Scholarly article on topic 'Uso de imunobiológicos e desenvolvimento de doenças neoplásicas em pacientes com doenças reumáticas juvenis: revisão sistemática'

Uso de imunobiológicos e desenvolvimento de doenças neoplásicas em pacientes com doenças reumáticas juvenis: revisão sistemática Academic research paper on "Health sciences"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
Academic journal
Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{"Doenças reumáticas" / Criança / Adolescente / "Fatores biológicos" / Neoplasias / "Rheumatic disease" / Children / Teenager / "Biological factors" / Neoplasms}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Vanessa Patricia L. Pereira, Teresa Cristina Martins Vicente Robazzi

Resumo As doenças reumáticas juvenis afetam o sistema musculoesquelético e se iniciam antes dos 18 anos. Apresentam etiologia variada, identificável ou desconhecida, porém as de natureza inflamatória autoimune têm sido associadas ao maior risco de desenvolvimento de neoplasias, independentemente do tratamento. Este artigo propõe avaliar, por meio de revisão sistemática da literatura de acordo com os critérios de qualidade Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐ Analyses), o risco de câncer em pacientes com doenças reumáticas juvenis e sua associação com imunobiológicos. Os critérios descritos pela iniciativa Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology foram usados para avaliar a qualidade metodológica individual dos artigos selecionados no presente estudo. Foram analisadas nove publicações, de 251 incialmente selecionadas. Houve aumento no risco de câncer na população com doença reumática juvenil comparada com a população em geral. A maioria dos cânceres especificados foi de natureza linfoproliferativa. Sete estudos não especificaram a terapêutica ou não definiram associação entre ela e o risco de câncer. Apenas um estudo sugeriu essa associação e observou maior risco em pacientes diagnosticados nos últimos 20 anos, período de advento de novas terapias. Um estudo constatou maior risco em uma população não tratada com imunobiológicos, sugeriu tratar‐se da evolução natural da doença, e não do efeito adverso da terapêutica. Os estudos demonstram aumento no risco de malignidade associada a doenças reumáticas juvenis que pode estar relacionada à atividade da doença, e não especificamente ao tratamento com imunobiológicos. Abstract Juvenile rheumatic diseases affect the musculoskeletal system and begin before the age of 18. These conditions have varied, identifiable or unknown etiologies, but those of an autoimmune inflammatory nature have been associated with an increased risk of development of cancer, regardless of treatment. This study aims to assess, through a systematic review of the literature according to Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses) quality criteria, the risk of cancer in patients with juvenile rheumatic disease, and its association with biological agents. The criteria described by the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology initiative were used in order to assess the methodological quality of those individual items selected in this study. We analyzed nine publications, from a total of 251 papers initially selected. There was an increase in cancer risk in the population with juvenile rheumatic disease versus the general population. Most specified cancers were of a lymphoproliferative nature. Seven studies did not specify the treatment or not defined an association between treatment and cancer risk. Only one study has suggested this association; in it, their authors observed high risk in patients diagnosed in the last 20 years, a period of the advent of new therapies. One study found an increased risk in a population not treated with biological agents, suggesting a disease in its natural course, and not an adverse effect of therapy. Studies have shown an increased risk of malignancy associated with juvenile rheumatic disease, and this may be related to disease activity and not specifically to the treatment with biological agents.

Academic research paper on topic "Uso de imunobiológicos e desenvolvimento de doenças neoplásicas em pacientes com doenças reumáticas juvenis: revisão sistemática"

RBR3381-8

ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

Artigo de Revisao

Uso de imunobiológicos e desenvolvimento de doencas neoplásicas em pacientes com doencas reumáticas juvenis: revisao sistemática

Vanessa Patricia L. Pereiraa e Teresa Cristina Martins Vicente Robazzib'*

a Universidade Federal da Bahia (UFBA), Faculdade de Medicina, Salvador, BA, Brasil b Universidade Federal da Bahia (UFBA), Departamento de Pediatría, Salvador, BA, Brasil

informaçoes sobre o artigo

Histórico do artigo:

Recebido em 6 de fevereiro de 2016 Aceito em 8 de setembro de 2016 On-line em xxx

