Scholarly article on topic 'Feocromocitoma: estudo retrospetivo multicêntrico'

Feocromocitoma: estudo retrospetivo multicêntrico Academic research paper on "Health sciences"

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Keywords
{Suprarrenal / Feocromocitoma / Catecolaminas / Localização / Malignidade / Genética / Adrenal / Pheochromocytoma / Catecolamines / Localization / Malignant / Genetics}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Ana Paula Marques, Isabel Paiva, Inês Sapinho, Sandra Belo, Joana Couto, et al.

Resumo Objetivo O feocromocitoma é um tumor raro com origem no tecido cromafim. Para avaliar a epidemiologia característica e abordagem destes tumores, foi efetuado um estudo multicêntrico retrospetivo em doentes com feocromocitoma. Material e métodos Estudo retrospetivo, desenvolvido em 12 centros, incluiu 176 doentes tratados entre 1986‐2011. Efetuado um questionário que incluiu dados epidemiológicos, clínicos, doseamentos laboratoriais, exames de localização, estudo genético, preparação pré‐operatória e cirurgia. De acordo com a data de diagnóstico, os doentes foram divididos em 2 períodos de tempo, 1986‐2000 e 2001‐2011, e alguns dados foram comparados. Resultados Cento e cinco mulheres e 70 homens, idade média 51,9±15,2 anos. Em 172 doentes, a apresentação clínica foi: 31% incidentalomas, 10% paroxismos típicos, 18% hipertensão persistente e 5% detetados durante rastreio genético. Onze por cento tinham outros sintomas clínicos de feocromocitoma e 25% uma mistura de 2 ou mais quadros clínicos. Os exames laboratoriais mais frequentes foram as catecolaminas urinárias e seus metabolitos urinários. Em 154 doentes, foi localizado por TAC em 84%, RMN em 41% e a cintigrafia com MIBG em 55%. A dimensão média do tumor foi 55,3±33,7mm, 56% na suprarrenal direita e 7% bilateral. O tratamento pré‐operatório em 126 casos foi: fenoxibenzamina em 65% dos doentes e associada a um betabloqueador em 29,3%. Em 170 doentes, 91 efetuaram laparotomia (54%) e 74 laparoscopia (44%). Cinco doentes não efetuaram cirurgia. Em 9 doentes foi diagnosticado feocromocitoma maligno, 3 na altura do diagnóstico inicial e 6 durante o seguimento (após 6‐192 meses). Em 19 doentes foi efetuado o diagnóstico de uma síndrome genética. Conclusões Trinta e um por cento dos tumores foram detetados como incidentalomas. A suprarrenal direita foi mais atingida. Observou‐se um aumento do n° de diagnósticos de feocromocitoma e um melhor estudo e estadiamento nos doentes diagnosticados entre 2001 e 2011 comparativamente com os diagnosticados entre 1986 e 2000. Dado que a malignidade se pode manifestar tardiamente, o seguimento destes doentes deve ser para toda a vida. Abstract Objective Pheochromocitoma is a rare tumor arising from the chromaffin tissue. To have an idea of the epidemiology, characteristics and management of this tumors it was performed a multicentric retrospective evaluation of patients with pheochromocitoma. Material and methods Twelve endocrine departments participated, reviewed the data of 176 patients, between 1986 and 2011. A questionaire included data on epidemiological, clinical, laboratory, radiological, genetic study, preoperative treatment and surgery. According to year of diagnosis the patients were divided in two groups, 1986‐2000 and 2001‐2011, and some data were compared. Results 105 female and 70 male, with 51.9±15.2 years. The clinical presentation of 172 patients were: 31% discovered incidentally; 10% had the typical spells; 18% had persistent hypertension and 5% discovered in a genetic screening; 11% other clinical symptom of pheochromocytomas and 25% had a mixture of two or more clinical presentation. The most often laboratory assays evaluated were the urinary catecholamines and their urinary metabolites. In 154 patients, the localization was by CT in 84%, MR in 41% and MIBG scintigraphy in 55%. The mean dimension of the tumor was 55.3±33.7mm, 56% at the right adrenal, and 7% bilateral. The preoperative treatment in 126 cases was: phenoxybenzamine in 65% of the patients, and associated to a β blocker in 29.3%. In 170 patients, the surgical approach was laparotomy in 91(54%) and laparoscopy in 74(44%); 5 patients had no surgery. 9 patients had the diagnosis of malignant pheochromocitoma: at the diagnosis in 3 cases, or during the follow up (after 6 to 192 months) in 6. In 19 patients a genetic syndrome was found. Conclusions 31% of the patients discovered as a incidentalomas. The right adrenal was more affected. Between 2001 and 2011 more patients were diagnosed with pheochromocitoma and their sudy and staging were improved comparing with the period between 1986 and 2000. Given that the malignancy in a pheochromocitoma can be a late finding life long follow‐up is mandatory.

