.000 37 б1 80/б0 95/60 8 Favorevole

1S 4,5 S00 3,2 1,8 195 120 121 138 3,5 4 700 3.500 2S 4S 9S/S0 110/70 9 Favorevole

1б 4,5 S00 3,S 2,1 210 125 124 140 4,5 4,2 300 2.000 17 21 100/S0 100/60 9 Favorevole

17 2,17 S00 1,0 0,8 S0 40 13S 145 2,7 3,б б00 5.500 4S S7 110/70 120/80 8 Favorevole

18 3,б S00 2,S 1,8 160 104 128 139 3 3,8 S00 3.000 21 29 90/б0 100/60 9 Favorevole

19 1,57 S00 1,8 1,1 170 8S 140 145 3,5 4 700 2.800 3S S7 100/60 125/70 7 Favorevole

20 2,17 S00 2,S 1,1 165 80 13S 140 4,2 4,3 S00 4.000 20 44 90/б0 110/60 7 Favorevole

Legenda: SSI = soluzione salina ipertonica; VFG = velocitè di filtrazione glomerulare. * Paziente sottoposto a ultrafiltrazione (UF) per 8 giorni, avviata dopo 12 giorni di terapia con SSI + furosemide.

terapia. Si trattava di una donna di 87 anni, affetta da stenosi valvolare aortica severa, con importante comorbi-litè dovuta a insufficienza respiratoria cronica di vecchia data. Peraltro la stessa paziente, per le sue gravi condizioni di partenza, non eè stata ritenuta dai nefrologi eleggibile al trattamento con ultrafiltrazione;

Figura 1 Risultati della nostra esperienza personale nell'uso di SSI + furosemide ad alte dosi nel trattamento della ritenzione idrosalina nella sindrome cardiorenale (20 pazienti in totale, trattati da novembre 2009 a maggio 2010).

• il paziente n. 7, di anni 87, affetto da cardiopatia dilatativa e fortemente ipoteso, ha risposto scarsamente al tratta-mento, non riuscendo a conseguire la stabilizzazione del quadroclinico. Per questo motivo, dopo 12 giorni di terapia con SSI + furosemide, èe stato sottoposto a ultrafiltrazione per 8 giorni, trattamento che gli ha permesso di raggiun-gere la stabilitè clinica e quindi di passare alla terapia di mantenimento per os.

Discussione

Sebbene la terapia diuretica della congestione da insufficienza cardiaca sia in uso da oltre 40 anni, in letteratura sono presenti pochi dati di evidence-based medicine, e le linee guida esistenti sul tema sono frutto prevalentemente di opinioni di esperti. Ne consegue che, nonostante l'impiego molto frequente dei diuretici nella comune pratica medica, èe tuttora in atto, in letteratura, un dibattito su quali siano le migliori strategie di somministrazione dei diuretici dell'ansa, in particolare in ordine al dosaggio (alte o basse dosi) e alle modalitè di somministrazione (bolo endovena o infusione continua) [16—18].

In tale dibattito puè ben inserirsi l'opzione dell'uso della furosemide ad alte dosi, associata all'infusione di SSI, che è stata oggetto della nostra esperienza.

Risposta favorevole 90% (18/20)

Tabella 5 Media e deviazione standard dei principali parametri clinici e di laboratorio prima e dopo il trattamento. Valutazione statistica con test t di Student.

Prima Dopo p

Creatininemia (mg%) 2,2 ± 0,8 1,58 ± 0,7 < 0,01

Azotemia (mg%) 133 ± 51 89 ± 41 < 0,004

Natriemia (mEq/L) 130 ± 6 140 ± 4 < 0,0001

Kaliemia (mEq/L) 3,6 ± 0,7 3,8 ± 0,4 < 0,1 (non significativo)

Diuresi (mL/24h) 555 ± 166 3.215 ± 1.252 < 0,0001

VFG (mL/min) 28 ± 14 42 ± 22 < 0,02

PA sistolica (mmHg) 94 ± 10 110 ± 9 < 0,0001

PA diastolica (mmHg) 59 ± 10 65 ± 7 < 0,04

Durata terapia (giorni) 8 ± 1,5

Legenda: VFG = velocitè di filtrazione glomerulare; PA = pressione arteriosa.