Pahvras-chave: Doencas reumáticas Crianca Adolescente Fatores biológicos Neoplasias

resumo

As doencas reumáticas juvenis afetam o sistema musculoesquelético e se iniciam antes dos 18 anos. Apresentam etiologia variada, identificável ou desconhecida, porém as de natureza inflamatoria autoimune tém sido associadas ao maior risco de desenvolvimento de neoplasias, independentemente do tratamento. Este artigo propoe avaliar, por meio de revisao sistemática da literatura de acordo com os critérios de qualidade Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses), o risco de cancer em pacientes com doencas reumáticas juvenis e sua associacao com imunobiológicos. Os critérios descritos pela iniciativa Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology foram usados para avaliar a qualidade metodológica individual dos artigos selecionados no presente estudo. Foram analisadas nove publicares, de 251 incialmente selecionadas. Houve aumento no risco de cancer na populacao com doenca reumática juvenil comparada com a populacao em geral. A maioria dos canceres especificados foi de natureza linfoproliferativa. Sete estudos nao especificaram a terapéutica ou nao definiram associacao entre ela e o risco de cancer. Apenas umestudo sugeriu essa associacao e observou maiorrisco empacientes diagnosticados nos últimos 20 anos, período de advento de novas terapias. Um estudo constatou maior risco em uma populacao nao tratada com imunobiológicos, sugeriu tratar-se da evolucao natural da doenca, e nao do efeito adverso da terapéutica. Os estudos demonstram aumento no risco de malignidade associada a doencas reumáticas juvenis que pode estar relacionada á atividade da doenca, e nao especificamente ao tratamento com imunobiológicos.

© 2016 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

* Autor para correspondencia. E-mail: trobazzi@gmail.com (T.C. Robazzi). http://dx.doi.Org/10.1016/j.rbr.2016.09.001

0482-5004/© 2016 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

RBR3381-8

ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

Biological therapy and development of neoplastic disease in patients with juvenile rheumatic disease: a systematic review

abstract

Keywords:

Rheumatic disease Children Teenager Biological factors Neoplasms

Juvenile rheumatic diseases affect the musculoskeletal system and begin before the age of 18. These conditions have varied, identifiable or unknown etiologies, but those of an autoimmune inflammatory nature have been associated with an increased risk of development of cancer, regardless of treatment. This study aims to assess, through a systematic review of the literature according to Prisma (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) quality criteria, the risk of cancer in patients with juvenile rheumatic disease, and its association with biological agents. The criteria described by the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology initiative were used in order to assess the methodological quality of those individual items selected in this study. We analyzed nine publications, from a total of 251 papers initially selected. There was an increase in cancer risk in the population with juvenile rheumatic disease versus the general population. Most specified cancers were of a lymphoproliferative nature. Seven studies did not specify the treatment or not defined an association between treatment and cancer risk. Only one study has suggested this association; in it, their authors observed high risk in patients diagnosed in the last 20 years, a period of the advent of new therapies. One study found an increased risk in a population not treated with biological agents, suggesting a disease in its natural course, and not an adverse effect of therapy. Studies have shown an increased risk of malignancy associated with juvenile rheumatic disease, and this may be related to disease activity and not specifically to the treatment with biological agents.

© 2016 Published by Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introdugáo

O termo doenca reumática juvenil engloba uma variedade de condicoes que afetam primária ou secundariamente o sistema musculoesquelético e se iniciam antes dos 18 anos. Apresentam etiologias variadas, identificáveis ou des-conhecidas, dentre as quais se destacam as resultantes da desregulacao do sistema imune e que estao associadas com a inflamacao crónica. Assim, a maioria dos pacientes com doencas reumáticas recebe tratamento com agentes terapeuticos imunossupressores.1

Desde que as terapias com os imunobiológicos etaner-cepte, adalimumabe e infliximabe foram introduzidas na populacao pediátrica (há mais de dez anos), direcionadas para inibir o Tumor necrosis factor alfa (TNF-a), citocina com uma vasta gama de acoes pró-inflamatórias, esses notáveis medicamentos tem provado ser extremamente eficazes para o tratamento de uma ampla variedade de condicoes reuma-tológicas e inflamatórias.2,3 Porém, em 2008, a Food and Drug Administration (FDA, órgao governamental dos Estados Unidos responsável pelo controle dos medicamentos) relatou um aumento da taxa de malignidade entre as criancas que faziam uso desses agentes, que ocorria após 30 meses de tratamento, em média.1,3 Houve a identificacao de 48 casos de malignidade (31 com o uso do infliximabe, dois com o uso do adalimumabe e 15 com o uso do etanercepte). Isso resultou em um inquérito que exigiu, desde novembro de 2009, avisos mais severos por meio da aplicacao da "tarja preta" na caixa de todos os agentes inibidores do TNF-a (como uma maneira de advertir que tais medicamentos podem causar efeitos adversos graves ou até

