Scholarly article on topic 'Pneumonias intersticiais idiopáticas – Uma revisão da literatura'

Pneumonias intersticiais idiopáticas – Uma revisão da literatura Academic research paper on "Educational sciences"

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Academic journal
Revista Portuguesa de Pneumologia
OECD Field of science
Keywords
{"Pneumonias intersticiais idiopáticas" / "fibrose pulmonar idiopática" / "Interstitial idiopathic pneumonias" / "idiopathic pulmonary fibrosis"}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — Paulo José de Lima Mota

Abstract Interstitial idiopathic pneumonias are a group of diseases whose rarity and variety of clinical, radiological and pathological descriptions creates difficulties in study and management. An example of this is the classification method for this group, with only 2002 seeing some consensus. The aim of this article is to review the main literature to contribute to an understanding of this subject. Rev Port Pneumol 2006; XII (5): 581-601

Academic research paper on topic "Pneumonias intersticiais idiopáticas – Uma revisão da literatura"

Artigo de Revisao Revision Article

Paulo José de Lima Mota1 Pneumonias intersticiais idiopáticas

- Uma revisao da literatura

Interstitial idiopathic pneumonias - A literature review

Recebido para publicaçao/received for publication: 05.11.18 Aceite para publicaçao/accepted for publication: 06.06.20

Resumo

As pneumonías intersticiais idiopáticas (PII) sao um grupo de doengas de difícil estudo e abordagem clínica, devido a vários factores, dos quais se destacam a sua raridade e a enorme discrepancia nas descrigoes dos achados clínicos, imagiológicos e histológicos pelos vários autores. Um dos espelhos desta discrepancia é o problema da classificagao das várias entidades que constituem este grupo e que apenas em 2002 co-megou a esbogar algum consenso entre as autoridades na matéria.

O objectivo desta revisao é compilar a literatura mais relevante, de modo a facilitar a compreensao de um tema tao complexo.

Rev Port Pneumol 2006; XII (5): 581-601

Palavras-chave: Pneumonias intersticiais idiopáticas, fibrose pulmonar idiopática.

Abstract

Interstitial idiopathic pneumonias are a group of diseases whose rarity and variety of clinical, radiological and pathological descriptions creates difficulties in study and management. An example of this is the classification method for this group, with only 2002 seeing some consensus.

The aim of this article is to review the main literature to contribute to an understanding of this subject.

Rev Port Pneumol 2006; XII (5): 581-601

Key-words: Interstitial idiopathic pneumonias, idio-pathic pulmonary fibrosis.

1 Interno (5.° ano) do Internato Complementar de Pneumologla do Hospital de Pulido Valente, Lisboa.

REVISTA PORTU GUESA DE PNEUMOLOGIA 581

Vol XII N.° 5 Setembro/Outubro 2006

Dentro das PII, a doenga mais frequentemente descrita é a fibrose pulmonar idiopática

Introdujo

As doengas do intersticio pulmonar, grupo nosológico onde se insere o tema desta revi-sao [as pneumonias intersticiais idiopáticas (PII)] sao um extenso grupo de entidades individualmente raras: Existem mais de 200 descritas, com um curso agudo ou crónico, com graus variados de inflamado e/ou de fibrose, sendo o grupo mais significativo precisamente o das PII1. Uma das características das doengas do intersticio pulmonar é a raridade de cada uma destas componentes, que dificulta o seu estudo. Dentro das PII, a doenga mais frequentemente descrita é a fibrose pulmonar idiopática (idiopathic pulmonary fibrosis: IPF, na sigla em ingles). Segundo alguns autores, esta corresponde a cerca de 25 a 30 % do total de casos de doengas do intersticio pulmonar2. Apresenta enormes discrepancias na descri-gao da sua história natural e abordagem terapéutica, o que parece dever-se ao facto de, muitas vezes, estarem incluidas sob este con-ceito outras doengas com resposta a terapéutica e prognóstico diferente. Sao sete as entidades que actualmente se aceitam como constituintes do grupo das PII: A fibrose pulmonar idiopática (IPF), a pneumonia intersticial nao especifica (nonspecific interstitial pneumonia: NSIP), a bron-quiolite respiratória com doenga do intersticio pulmonar (respiratory bronchiolitis- interstitial lung disease: RBILD), a pneumonia intersticial descamativa (desquamative interstitial pneumonia: DIP), a pneumonia organizativa criptogénica (cryptogenic organisingpneumo-nia: COP), a pneumonia intersticial linfóide (lymphocytic interstitial pneumonia: LIP) e a pneumonia intersticial aguda (acute interstiti-alpneumonia: AIP). Neste trabalho serao usadas as siglas em inglés.

Alguns conceitos

A dificuldade inerente no estudo das doengas do intersticio pulmonar em geral deve-se a falta de uniformidade de conceitos explici-tados na literatura existente a nivel mundial, a comegar pela sua definigáo. Entende-se por interstíáo o conjunto de teci-dos náo nobres de um órgáo, por oposigáo ao parenquima: cabe aquele o papel de suportar e unir os restantes constituintes celulares, estes sim efectores de fungoes. Nestas doengas, este tecido de suporte náo é a única parte lesada, antes pelo contrário, é o en-volvimento difuso dos vasos, dos alvéolos e/ou das vias aéreas terminais que caracteriza este grupo de doengas, com graus maio-res ou menores de inflamagáo e/ou de fibrose. Alguns autores preferem o conceito de "doengas fibrosantes do pulmáo", embora apenas num grupo limitado de entidades a progressáo seja obrigatoriamente para fibrose, como é o caso da IPF3. Por isso, em alternativa a estes dois termos, alguns autores propoem o conceito de "doengas pulmonares parenquimatosas difusas"4. Nesta revisáo, usa-se o termo "doengas do intersticio pulmonar", visto ser o mais usado e consagrado pelo uso.

Outra dificuldade prende-se com o termo "pneumonia intersticial idiopática". Tratase de um grupo que compreende várias entidades, entre as quais a mais frequente é a "fibrose pulmonar idiopática", nome usado sobretudo nos EUA. Esta mesma enti-dade é designada no Reino Unido como "alveolite fibrosante criptogénica" e no Japáo, como "pneumonia intersticial idiopática"5! Geram-se assim confusoes frequentes quan-do a mesma expressáo é usada com significados diferentes em locais diferentes, ou quando expressoes diferentes sáo atribuí-

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das a mesma entidade. Neste trabalho se-ráo usadas as nomenclaturas de acordo com os consensos publicados pela ERS e na ATS em 2002.

