Scholarly article on topic 'Toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina'

Toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina Academic research paper on "Health sciences"

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Academic journal
Revista Portuguesa de Pneumologia
OECD Field of science
Keywords
{Sirolimus / "toxicidade pulmonar" / "lavado broncoalveolar" / Sirolimus / "lung toxicity" / "bronchoalveolar lavage"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — C. Damas, A. Oliveira, A. Morais

Abstract Drug induced lung diseases (DILD) are an increasingly cause of morbidity. Many drugs have been described, causing several patterns of injury. Sirolimus is an immunosuppressive agent increasingly used in renal and other solid organ transplantation. Pulmonary toxicity has been recognised as a potential complication associated to this medication. Interstitial pneumonitis and more rarely alveolar haemorrhage have been described. The authors describe 4 cases (3 men and 1 woman) between 46-71 years, transplanted three years ago (1 patient) and 7 years ago (3 patients). All of them were medicated with micofenolato mofetil, prednisone and sirolimus. All patients had fever at admission, 3 patients had dyspnoea and 2 productive cough. Diffuse pulmonary infiltrates with basal predominance in HRCT scan were present in the four patients. BAL showed lymphocytic alveolitis in 3 cases, however with a different CD4/CD8 ratio. In additio to lymphocytosis, neutrophilia was observed in 2 patients. One patient showed serious alveolar haemorrhage in BAL. Pulmonary infections were ruled out by specific BAL staining and cultures. After drug suspension, all patients showed a clear improvement. These case studies show some diversity in clinical presentation and in the features of some exams, namely in BAL. This may suggest different underlying pathophysiology entities induced by sirolimus. Rev Port Pneumol 2006; XII (6): 715-724

Academic research paper on topic "Toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina"

Caso Clínico Clinical Case

c Damas1 Toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina

A Oliveira2 A Morais3

Lung toxicity induced by rapamycin

Recebido para publicaçâo/received for publication: 06.06.02 Aceite para publicaçâo/accepted for publication: 06.07.11

Resumo

As doenças pulmonares induzidas por fármacos consti-tuem uma causa crescente de morbilidade, tendo sido descritas diferentes formas de toxicidade associadas a inúme-ras substancias. O sirolimus (rapamicina) é um fármaco imunossupressor usado de forma crescente no contexto do transplante de órgaos sólidos, nomeadamente no transplante renal. A toxicidade pulmonar tem sido descrita como um dos potenciais efeitos laterais, nomeadamente causando formas de pneumonite intersticial ou, mais raramente, hemorragia alveolar. Os autores descrevem os casos de quatro doentes (3 do sexo masculino, 1 do sexo feminino) com idades compreendidas entre os 46-71 anos, recipientes de transplante renal (rim cadáver) há 3 anos (1 doente) e 7 anos (3 doentes). A imunosupressao consistía em mi-cofenolato mofetil, prednisolona e rapamicina. Os quatro

Abstract

Drug induced lung diseases (DILD) are an increasingly cause of morbidity. Many drugs have been described, causing several patterns of injury. Sirolimus is an immunosuppressive agent increasingly used in renal and other solid organ transplantation. Pulmonary toxicity has been recognised as a potential complication associated to this medication. Interstitial pneumonitis and more rarely alveolar haemorrhage have been described. The authors describe 4 cases (3 men and 1 woman) between 46-71 years, transplanted three years ago (1 patient) and 7 years ago (3 patients). All of them were medicated with micofenolato mofetil, prednisone and sirolimus. All patients had fever at admission, 3 patients had dyspnoea and 2 productive cough. Diffuse pulmonary infiltrates with basal predominan-

1 Interna complementar de Pneumologia

2 Interna complementar de Nefrologia

3 Assistente hospitalar de Pneumologia

Hospital de Sao Joao, Servigo de Pneumologia, Porto (EPE) Director: Prof. Doutor J. Agostinho Marques Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Hospital de Sao Joao (EPE), Servigo de Pneumologia Alameda Hernani Monteiro 4200 - Porto

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doentes foram admitidos por febre, tosse produtiva (2) e dispneia (3). Apresentavam imagem radiológica de infiltrados pulmonares bilaterais de predominio basal. O LBA mostrou alveolite linfocitica em 3 doentes, tendo-se observado no entanto diferentes relagoes CD4/CD8., para além de neutrofilia em 2 deles. No restante doente, obser-vou-se hemorragia alveolar grave. Nao houve em nenhum dos casos qualquer isolamento de micro organismos patogénicos no LBA. As queixas apresentadas, bem como as alteragoes radiológicas regrediram com a suspensao do fármaco. Estes quatro casos revelaram alguma variedade, quer na apresentagao clínica, quer nos achados dos exames subsidiários efectuados, nomeadamente no LBA. Este facto pode ter como causa diferentes mecanismos fisiopa-tológicos a nivel do pulmao induzidos pelo sirolimus.

