Scholarly article on topic 'Prognosztikai tényezők könnyűlánc-amyloidosisban'

Prognosztikai tényezők könnyűlánc-amyloidosisban Academic research paper on "Health sciences"

0
0
Share paper
Academic journal
Orvosi Hetilap
OECD Field of science
Keywords
{""}

Academic research paper on topic "Prognosztikai tényezők könnyűlánc-amyloidosisban"

Prognosztikai tenyezok konnyulanc-amyloidosisban

Javorniczky Nora Rebeka dr.1 ■ Bodo Imre dr.2 Masszi Tamas dr.3 ■ Mikala Gabor dr.3

1Semmelweis Egyetem, Altalanos Orvostudomanyi Kar, Budapest 2Emory University School of Medicine, Atlanta, USA 3Egyesitett Szent Istvan es Szent Laszlo Korhaz, Budapest

Bevezetes: A könnyulanc-amyloidosis immunglobulinok könnyulancaibol szarmazo fibrillaris anyag extracellularis le-rakodasa következteben kialakulo korkep. Celkitüzes: A szerzok celja a sziverintettseg, a kezeles es a myeloma fennal-lasanak függvenyeben a tulelesi idok meghatarozasa. Modszer: Retrospektiv kohorszvizsgalatban 29, 2005-2014 kö-zött intezmenyünkben kezelt könnyulanc-amyloidosisos beteg dokumentaciojat hasznaltuk fel. Eredmenyek: Primer könnyulanc-amyloidosist 21 esetben diagnosztizaltuk. A betegek 27,6%-aban a könnyulanc-amyloidosishoz myeloma is tarsult. Az amyloidogen könnyulanc 13 betegben kappa, 16 esetben lambda tipusu volt. A folyamat 17 beteg ese-teben >3, 8 eseteben 2, 4 eseteben 1 szervre terjedt ki. A tünetek alapjan a sziv 22 esetben volt erintett. A sziverintettseg forditottan korrelalt a tulelessel. Tizenöt beteg (52%) csak kemoterapiaban, mig 14 (48%) autolog ossejt-transzplantacioban reszesült. A median tuleles 87, illetve 11,4 honap volt. Ket betegnel törtent szivtranszplantacio. 6k a beavatkozast 70, illetve 30 honappal eltek tul. A median teljes tuleles 75,8 honapnak adodott. Következtetesek: Szivtranszplantaciot követo autolog ossejtatültetes a betegseg progressziojat feltartoztathatja. Orv. Hetil., 2015, 156(39), 1577-1584.

Kulcsszavak: amyloidosis, könnyulanc, autolog ossejtatültetes, bortezomib

Prognostic factors in light chain amyloidosis

Introduction: Light chain amyloidosis is characterized by extracellular deposition of a fibrillar material derived from immunglobulin light chain fragments. Aim: The aim of the authors was to assess survival depending on cardiac involvement, therapy, and presence of myeloma. Method: The authors studied a retrospective cohort of 29 patients with light chain amyloidosis (13 kappa, 16 lambda) treated in their institution between 2005 and 2014. Results: Twenty-one patients had primary amyloidosis, while 8 had coexisting multiple myeloma. One, two and three or more organs were involved in 4, 8, and 17 patients, respectively. Cardiac involvement (22 cases) inversely correlated with survival. Fifteen (52%) patients received chemotherapy only, while 14 (48%) underwent autologous stem cell transplantation with a median survival of 87 and 11.4 months, respectively. Two patients had heart transplantation and survived 70 and 30 months. Median overall survival was 75.8 months. Conclusions: Cardiac transplantation followed by autologous stem cell transplantation is feasible in selected patients with light chain amyloidosis and heart failure.

Keywords: amyloidosis, light chain, autologous stem cell transplantation, bortezomib

Javorniczky, N. RBodo, I., Masszi, T., Mikala, G. [Prognostic factors in light chain amyloidosis]. Orv. Hetil., 2015, 156(39), 1577-1584.

(Beérkezett: 2015. Junius 26.; elfogadva: 2015. julius 30.)

Rôviditések

AL-amyloidosis = könnyulanc-amyloidosis; ASCT = autolog ossejt-transzplantacio; GI = gastrointestinum; iFISH = inter-fazisos fluoreszcens in situ hibridizacio; KL = könnyulanc;

Mdex = melphalan-dexametazon; MM = myeloma multiplex; NYHA = New York Heart Association; Sztx = szivtranszplantacio; Thal/dex = thalidomid-dexametazon; TRM = transzplan-taciohoz tarsulo halalozas

- i^s Si s

1. abra

Amyloiddepozitumok szivizomszövetben. Hematoxilin-eozin festes (40-szeres nagyitas). Prof. Dr. Bcly Miklos (Budai Irgal-marendi Korhaz) anyagabol

A könnyulanc- (AL-) amyloidosis immunglobulinok könnyulanc- (KL-) fragmentumai altal alkotott, fibrillaris szerkezetu anyag extracellularis lerakodasat jelenti. A korkep plazmasejt-dyscrasia talajan alakul ki, lehet önallo entitas, de tarsulhat myeloma multiplexhez (MM) es rit-ka esetekben Waldenström-macroglobulinaemiahoz vagy non-Hodgkin-lymphomahoz is [1, 2]. Különbözo szervekben lerakodva az amyloid funkciokarosodast hoz letre, amelynek következmenye progressziv szervelegte-lenseg. Jellemzoen vese-, sziv- es majerintettseggel talal-kozunk [2, 3].

