Scholarly article on topic 'Carcinoma hepatocelular: epidemiologia, biologia, diagnóstico e terapias'

Carcinoma hepatocelular: epidemiologia, biologia, diagnóstico e terapias Academic research paper on "Health sciences"

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{"Carcinoma hepatocelular" / Terapia / Diagnóstico / "Hepatite B" / "Hepatite C" / "Neoplasias do fígado" / "Hepatocellular carcinoma" / Therapy / Diagnosis / "Hepatitis B" / "Hepatitis C" / "Liver neoplasms"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Marcos António Gomes, Denise Gonçalves Priolli, José Guilherme Tralhão, Maria Filomena Botelho

Resumo O carcinoma hepatocelular é o quinto tipo de câncer mais comum em homens e o sétimo em mulheres, diagnosticado todos os anos em mais de meio milhão de pessoas por todo o mundo. Em Portugal, sua incidência e mortalidade são baixas, comparativamente a outros tipos de cânceres. No Brasil, no município de São Paulo, segundo dados divulgados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), a incidência do câncer primário de fígado foi de 2,07/100.000 habitantes. Apesar de a grande maioria dos casos (85%) afetar principalmente países em desenvolvimento, sobretudo onde a infeção pelo vírus de hepatite B (HVB) é endêmica, a incidência em países desenvolvidos é cada vez maior. Esta patologia está associada a inúmeros fatores de risco não só ambientais, mas também genéticos, os quais, cada vez mais, despertam interesse na procura pelo melhor conhecimento da patologia, muito associada ainda a diagnósticos tardios e maus prognósticos. Dos tratamentos disponíveis, poucos doentes são aqueles que usufruem das suas escassas vantagens, estimulando cada vez mais a pesquisa de novas formas de terapêutica. Esta revisão pretende, de forma breve mas completa, identificar fatores de risco, vias moleculares e bioquímicas, fisiopatologia, diagnóstico e possíveis abordagens clínicas do carcinoma hepatocelular. Abstract Hepatocellular carcinoma is the fifth most common cancer in men and the seventh in women, as is diagnosed in more than half a million individuals worldwide every year. In Portugal, its incidence and mortality rates are low compared to other types of cancers. In Brazil, in the city of São Paulo, according to data released by the Brazilian Unified Health System (Sistema Único de Saúde - SUS), the incidence of primary liver cancer was 2.07/100,000 inhabitants. Although the vast majority of cases (85%) mainly affect developing countries, especially where infection by hepatitis B virus (HBV) is endemic, the incidence in developed countries is increasing. This pathology is associated with several risk factors, not only environmental but also genetic, generating an increasing interest in attaining a better understanding of this disease, which is still associated with very late diagnosis and poor prognosis. Of the available treatments, few patients benefit from their scanty advantages, increasingly stimulating research of new forms of treatment against this disease. This review aimed to briefly but fully identify risk factors, molecular and biochemical pathways, pathophysiology, diagnosis, and possible clinical approaches of hepatocellular carcinoma.

Academic research paper on topic "Carcinoma hepatocelular: epidemiologia, biologia, diagnóstico e terapias"

Artigo de revisao

Carcinoma hepatocelular: epidemiologia, biologia, diagnóstico e terapias

Marcos Antonio Gomesa, Denise Gongalves Priollib, José Guilherme Tralhaoc'd e Maria Filomena Botelhoa'd'*

a Servígo de Biofísica, Instituto Biomédico de Investigagao da Luz e Imagem, Coimbra, Portugal b Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Francisco, Braganga Paulista, SP, Brasil

c Faculdade de Medicina, Departamento de Cirurgia, Cirurgia 3, Hospitais Universitários de Coimbra, Coimbra, Portugal d Centro de Investigagao em Meio Ambiente, Genética e Oncobiologia, Coimbra, Portugal

informaqoes sobre o artigo

resumo

Histórico do artigo: Recebido em 18 de junho de 2012 Aceito em 23 de margo de 2013 On-line em 14 de setembro de 2013

Palavras-chave:

Carcinoma hepatocelular

Terapia

Diagnóstico

Hepatite B

Hepatite C

Neoplasias do fígado

O carcinoma hepatocelular é o quinto tipo de cáncer mais comum em homens e o sétimo em mulheres, diagnosticado todos os anos em mais de meio milhao de pessoas por todo o mundo. Em Portugal, sua incidencia e mortalidade sao baixas, comparativamente a outros tipos de canceres. No Brasil, no municipio de Sao Paulo, segundo dados divulgados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), a incidencia do cáncer primário de fígado foi de 2,07/ 100.000 habitantes. Apesar de a grande maioria dos casos (85%) afetar principalmente países em desenvolvimento, sobretudo onde a infecao pelo virus de hepatite B (HVB) é endémica, a incidéncia em países desenvolvidos é cada vez maior. Esta patologia está associada a inúmeros fatores de risco nao só ambientais, mas também genéticos, os quais, cada vez mais, despertam interesse na procura pelo melhor conhecimento da patologia, muito associada ainda a diagnósticos tardios e maus prognósticos. Dos tratamentos disponiveis, poucos doentes sao aqueles que usufruem das suas escassas vantagens, estimulando cada vez mais a pesquisa de novas formas de terapéutica. Esta revisao pretende, de forma breve mas completa, identificar fatores de risco, vias moleculares e bioquímicas, fisiopatologia, diagnóstico e possíveis abordagens clínicas do carcinoma hepatocelular.

© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Hepatocellular carcinoma: epidemiology, biology, diagnosis, and therapies

abstract

Keyu)ords:Hepatocellular carcinoma is the fifth most common cancer in men and the seventh in Hepatocellular carcinoma women, as is diagnosed in more than half a million individuals worldwide every year. Therapy In Portugal, its incidence and mortality rates are low compared to other types of cancers. Diagnosis In Brazil, in the city of Sao Paulo, according to data released by the Brazilian Unified Health Hepatitis B System (Sistema Único de Saúde - SUS), the incidence of primary liver cancer was 2.07/ _ 100,000 inhabitants. Although the vast majority of cases (85%) mainly affect developing

* Trabalho realizado no Instituto Biomédico de Investigacao da Luz e Imagem, e no Centro de Investigacao em Meio Ambiente, Genética e Oncobiologia, Coimbra, Portugal.

* Autor para correspondencia.

E-mail: filomena@ibili.uc.pt (M.F. Botelho). 0104-4230/$ - see front matter © 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.ramb.2013.03.005

Hepatitis C countries, especially where infection by hepatitis B virus (HBV) is endemic, the incidence

Liver neoplasms in developed countries is increasing. This pathology is associated with several risk factors,

not only environmental but also genetic, generating an increasing interest in attaining a better understanding of this disease, which is still associated with very late diagnosis and poor prognosis. Of the available treatments, few patients benefit from their scanty advantages, increasingly stimulating research of new forms of treatment against this disease. This review aimed to briefly but fully identify risk factors, molecular and biochemical pathways, pathophysiology, diagnosis, and possible clinical approaches of hepatocellular carcinoma.

© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Carcinoma hepatocelular

O hepatocarcinoma ou carcinoma hepatocelular (CHC) é o cáncer primário do fígado, ou seja, o cáncer derivado das principais células do fígado - os hepatócitos. Como os demais cánceres, surge quando há mutacao nos genes de uma célula que a faz se multiplicar desordenadamente. Essa mutacao pode ser causada por agentes externos, como o vírus da hepatite, ou pelo excesso de multiplicares das células, como a regeneracao crónica nas hepatites crónicas, o que aumenta o risco de surgimento de erros na duplicacao dos genes. O CHC tem por característica ser muito agressivo, com altíssimo índice de óbito após o início dos sintomas, mais comumente icterícia e/ou ascite. Se for detectado apenas na fase sintomática, o paciente sem tratamento tem expectativa de vida média inferior a um mes, sendo que mesmo nessa fase os tratamentos disponíveis sao limitados e pouco eficazes.

O CHC constitui 70-85% das neoplasias hepáticas primá-rias, é o tumor primário do fígado mais frequentemente observado e se constitui em um dos tumores ma lignos mais comuns no mundo. Por outro lado, o colangiocarcinoma, que tem origem nos colangiócitos, células epiteliais que revestem os canais biliares, constituem 10-15% das neoplasias hepáticas primárias. Os restantes 5% sao tumores incomuns, como o angiossarcoma primário hepático, o hemangioendotelioma epitelioide hepático, o hemangiopericitoma, ou o linfoma hepático primário.

Anualmente, o CHC é diagnosticado em mais de meio milhao de pessoas em todo o mundo. Os últimos dados estimados revelam 748.300 novos casos de CHC e 695.900 mortos consequentes a esta doenca. Na Europa, foram diagnosticados 60.200 novos casos no ano de 2008, tornando este tipo de cáncer o quinto mais comum em homens e o sétimo em mulheres (fig. 1).1-2

Em Portugal, a taxa de incidencia desta patologia é baixa, comparativamente com outros tipos de cáncer, de acordo com dados do GLOBOCAN 2008, representando 1,1% de todos os tipos de cánceres. Quanto a mortalidade associada a este tipo de patologia, é responsável por 2% de todas as mortes relacionadas com cáncer.3 Só no ano de 2011, segundo o Instituto Nacional de Estatística de Portugal, foram registados 979 óbitos por tumores malignos do fígado e das vias biliares intra-hepáticas, 84 casos a mais que no ano anterior.4

A Organizacao Mundial da Saúde (OMS) aponta o CHC como a segunda causa de óbito por cáncer na espécie humana, devido a sua alta incidencia no Oriente, em áreas do continente africano e do Pacífico oeste. No Brasil, a incidencia de CHC é baixa, sendo mais alta em estados como o Espírito Santo

e a Bahia. Em Sao Paulo, o CHC é o quinto em frequência entre os tumores do aparelho di gestivo, segundo a Associacâo Bra-sileira dos Transplantados de Fígado e Portadores de Doencas Hepáticas.

A maioria de casos desta doenca, cerca de 85%, ocorre nos países em desenvolvimento, sendo as maiores taxas de incidência descritas em regiôes onde a infecâo pelo vírus da hepatite B (HVB) é endémica: Sudeste Asiático e África Sub-saariana. O CHC raramente ocorre antes dos 40 anos e atinge pico aproximadamente aos 70 anos. A taxa de prevaléncia do cáncer do fígado entre os homens é 2-4 vezes maior que a taxa entre as mulheres.

O CHC relacionado com a infecâo pelo vírus da hepatite C (HVC) tornou-se causa em maior ascensâo nos Estados Unidos, contribuindo para a crescente incidência do CHC no país, que triplicou, enquanto a taxa de sobrevivência em cinco anos continuou abaixo dos 12%.