Pneumonias intersticiais idiopáticas no contexto das doengas do intersticio pulmonar

Segundo a classificagáo proposta por Crystal et al., as doengas do intersticio pulmonar dividem-se em entidades de etiología conhe-cida e de etiologia desconhecida6. É dentro deste último grupo que se inserem as PII. As entidades de etiologia conhecida perfa-zem cerca de 35% do total das doengas do intersticio pulmonar, incluindo-se neste grupo as doengas por exposigáo a agentes inalados (inorgánicos, como gases e fumos, ou orgánicos, como é o caso das pneumonites de hipersensibilidade), fármacos (como os antibióticos e os citotóxicos), radiagoes, neoplasias (ex.: linfangiose carcinomatosa), agentes tóxicos sistémicos (ex.:paraquat), re-jeigáo de transplantes e doengas de outros órgáos com repercussáo pulmonar (ex.: cir-rose hepática, insuficiencia cardiaca esquer-da, uremia crónica, doenga inflamatória intestinal)6. Os restantes 65% apresentam etiologia desconhecida, compreendendo, além da PII, a sarcoidose, as colagenoses, as angeites, as granulomatoses, as pneumonias eosinófilas, a histiocitose X, as doengas he-reditárias (como a esclerose tuberosa) e as doengas de acumulagáo (como a amiloidose ou a proteinose alveolar)6.

Perspectiva histórica

A primeira descrigáo das PII foi feita em 1944, quando Hamman e Rich relataram quatro casos de inflamagáo intersticial pulmonar com progressáo fatal para fibrose in-

tersticial difusa, com uma duragáo entre quatro a 24 semanas7. Estes investigadores atri-buíram a esta entidade o termo "fibrose intersticial difusa aguda dos pulmoes"7. Apesar de esta descrigáo ter sido a primeira que se atribuiu ás PII, a rapidez de progressáo da "fibrose intersticial difusa" contrasta com o curso crónico que caracteriza outras entidades deste grupo, nomeadamente a IPF, pelo que a doenga de Hamman-Rich (nome dado posteriormente áquela entidade) parece coincidir mais especificamente com a AIP dos nossos dias8.

Em 1967, Scadding e Hinson encontraram casos semelhantes aos descritos por Ham-man e Rich, mas com um curso mais in-dolente9.

Desde entáo, as descrigoes subsequentes das várias PII apresentaram sempre disparidades quanto ás manifestagoes e á história natural. Com o aumento do número de casos descritos, foram surgindo, entre os vários autores, duas perspectivas: a dos lumpers, que tenta-vam englobar os casos encontrados numa mesma entidade nosológica, e a dos splitters, que tentavam dividir os mesmos casos em tantas entidades quantos eram os achados histológicos10.

Durante a década de 1970, o conceito de "fibrose pulmonar idiopática" (que se confundia com o de PII) foi sendo posto em causa á medida que se iam encontrando, dentro desta entidade, padroes histológicos distintos11.

No inicio dessa mesma década, Liebow propos uma classificagáo das pneumonias intersticiais crónicas, deixando de parte entidades com manifestagoes mais agudas, como as que se assemelhavam ás descritas por Hamman e Rich. Esta classificagáo englobava a pneumonia intersticial comum

A primeira descrigáo das PII foi feita em 1944

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(usual interstitial pneumonia: UIP), a bronquio-lite obliterante com doenga do intersticio pulmonar (bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia: BIP), a pneumonia intersticial de células gigantes (giant cell interstitial pneumonia: GIP), a DIP e a LIP4. Durante as décadas de 70 e de 80, pensava--se que a UIP e a DIP fossem lesoes histológicas de IPF; no entanto, em 1978, Carring-ton e colegas demonstraram que os doentes com DIP tinham melhor resposta a cortico-terapia e melhor prognóstico do que os com UIP12.

Na década de 80 apareceram várias descri-goes de casos de BOOP, actualmente conhe-cida como COP13.

Em 1987, Myers e colegas descreveram pela primeira vez uma entidade com um quadro clinico semelhante a IPF, com histología que se podia confundir com a DIP e que ocorria em fumadores, o que posteriormente foi rotulada como RBILD14. Em 1994, Katzenstein e Fiorelli descreve-ram as caracteristicas histológicas da NSIP e o seu significado clinico10. Em 1998, numa tentativa de demonstrar a relevancia clinica dos achados anato-mopatológicos (i.e., que a UIP, DIP/ /RBILD, AIP e NSIP tinham padroes histológicos, comportamentos clinicos e res-postas terapéuticas distintas), Katzenstein e Myers propuseram uma nova classifica-gao patológica da PII 15, englobando entidades agudas, como a AIP, excluindo outras que apresentavam causa conhecida, como a GIP (que se comporta como uma pneumoconiose por metais pesados), ou associada a doengas linfoproliferativas ou a SIDA, como a LIP, e a RBILD, considerada por eles como um provável subtipo dentro da DIP11. Outros autores propuse-

ram ainda a inclusao da BOOP (até entao designada por BIP), que passou a chamarse, posteriormente, COP16, 17. A partir de 2000, a American Thoracic Society (ATS) e a European Respiratory Society (ERS) comegaram a trabalhar em conjunto para definir o estado actual dos conhecimentos e classificagoes em relagao a PII. Em 2000, definiram em conjunto que a IPF passaria a ser considerada uma entidade autónoma dentro das PII, sendo um dos critérios de diagnóstico uma histologia compativel com UIP e a exclusao de causas conhecidas

desta18.

Em 2002, foi apresentada uma classificagao consensual entre a ATS e a ERS, englobando sete entidades: IPF, NSIP, DIP, RBILD, COP, LIP e AIP4. No entanto, na declaragao de consenso ficou explicito que as dificulda-des ainda existentes no momento faziam da NSIP uma entidade provisória, constituin-do assunto em aberto4.

Abordagem diagnóstica das pneumonias intersticiais idiopáticas

É fundamental na marcha diagnóstica das PII que se excluam outras causas de doenga do intersticio pulmonar, sendo por isso fundamental uma anamnese e um exame objecti-vo completos.

Anamnese

Mais frequentemente, o doente apresen-ta queixas de tosse seca arrastada e de dispneia para esforgos cada vez mais pe-quenos.

Perante estas queixas, há que colocar prioritariamente, nos individuos do sexo masculino, as hipóteses de IPF, RBILD ou DIP, e, no sexo feminino, NSIP ou LIP 15. A COP

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e a AIP aparecem indiferentemente nos dois

sexos15.