A szövetmintat hematoxilin-eozinnal festve az amylo-iddepozitum rozsaszin, amorf, viaszos hatasu kepet ad (1. abra), mig kongovörös festest követoen polarizacios mikroszkoppal vizsgalva almazöld kettos törest mutat [4] (2. abra). A monoklonalis plazmasejt-populacio je-lenlete megallapithato szerum-, illetve vizeletelektrofo-rezissel, immunfixacioval es a szerum szabad KL meny-nyisegi meghatarozasaval [5, 6]. A vegso diagnozishoz nelkülözhetetlen a monoklonalis protein jelenletenek igazolasa az amyloiddepozitumbol is [7, 8]. Az interfazi-sos fluoreszcens in situ hibridizacio (iFISH) vizsgalat el-vegzese elonyös AL-amyloidosis kezelesenek megkezde-se elott, mert a betegseg hattereben allo különbözo genetikai variansok elteroen reagalnak adott kezelesekre. Igy a mutacio meghatarozasaval kivalaszthato a beteg szamara leghatekonyabb terapia [9].

A klinikai tüneteket es a betegseg prognozisat a hat-terben allo genetikai elvaltozas, a szervi manifesztacio, a depozitumok mennyisege, MM fennallasa, valamint a kezelesre adott valasz hatarozza meg [2].

A betegseg kimenetelenek es a betegek tulelesi ideje-nek felmeresere különbözo prognosztikai rendszerek születtek, am ezek nem egysegesek, igy klinikai alkalma-zasuk egyelore elmarad. Szamos külföldi centrum foglal-kozik a kezeles es a korlefolyas összefüggeseinek kutata-saval, illetve a myeloma es a sziverintettseg tulelesre

2. abra

Amyloiddepozitumok szivizomszövetben, kongövörös festes, polarizaciös mikroszköp (200-szoros nagyitas). Prof. Dr. Bcly Miklos (Budai Irgalmasrendi Korhaz) anyagabol

gyakorolt hatasaval, am hazai betegek köreben ezen prognosztikai parameterek ez idaig nem kerültek feldol-gozasra.

Modszer

Az Egyesitett Szent Istvan es Szent Laszlo Korhaz He-matologiai es Ossejt-transzplantacios Osztalyan 2005 es 2014 között amyloidosis miatt kezelt betegek retrospektive összegyujtött adatainak felhasznalasaval kohorszvizs-galatot vegeztünk. A betegeket a szamitogepes adatba-zisban az „amyloidosis" (BNO-kod: E8590) diagnozissal törtent regisztracio reven azonositottuk. A folytonos valtozokat az atlag es a median megadasaval, mig a no-minalis valtozokat aranyokban rögzitettük. A tulelest Kaplan-Meier-modszerrel becsültük meg, miutan meg-hataroztuk minden beteg eseten a diagnozis idopontja-tol halalukig vagy a követesük utolso datumaig eltelt idot. Alcsoportok kialakitasa segitsegevel arra kerestünk valaszt, hogy mely klinikai parameterek allhatnak össze-függesben a prognozissal. Harom parametert vizsgal-tunk: egyreszrol a tulelest a sziverintettseg megletenek függvenyeben (I.), tovabba, hogy MM együttes fennal-lasa befolyasolja-e a kimenetelt (II.). Emellett a kezeles függvenyeben is meghataroztuk a tulelest (III.). A sziverintettseg szerinti kimenetel meghatarozasahoz a bete-geket harom csoportba osztottuk aszerint, hogy milyen merteku kardialis elvaltozas allt fenn. Az elso csoportba azokat a betegeket soroltuk, akiknek nem volt kardialis erintettsege, a masodik csoportba az enyhe elvaltozast (van elteres, de nem teljesiti a harmadik csoport kriteriu-mait) mutato betegek kerültek, mig a harmadik csopor-tot a sulyos szivkarosodott betegek alkottak. A harmadik csoport kriteriumai: NYHA III./IV. stadiumu sziveleg-telenseg/interventricularis septum vastagsaga nagyobb vagy egyenlo, mint 17 mm (IVS>7 mm)/ejekcios frakcio

kevesebb, mint 55% (EF<55%). A sulyos szivelégtelen betegek közül ketten szfvâtûltetésen estek at, igy oket ebbol az értékelésbol kihagytuk.

Eredmények

A tanulmânyba 29, AL-amyloidosisban szenvedo bete-get vâlogattunk be. Az âtlag, illetve a mediân kôvetési ido 2,6 és 1,9 év volt, a betegek közül 20 volt férfi (68,9%). A diagnozis idején az âtlagéletkor 59,7, mediân 61 (36-83) év volt. MM-hez târsulo AL-amyloidosist

8 (27,6%) esetben diagnosztizâltunk. A fennmarado 21 beteg primer AL-amyloidosisban szenvedett. Myelomâs betegek esetében a nehézlânc megoszlâsa: IgG-3, IgA-2 volt, mig 3 betegben KL-myeloma âllt fenn. A KL 13 (44,8%) esetben kappa, 16 (55,2%) esetben pedig lambda volt.

A 29, szisztémâs AL-amyloidosisban szenvedo beteg biopsziâs eredményének âttekinto ôsszefoglalâsa a kö-vetkezo: csontvelo-biopsziât 18, vesebiopsziât 14, gast-rointestinalis traktusbol biopsziât 10, sziv-, bor-, mâjbi-opsziât 2-2, ezenkivül a pajzsmirigybol, zsirszövetbol, illetve mâjkapuban lévo konglomerâtumbol célzottan mintât 1-1 esetben vettünk. Ebbol pozitiv eredményt a vesében 14 (100%), a csontveloben 11 (61%), a GI-ben

9 (90%) esetben talâltunk. A gyomor-bél rendszer min-tavételi helyei részletezve az alâbbiak voltak: gyomor és duodenum 6, rectumnyâlkahârtya 4, bucca 2, illetve colon 1. A többi felsorolt szerv esetében minden szövettani eredmény igazolta az amyloiddepozitumok jelenlétét, âm ezen esetekben a beavatkozâsok alacsony szâma miatt

következtetes nem vonhato le. Tovabbi 2 betegünk eseteben a diagnozist bizonyito biopsziarol dokumentaciot nem talaltunk, am a boncolasi jegyzokönyvek post mortem igazoltak a szisztemas erintettseget.