Academic research paper on topic "Feocromocitoma: estudo retrospetivo multicêntrico"

Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

www.elsevier.pt/rpedm

Artigo original

Feocromocitoma: estudo retrospetivo multicêntrico

I CrossMark

Ana Paula Marques3 *, Isabel Paivab, Inés Sapinhoc, Sandra Belod, Joana Coutoe, Teresa Azevedof, Marta Ferreirag, Isabel Manitah, Márcia Alves1, Ricardo Rangelj, Maria Joao Oliveirak, Maria Lopes Pereira', Hélder Sim5esm e Grupo de Estudos da Suprarrenal da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia

a Servico de Endocrinologia, Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal b Servico de Endocrinologia Centro Hospitalar e Universitario Coimbra, Coimbra, Portugal c Unidade de Endocrinologia, Hospital Fernando da Fonseca, Amadora, Portugal d Servico de Endocrinologia, Centro Hospitalar do Sao Joao, Porto, Portugal

e Servico de Endocrinologia, Instituto Portugués de Oncologia Francisco Gentil do Porto, Porto, Portugal f Servico de Endocrinologia, Instituto Portugués de Oncologia de Coimbra Francisco Gentil, EPE, Coimbra, Portugal g Servico de Endocrinologia, Hospital de Santo Antonio, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal h Servico de Endocrinologia, Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal i Centro Hospitalar Baixo Vouga, Aveiro, Portugal

j Hospital Curry Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisboa, Portugal k Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho, Vila Nova de Gaia, Portugal ■ Hospital Braga, Braga, Portugal m Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal

INFORMAÇAQ SOBRE O ARTIGO

RESUMO

Historial do artigo: Recebido a 24 de novembro de 2014 Aceite a 26 de maio de 2016 On-line a 23 de junho de 2016

Palavras-chave:

Suprarrenal

Feocromocitoma

Catecolaminas

Localizacäo

Malignidade

Genética

Objetivo: O feocromocitoma é um tumor raro com origem no tecido cromafim. Para avaliar a epidemiología característica e abordagem destes tumores, foi efetuado um estudo multicêntrico retrospetivo em doentes com feocromocitoma.

Material e métodos: Estudo retrospetivo, desenvolvido em 12 centros, incluiu 176 doentes tratados entre 1986-2011. Efetuado um questionário que incluiu dados epidemiológicos, clínicos, doseamentos laboratoriais, exames de localizacao, estudo genético, preparacao pré-operatória e cirurgia. De acordo com a data de diagnóstico, os doentes foram divididos em 2 períodos de tempo, 1986-2000 e 2001-2011, e alguns dados foram comparados.

Resultados: Cento e cinco mulheres e 70 homens, idade média 51,9 ±15,2 anos. Em 172 doentes, a apresentacao clínica foi: 31% incidentalomas, 10% paroxismos típicos, 18% hipertensao persistente e 5% detetados durante rastreio genético. Onze por cento tinham outros sintomas clínicos de feocromocitoma e 25% uma mistura de 2 ou mais quadros clínicos. Os exames laboratoriais mais frequentes foram as catecolaminas urinárias e seus metabolitos urinários.

Em 154 doentes, foi localizado por TAC em 84%, RMN em 41% e a cintigrafia com MIBG em 55%. A dimensao média do tumor foi 55,3 ± 33,7 mm, 56% na suprarrenal direita e 7% bilateral. O tratamento pré-operatório em 126 casos foi: fenoxibenzamina em 65% dos doentes e associada a um betabloqueador em 29,3%.

Em 170 doentes, 91 efetuaram laparotomia (54%) e 74 laparoscopia (44%). Cinco doentes nao efetuaram cirurgia. Em 9 doentes foi diagnosticado feocromocitoma maligno, 3 na altura do diagnóstico inicial e 6 durante o seguimento (após 6-192 meses).

Em 19 doentes foi efetuado o diagnóstico de uma síndrome genética. Conclusoes: Trinta e um por cento dos tumores foram detetados como incidentalomas. A suprarrenal direita foi mais atingida. Observou-se um aumento do n° de diagnósticos de feocromocitoma e um melhor estudo e estadiamento nos doentes diagnosticados entre 2001 e 2011 comparativamente com os diagnosticados entre 1986 e 2000. Dado que a malignidade se pode manifestar tardiamente, o seguimento destes doentes deve ser para toda a vida.