mesmo fatais), o que aumentou a preocupacao com a relacao 72

entre doenca maligna e doencas reumáticas juvenis,1'3'4 que 73

já havia sido inicialmente fundamentada no aumento do risco 74

observado em adultos com doenca reumática.5-8 75

O relatório da FDA foi criticado por motivos metodológicos 76

e seguido por vários estudos que tem investigado a associacao 77

entre malignidade, AIJ e outras doencas reumáticas juvenis. 78

Os autores objetivam determinar, por meio de revisao 79

sistemática, o risco de cáncer em pacientes com doencas reu- 80

máticas juvenis quando comparados com a populacao geral e 81

se agentes imunobiológicos estao associados com neoplasias 82

em criancas e adolescentes com doencas reumáticas. 83

Métodos

Foi feita uma revisao sistemática da literatura de acordo com 84

os critérios de qualidade Prisma (Preferred Reporting Items for 85

Systematic Reviews and Meta-Analyses). O Prisma consiste em 86

uma lista com 27 itens considerados essenciais para que uma 87

revisao sistemática ou metanálise possa reunir as evidencias 88

científicas de maneira clara e confiável.9 As bases de sados 89

eletronicas Medline/PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ 90

pubmed), Lilacs (http://lilacs.bvsalud.org), Scielo (http://www. 91

scielo.br) e Biblioteca Cochrane/Bireme (http://cochrane. 92

bireme.br/portal/php/index.php) foram consultadas. 93

Para a busca na base de dados Medline/PubMed foi feita 94

uma pesquisa da literatura orientada pela questao no con- 95

texto PPR10 (Problema/Preditor/Resultado). A questao clínica 96

elaborada foi: "Em pacientes com doencas reumáticas juvenis 97

(P - problema), o uso de agentes imunobioló gicos (P — Preditor) 98

RBR3381-8 ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx з

quando identificado como potencialmente elegível. Discor- 115

dâncias foram ajustadas após discussao. 116

Os critérios descritos pela iniciativa Strengthening the Repor- 117

ting of Observational Studies in Epidemiology (Strobe)11 foram 118

usados para avaliar a qualidade metodológica individual dos 119

artigos. Essa iniciativa traz um checklist com 22 itens de 120 recomendares sobre o que deveria ser incluido em uma 121

descricâo mais precisa e completa de estudos observacionais. 122

Os estudos sao classificados como satisfatórios, quando mais 123

de 66% dos itens explicitados estao presentes; intermediários, 124

quando estao presentes 33-65% dos itens; ou insatisfató- 125

rios, quando menos de 32% dos itens sao contemplados. 126

A classificacao de um estudo original como intermediário 127

ou insatisfatório está relacionada à maior probabilidade de 128

aquele estudo apresentar vieses variados. 129

Todos os artigos incluidos na revisao foram aprovados pelos 130 respectivos comités de ética dos locais de coleta de dados. Para 131

o presente estudo, em acordo com a resolucao do Conselho 132

Nacional de Saúde, Ministério da Saúde, n° 196, de 1996, nao 133

é necessária a análise pelo Comité de Ética em Pesquisa (CEP). 134

Resultados

110 111 112

Tabela 1 - Descritores usados para a pesquisa da literatura orientada pela questao no contexto PPR (Problema/Preditor/Resultado) com o uso da base de dados Medline/PubMed

Questäo: Em pacientes çom doenças reumáticas juvenis [P], o uso de agentes imunobiológicos [P] está relacionado ao desenvolvimento de doenças neoplásicas [R]?

(P) PROBLEMA (P) PREDITOR (R) RESULTADO

Doenças reumâticas Agentes Doencas

juvenis imunobiologicos neoplásicas

Descritores Descritores Descritores

"child", "childhood", "biologies agents", "malignancy",

"adolescence", "biological therapy", "malignancies",

"adolescent", "tumor necrosis factor "neoplastic

"young", "juvenile", alpha blockers", "TNF disease",

"pediatric", alpha blockers", "neoplasia",

"rheumatic "tumor necrosis factor "cancer",

diseases", alpha inhibitors", "lymphoma"

"idiopathic "TNF alpha

arthritis", "lupus", inhibitors",

"idiopathic uveitis", "Anti-TNF-a",

"polyarteritis "infliximab",

nodosa" "etanercept", "adalimumab", "MTX"

está relacionado ao desenvolvimento de doencas neoplásicas (R - Resultado)?" A tabela 1 expбe os descritores relacionados a cada um dos itens do PPR. Para a busca nas bases de dados Scielo, Lilacs e Biblioteca Cochrane/Bireme os mesmos descri-tores foram lançados em combinacao booleana.

Foram incluídos artigos originais observacionais (estudos coortes, estudos retrospectivos e séries de casos) que avalias-sem o desenvolvimento de doencas neoplásicas em pacientes com doencas reumáticas juvenis. Nao houve restribes no que diz respeito a linguagem, localidade de conduçâo da pesquisa ou ano de publicaçao.

Foram excluídos artigos duplicados, revisбes da literatura, relatos com menos de cinco casos, editoriais e resumos.