Szerverintettseg megoszlisa: A 29, szisztemas AL-amyloidosis miatt kezelt betegben a szerverintettseg megoszlasa es a tünetek reszletes bemutatasa az 1. tibli-zatban talalhato. Leggyakrabban erintett szerv a vese volt. Ezt követte a sziv, majd az emeszto- es idegrend-szeri manifesztacio. Összessegeben 17 (58,6%) beteg eseteben 3 vagy több, 8 (27,6%) eseteben 2, 4 (13,8%) eseteben 1 szerv volt erintett.

Kimenetel: Az atlagos teljes tuleles 57,8 honap, mig ennek median erteke 75,8 honap volt. A vizsgalat lezara-saig a követett 29, szisztemas AL-amyloidosisos beteg-bol 19 (65,5%) volt eletben. Az elhunyt 10 betegbol 4 myelomaban is szenvedett.

A sziverintettseg hatisa a tulelesre

A sziverintettseg szerinti kimenetel meghatarozasahoz a betegeket harom csoportba osztottuk aszerint, hogy mi-lyen merteku kardialis elvaltozas allt fenn. A ket sziv-transzplantalt betegünket ebben az esetben kihagytuk. Az atlagtuleles azon betegcsoportban, ahol a sziv nem volt erintett, 67 honap (median = nem teljesült), enyhe szivbetegseget okozo erintettseg eseten 48,4 honap (median = 53,1 honap), mig sulyos szivelegtelenseget okozo erintettseg eseten 42,5 honap (median = nem teljesült) volt (3. ibra).

1. tàblàzat I Szervérintettség és tünetek részletes bemutatâsa sajât beteganyagunkban

Szerv/szervrendszer Tunetek, vizsgalati eredmenyek N (%) Megjegyzés

Vese Proteinuria (nephrosis), veseelegtelenseg, oedema 24 (82,8%)

Sziv Orthopnoe, dyspnoe, gyengeseg EKG-n alacsony feszultseg, bradycardia, csokkent ejekcios frakcio, kamrafal-vastagodas 22 (75,9%) NYHA III./IV. stâdium 4 esetben

Gastrointestinalis rendszer Hasmenes, hanyas, dysphagia, hasi gorcsok 10 (34,5%) Jellemzo a kronikus hasmenés

Paraesthesia, szedules, axonalis polyneuropathia

Idegrendszer Neuropathias holyag szindroma Carpalis alagut szindroma 7 (24,1%) Carpalis alagut szindroma 3 esetben

Mâj Hepatomegalia, emelkedett transzaminazszintek, majelegtelenseg 6 (20,7%)

Véralvadâs/vérképzés/ immunrendszer Hypogammaglobulinemia, cytopenia, petechia 6 (20,7%) Szerzett X-es faktor hiânyât nem észlelffik

Musculoskeletalis rendszer Macroglossia, myopathia, izomgyengeseg 5 (17,2%) Macroglossia 3 esetben

Pulmonalis Tudofibrosis, pleuralis folyadek, nem kardiogen nehezlegzes 4 (13,8%)

Egyéb Majkapuban konglomeratum 1 (3,4%)

Endokrin zavar 2 (6,9%) Hypothyreosis, struma

NYHA = New York Heart Association szerinti funkcionâlis stâdiumbeosztâs szivelégtelenségben.

Myeloma multiplex egyideju fennâllâsânak hatâsa a tulélésre

MM és AL-amyloidosis együttes fennâllâsa esetén azok âltalâban egyszerre kerülnek felfedezésre. Ritkân azon-ban elofordul, hogy több mint 6 honap telik el a myeloma és az amyloidosis diagnozisânak ideje között. Meg-közelitoleg a betegek 10%-ânak van AL-amyloidosisa mellett pârhuzamosan myeloma multiplexe [10].

A két korkép együttes fennâllâsa rontotta a tulélési ki-lâtâsokat: myeloma mellett 49,7, a nélkûl 63,6 honap âtlagos tulélést hatâroztunk meg. A mediân tulélés mye-lomâsokban 53,1, mig a nem myelomâs csoportban 87 honap volt (4. âbra).

Vdlasztott kezelés prognosztikai jelentosége

AL-amyloidosisos betegek közül kizârolag kemoterâpiâ-ban 15 (52%), mig autolog ossejt-transzplantâcioban (ASCT) 14 (48%) beteg rcszesült. Az ASCT-n âtesett betegek âtlagtulélése 74 (mediân = 87 honap), mig a csak kemoterâpiâban részesülteké mindössze 12,7 honap (mediân = 11,4 honap) volt (5. âbra). A betegeinknél alkalmazott kemoterâpiâs kombinâciok a következok: melphalan-prednizolon-bortezomib, thalidomid/dexa-metazon, bortezomib/dexametazon és melphalan-me-tilprednizolon-bortezomib.