Em fumadores, há que pensar em IPF, RBILD ou DIP15. A COP surge, mais fre-quentemente, em individuos nao fumadores4. O aparecimento de um cansado rapidamente progressivo originando insuficiencia respiratoria grave a necessitar de ventilado invasiva no contexto de uma síndrome gripal previa faz-nos pensar em AIP4. O surgimento de cianose, de corpulmonale ou de edema dos membros inferiores, pode apontar para outros diagnósticos, mas aparece também na IPF terminal4,18. A ocorrencia de hemoptises, toracalgia e per-da de peso sugerem outra patologia distinta das PII, como a neoplasia do pulmao11. A historia ambiental é fundamental para excluir patologias como a asbestose ou pneu-monites de hipersensibilidade11. As conectivites podem confundir-se com as PII, pelo que é importante interrogar o doen-te acerca do surgimento de sinais e sintomas extrapulmonares, como o fenómeno de Raynaud, a artrite, a miosite, os sintomas sicca ou o refluxo gastroesofágico11. O uso de determinado fármacos, como a nitrofurantoina, a amiodarona ou agentes quimioterapeuticos podem provocar um en-volvimento intersticial que se confunde com a PII11.

Deve inquirir-se o doente sobre a ocorrencia de historia previa de neoplasia, pois quer a propria doenga, quer as terapéuticas com ela relacionadas, podem provocar quadros clínicos que obrigam ao diagnóstico diferencial com as PII11.

Exame objectivo

No exame objectivo, o achado mais frequente é o de crepitagoes a auscultagao.

O hipocratismo digital pode surgir em 25 a 50% dos doentes com IPF18 e em 10 a 35 % com NSIP4. Raramente aparece em doentes com RBILD ou COP4. No caso da IPF, com a evolugáo da doenga, o doente hiperventila para compensar a hi-poxia, podendo apresentar um padráo respiratorio e um morfotipo que se podem confundir com os de um pink puffer. O estado nutricional do doente com IPF avanzada é o resultado náo só do elevado consumo calórico (devido aumento do trabalho respiratorio), mas também da malabsorgáo provocada pela congestáo venosa gastrintestinal (a chamada "caquexia cardíaca", devido a in-suficiéncia cardíaca direita)11. O lúpus pernio e o eritema nodoso apon-tam para a sarcoidose11. Há que procurar sinais que nos apontem para conectivites, como a esclerodactilia, a escle-rodermia proximal, as telangiectasias, a calcinose, ou evidéncia clínica de artropatias ou de miopatias11.

Radiografía do tórax

O padráo mais frequente é o do aparecimen-to de hipotransparéncias reticulares ou reti-culo-nodulares11.

Náo se visualizam adenomegalias mediastí-nicas na IPF, pelo que o seu surgimento deve alertar o clínico para a existéncia de uma eventual neoplasia do pulmáo, linfoma ou sarcoidose. A presenta de derrame pleural aponta para outras patologias, como a artri-te reumatóide, o lúpus ou a asbestose. A car-diomegalia sugere descompensagáo cardíaca esquerda, isoladamente ou associada em doente com IPF e hipóxia grave, ou insufi-ciéncia cardíaca direita por doenga vascular pulmonar; a proeminéncia das artérias pulmonares sugere hipertensáo pulmonar11.

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No entanto, uma radiografía do tórax sem alteragoes nao excluí PII, pois cerca de 10% dos doentes com confirmagao histológica tem radiografías sem alteragoes11.

TAC do tórax

Nas PII, surgem hipotransparencias reticulares, com ou sem favo de mel, aos quais se

pode juntar vidro despolido em maior ou

menor grau .

Tipicamente, a IPF aparece com um padrao reticular formando uma rede de li-nhas densas delimitando espagos micro-quísticos ("favo de mel"), com vidro despolido escasso, de localizagao predominantemente bibasal e subpleural; contudo, na realidade, qualquer PII avangada pode manifestar "favo de mel"; a presenga de vidro despolido sugere situagoes potenci-almente reversíveis (Fig. 1)11. Pode haver ainda bronquiectasias ou bronquiolectasias de tracgao (Fig. 1)4. Este padrao obriga ao diagnóstico diferencial com outras patologias (Quadro I)4.

O aparecimento de um padrao extenso de vidro despolido com distribuigao periférica basal, subpleural e simétrica, por vezes com condensagao associada, aponta para a NSIP (Fig. 2), mas pode sugerir também outras si-tuagoes (Quadro I)4.

Na RBILD, a TAC de tórax apresenta um padrao difuso de espessamento das paredes bronquicas, com nódulos centrilobulares e opacidades em vidro despolido em mosaico (Fig. 3); há que fazer diagnóstico diferencial com outras entidades (Quadro I)4. A DIP pode apresentar vidro despolido e espessamento reticular nas zonas mais inferiores, com predominancia periférica (Fig. 4), padrao esse que pode sugerir outros diagnósticos (Quadro I)4.

Quadro I - Diagnóstico diferencial dos vários padrôes histológicos

Padrao na TAC

Diagnóstico diferencial

Asbestose Colagenoses

Sugerindo IPF Pneumonites de hipersensibilidade Sarcoidose PII avançada

IPF DIP COP

Pneumonie de hipersensibilidade

Sugerindo NSIP

Su erindo DIP Pneumonite de hipersensibilidade ^ Sarcoidose

Pneumonia a Pneumocystis jirovecii

Sugerindo RBILD NSIP

Pneumonite de hipersensibilidade

NSIP Infecgäo Vasculite Sugerindo COP Sarcoidose

Carcinoma bronquiolo-alveolar Linfoma

Pneumonia eosinófila

Sarcoidose

Sugerindo LIP Carcinoma linfangitico

Histiocitose de células de Langerhans

Sugerindo AIP Edema hidrostático

Pneumonia

Pneumonia eosinofílica aguda

Adaptado de4. Siglas: AIP - acute interstitial pneumonia (pneumonia intersticial aguda); ARDS - acute respiratory distress syndrome (sindroma de dificuldade respiratória aguda); COP - cryptogenic organising pneumonia (pneumonia organizativa criptogénica); DIP - desquamative interstitial pneumonia (pneumonia intersticial des-camativa); IPF - idiopathic pulmonar fibrosis (fibrose pulmonar idiopática); LIP - lymphocytic interstitial pneumonia (pneumonia intersticial linfóide); NSIP - non-specific interstitial pneumonia (pneumonia intersticial nao específica); PII - pneumonia intersticial idiopática; RBILD - respiratory bronchiolitis- interstitial lung disease (bron-quiolite respiratória com doença do interstício pulmonar).