A seleçao dos estudos encontrados nas bases de dados foi feita de maneira independente por dois revisores por meio da avaliacao de título, resumo e leitura do artigo integral

A figura 1 apresenta o processo de selegao de artigos. 135

Dos 65 artigos científicos pré-selecionados no fim da pes- 136

quisa na base de dados do PubMed houve exclusao de 137

61 artigos após análise do título e/ou resumo por fugirem do 138

tema proposto; inclusao de quatro artigos para leitura inte- 139

gral. Dos 186 artigos científicos que retornaram a pesquisa 140

nas demais bases de dados por meio das combinacoes boo- 141

leanas, após a análise dos títulos e resumos, houve exclusao 142

de 181 artigos por duplicidade (com os artigos gerados na 143

busca anterior), por nao representarem artigos originais ou por 144

apresentarem temática irrelevante para o objetivo da presente 145

pesquisa; inclusao de cinco artigos potencialmente elegíveis. 146

Após a leitura dos nove artigos selecionados, referen- 147

cias secundárias citadas nos artigos obtidos foram buscadas, 148

porém as com relevancia para este trabalho já haviam sido 149

selecionadas por meio das buscas nas bases de dados. 150

Medline/PubMed:

бб artigos

Excluidos

61 artigos

Lilacs, Scielo, Biblioteca Cochrane/ Bireme:

186 artigos

Excluidos

181 artigos

Selecionados

4 artigos

Selecionados

б artigos

Motivos da exclusao:

• Objeto de estudo irrelevante para a presente pesquisa

• Artigos duplicados

• Artigos em processo de construgao

• Relatos de menos

. de 5 casos

9 artigos

Figura 1 - Processo de selecao de artigos para a revisao sistemática.

RBR3381-8

ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

151 Portanto, esse método de busca mostrou-se irrelevante para

152 a presente pesquisa.

153 As características gerais dos artigos incluidos na revisao

154 sistemática podem ser visualizadas na tabela 2 por ordem

155 cronológica de publicacao. O produto final dessa revisao sis-

156 temática, entao, é a análise descritiva dos dados coletados.

157 Metanálises nao foram usadas.

158 Dos nove artigos selecionados,12-20 tres foram conduzidos

159 no Canadá,15'16,19 dois nos EUA,17'18 dois na Alemanha,13,14 um

160 em Taiwan20 e um na Suécia.12 Apesar de esta revisao nao ter

161 restringido a inclusao de artigos quanto ao ano de publicacao,

162 todos foram escritos nos últimos cinco anos, o que evidencia

163 o caráter atual da investigacao. Dos nove artigos, oito foram

164 estudos observacionais coortes retrospectivos12,14-20 classifi-

165 cados como satisfatórios na iniciativa Strobe e um foi um relato

166 de cinco casos.13

167 O total de pacientes com doencas reumáticas juvenis avali-

168 ado nos estudos que evoluíram ou nao com doencas neoplási-

169 cas foi de 27.800 criancas e adolescentes. Dessa populacao,

170 aproximadamente 0,5% apresentou doenca neoplásica (em

171 números absolutos houve uma incidencia de 133 casos), o que

172 foi considerado como aumento estatisticamente significante

173 do risco para os pacientes nessa condicao (em comparacao

174 com a populacao em geral referida nos estudos, na qual a

175 incidencia de malignidade foi de aproximadamente 0,03%).

176 Apenas um estudo nao apoiou esse resultado.15

177 Embora a busca tenha abrangido doencas reumáticas de

178 uma maneira geral, os resultados obtidos envolviam apenas

179 estudos que tratavam de doencas reumáticas autoimunes.

180 A maioria dos trabalhos estudou populacoes com AIJ (sete

181 dos nove artigos,12-15,17,18,20 cujos individuos participantes

182 compreenderam 95% do número total de criancas e ado-

183 lescentes com doencas reumáticas). Um trabalho16 abordou

184 uma populacao com LESJ (cujos individuos participantes

185 compreenderam quase 3,7% do número total de criancas

186 e adolescentes com doencas reumáticas). E um trabalho19

187 abordou doencas reumáticas de uma maneira geral (cujos

188 indivíduos participantes compreenderam 1,3% do número

189 total de criancas e adolescentes com doencas reumáticas).

190 Esse último estudo especificou que a AIJ era o diagnóstico mais

191 comum.

192 Aproximadamente 22% dos canceres foram especificados

193 como de natureza hematológica e linfoproliferativa. A maioria

194 dos estudos nao especificou a natureza de todas as neopla-

195 sias encontradas e diversos tumores sólidos foram citados

196 (carcinoma da glandula tireoide, carcinoma de saco vitelino,

197 displasia cervical, carcinoma de tecidos moles, tumor cere-

198 bral, tumor no trato gastrointestinal, carcinoma nasofaríngeo,

199 carcinoma renal, pilomatricoma, entre outros).