Szivtranszplantâcio AL-amyloidosisban -esetismertetések

Két AL-amyloidosisos betegünk esetében végeztek sziv-âtMtetést NYHA IV. stâdiumu szivelégtelenség miatt. Egyik betegünk^l a MM-hez târsulo AL- (kappa-) amyloidosis diagnozisât követo 21. honapban restriktiv cardiomyopathia miatt szivtranszplantâciora (Sztx), majd 9 honappal késobb MM miatt ASCT-re került sor. A beteg ezt megelozoen 12 ciklus Thal/dex terâpiâban részesült. A diagnozist követo 85. honapban pulmonalis embolia lépett fel, ezért antikoagulâns terâpiât inditot-tak. Fél évvel késobb kronikus subduralis haematoma akut bevérzése fâvetkeztében a beteg idegsebészeti mu-téten esett ât, âm a beavatkozâs ellenére az agyoedema progrediâlt és a beteg elhunyt.

A mâsik betegtoknél szintén restriktiv cardiomyopa-thia miatt végeztek szivâtMtetést, âm a mutét idején az amyloidosisra még nem derült fény. Tizenöt honappal a szivtranszplantâciot követoen jelentkezo szisztémâs tünetek kapcsân (kronikus hasmenés, petechiâk, hepa-tomegalia, macroglossia, carpalis alagut szindroma) gasztro- és kolonoszkopiât végeztek, amely sorân a nyert szövettani mintâk vizsgâlata a GI teljes hosszâban igazol-ta az AL- (lambda-) amyloidosist. Emellett az eltâvoli-tott szivbol vett szövetminta retrospektiv feldolgozâsa is alâtâmasztotta a diagnozist. Egy évvel késobb a betegnél MM alakult ki, emiatt Thal/dex terâpiâban reszesült.

3. dbra I Kaplan-Meier tulélési görbe a szivérintettség fuggvényében I (p = 0,46)

4. dbra

Kaplan-Meier tulélési görbe myeloma multiplex egyideju fennâllâsânak fuggvényében (p = 0,35)

5. dbra

Kaplan-Meier tulélési görbe a vâlasztott kezelés fttggvényében

ASCT = autolög ôssejt-transzplantâciô (p = 0,004)

A diagnozist követo 16., illetve a szivtranszplantäciöt követo 30. honapban a beteg balszivfel-elegtelenseg tüne-tei mellett elhunyt.

Megbeszeles

Sajdt betegeink eredmenyeinek összehasonlitdsa külföldi tanulmdnyokkal

Az alacsony rizikoval järo zsirszövet-aspiräcioval szem-ben elonyben reszesitettük a differenciäldiagnosztikai szempontbol is meghatärozo csontvelo-mintavetelt, amely a plazmasejtklon expanziojänak mertekerol es az esetleges MM fennälläsärol is informäciot nyujt. Ezzel ellentetben irodalmi forräsok elso mintaveteli helynek inkäbb a szubkutän zsirszövetet ajänljäk [11, 12]. Ezt követte az invazivabb vesebiopszia. Az ältalunk harma-dik leggyakrabban vizsgält terület a GI volt. Biopsziäja könnyen elvegezheto endoszkopos beavatkozäsok sorän, illetve a könnyen megközelitheto bucca es rectum terü-leten.

A mintavetel helyenek megvälasztäsa sorän figyelembe vettük a rizikotenyezoket, a kivitelezhetoseget, illetve annak valoszinuseget, hogy az adott szervben amyloidle-rakodäs van. AL-amyloidosisban leggyakrabban az abdominalis zsirszövet vagy a csontvelo biopsziäjära kerül sor, negativ lelet eseten az erintett szervbol szükseges elve-gezni a mintavetelt [10]. Kisszämu szerverintettseg ese-ten nem ajänlott hasfali szubkutän zsirszövet-aspiräciot vegezni, mert kicsi a pozitiv eredmeny valoszinusege

[13]. Ezt egy 450 beteg bevonäsäval vegzett vizsgälat sorän bizonyitottäk, amelynek eredmenye alapjän, kizä-rolagos periferiäs idegerintettseg mellett a zsirszövetben amyloidlerakodäs egyetlen esetben sem volt igazolhato

[14]. Egy mäsik tanulmäny szerint a szubkutän hasi zsir-szövet-aspiräcio specificitäsa es pozitiv prediktiv erteke szisztemäs amyloidosisban 100%, äm szenzitivitäsa (58%) elmarad a kivänt szinttol [15]. Egy toväbbi közlemeny arrol szämol be, hogy a zsirszövet-aspiräcio szenzitivitäsa 93%-ra növelheto, amennyiben legaläbb härom kenet alapos vizsgälatät vegezzük el [16].

Sajät beteganyagunkban a vese es a sziv volt a ket leg-gyakrabban erintett szerv. Ezen betegcsoportban az erintett szervek megoszläsa hasonlo az irodalmi adatok-hoz [17, 18]. Kutatäsok szerint az adott amyloidogen feherje tropizmusät különbözo tulajdonsägok hatäroz-zäk meg. Ilyen lehet egyreszrol a KL variäbilis regiojänak csiravonalgenje, illetve a koros plazmasejtek mennyisege is [19].

A tuleles elemzese sorän kapott eredmenyeink egy re-sze nem szignifikäns, ami magyaräzhato a kis elemszäm-mal, a gyakori cezuräval es a csoportok eltero beteg-szämäval is. Mindezek ellenere ugy veljük, hogy eredmenyeink jol tükrözik a nemzetközi irodalom ältal is megällapitott összefüggeseket, miszerint a sziv erintettse-

ge, a myeloma es amyloidosis együttes fennallasa, illetve az ASCT elmaradasa mind rontanak a betegek tulelesen.