A presença de consolidaçao em mosaico com ou sem nódulos, com disposiçao subpleural ou peribrônquica (Fig. S), aponta nao só para

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Fig. 1

Fig. 4

Fig. 3

a COP, mas também para outras situagoes (Quadro I)4.

A sarcoidose, o carcinoma linfangitico e a histiocitose de células de Langerhans fa-zem diagnóstico diferencial com a LIP, apresentando um padrao difuso de nódu-los centrilobulares, com espessamento septal e broncovascular e quistos de parede fina (Quadro I)4.

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Um padrao difuso de consolidaçao e de vidro despolido, por vezes com bronquiecta-sias de tracçao numa fase avançada, aponta para AIP, ARDS, edema hidrostático, pneumonia ou pneumonia eosinofilica aguda (Quadro I)4.

Na TAC de tórax de alta resoluçao, ao con-trário do que se passa na radiografía do tórax, o achado de adenomegalias mediastini-cas é comum (embora sem grande expressao), podendo aparecer em qualquer das PII11.

O aparecimento de derrame ou espessamento pleural na TAC sugere, tal como na radiografía do tórax, outros diagnósticos. De uma forma geral, a TAC de tórax detecta mais frequentemente doença e correlaciona--se mais com a histologia do que a radiografía do tórax. No entanto, há que ter em conta que a TAC pode também simular doença, dando origem a falsos positivos, sobretudo através do efeito gravitacional sobre a dis-tribuiçao pulmonar de sangue e água. Esta confusao ocorre sobretudo em relaçao à hi-pótese de IPF precoce, na qual pode haver apenas um aumento da atenuaçao na regiao subpleural posterior e inferior11.

Análises laboratoriais

Sao úteis, sobretudo na exclusao de outros diagnósticos.

O achado de policitemia ou de hipergama-globulinemia é frequente na IPF11. É relativamente comum a elevaçao da VS. No entanto, o seu grau é importante, visto que, se discreto, pode apontar para IPF, mas, se marcado, sugere outro tipo de patologia como infecçao, neoplasia, conectivite ou COP4. O aparecimento de neutrofilia leva-nos a suspeitar de infecçao, mas pode surgir também como efeito da corticoterapia ou ainda

no contexto de uma COP4. Nesta patologia poderá haver ainda um aumento da PCR4. Niveis elevados de factor reumatóide ou de anticorpos antinucleares podem surgir no contexto de conectivites, mas cerca de 30 % dos doentes com IPF apresentam estes achados analíticos. O aparecimento de anticorpos anti-SLC 70 e de anti-Jo 1 sugerem esclerose sistémica e polidermatomiosite, respectiva-

mente11.

O aparecimento de precipitinas (de aves, fungos, etc.) ajuda-nos no diagnóstico diferencial, apontando para pneumonite de hiper-sensibilidade e excluindo PII11.

Estudo funcional respiratório

O padrao mais típico é o restritivo, com re-duçao dos volumes espirométricos, capaci-dade pulmonar total, volume residual e compliance pulmonar11. Este padrao aparece sobretudo na IPF e na DIP11. No entanto, a existéncia de uma componente obstrutiva nao exclui PII, antes pelo contrário: Pode surgir na RBILD, associada ao padrao restritivo4. Na COP, o aparecimento de um padrao misto é raro, pensando-se que a obs-truçao resulta de tabagismo associado4. A diminuiçao dos volumes pulmonares e da DLCO, bem como o surgimento de hipoxemia com hipocápnia, ajuda no diagnóstico, embora estas alteraçoes nao sejam exclusivas da PII. A preservaçao dos volumes pulmonares nao exclui doença, pois pode surgir nas PII asso-ciadas a enfisema pulmonar, havendo, neste caso, uma diminuiçao marcada da DLCO11. A determinaçao da diminuiçao da DLCO com o exercicio é o dado que melhor se correlaciona com a extensao da doença11. A hipercáp-nia é rara e aparece no doente terminal11. A diminuiçao da DLCO pode anteceder as alte-raçoes do volume pulmonar19.

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Lavado broncoalveolar (LBA)

Devido a sua baixa especificidade, o LBA tem pouca utilidade no diagnóstico, sendo mais útil na exclusáo de outras patologías. No entanto, há alguns padroes que poderáo sugerir determinadas entidades que se incluem nas PII11. O predominio de neutrófilos pode aparecer na IPF, na AIP, mas também nas colagenoses e na sarcoidose, entre outras11. Este predominio ocorre em 70 a 90 % dos casos de IPF, mas em 40 a 60 % dos casos há um aumento concomitante dos eosinófilos e em 10 a 20% soma-se ainda um aumento de linfócitos11. Nas pneumonias eosinófilas crónicas, na doenga de Churg-Strauss e nas sindromas hipereosinofí-licas, existem maioritariamente eosinófilos11. Um LBA com linfócitos aponta para NSIP, sarcoidose, pneumonite de hipersensibilidade ou silicose, entre outras11. A presenta de linfócitos num LBA deve estimular a firmeza na procura da etiologia e na agressividade terapéutica, visto ter melhor prognóstico do que quan-do houver predominio de neutrófilos11. A existéncia de mais de um tipo de células num padráo misto pode aparecer na COP, na DIP e nas colagenoses11.

Macrófagos anormais, muitas vezes com in-clusoes pigmentares, aparecem em entidades como a pneumonite de hipersensibilidade, a proteinose alveolar e a hemorragia alveolar, bem como na RBILD, com quem se podem confUndir11.