Os dados epidemiológicos referentes ao CHC em alguns países, como Brasil e Portugal, continuam exíguos e dispersos, dificultando a organizacâo e o planejamento de atividades promotoras de saúde, com impacto na prevencâo e no diagnóstico precoce da patologia. No Brasil, no município de Sâo Paulo, segundo dados divulgados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), a incidência do cáncer primário de fígado foi de 2,07/ 100.000 habitantes. A idade média dos doentes foi de 54,7 anos, existindo uma relacâo masculino/feminino de 3,4:1. A positi-vidade para HbsAg foi de 41,6%; para o anti-HVC, de 26,9%; presenca de alcoolismo crónico, de 37%; e de cirrose, de 71,2%.5

As estimativas realizadas pelo GLOBOCAN referentes a 2008 sugerem que a taxa de incidência é de 3,5/100.000 habitantes para o sexo masculino e de 1,2/100.000 habitantes para o sexo feminino, traduzindo-se em 477 novos casos por ano. As taxas de mortalidade sâo, segundo a mesma fonte, de 3,4 e 1,1/100.000 habitantes para o sexo masculino e feminino, respectivamente.

Fatores de risco

Os principáis fatores de risco para o CHC incluem a infegáo pelo HVB e HVC, as doencas hepáticas derivadas do consumo de álcool, a exposicáo a aflatoxinas e, principalmente, a este-atose hepática náo alcoólica (NAFLD - do ingles Non-alcoholic fatty liver disease).6 Causas menos comuns incluem a hemocro-matose hereditária (HH), a deficiencia da Alfai-Antitripsina, a hepatite autoimune, algumas porfirias e a doenca de Wilson. A distribuicáo desses fatores de risco entre os doentes com CHC é altamente variável e depende de regiáo geográfica, raca e grupo étnico.7

Casos/100 000 pessoas

□ < 2,5

□ < 4,0

□ < 6,0

■ < 9,3

■ < 9,4

Figura 1 - Variacao regional das taxas de incidencia de CHC (idade padronizada). As taxas de incidencia apresentadas (número de casos por 100.000 habitantes) sao referentes a ambos os sexos e todas as idades.106,107.

A maioria dos fatores de risco leva a formagao e a progres-sao de cirrose, que está presente em 80-90% dos doentes com CHC. O risco cumulativo em cinco anos para que doentes portadores de cirrose desenvolvam CHC varia entre os 5% e 30%, dependendo da causa, com o maior risco entre os infetados com HVC, regiao geográfica ou grupo étnico - 17% nos EUA e 30% no Japao, por exemplo - e o estágio da cirrose, com o maior risco para pacientes com a doenca descompensada.8

Á escala mundial, aproximadamente 50% de todos os doentes adultos com CHC sofrem de infecao crónica com HVB, enquanto, em criancas, essa associacao ocorre em pratica-mente todos os casos. Em zonas endémicas da Ásia e da África,

onde a infegao por HVB é vertical, cerca de 90% das pessoas infectadas sofrem evolugao crónica da doenca, com frequente integragao do virus no DNA hospedeiro.9,10 A relacao entre HVB e cáncer varia muito segundo os países considerados e os tipos de provas laboratoriais utilizadas para o diagnóstico da doenca,11 o que está sendo modificado com as novas técnicas de diagnóstico, em especial de PCR.

Apesar de o HVB poder causar CHC na auséncia de cirrose, entre 70% a 80% dos doentes sofrem de cirrose hepática consequente a infeccao com HVB. O risco de CHC entre pessoas com infeccao com HVB, aqueles que apresentam positivi-dade para antigeno de superficie de Hepatite B (AgHBs), é

/ Diabetes / Obesidade Síndrome Metabólica Predisposiçâo Genética

Vírus VHB/VHC

Aflotaxinas

Alcool

Tabaco \

Cloreto de /

Viniloy

Lesoes do DNA

Mutaçâo da TP53 /

Aumento de NO' /

Sobrexpressâo do TNF-a e INF-y

Transativaçâo da HBx-

•Ligaçâo à p53 •Sobrexpressâo do VEGF. •Diminuiçâo da expressâo da E-caderina •Ativaçâo da Wnt/p-catenina •Ativaçâo do IL-8; TNF; TGF-p1 EGFR.

Ativaçâo da proteína do núcleo do VHC

• Ligaçâo à p53

• Induz a formaçâo de ROS.

• Ativaçâo da Wnt/p-catenina

• Inibe a via do TGF-p.

. Inibe a expressâo da p2lWAF

Figura 2 - Eventos moleculares no desenvolvimento das etapas do carcinoma hepatocelular.39'46 48,50,53 56,58 61,63,65 67,70 74.

maior em homens idosos expostos há muito tempo ao virus, que apresentam historia familiar de CHC, foram expostos a micotoxinas do tipo aflatoxinas, consomem álcool ou tabaco, apresentam coinfeccao por HVC ou virus de hepatite delta (HVD), tem níveis elevados de replicacao viral de HVB, e/ou foram infectados por HVB do genotipo c.10,12-15 O risco estimado de CHC é 15-20 vezes maior entre pessoas infectadas com HVC, comparativamente a nao infectados, sendo a maior parte do risco adicional limitada aqueles com fibrose hepática avancada ou cirrose.16

Um estudo da análise molecular evolucionária demons-trou que a infeccao por HVC ocorreu em grande número de jovens adultos no Japao na década de 1920, no sul da Europa na década de 1940 e na América do Norte nas décadas de 1960 e 1970. Esses casos, na América do Norte, ocorreram como resultado da partilha de agulhas contaminadas entre toxico-dependentes e devido a transfusoes sanguíneas,17 tendo sido descrito o primeiro caso em 1989.