Aktuilis kezelesi lehetosegek, szemleletek

Altalanossagban elmondhato, hogy az AL-amyloidosis kezelesenek ket fo pillere a kemoterapia es/vagy az ASCT, amely a koros monoklonalis plazmasejt-popula-cio eradikalasara iranyul. A terapia tipusanak es intenzita-sanak megvalasztasa a szerverintettseg merteketol függ, illetve attol, hogy a beteg alkalmas-e ossejtatültetesre. Az alkalmassag eldönteseben a 2. tiblizatban szemleltetett kriteriumrendszer segit. Emellett kimutattak, hogy a >25%-os X-es faktor deficientiaja 50%-kal növeli az ASCT-vel összefüggo halalozast [20]. ASCT valasztando alacsony kockazatu betegek eseten, megteremtve a hosz-szu tavu tuleles lehetoseget. Amennyiben rizikoadaptalt melphalannal es bortezomibbal (vagy thalidomiddal) vegzik a konszolidaciot, 50%-ra no a komplett remisszio aranya, 8 eves median tuleles mellett [21, 22]. Egy pros-pektiv vizsgalat soran bortezomibbal kiegeszitett induk-ciot es konszolidaciot követoen ASCT-t vegeztek. A betegek 100%-aban tapasztaltak hematologiai valaszt, ebbol 63%-ban komplett remissziot, 10%-os TRM mellett [23].

Azok a betegek, akik nem egyeznek bele az ASCT-be, ossejtkimelo kezelest kaphatnak (peldaul: cyclophospha-mid, bortezomib, dexametazon) indukcios terapiakent

[24]. Annak eldöntese, hogy Mdex-kezeles bortezomibbal valo kiegeszitese jobb tulelest eredmenyez-e, jelenleg is kutatas targya. Egy 2015-ben megjelent tanulmany szerint a rizikoadaptalt, csökkentett dozisu bortezomib/ dexametazon kezeles alkalmazasa 81%-ra növeli az 1 eves tulelest, szemben a teljes dozis mellett tapasztalt 56%-kal

[25]. Egy masik tanulmanyban 73, nem valogatott beteg elso vonalbeli bortezomibalapu indukcioban reszesült. A megfigyeles celja az indukcios kezeles alkilaloszerekkel valo kiegeszitesebol szarmazo elony bemutatasa volt. A vizsgalat soran e szerek alkalmazasa tulelesi elonyt je-

2. tablazat I The Mayo Clinic Group altal meghatarozott alkalmassagi krite-| riumok autolög össejt-transzplantaciöban (2013)

ASCT alkalmassagi kriteriumok

Biologiai kor <70

Troponin-T <0,06 ng/mL

NT-proBNP <5000 ng/L

Kreatininclearance >30 mL/min

Eastern Cooperative Oncology <2 Group status

New York Heart Association I/II status

Erintett szervek szama <3

Pleuralis folyadek Nincs

Oxigenterapia Nem szükseges

lentett azon betegek szâmâra, akik az indukcios kezelés elso 6 honapjât tulélték [26].

Nagy kockâzatu betegek esetében csökkentett dozisu dexametazon (10-20 mg) és bortezomib (0,7-1,0 mg/ m2) kombinâciot ajânlanak fokozatos, heti dozisemelés mellett [17].

Egy klinikai vizsgâlat szerint több beteg kerül komplett remisszioba, és javul az érintettek tulélése is, ameny-nyiben nagy dozisu melphalankondicionâlâst követo ASCT-ben reszesülnek, szemben azzal, ha a standard kemoterâpiâs kezelést vâlasztjâk [27]. Egy mâsik rando-mizâlt vizsgâlat sorân a nagy dozisu melphalankezelést követoen ASCT-n âtesett betegek tulélését hasonlitottâk össze a standard Mdex-kemoterâpiâban reszesülo bete-gek tulélésével. A magas kockâzatu betegek között a tel-jes tulélés hasonlo volt, mig az alacsony kockâzatu betegek esetén nem volt szignifikâns különbség a két csoport között (58% nagy dozisu melphalan-, illetve 80% az Mdex-âgban; p = 0,13). E vizsgâlat szerint a nagy dozisu melphalanterâpiât követo ASCT nem biztosit tulélési elonyt [28]. Fontos azonban megjegyezni, hogy a bevâ-logatott betegek kardiâlis stâtusa kedvezotlen volt, illet-ve az adott idoszakban a kardiâlis biomarkereket még nem alkalmaztâk kockâzatbecslésre.

Ezzel ellentétes eredmények születtek egy mâsik ta-nulmâny sorân. Ezen esetben 312, AL-amyloidosisos beteg nagy dozisu melphalanterâpiât követoen ASCT-ben reszesült. Egy évvel az ASCT-t követoen a betegek 40%-a komplett hematologiai remissziot ért el és a mediân tulélés 4,6 év volt. E tanulmâny jol mutatja, hogy megfeleloen vâlogatott betegek esetén a fenti terâpiâval a betegek jelentos részénél komplett hematologiai remisz-szio érheto el és javul a mediân tulélés is [29]. Egy mâsik vizsgâlat sorân 30 (37% III. stâdiumu) szivamyloidosis-ban szenvedo beteg reszesült nagy dozisu melphalanke-zelést követo ASCT-ben. Itt a 3 éves teljes tulélés 83%-nak adodott, 10%-os transzplantâciohoz târsulo halâlozâs (TRM) mellett. Ez arra utal, hogy szivérintettség esetén is eredményes lehet a fenti terâpia [30]. Vizsgâltâk to-vâbbâ, hogy gastrointestinalis, perifériâs ideg-, mâj- és tüdoérintettség formâjâban megjeleno AL-amyloidosis kezelésében is ugyanolyan hatékony-e a nagy dozisu ke-moterâpiât követo ASCT, mint a gyakran vizsgâlt sziv- és veseamyloidosisban. Alacsony, 7,5%-os, 1 éves TRM mellett a betegek 80%-ânâl alakult ki hematologiai, mig 57%-ânâl szervi vâlasz. A teljes tulélés 73 honapnak adodott. Ezen eredmények alapjân a fenti terâpia egyéb szervi manifesztâciok esetén is kedvezo lehet [31].