Histología

A histologia é extremamente útil no diagnóstico, sobretudo se as amostras permitirem uma pesquisa capaz de determinados padroes, pelo que, de uma forma geral, é man-datória a biópsia cirúrgica ou toracoscópica. Assim, a existéncia, numa amostra, de lesoes em estádios temporais variados, aponta para um padrao de UIP, sugerindo uma IPF (Quadro II)4. Na DIP, na RBILD, na AIP e na NSIP, as amostras sao mais homogéneas15. Na IPF, existe fibrose pulmonar pronunciada, com um padrao em mosaico; a extensao da fibrose é variável na NSIP, na DIP e na RBILD. A fibrose aparece apenas na fase fi-brótica da AIP, envolvendo os septos alveolares e, em 1/3 dos casos, as vias aéreas; na primeira fase, chamada exsudativa, existe apenas edema e formagao de membranas hiali-

Quadro II - Diagnóstico diferencial dos vários padröes histológicos

Histologia Etiologia

Colagenoses

Pneumonite por toxlcidade por fármacos Pneumonite de hipersensibilidade crónica UIP Asbestose

Síndrome de Hermansky-Pudlak Fibrose pulmonar familiar idiopátlca IPF (i.e., Idiopátlca com histologia de UIP)

Colagenoses

Pneumonite por toxicidade a fármacos Pneumonite de hipersensibilidade Infecgáo

Imunodeficlénclas, ¡ncluindo a SIDA NSIP (i.e., Idiopátlca com histologia de NSIP)

(continua)

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Quadro II - Diagnóstico diferencial dos vários padröes histológicos (continuado)

Histología

Etiologia

Pneumonias eosinofilicas

Hemorragia cronica

Hemosiderose

Doenga veno-oclusiva

DIP (i.e., idiopatica com histologia de DIP)

NSIP DIP

Bronquiolite

RBILD (i.e., ¡diopática com histologia de RBILD)

DAD organizada

Pneumonia organizada

Obstrugáo brónquica com organizagáo distal

Reacgóes a fármacos, fumos e substáncias tóxicas

Colagenoses

Pneumonite de hipersensibilidade Pneumonias eosinofilicas Doengas inflamatorias do intestino

Reacgóes de reparagáo de abcessos e da granulomatose de Wegener Neoplasias

COP (i.e., ¡diopática com histologia de OP)

Pneumonia a Pneumocystis jirovecii Hepatite B

Infecgäo pelo virus de Epstein-Barr

Colagenoses (sobretudo a síndrome de Sjögren, a artrite reumatóide e o lupus

erltematoso disseminado) SIDA

Anemia hemolítica autoimune Mlastenia gravis Anemia perniciosa Tiroidlte de Hashimoto Hepatite crónica activa Cirrose biliar primária

Lesäo pulmonar por fármacos ou substáncias tóxicas

LIP (i.e., ¡diopática com histologia de LIP)_

Pneumonia a Pneumocystis jirovecii

Infecgäo a CMV

Colagenoses

Pneumonite por toxicidade á fármacos

Inalagáo de substáncias tóxicas

Urémia

Sépsis

Choque

Trauma

Lesáo pulmonar relacionada com as transfusóes AIP (I.e., ¡diopática com histología de DAD)

Adaptado de 4. Siglas: AIP - acute interstitial pneumonia (pneumonia intersticial aguda); COP - cryptogenic organising pneumonia (pneumonia organizativa criptogénica); DAD - diffuse alveolar damage (lesao alveolar difusa); DIP - desquamative interstitial pneumonia (pneumonia intersticial descamativa); IPF - idiopathic pulmonar fibrosis (fibrose pulmonar idiopática); LIP - lymphocytic interstitial pneumonia (pneumonia intersticial linfóide); NSIP - non-specific interstitial pneumonia (pneumonia intersticial nao específica); OP - organising pneumonia (pneumonia organizativa); RBILD - respiratory bronchiolitis- interstitial lung disease (bronquiolite respiratória com doenga do intersticio pulmonar); SIDA - síndroma de imunodeficiéncia adquirida; UIP - usual interstitial pneumonia (pneumonia intersticial comum).

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nas e, na fase seguinte, denominada pro-liferativa, há predominantemente proliferagáo de pneumócitos tipo 2. Na DIP, a distribuido da fibrose é mais difusa, com um padráo peribronquiolar associado a hiperplasia do epitélio peribronquico4, enquanto na RBILD tem uma distribuido peribronquiolar ligeira4. O aparecimento de favo de mel exuberante é um marco da IPF, permitindo distingui-la da NSIP, onde o favo de mel é raro, e da DIP, da RBILD e da AIP, onde náo existe15. O padráo histológico de NSIP é caracterizado pela presenta de graus variados de inflamado ou de fibrose, com distribuido homogénea pelo intersticio, com infiltrado de mononucleares nos septos; o "favo de mel" é um padráo que raramente aparece4. Este padráo aparece na NSIP idiopática, mas tam-bém noutras entidades (Quadro II)4. Os macrófagos intra-alveolares aparecem, sobretudo, na DIP e na RBILD, com uma distribuido mais difusa naquela e mais peri-bronquiolar nesta. Ocasionalmente, aparece com uma distribuido focal na IPF, ou em mosaico na NSIP. Náo aparecem na AIP15. A biópsia pulmonar na DIP apresenta uma acumulado intra-alveolar difusa de macró-fagos, por vezes com predominio bronquio-lar respiratório, com espessamento ligeiro a moderado das paredes alveolares, com um componente fibroso que apresenta todo o mesmo grau de actividade18. Visto que mui-tos doentes com PII sáo ou foram fumadores, um padráo histológico de DIP implica fazer diagnóstico diferencial com outras patologias (Quadro II)4.

A RBILD exibe uma histologia com um en-volvimento dos bronquiolos respiratórios, dos canais alveolares e dos espatos alveolares peribronquicos por rolhoes de macrófagos com pigmentado acastanhada, acompanha-

dos de infiltrado submucosa e peribronquiolar de linfócitos e histiócitos4. Este padrao exige o diagnóstico diferencial com outras situagoes (Quadro II)4 A COP apresenta um padrao histológico de pneumonia organizativa, i.e., rolhoes de te-cido de granulado nos espagos aéreos distais e inflamagao crónica dos alvéolos envolventes4. Este padrao histológico implica fazer diagnóstico diferencial com várias outras entidades (Quadro II)4.

A histologia da LIP contém bainhas monótonas de células linfoplasmocitárias, com acu-mulagao de linfócitos nos alvéolos, forma-gao de agregados linfóides, hiperplasia dos pneumócitos tipo 2 e formagao de granulomas nao caseosos4. Faz-se diagnóstico diferencial com múltiplas situagoes (Quadro II)4. O padrao de "lesao alveolar difusa" (DAD) pode aparecer numa de tres fases: exsudativa, proliferativa e fibrótica. Qualquer delas aparece, quer na AIP, quer em outras entidades, todas potenciais causas de ARDS (Quadro II)4 Ocasionalmente, surgem focos de membranas hialinas na AIP, o que nao acontece na IPF, na NSIP, na DIP ou na RBILD4. Apesar da importancia de a obtengao de material histológico ser enorme para o diagnóstico, a taxa de realizagao de biópsias nas PII é baixa. Existem algumas razoes para que isto ocorra. Trata-se de um método invasivo, por vezes realizado em doentes muito idosos e/ / ou fragilizados, o que pesa na decisao do clínico em nao a fazer. Outro problema que se coloca é o da falta de confianga no resultado histológico, sobretudo em centros onde o número de doentes com este grupo de patologias é extremamente baixo. Outra limita-gao, ainda, é a falsa crenga de que o resultado da histologia nao vai alterar a abordagem terapéutica do doente (Quadro III)4.