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Palavras-chave: Sirolimus, toxicidade pulmonar, lavado broncoalveolar.

ce in HRCT scan were present in the four patients. BAL showed lymphocytic alveolitis in 3 cases, however with a different CD4/CD8 ratio. In additio to lymphocytosis, neutrophilia was observed in 2 patients. One patient showed serious alveolar haemorrhage in BAL. Pulmonary infections were ruled out by specific BAL staining and cultures. After drug suspension, all patients showed a clear improvement. These case studies show some diversity in clinical presentation and in the features of some exams, namely in BAL. This may suggest different underlying pathophysiology entities induced by sirolimus.

Rev Port Pneumol 2006; XII (6): 715-724

Key-words: Sirolimus, lung toxicity, bronchoalveolar lavage.

Introdujo

Nas últimas décadas, o aumento do número de órgaos transplantados levou a um incremento e aperfeigoamento da terapéutica imu-nossupressora, com o objectivo da preser-vagao do órgao transplantado com um mínimo de efeitos colaterais para o doente. Desde 1999 que a rapamicina (sirolimus) está aprovada como fármaco imunossupressor, podendo ser uma opgao terapéutica em transplantes de órgao sólidos, nomeadamente no transplante renal 1. Faz parte do grupo de antibióticos macrólidos, sendo produzi-do pelo Streptomyces hygroscopicus.

A rapamicina impede a divisao celular ao interferir na passagem da fase G1 para a fase S, interferindo pelo menos com duas proteinas intra-celulares, o que se traduz numa redugao da resposta as citocinas, enquanto moléculas reguladoras da proliferagao cellular. Este aspecto é traduzido pela inibigao da proliferagao dos linfócitos T em resposta a IL2. Este mecanismo de acgao difere dos inibidores da calcineurina, tal como o tacrolimus ou a ci-closporina, o que o torna uma opgao, nomeadamente quando é necessária a interrupgao ou redugao da dose do grupo de fármacos referidos. Apresenta uma biodisponibilidade

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de 15% quando administrada por via oral, com valores séricos máximos entre as 0,5 e as 2,3 horas, sendo a absorgáo influenciada pelo teor de gordura na dieta. Circula no interior dos eritrocitos, situagáo facilitada pela sua lipossolubilidade, tendo metabolizagáo hepática (sistema CYP3A4) e intestinal (gli-coproteína P). Da sua metabolizagáo resul-tam sete metabolitos, os quais contribuem para menos de 10% da actividade imunos-supressora do fármaco. Ao ter uma semi vida de 57-62 horas, este fármaco permite tomas únicas diárias, devendo no entanto fazer-se um controlo apertado dos seus níveis séricos, estando valores superiores ou iguais a 15 ng/ml associados a uma maior incidencia de efeitos adversos. De entre os efeitos adversos (descritos de forma resumida no Quadro I), os que afectam o aparelho respirato-

rio, pela sua expressâo clínica, tornam-se uma das principais preocupaçoes a ter na utiliza-çâo deste fármaco. Desses efeitos laterais des-tacam-se a deiscência da anastomose brôn-quica (situaçâo que contra-indica de forma relativa a sua utlizaçâo no transplante pulmonar)2,3, microangiopatia trombótica (situaçâo mais frequente se existir associaçâo com antagonistas da calcineurina)4, doença pulmonar intersticial e a hemorragia alveolar. Recentemente, foi descrito um caso de vas-culite linfoplasmocítica necrotizante numa doente transplantada renal5. Pouco ainda se sabe acerca da etiopatogenia dos efeitos laterais induzidos pela rapamici-na. A resposta auto-imune associada à expo-siçâo a antigénios criptogénicos a nível pulmonar parece ser a hipótese mais provável na induçâo da pneumonite intersticial6.