Diversi meccanismi sono stati ipotizzati per spiegare l'azione terapeutica di quest'associazione, che è stata defi-nita ''non convenzionale e controintuitiva'' [19].

A nostro giudizio, il razionale di tale approccio va ricon-dotto essenzialmente a due effetti principali, che verranno brevemente analizzati di seguito [9]:

• aumento della volemia efficace e, quindi, della perfusione renale;

• aumento della concentrazione intratubulare di sodio.

Il substrato fisiopatologico del deficit progressivo della funzione renale nella SCR e la riduzione della gittata cardiaca, con ipoperfusione degli organi del circolo sistemico, e del rene in particolare, e attivazione delle risposte sistemi-che di feedback (sistema nervoso simpatico, sistema renina-angiotensina-aldosterone, altri sistemi neurormonali) [2]. Tale risposta neurormonale e spesso destinata al fallimento, poiché, a causa dell'eccessiva vasocostrizione e del consistente passaggio di fluidi dal compartimento intravascolare a quello interstiziale, in molti casi si determina un'ulteriore progressiva riduzione del flusso plasmatico renale e, per-tanto, una contrazione del filtrato glomerulare e della diuresi e un incremento della creatininemia. L'infusione della SSI aumenta rapidamente la pressione osmotica plasmatica e quindi, richiamando osmoticamente liquidi nel comparto intravascolare, espande la volemia e incrementa il flusso renale. Questo effetto favorisce direttamente l'aumento del filtrato glomerulare e di conseguenza la ripresa della diuresi; inoltre, incrementa il trasporto ematico della furo-semide a livello del nefrone, suo sito di azione.

La furosemide, oltre a determinare una significativa veno-dilatazione sistemica, con importante riduzione del preca-rico [20], agisce direttamente sul nefroneattraversoil blocco di una proteina di trasporto delle cellule della branca ascendente dell'ansa di Henle, ilsimporto (symporter) Na+-K+-2Cr [21]. Ne consegue riduzione del riassorbimento tubulare di NaCl, nonché notevole aumento della sua escrezione urinaria e della quantitè di acqua osmoticamente corrispondente. Inoltre, il blocco del riassorbimento attivo di NaCl interferi-sce con un passaggio critico della formazione dell'ambiente ipertonico della midollare del rene, e quindi del ''meccani-smo a controcorrente'', alla base della capacitè del rene di concentrare le urine. I diuretici dell'ansa, pertanto, impedi-scono al rene di concentrare le urine e, perciè, causano

diuresi ipotonica, favorendo l'eliminazione anche di acqua libera [21].

Da quanto esposto si comprende perché l'iponatriemia, spesso presente nella SCR, per la quale rappresenta un potente predittore di mortalitè [22], possa contribuire alla riduzione dell'effetto farmacologico della furosemide e quindi all'insorgenza della ''refrattarieta alla terapia diuretica''. L'apporto sodico dovuto all'infusione delle SSI, aumentando la concentrazione intratubulare di sodio, substrato per l'azione della furosemide, puoè contribuire a restituirle efficacia.

Si potrebbe obiettare che, tra le diverse forme eziopato-genetiche di iponatriemia [23], quella presente nello scom-penso cardiaco è tipicamente un'iponatriemia ipervolemica, che si connota non per una carenza del pool totale di sodio dell'organismo (che, anzi, puo essere aumentato per l'iper-aldosteronismo secondario tipico dello scompenso cardiaco), ma piuttosto per una ritenzione di acqua con conseguente iponatriemia da diluizione.

Tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca in stadio avanzato, che fanno uso cronico (e a volte eccessivo) di diuretici dell'ansa e sono a dieta iposodica, si puè determinare una reale riduzione del pool sodico totale dell'organismo, anche perché il trattamento farmacologico di base dello scompenso cardiaco cronico, con ACE-inibitori o sartani e antialdosteronici, blocca, più o meno intensamente, la funzione sodio-ritentiva dell'aldosterone, correggendo l'iper-aldosteronismo secondario.