Marcadores de infeccao por HVC sao encontrados em 8090% dos pacientes com CHC no Japao, 44-66% na Itália e 30-50% nos Estados Unidos.7 Os fatores de risco para HCH entre individuos infetados com HVC incluem idade avancada no momento da infecao, sexo masculino, coinfeccao com o virus da imunodeficiencia humana (HIV) ou com HVB e, pro-vavelmente, diabetes ou obesidade.18-21 O consumo abusivo e prolongado de álcool, definido pela ingestao diária de 4060 g, tomando bebida padrao contendo 13,7 g de álcool, é fator de risco bem-estabelecido para o CHC, quer de forma isolada independente, com um aumento do risco por um fator de 1,5-2,0, quer combinado com outros fatores de risco, como a infeccao por HVC ou, em menor grau, com a infeccao com HVB.16

O desenvolvimento de rastreio eficaz ao doador de san-gue, para o HVB na década de 1980 e para o HVC na década de 1990, reduziu drasticamente a incidencia de hepatite viral associada a transfusoes, reduzindo suas taxas de 33% para 0,3% nos EUA.22 O desenvolvimento de vacinas eficazes contra HVB para pré-exposicao profilática e a combinacao com imunoglobulinas da hepatite B para pós-exposicao profilática reduziu drasticamente a incidencia da infecao de HVB.23,24 Em Taiwan, a incidencia de CHC em criancas depois da vacinacao universal pelo HVB reduziu de 0,70 para 0,35 casos por 100.000 criancas.25

A incidencia de HVC também diminuiu após o rastreio de doadores de sangue, em 1990, mas devido ao tempo de latencia de 20 anos, desde a infeccao aguda até ao apareci-mento de cirrose e de CHC, o impacto da diminuicao do HVC nao será visto antes de 2015. É esperado que a incidencia de casos de CHC relacionados com o HVC continue a diminuir. O desenvolvimento de vacina eficaz para a infeccao por HVC ainda nao ocorreu devido a elevada taxa de mutacao do virus. Para doentes com infeccao crónica pelo HVB ou HVC, o tratamento com o interferon alfa tem sido associado a reducao da incidencia de CHC.26-28

Diversos estudos conduzidos em paises ocidentais mostram que 30% a 40% dos doentes com CHC nao apresentavam infecao crónica por HVB ou HVC, sugerindo a presenca de outras causas para a doenca. Alguns pacientes apresentaram alteracoes clinicas ou bioquimicas compativeis com estea-tose hepática, como obesidade ou sindrome metabólica. Em

estudos de coorte com base populacional de EUA, Escandiná-via, Taiwan e Japáo, o CHC foi 1,5-2,0 vezes mais frequente em obesos do que em náo obesos.29-32 Vários estudos de casos controlados e alguns estudos de coorte demonstraram que, em média, o CHC tem probabilidade duas vezes mais de se desenvolver em pessoas com diabetes mellitus tipo 2 do que nos náo diabéticos.33,34 A esteatose hepática náo alcoólica, que está presente em praticamente 90% de pessoas obesas e em quase 70% de pessoas com diabetes mellitus tipo 2, parece se apresentar como possível fator de risco para CHC.35 Por causa dos escassos dados que estabelecem associacáo direta entre a progressáo de esteatose hepática e CHC, as estimativas atualmente disponíveis do risco náo sáo claras. Contudo, devido a elevada incidencia da síndrome metabólica nos países ocidentais, qualquer aumento, por menor que seja, do risco de obesidade ou diabetes podem traduzir-se em elevado número de casos de CHC.

Os mecanismos patogénicos envolvidos incluem peroxi-dacáo lipídica e estresse oxidativo, com producáo de radicais livres como passo para a iniciacáo e a promocáo tumoral, ativacáo crónica do inibidor da quinase kappa beta (IKK-0), que leva a inflamacáo, e fibrose hepática, devido a hiperinsulinemia e hiperglicemia.36

As aflatoxinas, em especial a aflotoxina B1 (AFB-1), sáo potentes carcinógenos hepáticos produzidas por fungos (Aspergillus flavus e Aspergillus parasiticus), contaminantes comuns dos cereais armazenados.37 Mutacáo genética causada pela AFB-1 no códáo 249 no eixo 7 do gene supressor tumoral TP53 (transversáo GC para TA) foi identificada e positivamente correlacionada com a exposicáo a aflatoxina em meta-análises composta por 49 estudos.38,39 Além disso, as aflatoxinas sáo sinérgicas com a infecáo crónica por HVB para o desenvolvimento de CHC.11

Vias moleculares do hepatocarcinoma

A relaçâo entre as vias moleculares da hepatocarcinogênese e os fatores de risco associados a esta patologia é motivo de investigacao, objetivando a quimioprevencao e tratamento adequados, personalizados e eficazes do CHC (fig. 2).