Quadro I - Efeitos laterais da rapamicina

Aparelhos ou sistemas Efeitos laterais

Cardiovascular HTA, fibrilhagao auricular, insuficiencia cardíaca

Sistema nervoso central Insónia, cefaleias, algias, neuropatia periférica

Dermatológicos Hirsutismo, prurido, acne, fotossensibilidade

Gastrintestinal Náuseas, vómitos, diarreia, obstipagao, dispepsia, esofagite, íleos, dor abdominal,

trombose da artéria hepática (em doentes transplantados hepáticos)

Genito-urinário Infecgoes urinárias

Hematológicos Anemia, trombocitopenia*, sd hemolítico-urémico

Músculo-esquelético Necrose óssea, parestesias, TCPK

Endócrino/metabólico Hipercolesterolemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia*, hipocalemia

Respiratórios Dispneia, edema agudo do pulmâo, faringite, broncospasmo, deiscência da anastomose brônquica, doença pulmonar intersticial (BOOP, pneumonite, hemorragia alveolar)

*Efeitos laterais mais frequentes CPK - creatina fosfo-cinase; Sd - síndroma.

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Toxicidade puLmonar induzida peLa Rapamicina

Damas C, Oliveira A, Morais A

Existem, no entanto, vários estudos sobre a sua utilizagao no tratamento da bronquiolite obliterante no contexto de rejeigao crónica7, bem como a sua utilizagao na prevengao da obstrugao dos stents coronários, devido a sua actividade inibitória da proliferagao da nus-culatura lisa8.

Os autores descrevem quatro casos de doen-tes submetidos a transplante renal, medicados com rapamicina e que apresentaram doenga pulmonar difusa.

Casos clínicos

Caso 1

Homem de 71 anos, submetido a transplante renal (rim cadáver há sete anos), com etiologia da insuficiéncia renal nao esclarecida. Medicado habitualmente com rapamicina (2 mg/ / dia), micofenolato mofetil (1 g/ dia) e predni-solona (5 mg/dia). Admitido por febre, tosse produtiva (secregoes hemoptóicas) e dispneia. Na admissao apresentava leucocitose, sem neutrofilia, aumento do valor sérico da proteína C reactiva (PCR), niveis séricos de rapamicina de 16,5 ng/ml e insuficiéncia respira-tória parcial (PaO2 — 67 mmHg em ar ambiente). Apresentava imagem radiológica de infiltrados pulmonares bilaterais heterogéneos, com predominio nos 1/3 inferiores, quer na radiografia torácica (Fig. 1) quer na TAC torácica, com cortes de alta resolugao (Fig 2). Apesar da medicagao prescrita, nomeadamen-te antibioterapia, o doente manteve o quadro clinico referido, pelo que foi realizada bron-cofibroscopia (BFR) com lavado broncoal-veolar (LBA). Nao foram observadas alteragoes da anatomia da árvore bronquica nem isolados agentes infecciosos patogénicos ou observadas células malignas no LBA. Neste, foi observada em coloragao de Pearls presen-

Fig. 2

ga de hemossiderina na quase totalidade de macrófagos observados (score Golden-350), al-teragáo essa sugestiva de hemorragia grave (Fig. 3). O doseamento dos ANCA (citoplas-mático e perinuclear) e anticorpos antinucleares foi negativo. Por persistencia das alteragoes radiológicas, é realizada uma biópsia pulmonar cirúrgica, tendo sido a análise histológica compatível com acutefibrotic and organi%ingpneu-monia (AFOP) (Fig. 4).

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Fig. 3

Figs. 4

Fig. 5

Após suspensäo da rapamicina, o doente apresentou regressäo significativa do quadro clínico e radiológico. (Figs. 5 e 6).

Caso 2

Homem de 56 anos, submetido a transplante renal (rim cadáver há tres anos), com insuficiencia renal multifactorial (Diabetes mellitus e HTA). Medicado habitualmente com rapamicina (3 mg/dia), micofenolato mofetil (1 g/dia) e prednisolona (5 mg/ / dia). Admitido por febre e dispneia. Analiticamente apresentava leucocitose, aumen-

Fig. 6

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toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina

Damas C, Oliveira A, Morais A

to dos valores da PCR, niveis de rapamicina de 22,4 ng/dl e valores gasimétricos normais.