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Quadro III - Causas da baixa taxa de obtengao de biópsias

Falta de confianga nos resultados da histología Crenga de que a histología nao alterará a abordagem

No entanto, existem vários factores que deve-riam incentivar o clínico na decisáo de insistir na obtengáo de biópsias cirúrgicas nestes doentes. O facto de se obter um diagnóstico mais fundamentado permite que sejam tomadas decisoes mais bem informadas, permitindo assumir com mais seguranza os riscos dos efeitos adversos da terapéutica perante um prognóstico potencial-mente favorável. Por outro lado, a histologia tem implicares na eventual documentado de patologias de exposigáo profissional, permitindo náo só a obtengáo de compensares financei-ras, como também tendo um grande impacto em termos de saúde pública, com a implemen-tagáo de medidas de protecgáo dos colegas de trabalho do doente (Quadro IV)4.

Quadro IV - Beneficios da biópsia cirúrgica Permitir diagnóstico fundamentado = decisoes mais Assumir riscos dos efeitos adversos da terapéutica

Particularidades dos vários tipos de pneumonias intersticiais idiopáticas

É a causa mais comum de PII1,8,2, sendo uma das entidades que apresenta o pior prognóstico.

O cálculo da sua incidéncia e prevaléncia é impreciso, devido sobretudo a existéncia de casos de UIP náo idiopática. Estima-se que a incidéncia varie entre 7 a 11 casos por 100 000 habitantes e a prevaléncia, entre 13 a 20 casos por 100 000 ou entre 10 a 200, de acordo com os autores19,20. Há uma predominancia no sexo masculino, ocorrendo mais frequentemente entre os 40 e os 70 anos18. Tem uma distribuido ubiquitária, sem predilecto racial19,20.

Admite-se que a IPF tenha como factores de risco o tabaco, alguns fármacos (como os antidepressivos), a aspiragáo crónica secun-dária ao refluxo gastroesofágico, factores ambientais (como a exposigáo a poeiras de metais ou de madeiras), agentes infecciosos (sáo implicados o vírus de Epstein-Barr, o vírus influenza, o citomegalovírus e o vírus da hepatite C, entre outros) ou que haja uma predisposigáo genética19. Existe a descrigáo de casos de IPF familiar, de transmissáo au-tossómica dominante e penetrancia variável, sem uma associagáo clara com HLA19. Al-guns investigadores sugerem a ligagáo entre os alelos da IPF e a inibigáo da alfa 1-anti-tripsina no cromossoma 1419. A tomografia axial computadorizada de alta resolugáo (TAC AR) apresenta, tipicamente, alteragoes reticulares bibasais subpleurais, com grau variável mas limitado de vidro des-polido; nas áreas mais comprometidas, pode haver bronquiectasias de tracgáo e zonas de "favo de mel". Em 90 % dos casos, uma TAC AR típica permite fazer o diagnóstico seguro de IPF, mas apenas 2/3 dos diagnósticos histológicos de UIP tiveram, previamente, aspectos sugestivos no estudo tomográfico, i.e., 1/3 das IPF náo sáo diagnosticadas, residindo aqui a importancia da abordagem invasiva3.

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A IPF apresenta um padrao histológico de UIP que se caracteriza por mostrar aspectos de favo de mel a alternar com áreas poupa-das; existem áreas fibróticas variando em ida-de e actividade; o característico achado de focos de fibroblastos corresponde a zonas de lesao alveolar recente3. Para que se consiga fazer correctamente o diagnóstico histológico, é importante que as amostras sejam colhidas por métodos invasivos (cirurgia ou toracoscopia), de modo a permitir a colheita de fragmentos em mais do que um lobo, confirmando ou excluindo a existéncia de lesoes variando em idade e actividade4. O consenso internacional definiu um conjunto de critérios a aplicar quando nao seja possível fazer uma abordagem invasiva de casos sus-peitos21. Os quatro critérios major sao: 1) ex-clusao de outras causas conhecidas de doen-ga do interstício pulmonar; 2) alteragoes nas provas funcionais, destacando-se a detecgao de um padrao restritivo e de diminuigao da difusao do monóxido de carbono (DLCO); 3) alteragoes na TAC AR, com padrao reticular bibasal com vidro despolido mínimo; e 4) alteragoes patológicas que permitam excluir outros diagnósticos, quer através da histologia, quer através do lavado broncoalveolar (LBA). Os quatro critérios minor sao: 1) idade superior a 50 anos; 2) início insidioso de disp-neia de esforgo sem outra causa aparente; 3) alteragoes clínicas com mais de trés meses de evolugao; e 4) crepitagoes bibasais tipo "vel-cro" a auscultagao. O diagnóstico é feito pela presenga de todos os critérios major e de pelo menos trés critérios minor21.

Segundo a classificagao de consenso de 2002, deve ser considerada uma entidade provisó-ria (e assim continua), pois está deficiente-

mente caracterizada do ponto de vista clínico e radiológico. Nao se deve confundir, contudo, com pneumonia intersticial nao classificada, que é um pequeno grupo onde se encaixam os casos que nao se incluam em nenhuma outra entidade aceite na actual clas-sificaçao4.

A NSIP predomina no sexo feminino, afectando pessoas mais jovens do que a IPF18. Habitualmente tem um início insidioso, com tosse e dispneia com duraçao de meses a

anos ' .

A radiografía do tórax mostra-nos, mais típicamente, um reforço reticular nas zonas mais inferiores da imagem parenquimatosa4. A TAC AR apresenta zonas de vidro despo-lido extenso, bilateral, com distribuiçao simétrica, mas sem um predominio basal e/ / ou periférico4, com favo de mel ausente ou pouco exuberante, fazendo deste exame um instrumento útil no diagnóstico diferencial com a IPF, podendo, muitas vezes, evitar uma abordagem cirúrgica22. Apresenta um padrao de NSIP, caracterizado por ter graus variados de inflamaçao ou de fibrose, com distribuiçao homogénea pelo interstício, com infiltraçao de mononuclea-res nos septos; o "favo de mel" é um padrao que raramente aparece4.