A infecao crónica por HVB envolve três mecanismos distintos na mediacao da hepatocarcinogênese. O primeiro mecanismo envolve a integracao do DNA viral ao genoma do hospedeiro, induzindo instabilidade cromossómica.40,41 O segundo mecanismo proposto envolve várias mutacoes gênicas por inserçâo, resultando na integracao do genoma do HVB em locais específicos que podem ativar genes endógenos, p.ex., RAR (receptor do ácido retinóico) 0, ciclina A e TRAP1.42-44 O terceiro mecanismo envolve a modulacao da proliferacao celular por meio da expressao de proteínas virais, em particular a proteína X do HVB (HBx), com 154 aminoácidos (16,5-kDa), que pode transativar ou sobre-expressar uma variedade de genes virais e celulares.44,45

Muitos estudos relacionam a HBx com o processo de transformacao maligna que ocorre no CHC. Estudos eviden-ciam que a HBx pode coativar o processo de transcricao de alguns genes celulares e virais importantes, coordenando o equilibrio entre a proliferacao celular e a apoptose.46,47 Promotores celulares de genes associados à proliferacao, como a

interleucina 8 (IL-8), o fator de necrose tumoral (TNF), o fator de transformacao do crescimento (TGF-p1) e o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) sao ativados, assim como fatores de transcricao, com a transativacao da HBx.48,49

A HBx também parece estar envolvida na ativacao de cascatas sinalizadoras envolvendo a via Ras/Raf/MAPK, con-tribuindo para a desregulacao de pontos de verificacao do ciclo celular,50 bem como para a ativacao de diversos onco-genes, como o c-myc, c-jun e o c-fos, no citoplasma.51,52 Estudos também demonstraram duas vias pelas quais a HBx pode ativar a via Wnt/p-catenina, em colaboracao com a proteína proto-oncogenica Wnt-1, pela estabilizacao da p-catenina citoplasmática em células de CHC53 ou pela ativacao da quinase regulada por sinal extracelular (Erk), que leva a fosforilacao e, por sua vez, a inativacao da cínase-3p da síntese do glicogenio (GSK-3p), estabilizando a p-catenina.54

Outro mecanismo alternativo de ativacao da Wnt em CHC é pela repressao da E-caderina, por parte da HBx, na transcricao, pela hipermetilacao do promotor da E-caderina.55 Esses mecanismos mostram a associacao da HBx com a diminuicao da expressao da E-caderina e o acúmulo de p-catenina no citoplasma e/ou no núcleo, levando a ativacao aumentada da p-catenina.56 No estado normal, a p-catenina é alvo de degradacao por meio da quinase da caseína Ia e da GSK-3p.57 De 20 a 90% de todos os CHC evidenciam ativacao da p-catenina, o que tem aumentado o interesse no estudo dessa via como alvo terapéutico atrativo.58-60

Tal como acontece a diversas proteínas codificadas por DNA de vírus, a HBx pode ligar-se a p53, formando complexos proteína-proteína e inativando atividades críticas dependentes da p53, como a apoptose mediada pela p53,61 ou mesmo reprimir a transcricao da TP53.62 Esses efeitos moduladores da HBx sobre a p53 fornecem a base da transformacao maligna das células. Adicionalmente a esse papel na apoptose, a HBx pode também contribuir para a tumorigenese em CHC pela sobrexpressao do potente fator angiogenico de crescimento do endotélio vascular (VEGF), evidenciado em estudos, sob condicao de hipoxia.63,64

Estudos clínicos e epidemiológicos atribuem maior agres-sividade ao HVC que ao HVB, já que é maior a frequencia de casos de CHC em pacientes com cirrose induzida por HVC. Contrariamente ao HVB, o HVC é um vírus de RNA que nao é integrado ao genoma do hospedeiro, contudo ocorrem diversas interacoes vírus-hospedeiro, tidas como responsáveis pela hepatocarcinogenese indireta do vírus. A proteína do núcleo do HVC é altamente conservada e tem sido amplamente estu-dada, já que se acredita que desempenha papel importante na hepatocarcinogenese por meio da modulacao da proliferacao celular, da apoptose e da resposta imunológica.

Essa proteína do núcleo do HVC induz a formacao de ROS por meio da interacao com a proteína choque Hsp60, além de se ligar a p53, a p73 e a proteína Rb.47,65 Essa interacao com proteínas supressoras tumorais parece explicar o fato de a proteína estar associada com a inibicao da p21WAF1, levando a inibicao da apoptose e a promocao do ciclo celular.47

As vias Raf1/MAPK e Wnt/p-catenina sao ativadas pela proteína do núcleo do HVC, ao mesmo tempo em que inibe a via do TGF-p e ativa o recetor TNF-a, e a via do NF-Kp.58,66,67 Estudos também demonstram que a frequencia de mutacoes genicas

da p-catenina em CHC de pacientes com HVC é aproximadamente o dobro, comparando as outras causas.68

Como já se sabe, a inflamacao crónica e a infecao estao fre-quentemente associadas ao aumento do risco de cáncer. As infecoes causadas pelos HVB e pelo HVC causam inflamacao com producao de radicais livres, quimiocinas e citoquinas, resultando em danos do DNA, proliferacao celular, fibrose e angiogenese. Exemplo da reposta ao estresse inflamatório é a própria via da p53.69 Radicais livres, como as espécies reativas de oxigenio ou de azoto, podem diretamente causar danos no DNA e nas proteínas, e/ou indiretamente causar danos nessas macromoléculas via peroxidacao lipídica.