A radiografia do tórax (Fig. 7) mostrou infiltrado heterogéneo bilateral, com predo-mínio nos campos pulmonares inferiores, alteraçoes coincidentes com as observadas na TAC torácica com cortes de alta resolu-çao (Fig. 8), na qual se observavam opacidades dispersas em ambos os campos pulmonares (com predominio esquerdo). Por

nao apresentar melhoria clínica, é realizada BFR com LBA, no qual nao foram isolados microrganismos patogénicos ou observadas células malignas. O estudo celular do LBA mostrou linfocitose (Fig. 9), cujo estudo por citometria de fluxo revelou uma relagao CD4/CD8 normal. Após modificagao da terapéutica imunossupressora, com substi-tuigao da rapamicina por tacrolimus, o doen-te apresentou melhoria clínica e radiológica evidentes (Figs. 10 e 11).

Fig. 11

Caso 3

Homem de 57 anos, submetido a transplante renal (rim cadáver há sete anos), com in-suficiéncia renal de etiologia desconhecida. Medicado habitualmente com rapamicina (2 mg/ dia), micofenolato mofetil (1 g/ dia) e prednisolona (5 mg/dia). Admitido por fe-bre, dispneia e tosse produtiva. Como alteragoes analíticas apresentava apenas niveis séricos de rapamicina aumentados (22,6 ng/dl). A radiografía torácica mostrou imagem de infiltrado na base direita (Fig. 12), tendo no

Fig. 12

Fig. 14

entanto a TAC torácica (Fig. 13) evidenciado áreas de condensagáo bibasais, sugestivas de processo infeccioso. Por manter quei-xas após inicio de antibioterapia de largo espectro, foi realizada BFR e LBA. Este último mostrou uma alveolite linfocítica intensa com uma relagáo CD4/CD8 normal, para além de uma neutrofilia e eosinofilia ligeiras. Após substituigáo da rapamicina pela ciclos-porina, o doente apresentou uma evolugáo favorável (Fig. 14).

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toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina

Damas C, Oliveira A, Morais A

Caso 4

Mulher de 46 anos, com lúpus eritematoso sistémico (LES) e nefrite lúpica. Transplan-tada há sete anos (rim cadáver). Imunossu-primida com rapamicina (2 mg/dia), mico-fenolato mofetil (1 g/dia) e prednisolona (10 mg/dia). Admitida por febre, sem foco aparente. Analiticamente, apresentava como al-teraçao apenas níveis séricos de rapamicina aumentados (17,8 ng/dl). A radiografía torácica revelava uma acentuaçao do retículo peribroncovascular no pulmao direito, ten-do a TAC torácica revelado infiltrados in-tersticiais heterogéneos no lobo superior direito. Foi realizada BFR com LBA, o qual nao revelou alteraçoes sugestivas de infec-çao ou malignidade. A contagem celular revelou linfocitose e neutrofilia. O estudo das subpopulaçoes linfocitárias por citometria de fluxo revelou um predominio CD4+. Após suspensao do sirolimus, pôde observar-se melhorias clínica e radiológica.

Discussâo

Desde a 1.a descriçao, no ano 2000, encon-tram-se descritos na literatura médica indexada cerca de 70 casos de toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina em doentes submetidos a transplante de órgaos sólidos9. Destes, 52 eram transplantados renais, 4 pulmonares, 3 hepáticos, 3 cardíacos, 3 de cora-çao-pulmao e 1 de células de Langerhans. Foram reportados apenas três casos mortais, todos eles em doentes submetidos a transplante cardíaco9.

Na maioria dos casos, os doentes apresen-tam dispneia, tosse (habitualmente seca) e/ou febre, a que se associam imagens radiológicas de infiltrados pulmonares, quadro que no seu inicio é habitualmente interpretado como um processo infeccioso num doente imuno-

comprometido. O LBA é frequentemente utilizado quando o quadro clínico nao responde à terapêutica prescrita, nomeadamente à antibioterapia, nao só para a tentativa de isolamento de microrganismos, como na pesquisa de outra etiologia diferencial, nomea-damente inflamatória/ imunológica ou neo-plásica. O estudo celular nos casos descritos de toxicidade pulmonar secundária à rapa-micina apresenta geralmente linfocitose, que por vezes é intensa e, geralmente, de predominio CD4+ 10,11. Por outro lado existem descriçoes de presença de hemorragia alveolar, através da observaçao de hemosiderina nos macrófagos, pelo que a utilizaçao do LBA neste contexto pode ser sugestivo ou mesmo esclarecedor da presença de toxici-dade pelo fármaco1. No Quadro II estao descritas as principais alteraçoes encontradas no LBA dos doentes.