© 2016 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.

org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: marques.apaula@gmail.com (A.P. Marques).

http://dx.doi.Org/10.1016/j.rpedm.2016.05.003

1646-3439/© 2016 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Este e um artigo Open Access sob uma licenca CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Keywords: Adrenal

Pheochromocytoma

Catecolamines

Localization

Malignant

Genetics

Pheochromocytomas: retrospective multicentric clinical study

ABSTRACT

Objective: Pheochromocitoma is a rare tumor arising from the chromaffin tissue. To have an idea of the epidemiology, characteristics and management of this tumors it was performed a multicentric retrospective evaluation of patients with pheochromocitoma.

Material and methods: Twelve endocrine departments participated, reviewed the data of 176 patients, between 1986 and 2011. A questionaire included data on epidemiological, clinical, laboratory, radiological, genetic study, preoperative treatment and surgery. According to year of diagnosis the patients were divided in two groups, 1986-2000 and 2001-2011, and some data were compared. Results: 105 female and 70 male, with 51.9 ±15.2 years. The clinical presentation of 172 patients were: 31% discovered incidentally; 10% had the typical spells; 18% had persistent hypertension and 5% discovered in a genetic screening; 11% other clinical symptom of pheochromocytomas and 25% had a mixture of two or more clinical presentation. The most often laboratory assays evaluated were the urinary catecho-lamines and their urinary metabolites.

In 154 patients, the localization was by CT in 84%, MR in 41% and MIBG scintigraphy in 55%. The mean dimension of the tumor was 55.3 ± 33.7 mm, 56% at the right adrenal, and 7% bilateral. The preoperative treatment in 126 cases was: phenoxybenzamine in 65% of the patients, and associated to a p blocker in 29.3%.

In 170 patients, the surgical approach was laparotomy in 91(54%) and laparoscopy in 74(44%); 5 patients had no surgery. 9 patients had the diagnosis of malignant pheochromocitoma: at the diagnosis in 3 cases, or during the follow up (after 6 to 192 months) in 6. In 19 patients a genetic syndrome was found.

Conclusions: 31% of the patients discovered as a incidentalomas. The right adrenal was more affected. Between 2001 and 2011 more patients were diagnosed with pheochromocitoma and their sudy and staging were improved comparing with the period between 1986 and 2000. Given that the malignancy in a pheochromocitoma can be a late finding life long follow-up is mandatory.

© 2016 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/

licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducao

O feocromocitoma é um tumor raro, com origem no tecido cro-mafim da medula da suprarrenal. Tem uma prevalencia variável nos diferentes estudos, sendo de cerca de 0,1-0,6% nos doentes com hipertensao1. Habitualmente sao tumores benignos curáveis pela cirurgia; no entanto, se nao corretamente diagnosticados e tratados, podem ter uma elevada taxa de mortalidade e morbilidade.

O diagnóstico pode ser difícil devido a raridade do tumor e ao facto da apresentacao clínica ser muito variável, fruto de uma secrecao episódica e imprevisível de catecolaminas.

O quadro clínico típico, de paroxismos com cefaleias, hipersu-dorese e palpitacoes, está presente em apenas 24% dos casos2.

Atualmente, devido a maior utilizacao dos meios de imagem, os feocromocitomas sao frequentemente descobertos acidental-mente, muitas vezes ainda clinicamente silenciosos, podendo nestas circunstancias ter um excelente prognóstico3.

Devido a heterogeneidade da apresentacao clínica, a possível associacao a síndromes hereditárias, ao facto da ocorrencia rara de malignidade poder ser um evento tardio, e as diferentes aborda-gens possíveis desta doenca, o Grupo de Estudos de Tumores da Suprarrenal da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo decidiu efetuar um estudo multicentrico retrospe-tivo, com o objetivo de obter um quadro da epidemiologia e da metodologia de abordagem destes tumores em Portugal.

Material e métodos

Realizou-se um estudo retrospetivo, desenvolvido em 12 centros de endocrinologia, que incluiu doentes tratados entre 1986-2011. O diagnóstico de feocromocitoma constituiu o único critério de inclusao. Um dos centros incluiu 17 doentes apenas observados na área cirúrgica. Os casos foram identificados após

consulta dos processos clínicos, com registo dos dados referentes a: sexo, idade na altura do diagnóstico, história pessoal e familiar, forma de apresentacao clínica, doseamentos laboratoriais, exames de localizacao, estudo genético, preparacao pré-operatória, tipo de cirurgia e dados da anatomia patológica.

Delinearam-se 5 formas de apresentacao inicial: HTA mantida, paroxismos típicos, detecao devido a suspeita clínica de formas familiares, outros sintomas, e tumores detetados acidentalmente. Consideramos, igualmente, a associacao de 2 ou mais formas simultaneas de apresentacao.

Incluíram-se os doseamentos urinários de catecolaminas totais, adrenalina, noradrenalina, dopamina, metanefrinas totais e fra-cionadas e ácido vanilmandélico; assim como os doseamentos plasmáticos de adrenalina, noradrenalina, metanefrinas, norme-tanefrinas e cromogranina A. Considerámos os resultados apenas qualitativamente, como normais ou elevados.