Crescentes evidencias indicam que o monóxido de azoto (NO-), importante molécula de sinalizacao e de biorregulacao catalisada pela família de enzimas NOS, desempenha papel importante na carcinogenese.70,71 Durante hepatite crónica, a sobre-expressao de algumas citocinas proinflamatórias, como TNF-a e INF-7 e IL-1, levam ao aumento das concentrares de NO- nos hepatócitos humanos.72 O NO- pode causar danos no DNA de forma a induzir uma resposta ao estresse pela via anticarcinogenica da p53 ou causar mutacoes de genes relacionados ao cáncer, como a TP53.70

A inativacao mutacional do gene TP53 tem sido muito descrita por ser um dos mecanismos moleculares envolvidos na patogenese do CHC, especialmente em áreas geográficas em que a exposicao a aflotoxina B1 (AFB1) é proeminente.39,73,74 Contudo, e apesar da mutacao G»T no codao 249 do gene da TP53 estar bem relacionada a exposicao da AFB1, a maioria dos casos de CHC evidencia ausencia de mutacoes de TP53, relacionando essa inativacao a outros mecanismos, como as interacoes com proteínas virais.75

O CHC exibe alto grau de heterogeneidade genética, o que sugere que múltiplas vias moleculares podem estar envolvidas na genese de subconjuntos de neoplasias hepa-tocelulares. Entender as bases moleculares e celulares das transformares neoplásticas que ocorrem no fígado permite o desenvolvimento de melhores estratégias para a prevencao e/ou tratamentos mais eficazes para o CHC.

Sintomas

Os sintomas do CHC nao sao específicos, geralmente indi-cam CHC avancado e estao relacionados mais diretamente ao comprometimento da funcao do fígado. Pode existir dor abdominal (entre 40% e 60%), que pode indicar peritonite bacteriana espontenea, tumoracao palpável no abdome a direita (23%), distensao abdominal (45%), falta de apetite (45%), icte-rícia (16%), ascite (26%), emagrecimento (29%), mal-estar geral (60%), sinais de encefalopatia hepática - desde sonolencia até o coma - e hemorragia digestiva (7%).76

Patologia e diagnóstico

O prognóstico para os doentes com CHC é, de maneira geral, sombrio. A sobrevivencia varia desde algumas semanas até um ano, dependendo da extensao do envolvimento tumoral e de outros fatores de prognóstico.

O CHC pode apresentar quatro graus de diferenciaçâo (classificaçao de Edmonson e Steiner, 1954) e cinco tipos histológicos diferentes:

• CHC esclerosante;

• carcinoma fibrolamelar (que apresenta maior facilidade para extracao cirúrgica, portanto melhor prognóstico);

• carcinoma colangiocelular;

• hepatocolangiocarcinoma;

• hepatoblastoma (mais comum em criancas).

A transformacao maligna dos hepatócitos em CHC é pro-cesso gradual que está associado a mutacôes genéticas, perdas alélicas, alterares epigenéticas e perturbacao das vias celulares e moleculares. A expressao fenotípica dessas alterares pode ser manifestada por lesôes percursoras que acompa-nham o CHC, denominadas nódulos displásicos.77,78 Esses nódulos sao distintos dos nódulos regenerativos benignos associados à cirrose em virtude de seu elevado índice proliferativo e da clonalidade.

O International Working Party of Terminology do Congresso Mundial de Gastroenterologia classificou os nódulos displásicos, que sao lesôes nodulares distintas maiores que 5 mm em diámetro, em nódulos displásicos de baixo grau (LGDN) e nódulos displásicos de alto grau (HGDN).79 Os nódulos LGDN mostram apenas displasias leves e nao expressam qualquer relacao com as neoplasias. Já os nódulos HGDN sao caracterizados por maior densidade celular (alteracôes de pequenas células) que os tecidos circundantes, exibindo formacôes características do tipo "nódulo dentro do nódulo", assemelhando-se ao CHC bem diferenciado tanto à radiologia quanto à anatomia patológica.80,81

A distincao entre nódulos HGDN e CHC em fase inicial é um desafio ainda por resolver. Painel de três marcadores imuno-histoquímicos de transformacao maligna, como a proteína de choque térmico (HSP) 70, a glutamina sintetase e o glipicano-3, tem sido usado para os distinguir.82,83 Além disso, dados moleculares com base nos perfis de expressao quantitativa gênica com os genes LYVE-1, a E-caderina e a survivina, permitem o diagnóstico seguro de CHC em estágio inicial.84

O diagnóstico do CHC pode ser feito por meio de exames de imagem, marcadores tumorais (exame de sangue) e anátomo-patológico (biópsia). Como nem sempre há aumento dos marcadores tumorais e a realizacao de biópsia pode nao ser possível (pela deficiência de coagulacao da insuficiência hepática, ascite ou por dificuldade de acesso pela localizacao do tumor) ou recomendável (há risco teórico, por relatos anedóticos, de disseminacao do tumor pelo trajeto da agu-lha), o diagnóstico do CHC pode ser fechado pela presenca de exame de imagem com lesao típica e aumento em marcador tumoral ou pela presenca de imagem típica em duas modalidades diferentes de exame de imagem.

As diretrizes para o diagnóstico de CHC76 sugerem que os doentes com cirrose e com massa detectada em estudo radiológico nao necessitam de confirmacao por biópsia para o diagnóstico de CHC. Critérios para esse diagnóstico sao: lesao de pelo menos 2 cm de diámetro com padrôes vasculares típicos em imagens dinámicas obtidas numa tomografia computorizada (TC) e ecografia com contraste ou ressonán-

cia magnética (RM) que demonstra realce na fase arterial com rápida depuracao do contraste na fase portal.