200 Dois15,16 dos nove artigos analisados nao especificaram a

201 terapéutica usada pelos participantes. Um estudo12 observou

202 maior risco de desenvolvimento de neoplasias em pacien-

203 tes com doenca reumática juvenil diagnosticada nos últimos

204 20 anos e levantou a hipótese de que as novas terapias adota-

205 das a partir de 1999 que envolvem agentes biológicos estariam

206 relacionadas. Tres artigos13,14,19 nao conseguiram definir uma

207 associacao entre o tratamento da doenca reumática juve-

208 nil e o risco de cancer. Dois estudos18,20 nao encontraram

209 aumento estatisticamente significante no risco de desenvol-

210 vimento de neoplasia nos subgrupos tratados com agentes

inibidores do TNF-a quando comparados com o subgrupo 211

sem exposicao a esses medicamentos. Por fim, foi constatado 212

aumento estatisticamente significante do risco de desenvol- 213

vimento de doencas neoplásicas em um estudo17 que se 214

propunha a avaliar essa problemática em uma populacao que 215

nao havia recebido tratamento com agentes biológicos. 216

Discussáo

Estudos epidemiológicos tem demonstrado aumento na taxa 217

de incidencia de malignidade associada a doenca reumática 218

juvenil. Apenas o estudo de Bernatsky et al.15 publicado em 219

2011 no Canadá produziu resultados diferentes dos outros 220

estudos por razoes que nao estao claras. Ele investigou uma 221

populacao com diagnóstico de artrite idiopática juvenil (AIJ) e 222

concluiu que nos primeiros anos após o diagnóstico o risco glo- 223

bal de cancer nao é maior. Porém os resultados relacionados 224

a risco de canceres específicos nao foram claros e nao se pode 225

descartar a possibilidade do aumento do risco de neoplasias 226

hematológicas. 227

Simard et al.12 foram os primeiros a publicar sobre a 228

associacao entre AIJ e incidencia de malignidade. Eles con- 229

duziram um estudo do tipo retrospectivo com período de 230

seguimento de 1969 até 2007 na Suécia. Essa coorte foi estra- 231

tificada em dois subgrupos de aproximadamente 20 anos de 232

seguimento cada um. Houve evidencia de aumento no risco 233

relativo de cancer em geral em pacientes com AIJ na coorte 234

mais recente. Embora os dados sobre o uso de medicacao espe- 235

cífica nao estivessem disponíveis para a maior parte dos anos 236

de estudo, os autores especulam que a diferenca temporal 237

observada no risco de malignidade poderia ser por causa do 238

uso generalizado de metotrexato (MTX) na coorte mais recente 239

de pacientes. Cleary et al.21 haviam publicado em 2002 uma 240

série de casos na Inglaterra de pacientes com AIJ que foram 241

tratados com MTX e que posteriormente desenvolveram linfo- 242

mas que dao algum apoio a essa possível explicacao, mas esse 243

relatório inicial nao foi seguido por um estudo controlado. 244

Pouco se sabe sobre a incidencia de malignidade em paci- 245

entes com LESJ. O relatório de Bernatsky et al.16 foi a única 246

publicacao encontrada sobre a temática. Embora o uso das 247

medicacoes nao tenha sido avaliado, os dados obtidos suge- 248

rem que o risco de incidencia de malignidade em pacientes 249

com LESJ pode estar aumentado de maneira semelhante ao 250

que ocorre em pacientes adultos com LES. 251

O estudo de Beukelman et al.18 publicado em 2012 e que 252

envolve uma populacao com AIJ nos EUA avaliou mais espe- 253

cificamente os efeitos do uso das medicacoes, porém nao 254

encontrou fortes associacoes entre o uso de MTX ou agentes 255

inibidores do TNF-a e incidencia de malignidade. O estudo feito 256

posteriormente por Kok et al.20 em 2014 em Taiwan apoia esse 257

resultado, porém o tamanho das amostras, os números limi- 258

tados de desfechos e os tempos de seguimento (o primeiro, 259

cinco anos e o segundo, oito anos) foram insuficientes para 260

quaisquer conclusoes definitivas. 261

Nordstrom et al.17 em 2012 fizeram um estudo nos EUA 262

que constatou aumento estatisticamente significante do risco 263

de cáncer em populacao com AIJ nao tratada com imuno- 264

biológicos (até tres vezes maior, quando comparada com a 265

populacao em geral). Esses dados levantaram a hipótese de 266

C Ui <

rt) n>

¡3 su

O CD en

cr O ñ' cr

Tabela 2 - Características gérais dos artigos incluidos na revisâo sistemática

Autoria/Ano

Origem

Desenho do estudo/controle

N de sujeitos (no estudo)

Objetivo

Doenças

en en *> °

(D Q-. £ CD

3 3 ° §

* O ho cr

2 o P"> &

D-. cl

í*¡ fD

o ro 2. ta

o 3 fü

O 3 °

en ñ'

Simard et al., 201012

Horneff, 201013

Horneff et al., 20H14

Estocolmo/ Suécia

Sankt Augus-tin/Alemanha [artigo em alemâo]

Bernatsky et al., 201115

Montréal, Que-

bec/Canadá

Estudo

observa cional analítico coorte retrospectivo/grupo controle com comparadores da populagáo geral para cada caso Relato de caso/-

Sankt Augus-tin/Alemanha

Estudo

observa cional analítico coorte retrospectivo/grupo controle com comparadores da populaçâo geral para cada caso

Estudo

observa cional

analítico

coorte

retrospectivo/-

Determinar o risco de cáncer em pacientes com AIJ, em comparagáo com a populagáo em geral.