In sintesi, nelle forme di grave scompenso cardiaco tipiche della SCR possono venire a mancare le due condizioni neces-sarie per ottenere una valida risposta alla terapia diuretica: un'adeguata quantita di sodio nel liquido intratubulare, disponibile per l'azione farmacodinamica del diuretico, e un'ottimale concentrazione e distribuzione del diuretico nel suo sito di azione (il tubulo renale) [24—27]. L'infusione delle SSI tende a correggere tali alterazioni.

Le prime dimostrazioni di efficacia di tale trattamento sono venute dai due trial clinici controllati italiani, realizzati dal gruppo palermitano di Licata, pubblicati rispettivamente nel 2000 e nel 2003 [9,10], a cui si è aggiunto un terzo studio dello stesso gruppo di ricercatori, pubblicato nel 2005, che ha dimostrato, oltre alla buona risposta diuretica, anche una piu rapida riduzione dei livelli di Brain Natriuretic Peptide (BNP) con le SSI + furosemide rispetto alla furosemide da sola [28].

Nella letteratura scientifica internazionale, nell'ambito del dibattito attualmente ancora in corso [29] su quali siano le migliori strategie e modalitàa di utilizzo dei diuretici dell'ansa nell'insufficienza cardiaca acuta, si registrano ulte-riori segnalazioni sull'uso dell'associazione delle SSI + furo-semide:

• una recente metanalisi della Cochrane Collaboration [3C] ha valutato, fra i trial rientranti nei rigorosi standard sperimentali sull'argomento, anche uno degli studi italiani del gruppo di Licata [1C] di confronto tra le SSI + furosemide vs furosemide da sola, che dimostra il vantaggio del primo protocollo;

• la Canadian Cardiovascular Society, nella consensus conference del 2CC7, cita l'infusione simultanea di SSI + furosemide quale opzione per ripristinare la diuresi e minimizzare il rischio di iponatriemia, sia pure come stra-tegia non estesamente utilizzata rispetto all'ultrafiltra-zione [31].

I nostri dati sono in linea con tali osservazioni e confer-mano l'applicabilità e la maneggevolezza di questo tratta-mento, anche al di fuori di un setting assistenziale di tipo intensivo o semintensivo. Per di piu, segnaliamo che la gravità clinica dei pazienti del nostro studio, in termini sia di insufficienza renale sia di ipotensione arteriosa, era significativamente maggiore rispetto a quella dei soggetti arruolati nei trial sopra citati del gruppo palermitano [9,1C,2S].

Conclusioni

La nostra esperienza, in quanto derivante da uno studio osservazionale di pratica clinica sul campo e su un piccolo campione di pazienti, non consente certamente di trarre conclusioni definitive sull'efficacia del protocollo di terapia adottato. Tuttavia, quanto da noi segnalato vuol contribuire a richiamare l'attenzione degli internisti su un semplice approccio terapeutico che, nei pazienti con sindrome cardiorenale e refrattarietà alla terapia diuretica, a un costo estremamente contenuto e senza effetti collaterali di rilievo, potrebbe rappresentare un utile tentativo di ripristinare la risposta alla terapia diuretica, prima di ricorrere alla tecnica di ultrafiltrazione; quest'ultima rimane attual-mente il trattamento di riferimento, ma e invasiva e costosa, nonchée piu congeniale ad altri specialisti (nefrologi, cardio-logi intensivisti).

Per tale ragione riteniamoauspicabile, nell'ambito della Medicina Interna, l'attuazione di trial clinici controllati e randomizzati, con un ampio campione di pazienti, da rea-lizzare in maniera multicentrica, al fine di confermare con forte valenza sperimentale la validità di questo approccio terapeutico. Peraltro, questa nuova strategia di implemen-tazione della terapia diuretica appare, ai nostri occhi di internisti, particolarmente affascinante nella sua sempli-cita, poiché si basa sull'utilizzo accorto di elementi pri-mordiali, quali l'acqua, costituente fondamentale del nostro organismo, e il sodio, che ne rappresenta lo ''sche-letro osmotico'', e ne sfrutta l'effetto sull'osmolarita e la volemia [32]. In sintesi, si avvale dei costituenti di quel "mare che e in noi'' sul quale con ammirabile efficacia ci ha ripetutamente sensibilizzati il nostro collega Sgambato [33].

Conflitto di interesse

Gli autori dichiarano di essere esenti da conflitto di interessi.

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