Para lesoes de 1-2 cm de diámetro sao necessários pelo menos dois estudos imagiológicos dinámicos com realce típico das características do CHC. Lesoes <1cm de diámetro devem ser seguidas por ecografia com contraste a cada 3-6 meses. Essas diretrizes sao suportadas pela elevada inci-déncia de nódulos regenerativos em fígados cirróticos que se mantém estáveis durante muitos anos, mas que podem sofrer transformacao maligna para CHC devido a mudanca no supri-mento vascular com desvio do sangue da veia porta para a artéria hepática e consequente aumento de tamanho. A biópsia percutánea de lesao hepática em doente cirrótico aumenta o risco de hemorragia, disseminacao de células tumorais e resultados falso negativos devido a localizacao radiológica imprecisa, particularmente com lesoes pequenas.

A alfa-fetoproteína (AFP) sérica, glicoproteína normalmente produzida pelo fígado fetal e saco vitelino, pode apresentar-se elevada com o desenvolvimento de CHC. A AFP é particularmente indicativa caso sua concentracao esteja maior que 500 ^g/L, sendo os valores normais entre 1020 ^g/L,85,86 apesar de 20% dos CHC nao estarem associados a valores elevados de AFP sérica e aumentos moderados de AFP poderem ser encontrados em outras condicoes, como na hepatite ativa de qualquer etiologia (virusal, drogas, autoimune), mulheres grávidas com alteracoes fetais como a espinha bífida e doentes com cánceres de células germinativas ou cáncer gástrico. A AFP sérica também tem sido usada para realcar a sensibilidade de ecografias sem contraste no rastreio de indi-víduos com alto risco de CHC.87,88

Estadiamento e tratamento

Devido à estreita associacao entre CHC e cirrose, o prognóstico de casos individuais depende da severidade do estado de cir-rose e do grau de envolvimento maligno do CHC. A maioria dos critérios de estadiamento para o prognóstico de CHC incorpora elementos acerca da extensao tumoral e da severidade da cirrose. Entretanto, os parámetros TNM incluem tamanho, multifocalidade, envolvimento vascular e metástases à dis-táncia, mas nao as caracteristicas da cirrose.89

Para o prognóstico de doentes com cirrose, os parámetros da avaliacao de doenca hepática crónica, como os usados na classificacao de Child-Pugh, sao incorporados na maioria dos critérios de classificacao do CHC, incluindo CLIP (Cancer of the Liver Italian Program score), JIS (Japan Integrated Staging Score), CUPI (Chinese University Prognostic Index) e French Prognostic Classification.90'93

Classificacao de Okuda

A classificacao de Okuda (1985) tem como objetivo prever a média de sobrevida de pacientes com CHC nao submetidos a qualquer tipo de tratamento minimamente eficaz - clínico ou hepatectomia. Com base em apenas quatro parámetros relativamente simples e objetivos (apesar de ser difícil definir se a proporcao do tumor em relacao ao tamanho total do fígado é maior ou menor de 50%), é definido o estágio do tumor, com

Tabela 1 - Terapias dirigidas em carcinoma hepatocelular108-113

Fármaco Tipo de fármaco Alvo molecular Via de sinalizacáo afetada Aprovacáo (EMEA e FDA)

Sorafenibe Inibidor TC VEGFR, PDGFR, RAF VEGFR, PDGFR, RAS/MAPK Aprovado

Sunitinibe Inibidor TC VEGFR, PDGFR, c-kit VEGFR, PDGFR, c-kit Nao Aprovado

(Em ensaios de fase II

ou III)

Bevacizumabe Anticorpo monoclonal VEGFR VEGFR

ao ligando

Cetuximabe Anticorpo monoclonal EGFR EGFR

ao ligando

Trastazumabe Anticorpo monoclonal Her-2/neu Her-2/neu

ao receptor

Erlotininbe Inibidor TC EGFR EGFR

Gefitinibe Inibidor TC EGFR EGFR

Lapatinibe Inibidor TC Her-2/neu Her-2/neu

Rapamicina Inibidor cínase ST mTOR PIK3/Akt/mTOR

Everolímus Inibidor cínase ST mTOR PIK3/Akt/mTOR

XL-765 Inibidor cínase ST PI3K PIK3/Akt/mTOR

EMEA, European Medicines Agency; FDA, Food and Drug Administration; TC, tirosina cinase; ST, serina/treonina; VEGFR, fator de crescimento endo-

telial vascular; PDGFR, fator de crescimento derivado de plaquetas; MAPK, proteíno-quinases ativadas por mitóg ;enos; mTOR, proteína-alvo da

rapamicina em mamíferos; PIK3, fosfatidilinositol 3-quinases; Akt, proteína quinase B.

seu devido prognóstico estimado em semanas. A ressalva em relacáo a essa classificacáo é que os tratamentos clínicos evo-luíram muito desde 1985, em especial com o surgimento de novos agentes quimioterápicos, o aprimoramento das técnicas de quimioembolizacáo e de tratamentos percutaneos, com o auxílio de novos instrumentos, como os bisturis de argónio e Yag-laser, além da melhoria das técnicas de hepatectomia. A classificacáo mantém sua importancia em relacáo a previ-sáo de prognóstico para pacientes sem tratamento como base de comparacáo com os tratamentos disponíveis.94,95