Avaliaram-se ainda os métodos de localizacao do tumor, estudo genético, tipo de preparacao pré-operatória e abordagem cirúrgica utilizada. Com base na data do diagnóstico da doenca, os doentes foram divididos em 2 períodos: 1986-2000 e 20012011. Comparamos alguns dados clínicos, analíticos, métodos de imagem, estudos genéticos e técnicas cirúrgicas entre os 2 períodos

Análise estatística

Os dados sao fornecidos como médias e desvio-padrao, ou médias e intervalos, de acordo com o apropriado. Para o cálculo das médias, desvio-padrao e intervalos, foi utilizado o programa Excel®. Para as comparacoes estatísticas, foi usado o teste t de Student para amostras independentes. Foi considerado como significativo um valor de p<0,05.

Tabela 1

Forma de apresentacao clínica

Clínica (172 doentes) Total (%)

HTA mantida 37 (21,5)

HTA + paroxismos 14 (8)

HTA + paroxismos + outros sintomas 4 (2,3)

HTA + outros sintomas 12 (6,9)

Paroxismos isolados 17 (10)

Paroxismos + outros sintomas 4 (2,3)

Rastreio familiar 8 (4,6)

Outros sintomas 23 (13)

Dor abdominal/flanco 12

Emagrecimento 2

Hipersudorese 1

Crise HTA 1

Choque cardiogénico 1

Hematúria 1

Hipotensao 2

Outros 3

Incidentaloma 54 (31,3)

Tabela 3

Sensibilidade das aminas e seus metabolitos (urina 24 h) para a detecao de feocromocitoma

Urina 24 h N.° doentes com testes + Sensibilidade (%)

Normetanefrinas 47/52 90

Metanefrinas 36/52 69

Adrenalina 27/52 51

Noradrenalina 36/52 69

Resultados

Epidemiología e dados clínicos

Identificámos 176 casos doentes, com idades compreendidas entre 17-90 anos, dos quais 105 (60%) eram mulheres. A idade média na altura do diagnóstico foi de 51,9 ±15,2 anos.

Em 172 casos obteve-se o registo da forma de apresentacao (ver tabela 1 ). Mais de metade dos doentes apresentava alguma forma de HTA sustentada e/ou associada a paroxismos. Dos 8 doentes (4,6%) cujo diagnóstico foi efetuado devido a suspeita da existencia de síndromes genéticas, 5 pertenciam a familias com neoplasia endócrina multipla tipo 2 A (NEM2A) e 3 apresentavam carcinoma medular da tiroide. Vinte e tres doentes (13%) apresentavam outros sintomas, que podiam ou nao ser atribuídos ao feocromocitoma.

Estudo laboratorial

Em 28 doentes (16%) nao se obteve informacao relativa a dados bioquímicos. Nos 148 restantes (84%), os mais frequentes foram doseamentos de adrenalina, noradrenalina, metanefrinas e norme-tanefrinas, na urina de 24 h (tabela 2). Num subgrupo de 52 doentes, em que os doseamentos foram efetuados por HPLC, com valores de referencia semelhantes, comparou-se a sensibilidade das aminas e respetivos metabolitos para a detecao da doenca. O teste mais sensível foi o doseamento de normetanefrina na urina de 24 h (tabela 3).

Tabela 2

Estudo hormonal pré-operatório (n = 148)

Na 2.a e 3.a colunas sao apresentados, respetivamente, o n.° dos doseamentos elevados e % em relacao ao total das determinacoes.

Estudos de localizacao

Obtivemos informacao dos estudos de localizacao em 164 doentes. O exame mais utilizado foi a tomografia axial compu-torizada (TAC) em 129 doentes (78,6%), seguido da ressonância magnética (RMN) em 63 (38,4%). Cento e quarenta e cinco doen-tes (88,4%) efetuaram apenas um exame radiológico (TAC ou RMN) e em 28 casos (17%) foram ambos realizados (TAC e RMN). Em 155 doentes (correspondendo a 167 tumores) houve registo das dimensoes do tumor no exame radiológico. A média em 167 tumores foi de 54,8 ±32,6 mm (entre 11-200 mm). Comparando a média das dimensoes dos tumores identificados com um único exame radiológico - 56,3 ± 34,0 mm (11-200) (em 134 tumores) - com a média das dimensoes dos que fizeram ambos os exames - 43,4 ±19,2 mm (11-100) (em 29 tumores) -, verifica-se que estes tinham menores dimensoes, mas no limite da significancia: p = 0,05.