Relato de 5 casos documentados no registro alemáo de cáncer em pacientes com AIJ tratados com agentes inibidores do TNF-«.

Apresentar os dados

preliminares sobre a incidencia de malignidade na AIJ, em

comparagáo com as taxas da populagáo em geral.

Revisar registros alemáes de neoplasias em criangas expostas a inibidores do TNF-« e analisar se há um maior risco,

especialmente para o linfoma.

Até 16 anos

Até 16 anos

RR cáncer em todo o n: 1,1 (CI 0,9-1,5); RR DML em AIJ após 1987: 4,2 (CI 1,7-10,7); RR cáncer geral em AIJ após 1987: 2,3 (CI 1,2-4,4).

MTX; Agentes inibidores do TNF-a

(etanercepte;

adalimu-

infliximabe)

Cáncer em geral, DML

LNH; LH; cáncer de tireoide; cáncer de saco vitelino; displasia cervical

Risco elevado em pacientes com Dx de AIJ há menos de 20 anos; pode estar relacionado com atuais terapias.

Considerar e informar riscos e beneficios do uso dos agentes biológicos; observar

pacientes a longo prazo.

Média de 8,6 anos (desvio padráo de 5,1)

SIR para cáncer em geral: 0,12 (CI 0,0-0,70); SIR para cáncer hematoló-gico: 0,76 (CI 0,02-4,21)

Logo após o Dx de AIJ, o risco global de cáncer náo é maior; é possível o aumento do risco de DML.

Até 16 anos

MTX; Agentes inibidores do TNF-a

(etanercepte;

adalimu-

infliximabe)

LNH; LH; carcinoma da glándula tireoide; carcinoma de saco vitelino; displasia cervical

Pacientes com AIJ expostos a agentes biológicos ou drogas citotóxicas devem ser a longo prazo inclusive na idade adulta.

Tabela 2 - (Continuaçâo)

Autoria/Ano Origem Desenho do estudo/controle N de sujeitos (no estudo) Objetivo Doenças

Nordstrom Lexington, Estudo 3.605 Estimar o risco AIJ

et al, 201217 Massachu-setts/EUA observa cional analítico coorte retrospectivo/grupo controle com 20 comparadores da populaçâo geral para cada caso relativo do diagnóstico de cáncer incidente entre os pacientes com AIJ, em comparagáo com os pacientes sem AIJ.

Beukelman Alabama/EUA Estudo 7.812 Determinar a AIJ

et al, 201218 observa cional analítico coorte retrospectivo/Controlado com duas coortes de crianças com Dx de doenças crónicas, sem AIJ taxa de incidencia de malignidade relacionada ao tratamento de criangas com AIJ, em comparagáo com as criangas sem AIJ.

Bernatsky Montreal, Estudo 1.020 Avallar a LESJ

et al, 201316 Que- bec/Canadá observa cional analítico coorte retrospectivo/grupo controle com comparadores da populaçâo geral para cada caso incidencia de cáncer em LESJ.

Hasija et al, Toronto/ Estudo 357 Determinar a AIJ/UI/PAN

201419 Canadá observa cional analítico coorte retrospectivo/- taxa, bem como fatores de risco, para pacientes com AIJ tratados com agentes biológicos desenvolverem neoplasias.

Média de 11 - HR: 2,8 (CI Linfoma; Encontrou-se um

anos 0,9-8,3); SIR cáncer de risco de cáncer

da coorte AIJ: tecidos moles significativo

4,0 (CI (quase 3 vezes

2,6-6,0); SIR maior) em

da coorte pacientes com

náo-AIJ: 1,4 AIJ náo tratadas

(CI 0,6-2,6) com agentes

biológicos.

Até 16 anos MTX; Agentes SIR cáncer em Cáncer O risco de cáncer

inibidores do geral: 4,4 (CI cerebral; parece ser maior

TNF-a 1,8-9,0); SIR leucemia; em criangas com

agentes cáncer em AIJ, mas náo está

biológicos: 6,9 tecidos associado ao uso

(CI 2,3-16); moles; cáncer de agentes

SIR MTX: 3,9 no TGI inibidores do

(CI 0,4-14); TNF-«.