O sistema CLIP (Cancer of the Liver Italian Program score) engloba a classificacáo de Child-Pugh, que avalia a funcáo hepática, a fracáo de fígado acometido (como na classificacáo de Okuda), o nível sérico de alfa-fetoproteína e a infiltracáo pelo cancer dos vasos hepáticos, especialmente a veia porta. Com a pontuacáo obtida, é possível comparar com a expectativa de vida esperada em condicoes semelhantes.96 Já o sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) é o padro-nizado internacionalmente e recomendado pela Associacáo Americana para o Estudo das Doencas do Fígado (AASLD) e da Associacáo Europeia para o Estudo do Fígado (EASL), e baseia-se apenas em parametros clínicos.76,97 Recentemente (2012), a EASL em conjunto com a Associacáo Europeia para o estudo e tratamento do cancer (EORTC), publicaram as dire-trizes clínicas para a vigilancia, o diagnóstico e as estratégias terapéuticas do CHC, atualizando o painel de recomendares proposto em 200198 e até agora usado.99

O sistema BCLC classifica o CHC em muito precoce, precoce, intermediário, avancado e terminal, baseado nos critérios de Child-Pugh, estado funcional, tamanho tumoral, multifocali-dade e a presenca de invasáo da veia porta. Os doentes em estágios muito precoces e precoces sáo passíveis de modalidades de tratamento curativas que incluem a resseccáo, o transplante hepático, a injecáo percutanea de etanol ou a ablacáo por radiofrequencia.

Já os pacientes com CHC em estágio intermediário sáo pas-síveis de tratamento por quimioembolizacáo. Para os doentes em estágios avancados, como acontece em grande parte dos

casos diagnosticados, os tratamentos recomendados incluem os inibidores de várias tirosinaquinase ou a participacao de ensaios clínicos de fase III e IV, visto que os tratamentos acimas indicados raramente sao eficazes. Os doentes em estágios terminais nao sao normalmente considerados para o trata-mento específico e será indicado tratamento paliativo para o controle dos sintomas.

O CHC em estágio precoce se apresenta como pequeno nódulo com diámetro inferior a 2 cm e pode ser classificado em dois tipos: CHC pequeno distintamente do tipo nodular, que é bem-demarcado e, por vezes, encapsulado, ou do indistintamente (vagamente) do tipo nodular, que é maldefinido e sem barreiras claras.100,101 Os nódulos displásicos e o CHC precoce sao geralmente assintomáticos e usualmente sao descober-tas acidentais em estudos radiográficos ou detectados como resultado de procedimentos de rastreio. O CHC precoce pode ser indolente ou de crescimento lento (até 1 ano) até sofrer progressao tumoral rápida. Nesses estágios precoces, o CHC progride gradualmente com o aumento do volume tumoral, seguido de invasao dos ramos da veia porta, estendendo-se a veia porta principal. A invasao da veia porta é geralmente acompanhada de rápido aumento da concentracao sérica da AFP, mesmo sem haver alterares do tamanho do tumor pri-mário do fígado. O tumor pode também invadir diretamente os ramos da veia hepática ou a veia cava inferior intra-hepática, propagando para a veia cava superior ou para a aurícula direita como trombo tumoral. A invasao da artéria hepática é muito menos comum.

A disseminacao do CHC ocorre primariamente via hema-togenica para pulmöes, ossos e cérebro em estágios tardios. Essas lesöes metastáticas sao tipicamente hipervasculares, como o tumor primário, e predispöem-se a hemorragias (hemoptise ou hemorragia intracraniana). As metástases ósseas podem ser solitárias ou múltiplas, e podem produzir sintomatologia isolada, como a compressao de par craniano ou de nervo periférico.

Para a detecao de metastizacao de CHC, a TC com contraste de cranio, tórax, abdome e pelvis, bem como as cintilografias

ósseas, sao exames padronizados. As aquisicoes dinámicas com contraste nao sao geralmente necessárias, mas caso sejam realizadas podem demonstrar hipervascularizacao arterial das lesoes metastáticas do mesmo modo que o tumor primário. O PET nao tem demonstrado consisténcia confiá-vel que justifique sua incorporacao em exames de rotina no estadiamento do CHC.102

Múltiplos tumores podem surgir em fígado cirrótico, particularmente com infeccao crónica por HVC, ou podem representar metástases hepáticas consequente a trombose da veia porta, a partir do tumor primário e da disseminacao hematogénica para o fígado.

A heterogeneidade clínica e genética desta doenca dita o fato da pouca resposta terapéutica efetiva no CHC. A terapia dirigida a alvos moleculares, quer a genes, quer aos seus receptores, pretende inativar oncogenes ativados, recuperar genes supressores tumorais ou qualquer molécula ou gene envolvido no desenvolvimento do CHC, corrigindo assim erros ou funcoes anormais ou comportamento biológico. Recente-mente, muitas moléculas baseadas no genoma sao candidatas a terapia dirigida. Foram descobertas por meio de estudos com microarray, na análise de aberracoes epigenéticas do genoma total, de sistemas de sequenciacao de alto rendi-mento. Alguns genes ou moléculas-alvo em estudo sao VEGFR, EGFR, DDEFL, VANGL1, WDRPUH, Ephrin-A1, GPC3, PFTK1, entre outros.103,104 Muitas dessas moléculas para terapia dirigida, como anticorpos monoclonais, moléculas pequenas e moléculas antisense, já estao na fase II e III de ensaios clínicos, havendo no momento dados promissores. Atualmente, apenas o Sorafenib, inibidor multiquinase do VEGFR e da quinase RAS, está aprovado pela Food and Drug Asministration e pela European Medicines Agency104,105 (tabela 1).

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse. referencias

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