RBILD/DIP, uma polémica

Nao é consensual se sao duas entidades diferentes ou uma única entidade. Alguns autores apontam semelhanças histológicas para afirmar que sao a mesma entidade; outros para que a DIP seja um subtipo dentro da RBILD, ou ainda que alguns casos anteriormente descritos como DIP sejam na realidade RBILD4.

Em individuos fumadores, o tabagismo provoca a acumulaçao de macrófagos pigmen-

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tados nos lumina dos bronquíolos respiratorios de primeira e segunda ordem sem que haja repercussáo clínica: é a chamada bron-quiolite respiratoria (RB). Esta parece fazer parte de um espectro que inclui também a RBILD e a DIP. Neste contexto, o surgimen-to de manifestares clínicas e alterares nas provas de fungáo respiratoria e nos exames imagiológicos corresponde já ao envolvimen-to adicional do interstício, configurando a RBILD. A DIP é considerada histologicamente como uma forma mais extensa de RBILD, com os macrófagos pigmentares a preencher difusamente os alvéolos em áreas mais extensas de pulmáo; no entanto, estas entidades diferem na apresentagáo clínica, na imagiologia e no prognóstico4.

Trata-se de uma PII típica de fumadores actuais ou antigos de qualquer idade18,19, que apresentam tosse e dispneia de esforgo18. A TAC AR mostra um padráo reticular ou nodular difuso, com vidro despolido extenso mas sem predomínio de localizagáo4. As provas funcionais respiratorias mostram um padráo misto obstrutivo-restritivo14. A microscopia com pequena resolugáo su-gere haver um padráo retalhado de predomínio bronquiolocentrico. Em maiores re-solugoes, nota-se um envolvimento dos bronquíolos respiratorios, dos canais alveolares e dos espagos alveolares peribronquicos por rolhoes de macrofagos com pigmenta-gáo acastanhada acompanhados de infiltra-gáo submucosa e peribronquiolar de linfoci-tos e histiocitos. É a existencia de algum espessamento septal, a hiperplasia do epité-lio e a presenga de macrofagos pigmentados intraluminais que fazem com que a RBILD se confunda com a DIP4.

É uma entidade rara (< 3% doengas do intersticio), típica dos fUmadores nas 4.a e 5.a décadas de vida18,19 que manifestam dispneia e tosse subagudas (com evolugáo em sema-

nas a meses)18,19.

A radiografía do tórax pode ser normal em até 20 % dos casos. A TAC de tórax apre-senta, habitualmente, um padráo em vidro despolido nos tergos médio e inferior4. Histologicamente apresenta uma acumulagáo intra-alveolar difusa de macrófagos, por ve-zes com predominio bronquiolar respirató-rio. Existe um espessamento ligeiro a moderado das paredes alveolares, com um componente fibroso que apresenta todo o mesmo grau de actividade4. Visto náo haver, de facto, descamagáo, alguns autores propu-seram que se alterasse o nome para pneumonia macrofágica alveolar. No entanto, a classificagáo do Consenso de 2002 resolveu manter o nome consagrado pelo uso4. Na terapéutica da DIP, além da cessagáo ta-bágica, é necessário associar corticoterapia.

Surge geralmente em doentes por volta da 5.a e 6.a décadas de vida; náo apresenta predominio de género19.

Cerca de 2/5 dos doentes apresenta tosse, febre, mal-estar, fadiga ou perda de peso; em 3/4 dos doentes, os sintomas tém uma du-ragáo inferior a 2 meses19. Ao exame objecti-vo destacam-se crepitagoes inspiratórias19. A TAC AR revela consolidagáo em mosaico das vias aéreas, vidro despolido extenso, for-magáo de pequenas opacidades nodulares e espessamento/ dilatagáo dos bronquíolos com predominio basal ou periférico 4. É importante estar alerta para a necessidade de se colocar a hipótese de COP perante um

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quadro de "pneumonía" sem resposta a an-tibioterapia.

As provas de fungáo respiratoria mostram um padráo restritivo ligeiro a moderado; a presenta de obstrugáo associada é rara e é consequencia de tabagismo23. Exibe um padráo de pneumonia organizativa (organi%ingpneumonia: OP): dá-se uma pro-liferagáo de tecido de granulado ao nível das pequenas vias aéreas e canais alveolares, a qual se associa inflamado crónica dos alvéolos envolventes4.

Apesar de aceite na classificagáo de consenso de 2002, trata-se de uma entidade polémica, visto que, na forma idiopática, é extremamente rara. Manifesta-se, sobretudo através de sintomas constitucionais: febre, perda de peso, toracalgia e artralgias. As formas se-cundárias aparecem, sobretudo, através da clínica da doenga de base i.e.: artrite reuma-tóide, a síndroma de Sjogren, a hepatite crónica activa, a tiroidite de Hashimoto, o lúpus eritematoso disseminado e a síndroma de imunodeficiencia adquirida4. Os achados imagiológicos sáo inespecíficos, surgindo sobretudo sob um padráo misto alveolar-intersticial bilateral18. Se a estes se associar derrame pleural ou adenopatias me-diastínicas, há que pensar no linfoma de bai-xo grau18.

A microscopia mostra bainhas de células lin-foplasmocitárias que se estendem pelo inters-tício, quer sob a forma de linfócitos dispersos pelos alvéolos, quer sob a forma de agregados18. Em estudos de rotina, é difícil distinguir a LIP dos linfomas MALT de células B de baixo grau4, pelo que se torna fundamental o uso de técnicas de imuno-histo-química e de análise molecular para fazer o

diagnóstico diferencial, pelo que, ao contrá-rio do que se pensava, apenas um pequeno grupo de LIP progride verdadeiramente para linfoma.

É mais frequente por volta dos 50 anos18. Ao contrário das restantes entidades que fa-zem parte das PII, a AIP é uma entidade com manifestares mais agudas, com um início de sintomas que surge cerca de uma a qua-tro semanas antes do diagnóstico24. O doen-te aparece com uma dispneia e polipneia graves, que leva rapidamente a uma insuficiencia respiratória parcial grave necessitando de ventilado mecánica: trata-se de um "ARDS"

idiopático24.

A TAC AR mostra-nos um padráo em vidro despolido com uma distribuido "em reta-lhos", com consolidado bilateral subpleu-ral18.