Em 84 doentes foi efetuado cintigrama com meta-iodo-benzil--guanidina (MIBG), utilizando 1231 ou 1311. Em 6 doentes (7%) nao houve fixacao do radiofármaco pelo tumor; destes, num dos casos o tumor era bilateral. A dimensao média dos 7 tumores falsos negativos era de 39 ± 20,4 mm (20-80 mm). Em 4 doentes (4,7%), além da suprarrenal comprometida, houve também discreta fixacao na suprarrenal contra lateral, sem doenca.

Em 83 doentes (53,5%) a localizacao foi na suprarrenal direita, em 57 casos (36,7%) localizavam-se na suprarrenal esquerda, e em 11 doentes (7%) bilaterais. Os tumores localizados à direita mediam, em média, 53,6 ±32,1 mm e à esquerda 59,8 ± 34,1 mm.

Tratamento médico pré-cirúrgico

Em 126 doentes havia o registo dos fármacos utilizados na preparacao pré-operatória. A duracao média do bloqueio dos recetores adrenérgicos antes da cirurgia, conhecida em 101 doentes, foi de 32,4 ± 37,7 (5-294) dias. A fenoxibenzamina em monoterapia foi utilizada em 82 doentes (65%) e associada a um fê bloqueador em 37 casos (29,3%). Em 3 doentes (2,3%), a fenoxibenzamina foi associada a bloqueador fê e outros anti-hipertensores. Foram utilizados em 4 doentes (3,1%) antagonistas a1-seletivos associados a outros anti-hipertensores.

Tratamento cirúrgico

Cento e setenta e dois doentes foram submetidos a cirurgia e obtivemos informacao do registo operatório em 166 casos. Setenta e quatro doentes (44%) foram submetidos a laparoscopia e 92 doen-tes (54%) a laparotomia.

Em 66 tumores abordados por laparoscopia, a média das dimensoes foi de 42,8 mm (15-138) e em 94 tumores que efetuaram laparotomia, a média das dimensoes foi de 63,2 mm (11-200), sendo a diferencia significativa entre os 2 grupos (p = 0,0001). Sete doentes efetuaram suprarrenalectomia simultanea de ambas as suprarrenais e 2 casos efetuaram suprarrenalectomia pou-padora do córtex. Quatro doentes nao realizaram cirurgia: 2 por recusa, um por ter um tumor considerado irressecável e

Aminas metabolitos Valores f/(%) total efetuado

Adrenalina p 10/19(52,6)

Noradrenalina p 12/20(60)

Metanefrina p 9/11(81,8)

Normetanefrina p 6/8 (75)

VMAu 22/34(64,7)

Metanefrina totais u 34/39(87,1)

Normetanefrina u 86/96(89,5)

Metanefrina u 72/101(71,2)

Catecolaminas u 5/6(83,3)

Adrenalina u 52/87(59,7)

Noradrenalina u 63/88(71,5)

Dopamina u 3/13(23)

Cromogranina A 2/3(66,6)

Tabela 4

Dados e evoluçao de 9 doentes com feocromocitoma maligno

Dim (mm)/local Meses até ao diag Genes Terapéutica Seguimento (meses) Localizacao metástases Estado atual

140/Dta 6 SDHB neg Cirurgia 18 Gânglio osso t

90/Esq 0 Cirurgia MIBG 108 Fígado t

110/Esq 17 Cirurgia 41 Pulmao Vivo

74/Esq 0 59 Osso Vivo

90/Esq 72 Cirurgia 111 Gânglio osso +

45/Dta 84 Cirurgia MIBG 252 Osso Vivo

150,80/Bil. 192 NEM 2 A Cirurgia MIBG 276 Osso Vivo

100/Esq 0 SDHB neg Cirurgia 2 Fígado Cérebro +

?/Esq 108 Cirurgia 168 Osso Vivo

Tabela 5

Estudo genético

Gene N.° doentes pesquisados Estudo+ Tipo tumor (uni/bilateral)

RET 30/176 8 4/4

SDHB 20/176 2 2/0

SDHD 16/176 0

NF1 5/176 4 4/0

VHL 18/176 2 1/1

Tabela 6

Características dos doentes de acordo com o período temporal

1986-2000 2001-2011

(n = 42) (n=128)

Clinica: incidentalomas 8/40 20% 42/12633%

Paroxismos c/ou s/ HTA e/ou ots 10/40 25% 28/12622%

sintomas

HTA e/ou ots sintomas 14/4035% 35/12628%

Bioq: s/estudo 11/42 26% 15/12812%

VMA 11/3135% 23/11320%

Metanefrinas p 1/313% 10/113 9%

Metanefrinas T (U) 17/3155% 22/11319%

Metanefrina fraccio (U) 9/31 29% 88/11378%

Normetanefrina fraccio (U) 9/31 29% 82/11373%

Imagem: s/estudo 6/42 6/128

TAC 31/36 86% 95/12279%

RMN 8/3622% 52/12243%

MIBG 14/3639% 66/12254%

Estudo genético 8/4219% 30/128 23%

Cirurgia: s/cirurgia ou desconhecida 6/42 5/128

Laparoscopia 5/3612% 67/12354%

Laparotomia 31/36 76% 56/12346%

Na 2.a e 3.a colunas, o n.° de doentes que apresentava esse dado em relaçao ao n.° total efetuado e respetivas percentagens.