SIR agentes

inibidores do

TNF-a: 0,0 (CI

0-9,7)

Até 18 anos; - SIR para LNH/Leucemia Há um aumento

média de 12,6 cáncer do risco de

anos (desvio invasivo: 4,7 cáncer no LESJ

padráo de 3,6) (IC 2,6-7,8); que pode surgir

SIR para somente após os

cáncer hema- pacientes

tológico: 5,2 atingirem a fase

(IC 1,1-15,2) adulta.

Inicio da MTX; CNF e renal; Pacientes com

doenga infliximabe; DML; PTC; doenga refratária

reumática: etanercepte sarcoma em uso dos

1,7-7,3; Dx da fármacos devem

neoplasia: ter vigiláncia de

15,3-17,9 rotina quanto ao

anos surgimento de

cáncer.

RBR3381-8 ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx 7

M Ü oí

■C c

eu ce U

¿S G to

■ ctí OI G

un S u c

° ir 3 £

L^ (D ^ G

.. co un un ■ • *—i

os S <s

^IÜ .—I rNl .—I S

CN U N W H œ CN

M ïï < O

.M (U <

CC en S

O eu cd

'C < £

td c ¡Í M

S m ü E

.S S s «3

¡á ° £ <u

— to (J o i_i

£ £ 'P S ° S3

3 (U ■—1 ^ '-M -M

43 w cd o u C

œ £ o ^ o

3 M £

M ü ü U

G a S -3

O fd (U cd

u T3 MU

BÍ ■ ; BÍ M

cd ^ £

^ o o c

¡3 -a

= 'Z £

I § 2

4S § °

u ÜC n cd

td <(u

.s ¡s

que a incidéncia do cancer faria parte da história natural da 267

doenca e nao seria um potencial efeito adverso de sua tera- 268

péutica. Nao está claro se o grau de atividade inflamatória 269

da doenca reumática juvenil seria o fator determinante para 270

o desenvolvimento de neoplasias, mas isso seria consistente 271

com estudos já feitos na populacao adulta5-8 com resultados 272

mais consolidados e, nesse caso, seria possível que os agentes 273

biológicos pudessem, ao contrário, reduzir o risco da incidén- 274

cia de malignidade por meio do melhor controle da doenca e 275

do menor dano tecidual. 276

É importante estarmos atentos á possibilidade da plurali- 277

dade na etiologia das neoplasias em pacientes com doencas 278

reumatológicas juvenis, somarem-se outras influéncias além 279

do uso crónico de medicacoes e do papel da inflamacao 280

crónica, como, por exemplo, a predisposicao genética indi- 281

vidual e, talvez, a influéncia ambiental, como poluicao 282

atmosférica, nutricao e estresse. O papel ambiental, apesar 283

de pouco descrito ainda na literatura, tem sido estudado 284

como um contribuinte potencial para o desencadeamento 285

e a reativacao de doencas autoimunes juvenis, como lúpus 286

eritematoso sistémico e dermatomiosite e artrite idiopática 287

juvenis. Se considerarmos a importancia da influéncia ambi- 288

ental na etiologia das neoplasias, estudos futuros podem 289

revelar a sua relevancia na etiologia das neoplasia e doencas 290

reumáticas.18,22 291

Por outro lado, nunca é demasiadamente repetitivo ressal- 292

tar a importancia do olhar atento do reumatologista, clínico e 293

pediatra para o diagnóstico de doencas malignas em criancas 294

e adolescentes com queixas osteoarticulares, especialmente 295

quando o quadro clínico nao contempla uma doenca reumá- 296

tica específica. Muitos criancas e adolescentes com leucemia 297

apresentam queixas que mimetizam doencas reumáticas e 298

sao erroneamente diagnosticados, com um atraso na terapéu- 299

tica e diagnóstico adequado.23 300

O entendimento sobre o risco de malignidade em criancas 301

com doencas reumáticas devido ao tratamento com agentes 302

inibidores do TNF-a é obscurecido pela auséncia de conhe- 303

cimento sobre o risco pelo próprio curso natural e processo 304

inflamatório crónico da doenca, em seus subtipos e gravi- 305

dades, o que já tem sido buscado em estudos com adultos, 306

porém os relatórios até o momento sao tranquilizadores. A 307

associacao entre o uso de imunobiológicos e neoplasias suge- 308

rida pelo FDA em 20084 nao foi confirmada, porém há poucos 309

estudos sobre o risco de desenvolvimento de doencas neo- 310

plásicas na populacao com doenca reumática juvenil, o que 311

tornou o número limitado de desfechos encontrados insu- 312

ficiente para quaisquer conclusoes definitivas. Estudos com 313

tempo de seguimento mais longo e número maior de pacientes 314

se fazem necessários para responder mais consistentemente 315

á questao proposta no presente estudo. 316

Conclusáo

Pacientes com doenças reumáticas juvenis parecem ter maior 317

risco de desenvolver cáncer. Em criancas e adolescentes com 318

AIJ, diagnóstico mais observado nas populares estudadas, 319

esse risco chega a ser três vezes maior, quando compara- 320

dos com a populacao em geral, a maioria dos cánceres é 321

de natureza hematológica e linfoproliferativa. O maior risco 322

RBR3381-8

ARTICLE IN PRESS

rev bras reumatol. 2016;xxx(xx):xxx-xxx

de incidencia de doença maligna associada com doença reumática juvenil nao é exclusivamente atribuível ao tratamento com agentes biológicos.