Caracteristicamente, estas alteraçoes regri-dem com a suspensao do fármaco, habitualmente num período de três meses6. Os quatro doentes descritos tiveram uma abordagem semelhante à referida, sendo a infecçao respiratória a 1.a hipótese de diagnóstico colocada, com prescriçao terapêuti-ca em conformidade. Também, nestes casos, a manutençao ou agravamento do quadro clínico levou à realizaçao de broncofibros-copia com realizaçao de LBA quer para estudo microbiológico quer para estudo celular. A ausência de isolamento de qualquer microrganismo e a observaçao de linfocitose sugeriam a presença de um quadro de pneumonite. O facto de se observarem dife-renças na contagem celular total, na conta-gem celular diferencial com diferentes graus de linfocitose e presença de neutrofilia em alguns casos, para além da relaçao CD4/ /CD8, poderá ter como causa a presença de

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Quadro II - Características imunológicas do LBA

Características celulares Doente 1* Doente 2 Doente 3 Doente 4

Celularidade 0,8x105/ml 0,8x105/ml 6,8x105/ml 1,2x105/ml

Macrófagos(%) 84,6 70,8 11,6 70

Linfócitos (%) 8,4 27,4 82,5 21,2

Neutrófilos (%) 2 0,2 4,2 6,2

Eosinófilos (%) 0,4 0 1,6 1

CD4 BAL (%) 57,5 50,8 62

CD8 BAL (%) 38,3 43,2 32,9

CD4/CD8 1,5 1 ,76 1,9

*doente com hemorragia alveolar BAL - lavado broncoalveolar

diferentes quadros fisiopatológicos associa-dos. Neste caso, a realizaçâo de biópsia pulmonar poderia levar à observaçâo de diferentes entidades patológicas de pneumonite. Apesar de haver descriçâo de biópsias trans-brônquicas neste contexto5, é nossa opiniâo que para o esclarecimento rigoroso da enti-dade patológica associada seria necessária a realizaçâo de biópsia pulmonar cirúrgica. Este procedimento nâo foi realizado, dado o quadro clínico associado aos resultados dos exames subsidiários efectuados em cada caso ser sugestivo de toxicidade pulmonar in-duzida pela rapamicina. Por outro lado, o facto de se ter verificado uma regressâo dos sintomas e das alteraçoes radiológicas após a interrupçâo do fármaco adicionou evidencia à hipótese colocada e questionou ainda mais a indicaçâo da biópsia pulmonar. Este foi também o procedimento na maior parte dos casos descritos na literatura por nós consultada1,6.

O doente descrito com hemorragia alveolar pertence a uma forma mais rara de toxicida-de pulmonar associada ao sirolimus, encon-trando-se na literatura indexada a descriçâo de apenas 3 casos semelhantes1. A raridade

do quadro, adicionado a ponderagáo de ou-tros diagnósticos diferenciais, levou a deci-sáo de efectuar biópsia pulmonar cirúrgica para melhor esclarecimento da situagáo. A análise patológica efectuada evidenciou alteragoes compatíveis com acute fibrotic organizing pneumonia (AFOP). Esta entidade foi descrita inicialmente por Beasley et al 12 em 2002, como uma nova entidade anatomo-patológica associada a patología pulmonar de inicio agudo ou subagudo e que tem como diagnóstico diferencial os quadros patológicos que se apresentam de forma semelhante como o dano alveolar difuso ou a pneumonia organizativa. Como estes, pode surgir de forma idiopática, associada a infecgáo ou após exposigáo a fármacos, como parece ser o caso descrito, sendo esta a 1.a descrigáo desta entidade patológica em associagáo ao sirolimus.

Todos os doentes por nós descritos toma-vam sirolimus há vários meses (período superior a seis meses) e apresentavam valores elevados de concentragáo sérica do fármaco. Náo existe evidéncia sobre se o tempo de exposigáo tem alguma influéncia na in-dugáo da toxicidade no pulmáo por parte

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desta substancia, mas esta parece dependente de dose13.

A descriçâo destes quatro casos clínicos de toxicidade pulmonar induzida pelo sirolimus pretendeu adicionar mais informaçâo acerca dos efeitos secundários sobre o pulmâo que se podem associar a este imunossupressor de utilizaçâo crescente. É de realçar nomeada-mente alguma diversidade que se pode verificar quer na apresentaçâo clínica quer em alguns dos exames efectuados para esclareci-mento da situaçâo. Apesar desta eventual diversidade, após a suspensâo do fármaco parece haver uma boa evoluçâo clínica, sem o aparente registo de sequelas posteriores.

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