A csak kemoterâpiâval, illetve kemoterâpiâval és ASCT-vel kezelt csoport tulélése sajât betegeink köreben is szignifikânsan különbözött (mediân = 11,4, illetve 87 honap). Meg kell azonban jegyeznünk, hogy miutân vizsgâlatunk nem randomizâlt prospektiv szerkezetu volt, a kemoterâpiâban reszesült betegek életkora és a diagnozis idején fennâllo rosszabb âltalânos âllapota közrejâtszhatott a terâpia megvâlasztâsâban (ugyneve-zett kivâlasztâsi hiba).

A foként amyloidosisos betegek ossejtâtültetésével foglalkozo tanulmânyok is râmutatnak a szivérintettség korai halâlozâsban betöltött szerepére [32]. A szivérin-tettség rapidan progrediâlo szivelégtelenségbe torkollik vagy kamrai aritmiât okoz. Az egy éven belül elhunytak 75%-ânâl szivérintettség a halâl oka [33].

Azon betegünk esete, akinél az amyloidosis diagnozisa hiânyâban végezték a szivtranszplantâciot, arra hivja fel a figyelmet, hogy a szivizom-biopszia Sztx-et megelozo elvégzése és az eltâvolitott sziv szövettani elemzése nél-külözhetetlen, hiszen hiânyukban elmaradnak a megfele-lo terâpiâs lépések, és a hâttérben âllo plazmasejtes dys-crasia progrediâl. A betegség késobbi fâzisâban mâr megâllithatatlan. Nemzetközi tanulmânyok alapjân a szivstâtus Sztx-szel valo rendezését követoen végzett ASCT a szivelégtelenség teljes gyogyulâsât hozza, és a plazmasejtes dyscrasia hematologiai remisszioja jelento-sen javit a tulélésen. Az amyloidosis miatt végzett Sztx-ek kimenetelét összehasonlitva a Nemzetközi Sziv- és Tüdotranszplantâcios Târsasâg (ISHLT) adatbâzisâban összegyujtött 17 389, nem amyloidosis miatt sziv-transzplantâlt beteg tulélési mutatojâval, az Sztx-et 7 év-vel követo mediân tulélés hasonloan 60%-os [34].

Egy tovâbbi tanulmâny 1984 és 2009 között szolid szervâtültetésben reszesült összes AL-amyloidosisos beteg eredményét és tulélési mutatojât foglalja össze. Vese-, sziv- és mâjtranszplantâciot 22, 14 és 9 esetben végeztek. Az ötéves tulélés ezen transzplantâciok esetén 67%, 45% és 22% volt. Azon nyolc szivtranszplantâlt be-tegnél, akik ASCT-ben is reszesültek, 9,7 éves mediân tulélés volt megfigyelheto, szemben az ASCT-ben nem reszesült szivrecipiensekkel, akiknél ez az érték 3,4 évnek adodott. Szolid szervâtültetés ritka AL-amyloidosisban, de ezen tanulmâny demonstrâlja, hogy elvégzése megva-losithato és eredményes lehet a beteg tulélése szempont-jâbol [35].

Vizsgâlatunk lezârâsâig a 29, szisztémâs AL-amyloidosisos betegbol 19 (65,5%) volt életben. Az elhunyt 10 betegbol 8 myelomâs is volt. A halâlokok között a myeloma vagy az amyloidosis progresszioja miatt bekö-vetkezo szepszis, sokszervi elégtelenség, gastrointestina-lis vérzés, hirtelen szivhalâl, balszivfél-elégtelenség és egy esetben subduralis haematoma szerepel.

^vetkeztetések

A szivérintettség progressziojânak megâllitâsa a KL-szin-tek normalizâlâsâval, a szivelégtelenség gyogyszeres, il-letve sebészi kezelésével megkisérelheto. Ahogy a betegeink tulélési gö^je is mutatja, amyloidosis okozta szivelégtelenség esetén a kilâtâsok romlanak. Érdemes a betegeket mâgneses rezonanciâs vizsgâlattal, echokardi-ogrâfiâval követni és gyogyszeres kezelési lehetoségeket alkalmazni (6. âbra). Amennyiben a sziv âllapota tovâbb romlik, szivtranszplantâcio és az ezt követo ASCT a vâ-lasztando terâpia, amennyiben a beteg âllapota ezt a stra-tégiât lehetové teszi.

6. dbra I Hossztengelyi és rövid tengelyi korai fâzisban készûlt kontrasztanyag-halmozâsos sziv-MR-felvételek: bazâlis tulsulyu, diffuz intramyocardialis halmo-I zâs (subendo-subepicardialis gradiens). Dr. Vâgo Hajnalka (Vârosmajori Sziv- ésÉrgyogyâszati Klinika) anyagâbol

Ahogy a fentebb emlitett vizsgâlatok is mutatjâk, az arra alkalmas betegek esetében mindig az ASCT a vâlasz-tando terâpia, hiszen javitja a vârhato tulélést, ugyanez vonatkozik myeloma multiplex és amyloidosis együttes fennâllâsa esetére is.