Na 2.a coluna é indicado o n.° de doentes estudados. Na 3.a coluna, os doentes com presencia de mutacao.

o último por ter falecido antes da cirurgia (enfarte agudo do miocárdio).

Histologia

Cento e sessenta e três doentes (93%) tiveram o diagnóstico de feocromocitoma confirmado histologicamente.

Em 9 casos (5,2%) nao houve acesso a histologia por terem sido operados noutros hospitais.

Malignidade

O diagnóstico de malignidade foi efetuado em 9 doentes (5%) (tabela 4), 4 mulheres e 5 homens, com idade média 51,8 ± 16,8 anos (23-71).

Em 3 casos (33%), a doenca metastática foi identificada na altura do diagnóstico do feocromocitoma; nos restantes, o tempo até ao aparecimento de metástases, variou entre 6-192 meses.

Em 8 doentes (89%), os tumores eram unilaterais.Todos os doentes efetuaram cirurgia, com excecao do doente número 4, que tinha uma massa irressecável.

Três doentes (33%) realizaram uma ou mais sessoes terapéuticas com MIBG após a cirurgia.

Quatro doentes morreram devido ao feocromocitoma maligno.

Estudo genético

Trinta e oito doentes (22%) efetuaram a pesquisa de mutacoes de um ou mais genes (tabela 5). Com base no estudo genético efetuado e em 2 doentes que já tinham diagnóstico prévio, foram identificados 16 casos com síndromes familiares. Cinco doentes com síndromes genéticas tinham tumores bilaterais, 4 dos quais com NEM tipo 2 A.

Atualmente, 13 doentes estao livres de doenca, um teve uma recorrência, um está perdido para seguimento e um tem o diagnóstico de malignidade.

Evoluc&o temporal - ano de diagnóstico do feocromocitoma

Em 170 doentes, foi conhecido o ano de diagnóstico da doenca. Os doentes foram separados por 2 períodos e alguns dados

comparados (tabela 6). Quarenta e dois doentes diagnosticados entre 1986-2000 e 128 com o diagnóstico entre 2001-2011.

Discussao

Constatamos a grande variabilidade na expressao clínica deste tipo de tumores e o facto da apresentacao clássica, com sintomato-logia paroxística, ser relativamente pouco frequente. Esta realidade tem sido também referida em várias séries na literatura1-4.

Com a crescente sofisticacao dos exames de imagem e a sua maior utilizacao, o diagnóstico de incidentalomas é cada vez mais frequente.

A detecao acidental de massas da suprarrenal depende, sobre-tudo, da idade do doente e do tipo de exame radiológico5,6; cerca de 5-7% dos incidentalomas sao feocromocitomas7,8. A frequencia de feocromocitomas descobertos acidentalmente varia nas diferentes séries entre 11-57%1,4,9,10. No nosso estudo, 30% dos feocromocitomas foram descobertos acidentalmente. Verificamos também que nao só o n.° de diagnósticos de feocromocitoma aumentou no período de 2001-2011, como também estes foram mais vezes diagnosticados como incidentalomas. Pensamos que a melhoria dos cuidados de saúde em geral, associada a um aumento dos estudos de imagem, é responsável por este facto.

Tal como na experiencia de outros centros1,4,9, as maiores limitac5es do nosso estudo foram as análises laboratoriais. Foram utilizados vários métodos de doseamento (tanto das aminas como dos seus metabolitos) - nos diferentes centros, numa mesma época, e em cada centro, ao longo dos 25 anos em que se estende o estudo.

Verificámos também que doseamentos utilizando a mesma técnica laboratorial podiam ter diferentes valores de referencia nos diversos hospitais.

Acresce ainda o facto de que, na interpretacao de todos estes resultados, devemos ter em conta as várias causas potenciais de interferencia11,12, os níveis hormonais obtidos (n.° de vezes o máximo do normal)13,14 e o facto de que os feocromocitomas pode-rem ter uma secrecao episódica.

Todos esses fatores devem ser considerados quando interpretamos os resultados14, traduzindo a frequente dificuldade em estabelecer o diagnóstico definitivo.