Conflitos de interesse

Os autores declaram nao haver conflitos de interesse. referencias

1. Mannion ML, Beukelman T. Risk of malignancy associated with biologic agents in pediatric rheumatic disease. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:538-42.

2. Onel KB, Onel K. Anti-tumor necrosis factor therapy and cancer risk in patients with autoimmune disorders. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:1024-8.

3. Cron RQ, Beukelman T. Guilt by association - What is the true risk of malignancy in children treated with etanercept for JIA? Pediatr Rheumatol Online J. 2010;8:23.

4. U.S. Food and Drug Administration (2009). FDA: Cancer Warnings Required for TNF Blockers. [Acessado em 4 de agosto de 2008]. Disponível em:<http://www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm175803. htm> Acesso em: 5 de Abr 2014.

5. Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, Suiss S. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy. 2008;10:R45.

6. Symmons DPM. Lymphoma and rheumatoid arthritis - Again. Rheumatology. 2007;46:1-2.

7. Paula JFFV, Skare TL. Prevalencia de doencas neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide. Arq Catarin Med. 2013;42:21-6.

8. Bernatsky S, Joseph L, Boivin JF, Gordon C, Urowitz M, Gladman D, et al. The relationship between cancer and medication exposures in systemic lupus erythaematosus: a case-cohort study. Ann Rheum Dis. 2008;67:74-9.

9. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, G0tzsche PC, Ioannidis JPA, et al. The PRiSMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009;339:b2700.

10. Lopes AA. Medicina baseada em evidencias: a arte de aplicar o conhecimento científico na prática clínica. Rev Assoc Med Bras. 2000;46:285-8.

11. Malta M, Cardoso LO, Bastos FI, Magnanini MMF, Silva CMFP. Iniciativa Strobe: subsidios para a comunicacäo de estudos observacionais. Rev Saude Publica. 2010;44:559-65.

12. Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, Askling J. Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum. 2010;62:3776-82.

13. Horneff G. Malignancy and tumor necrosis factor inhibitors in juvenile idiopathic arthritis [Article in German]. Z Rheumatol. 2010;69:516-26.

14. Horneff G, Foeldvari I, Minden K, Moebius D, Hospach T. Report on malignancies in the German juvenile idiopathic arthritis registry. Rheumatology. 2011;50:2306.

15. Bernatsky S, Rosenberg AM, Oen KG, Duffy CM, Ramsey-Goldman R, Labrecque J, et al. Malignancies in juvenile idiopathic arthritis: a preliminary report.

J Rheumatol. 2011;38:760-3.

16. Bernatsky S, Rosenberg AM, Oen KG, Duffy CM, Ramsey-Goldman R, Labrecque J, et al. Cancer risk in childhood-onset & systemic lupus. Arthritis Res Ther. 2013;15:R198, *The first published rigorous study of the association between malignancy and childhood-onset systemic lupus erythematosus.

17. Nordstrom BL, Mines D, Gu Y, Mercaldi C, Aquino P, Harrison MJ. Risk of malignancy in children with juvenile idiopathic arthritis not treated with biologic agents. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:1357-64.

18. Beukelman T, Haynes K, Curtis JR, Xie F, Chen L, Bemrich-Stolz CJ, et al. Rates of malignancy associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment. Arthritis Rheum. 2012;64:1263-71.

19. Hasija RP, Silverman ED, Cho S, Fung L, Benseler SM, Cameron B, et al. A170: Neoplasms in pediatric patients with rheumatic diseases exposed to biologics - A quarternary centre's experience. Arthritis Rheumatol. 2014;66 Suppl 11: S220-1.

20. Kok VC, Horng JT, Huang JL, Yeh KW, Gau JJ, Chang CW, et al. Population-based cohort study on the risk of malignancy in East Asian children with juvenile idiopathic arthritis. BMC Cancer. 2014;14:634.

21. Cleary AG, McDowell H, Sills JA. Polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate complicated by the development of non-Hodgkin's lymphoma. Arch Dis Child. 2002;86:47-9.

22. Franca CMP, Sallum AM, Silva CAA, Aikawa EN, Bra AL, Farhat SC. Pediatr Reumatol online J. 2014;12 Supl 1:P27.

23. Robazzi TCMV, Barreto JHS, Silva LR, Santiago MB, Mendonca N. Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:622-6.