Az amyloidosisos betegek ellâtâsa és megfelelo kezelé-se tovâbbra is nehézségeket jelent a kezeloorvosok szâ-mâra. Ennek szâmos oka van: Egyrészt a késon megâlla-pitott diagnozis, amelynek okai között âltalâban a gyanu hiânya és a kezdetben kevés klinikai tünet szerepel. To-vâbb nehezitik az ellâtâst a limitâlt terâpiâs lehetoségek. Az elmult 10 évben azonban több uj kezelési lehetoség vâlt elérhetové. Ilyen példâul a nagy dozisu melphalan és ASCT. Amennyiben a beteg kora, târsbetegségei és âlta-lânos âllapota alapjân vâromânyosa ASCT-nek, âltalâban ez az elso vâlasztâs. Ha viszont a beteg nem alkalmas transzplantâciora, Mdex a gyakran vâlasztott terâpia, illetve ujabban a proteoszomagâtlo bortezomib és az immunmodulâtor thalidomid, lenalidomid önmagâban vagy kombinâcioban valo hasznâlata is felmerül.

Tekintve, hogy az AL-amyloidosis tulélése napjaink-ban is rendkivül kedvezotlen, fontos a korai diagnozis és a leghatékonyabb terâpia megvâlasztâsa. Azonnali be-avatkozâs szükséges azon myelomâs betegek esetében, akiknél amyloidosis tünetei jelentkeznek. A kezelés mi-elobbi inditâsa esélyt ad a plazmasejtklon szupprimâlâsâ-ra és a romlo szervfunkciok megâllitâsâra, adott esetben javitâsâra is. Emellett fontos a myelomâhoz târsulo amyloidosis felfedezése mâr csak azért is, mert e betegek transzplantâcios halâlozâsa magasabb, mint a nem amyloidosisos myelomâs betegeké, ezért fokozott figyel-met igényelnek.

A szivérintettség gyors felismerése rendkivüli jelento-ségu, hiszen az forditottan korrelâl a tuléléssel. A rossz szervfunkcioju betegekben nem mindig végezheto ossejtâtültetés, ilyenkor Mdex- vagy bortezomibalapu kezelés a vâlasztando. Amennyiben a beteg szivtransz-plantâciora alkalmas, az ezt követo ASCT a betegség progressziojât feltartoztathatja. A szivtranszplantâcionak mindig meg kell eloznie az ASCT-t, âltalâban 4-8 honappal.

Anyagi tâmogatâs: A cikk ^trejöttxt a Szent Lâszlo Os-sejt Alapitvâny tâmogatta.

Szerzoi munkamegosztâs: J. N. R.: A beteganyag gyujté-se, statisztikai szâmitâsok, kézirat megfogalmazâsa, szer-kesztése, a képi anyagok összegyu^se, a hipotézisek és a konkluzio kidolgozâsa. B. I.: A betegek vizsgâlata, keze-lése, a betegek vizsgâlati eredményeinek, adatainak elér-hetové tevése, lektorâlâs. M. T.: Lektorâlâs. M. G.: A be-tegek vizsgâlata, kezelése, fevetése. A kézirat végleges vâltozatât valamennyi szerzo elolvasta és jovâhagyta.

Érdekeltségek: A szerzoknek nincsenek érdekeltségeik. Köszönetnyilvanitas

Köszönettel tartozunk Dr. Sinkô Jânosnak, hogy Mlkülözhetetlen szakmai tanâcsaival és önzetlen segitségnyujtâsâval hozzâjârult tudo-mânyos munkânk fejlodéséhez. Tatai Gâbornak szeretnénk megkö-szönni a statisztikai programok hasznâlatâban nyujtott segitségét. Mindezek mellett külön köszönjük Dr. Bély Miklôsnak a szövettani âb-râk és Dr. Vâgo HajnalMnak a képalkoto eljârâsokbol szârmazo âbra-anyag rendelkezésûnkre bocsâtâsât.

Irodalom

[1] Gertz, M. A., Kyle, R. A., Noel, P.: Primary systemic amyloidosis: a rare complication of immunoglobulin M monoclonal gam-mopathies and Waldenstrom's macroglobulinemia. J. Clin. Oncol., 1993, 11(5), 914-920.

[2] Gillmore, J. D., Wechalekar, A., Bird, J., et al.: Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis. Br. J. Haematol., 2015, 168(2), 207-218.

[3] Kyle, R. A., Gertz, M. A.: Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin. Hematol., 1995, 32(1), 45-59.

[4] Kyle, R. A.: Amyloidosis: a convoluted story. Br. J. Haematol., 2001, 114(3), 529-538.

[5] Gorevic, P. D.: Overview of amyloidosis. In: Schur, P. H. (ed.): UpToDate. UpToDate, Waltham, MA, 2012.

[6] Gertz, M. A.: Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment. Am. J. Hematol., 2014, 89(12), 1132-1140.

[7] Lachmann, H. J., Booth, D. R., Booth, S. E., et al.: Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N. Engl. J. Med., 2002, 346(23), 1786-1791.

[8] Comenzo, R. L., Zhou, P., Fleisher, M., et al.: Seeking confidence in the diagnosis of systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies and hereditary amyloid proteins. Blood, 2006, 107(9), 3489-3491.

[9] Bochtler, T., Hegenbart, U., Kunz, C., et al.: Translocation t(11;14) is associated with adverse outcome in patients with newly diagnosed AL amyloidosis when treated with bortezomib-based regimens. J. Clin. Oncol., 2015, 55(12), 1371-1378.

[10] Rajkumar, S. V.: Clinical presentation, laboratory manifestations, and diagnosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis (primary amyloidosis). In: Glassock, R. J. (ed.): UpToDate. UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on May 4, 2015; last updated: July 1, 2015.)

[11] Van Gameren, 1.1., Hazenberg, B. P., Bijzet, J., et al.: Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum., 2006, 54(6), 2015-2021.