Na nossa série, verificou-se que 28 doentes nao tinham qualquer quantificacao de aminas. A ausencia de qualquer estudo bioquímico foi sobretudo notória quando a doenca foi diagnosticada entre 1986-2000, em que mais de um quarto dos doentes nao tinha qualquer estudo. Constatamos igualmente que, ape-sar um aumento do n.° de pedidos no 2.° período de tempo de diagnóstico, apenas num número muito reduzido de doentes efetuou o doseamento das metanefrinas plasmáticas, considerado hoje como um dos métodos mais sensíveis14-16. No entanto, o pedido dos doseamentos das metanefrinas e normetanefrinas fracionadas na urina de 24 h, igualmente com elevada especifici-dade e sensibilidade diagnóstica, tiveram um aumento marcado quando comparamos o ano de diagnóstico entre 1986-2000 com 2001-2011. Os metabolitos urinários das catecolaminas mostra-ram na nossa série uma sensibilidade inferior ao habitualmente referido17.

A TAC e a RMN sao habitualmente altamente sensíveis para a localizacao destes tumores18,19. Na nossa série, ambos os exames tiveram uma sensibilidade de 100%.

Como seria de esperar devido a um maior acesso a este exame, o estudo por RMN praticamente duplicou quando o diagnóstico foi efetuado entre 2001-2011.

Um dos motivos para a realizacao de TAC e RMN em 17% dos doentes poderá ter-se devido a menor dimensao dos tumores, embora a diferenca de tamanho em relacao aos tumores localizados por um único exame se situe no limite da significancia.

A realizacao de cintigrafia com MIBG marcada com um isótopo de iodo (I123 ou I131), como avaliacao de base em todos os doentes, nao é consensual20. Aceita-se a sua indicacao em casos de tumores de grandes dimensoes e, consequentemente, maior pro-babilidade de malignidade, ou nos casos de elevada suspeita de doenca multifocal11,14.

O estadiamento da doenca pelo MIBG foi efetuado em cerca de um terco dos doentes no período de 1986-2000 e em mais de metade dos doentes quando o diagnóstico foi efetuado após 2000.

A suprarrenal normal pode captar fisiologicamente a MIBG21. No nosso estudo, constatámos que em 4 doentes houve captacao do MIBG pela suprarrenal nao afetada.

Os falsos negativos no estudo dos feocromocitomas podem estar relacionados: com uma menor sensibilidade ao MIBG, a utilizacao concomitante de determinados fármacos22 e as pequenas dimen-soes dos tumores12. A desdiferenciacao das células do tumor com a falta dos granulos de armazenamento das aminas pode ser uma causa para a menor sensibilidade do MIBG, no caso dos feocromo-citomas malignos22.

No nosso estudo, houve 7% de falsos negativos na cintigrafia com MIBG. Nao foi possível identificar os doentes que efetuaram 123I ou 1311, pelo que nao podemos aferir diferencias de sensibilidade entre os diferentes isótopos21. Em média, os tumores que nao fixavam o marcador eram mais pequenos, o que pode justificar parcialmente este facto, mas houve um tumor com 80 mm cuja cintigrafia com MIBG foi negativa. A malignidade nao foi uma possível explicacao para os falsos negativos, já que os 3 doentes com feocromocitoma maligno que efetuaram uma cintigrafia com MIBG pré-operatória tinham captacao do radiofármaco.

Tal como em outras séries, encontrámos uma maior incidencia de feocromocitomas a direita, nao sendo conhecida nenhuma explicacao plausível para este resultado4,23.

A abordagem por via laparoscópica é hoje considerada a técnica de eleicao, devido a menor risco e taxa de complicares, mesmo em tumores com mais de 6 cm de diametro, desde que nao sejam invasivos24. Constatamos que, entre nós, esta técnica tem vindo a ser progressivamente realizada, apenas em 12% dos doentes quando o diagnóstico foi efetuado entre 1986-2000 e em mais de 50% dos casos após o ano 2000; no entanto, as experiencias sao diferentes em cada hospital. Há centros que, por norma, utilizam a técnica por via laparoscópica, outros que recorrem mais a laparotomia; no computo geral, a relacao entre abordagens por laparoscopia e por laparotomia na nossa casuística é semelhante (ou mesmo superior) a de outras séries descritas na literatura1,9. Como seria de prever, a abordagem por via laparoscópica foi eleita em tumores de menores dimensoes. Em caso de doenca familiar, a suprarrenalectomia parcial poupadora do córtex da suprarrenal pode prevenir a deficiencia permanente dos glucocorticoides, embora possa aumentar a incidencia de recorrencia do tumor14-16. Recentemente, uma grande série publicada em 201425 sugere que a suprarrenalectomia poupadora do córtex no contexto de doenca familiar nao tem maior risco de recorrencia com a vantagem de menor risco de insuficiencia suprarrenal. Na nossa série, apenas 2 doentes efetuaram este tipo de cirurgia, um dos quais com NEM 2 A.