[12] Gertz, M. A., Li, C. Y.: Utility of subcutaneous fat aspiration for the diagnosis of systemic amyloidosis (immunoglobulin light chain). Arch. Intern. Med., 1988, 148(4), 929-933.

[13] Crookston, K., Gober-Wilcox, J.: Amyloidosis. 2013. www.pathol-ogyoutlines.com/topic/coagulationamyloidosis.html

[14] Andrews, T. R., Colon-Otero, G., Calamia, K. T., et al.: Utility of subcutaneous fat aspiration for diagnosing amyloidosis in patients with isolated peripheral neuropathy. Mayo Clin. Proc., 2002, 77(12), 1287-1290.

[15] Guy, C. D., Jones, C. K.: Abdominal fat pad aspiration biopsy for tissue confirmation of systemic amyloidosis: specificity, positive predictive value, and diagnostic pitfalls. Diagn. Cytopathol., 2001, 24(3), 181-185.

[16] Van Gameren, 1.1., Hazenberg, B. P., Bijzet, J., et al.: Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum., 2006, 54(6), 2015-2021.

[17] Merlini, G., Wechalekar, A. D., Palladini, G.: Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians. Blood, 2013, 121(26), 5124-5130.

[18] Dinner, S., Witteles, W., Afghahi, A, et al.: Lenalidomide, mel-phalan and dexamethasone in a population of patients with im-munoglobulin light chain amyloidosis with high rates of advanced cardiac involvement. Haematologica, 2013, 98(10), 1593-1599.

[19] Comenzo, R. L., Zhang, Y., Martinez, C., et al.: The tropism of organ involvement in primary systemic amyloidosis: contributions of IgVL germ line gene use and clonal plasma cell burden. Blood, 2001, 98(3), 714-720.

[20] Choufani, E. B., Sanchorawala, V., Ernst, T. et al.: Acquired factor X deficiency in patients with amyloid light-chain amyloidosis: incidence, bleeding manifestations, and response to high-dose chemotherapy. Blood, 2001, 97(6), 1885-1887.

[21] Landau, H., Hassoun, H., Rosenzweig, M. A, et al.: Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted mel-phalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia, 2013, 27(4), 823828.

[22] Comenzo, R. L., Fein, D. E., Hassoun, H., et al.: Long-term outcomes of patients with systemic light chain amyloidosis (AL) treated at diagnosis with risk-adapted stem cell transplant and

consolidation with novel agents. Blood, 2012, 120(21), Abstract 3150.

[23] Sanchorawala, V., Brauneis, D., Shelton, A C., et al.: Induction therapy with bortezomib followed by bortezomib-high dose melphalan and stem cell transplantation for light chain amyloidosis: results of a prospective clinical trial. Biol. Blood Marrow Transplant., 2015, 21(8), 1445-1451.

[24] Mikhael, J. R., Schuster, S. R., Jimenez-Zepeda, V. H., et al.: Cy-clophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis. Blood, 2012, 119(19), 4391-4394.

[25] Kastritis, E., Roussou, M., Gavriatopoulou, M., et al.: Long-term outcomes of primary systemic light chain (AL) amyloidosis in patients treated upfront with bortezomib or lenalidomide and the importance of risk adapted strategies. Am. J. Hematol., 2015, 90(4), E60-E65.

[26] Gatt, M. E., Hardan, I., Chubar, E., et al.: Outcomes of light chain amyloidosis patients treated with first line bortezomib: a collaborative retrospective multicenter assessment. Eur. J. Haematol., 2015 Mar 31. doi: 10.1111/ejh.12558. [Epub ahead of print]

[27] Rajkumar, S. V.: Prognosis and treatment of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis and light and heavy chain deposition diseases. In: Glassock, R. J. (ed.): UpToDate. UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on June 3, 2015; last updated: Aug 6, 2015.)

[28] Jaccard, A., Moreau, P., Leblond, V., et al.: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N. Engl. J. Med., 2007, 357(11), 1083-1093.

[29] Van Gameren, I. I., van Rijswijk, M. H., Bijzet, J., et al.: Histo-logical regression of amyloid in AL amyloidosis is exclusively seen after normalization of serum free light chain. Haematologica, 2009, 94(8), 1094-1100.

[30] Kongtim, P., Qazilbash, M. H., Shah, J. J.: High-dose therapy with auto-SCT is feasible in high-risk cardiac amyloidosis. Bone Marrow Transplant., 2015, 50(5), 668-672.

[31] Afrough, A, Saliba, R. M., Hamdi, A.: Outcome of patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis with lung, liver, gastrointestinal, neurologic and soft tissue involvement after autolo-gous hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2015, 21(8), 1413-1417.

[32] Gertz, M., Lacy, M., Dispenzieri, A., et al.: Troponin T level as an exclusion criterion for stem cell transplantation in light-chain amyloidosis. Leuk. Lymphoma, 2008, 49(1), 36-41.

[33] Merlini, G., Seldin, D. C., Gertz, M. A.: Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J. Clin. Oncol., 2011, 29(14), 1924-1933.

[34] Dey, B. R., Chung, S. S., Spitzer, T. R., et al.: Cardiac transplantation followed by dose-intensive melphalan and autologous stem-cell transplantation for light chain amyloidosis and heart failure. Transplantation, 2010, 90(8), 905-911.

[35] Sattianayagam, P. T., Gibbs, S. D., Pinney, J. H., et al.: Solid organ transplantation in AL amyloidosis. Am. J. Transplant., 2010, 10(9), 2124-2131.

(Javorniczky Nora Rebeka dr., e-mail: javorebeka@gmail.com)