A incidencia de malignidade no feocromocitoma é muito variável nos diferentes estudos, situando-se entre 3-36%14,26-30, dependendo dos critérios de referenciacao, do tempo de segui-mento e da presencia de determinadas mutacoes genéticas. O diagnóstico de malignidade baseia-se na presencia de tecido cro-mafim em locais onde habitualmente este nao se encontra26,27. Este diagnóstico significa uma taxa de sobrevida aos 5 anos, entre os 34 e os 60%14,26. No nosso estudo, 5% dos doentes tinham feocromocitoma maligno; num dos doentes, o diagnóstico foi efetuado 16 anos após a cirurgia. Assim, na ausencia de crité-rios histopatológicos seguros, e dado que a malignidade pode ser um evento tardio, o seguimento destes doentes deve ser indefinido14,23.

Até 2002, considerava-se que 10% dos feocromocitomas eram hereditários; atualmente, pensa-se que cerca de 20-30% serao portadores de formas hereditárias14,30. Esta alteracao foi motivada pela descricao, a partir de 2000, de formas familiares ligadas a succinato desidrogenase mitocondrial e, sobretudo, pela detecao de mutacoes germinativas em doentes com feo-cromocitomas aparentemente esporádicos e história familiar negativa30.

O rastreio genético, em casos de formas aparentemente esporádicas de feocromocitoma, nao é consensual14,30,31; no entanto, nao tivemos qualquer dúvida que foi escasso na nossa série: apenas 8 doentes efetuaram algum tipo de estudo genético quando diagnosticados entre 1986-2000. Apesar do rastreio ter melhorado no 2.° período de tempo, mesmo assim, só 23% dos doentes efetuaram a pesquisa de mutacoes de um ou mais genes. A data do estudo genético foi em alguns doentes efetuada posteriormente ao diagnóstico, pelo que a comparacao entre os 2 períodos pode nao ser correta. Detetámos apenas 9% de síndromes familiares. Sem dúvida, um dos principais motivos foi incluir vários doentes diagnosticados anteriormente a 2002, a evolucao contínua e muito recente nesta área, e o facto do estudo genético como «standard of care» apenas passar a ser preconizado recentemente. É geralmente referida a maior probabilidade de existirem tumores bilaterais e tumores multifocais nas formas familiares31; nos nossos casos, em 16 doentes com formas genéticas, 5 tinham tumores bilate-rais: 4 casos de MEN tipo2 A e um doente com Von Hippel-Lindau (VHL).

Os casos associados a mutacoes do SDHB säo caracterizados por um alto potencial maligno16,32,33 ; na nossa série, os 2 doentes identificados com este tipo de mutacoes mantêm-se atualmente livres de doenca e os 2 doentes com feocromocitoma maligno testados para essa mutacäo tiveram um resultado negativo.

Conclusao

Este estudo confirma a multiplicidade de apresentacäo clínica do feocromocitoma e o número significativo de diagnósticos efetuados no decurso de estudos imagiológicos.

Na abordagem destes doentes, é fundamental a utilizacäo de métodos bioquímicos e imagiológicos adequados e sensíveis, de forma a näo deixar escapar o diagnóstico de um feocromocitoma.

Dado que a malignidade se pode tornar evidente somente após muitos anos de diagnóstico, o seguimento destes doentes deve ser mantido durante toda a sua vida.

Com a maior facilidade na realizacäo de estudos genéticos e na sua acessibilidade, estes deveräo ser propostos a todos os doentes com feocromocitoma esporádico.

Com o maior acesso aos cuidados médicos e o avanco do conhe-cimento e tecnologia, notamos um aumento do n.° de diagnósticos, e um melhor estudo e estadiamento destes doentes.

Näo podemos deixar também de referir a grande dificuldade e as enormes limitacoes destes estudos retrospetivos: é frequente a falta de dados nos registos e a referência de exames incompletos. Simultaneamente, com a evolucäo do conheci-mento o tipo de estudo analítico e imagiológico vai variando, sendo também dependente da experiência dos diferentes servicios hospitalares.

Este tipo de estudo retrospetivo tem o enorme mérito de mostrar a experiência e a prática nos vários centros, a sua evolucäo ao longo do tempo, assim como permitir o reconhecimento de lacunas, com as consequentes oportunidades de correcäo e de atualizacäo dos profissionais envolvidos.

Responsabilidades éticas

Protecäo de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigacäo näo se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicacäo dos dados de pacientes.

Direito à privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondência deve estar na posse deste documento.

Conflito de interesses

Os autores declaram näo haver conflito de interesses. Agradecimentos

O Grupo de Estudos da Suprarrenal agradece o apoio prestado à Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo.

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