Aparece com um padráo de "lesáo alveolar difusa" (diffuse alveolar damage: DAD), que pode aparecer numa de tres fases: exsudativa, com edema, formado de membranas hialinas e inflamado aguda intersticial; proliferati-va, com hiperplasia dos pneumócitos tipo 2; e fibrótica, com fibrose organizativa dos septos alveolares18. O aspecto histológico manifiesta a resposta fibroproliferativa difusa a lesoes pulmonares síncronas recentes18.

Abordagem terapéutica das pneumonias intersticiais idiopáticas

A IPF náo entra em remissáo espontánea. Estudos clínicos mais recentes identificaram uma sobrevida média de 2 a 4 anos18. Até agora náo existe uma evidencia suficiente-

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mente forte de que qualquer terapéutica me-lhore a sobrevivéncia ou a qualidade de vida dos doentes com IPF18. No entanto, a perspectiva de que possa haver alguma melhoria com a terapéutica tem encorajado os médicos a tratar estes doentes. Dado o sucesso limitado da terapéutica actualmente disponível, os beneficios desta tém de ser sempre avaliados em fungáo nao apenas da sua eficácia, mas também dos efeitos adversos, cuja ocorréncia náo é desprezível.

1) Instituigao e monitorizagao da terapéutica

a) Inicio da terapéutica18

Ainda náo foi definido com seguranza o momento ideal para a instituido da terapéutica. Segundo o consenso obtido em 1999 entre a ATS e a ERS aceita-se que este momento deva ser o mais precoce possível, de modo a obterem-se os níveis mais elevados de resposta, i.e., antes do estabelecimento de fibrose irreversível.

Os factores que indicam uma melhor sobrevida sáo:

— Idade inferior a 50 anos;

— Sexo feminino;

— Período sintomático inferior a um ano e com fundo respiratoria relativamente preservada;

— Presenta de padráo em vidro despolido na TAC de alta resolugáo;

— Lavado broncoalveolar com percentagem elevada de linfócitos (20 a 25%);

— estabilizado ou melhoria da doenga nos trés a seis meses após instituido da terapéutica.

Enquanto náo entrarem na prática clínica fármacos mais eficazes (nomeadamente com efei-

to anti-fibrótico), sugere-se a instituido de terapéutica combinada com corticóides e aza-tioprina ou corticóides e ciclofosfamida.

Segundo o consenso ATS/ERS, propoe--se o seguinte esquema de cada um dos fármacos:

- Corticóides (prednisolona ou equivalente):

i) Primeiras quatro semanas:

Administrado de 0,5 mg/kg/ dia (peso ideal)

ii) Oito semanas seguintes:

Administrado de 0,25 mg/kg/dia (peso ideal)

iii) Nas semanas seguintes:

Desmame até 0,125 mg/kg/dia (peso ideal) ou 0,25 mg/kg (peso ideal) em dias alternados.

- Azatioprina:

i) Dose inicial:

Administrado de 25 a 50 mg/ dia

ii) Semanal ou quinzenalmente:

Elevado da dose diária em 25 mg/dia em cada etapa

iii) Dose de manutengao:

Objectivo-alvo: 2 a 3 mg/kg/dia (peso ideal), atingindo, no máximo, 150 mg/ dia.

- Ciclofosfamida:

i) Dose inicial:

Administrado de 25 a 50 mg/ dia

ii) Semanal ou quinzenalmente:

Elevado da dose diária em 25 mg/dia em cada etapa

iii) Dose de manutengao:

Objectivo-alvo: 2 mg/kg/dia (peso ideal), atingindo, no máximo, 150 mg/ dia.

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b) Avaliagáo da resposta e terapéutica de manutengáo 18

Sao necessários pelo menos tres meses de terapéutica para que se consiga objectivar a sua resposta, pelo que, na auséncia de complicares ou efeitos adversos significativos, se deve manter até aos seis meses, fazendo--se nesta altura a avaliagao da resposta (vide monitorizagáo).

— Avaliagao aos seis meses após o inicio da terapéutica:

i) Estabilidade ou melhoria:

Deve manter-se a terapéutica em curso nas mesmas doses

ii) Agravamento:

Deve optar-se por um dos seguintes passos:

— Interromper a terapéutica;

— Manter os corticóides nas mesmas doses e mudar de imunossupressor;

— Iniciar fármacos alternativos;

— Se preencher critérios (exemplo, idade), propor transplante pulmonar.

— Avaliagao aos do%e meses após o inicio da terapéutica:

i) Estabilidade ou melhoria:

Deve manter-se a terapéutica em curso nas mesmas doses

ii) Agravamento:

Deve optar-se por um dos seguintes passos:

— Interromper a terapéutica;

— Iniciar fármacos alternativos;

— Propor para transplante pulmonar.

— Avaliafáo aos de%oito meses após o inicio da terapéutica:

Deve avaliar-se a resposta e a tolerancia do doente a terapéutica, recomendando--se a continuagao da mesma ad vitam apenas se se objectivar estabilidade ou me-lhoria.

c) Critérios de melhoria, de estabilidade e de agravamento 18

— Melhoria:

Define-se melhoria como a verificagao de dois ou mais das seguintes premissas:

— Diminuigao dos sintomas (aumento da tolerancia ao esforgo ou diminuigao da gravidade e frequéncia da tosse);

— Diminuigao da intensidade das alteragoes imagiológicas;

— Melhoria funcional, traduzida por duas ou mais das seguintes:

i) Elevagao de mais de 10% (ou mais de 200 mL) da TLC ou VC;

ii) elevagao de mais de 15% (ou mais de 3 mL/min/mmHg) da DLCO;

iii) normalizagao ou melhoria da SO2 (elevagao de mais de 4%) ou da PaO2 (elevagao de mais de 4mmHg) na ergometria.

— Estabilidade:

Verificagao, com um intervalo de trés a seis meses, de dois ou mais dos seguintes:

— Variagao da TLC ou da VC inferior a 10% (ou a 200 mL);

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— Variagáo da DLCO inferior a 15% (ou a 3 mL/min/mmHg);

— Variagáo da SO2 inferior a 4% ou da PaO2 inferior a 4 mmHg;

Define-se agravamento quando, após seis

meses de terapéutica, ocorre:

— Agravamento da dispneia e da tosse;

— Aumento do atingimento do parénqui-ma na radiografía ou na TAC de tórax, sobretudo se associado ao aparecimen-to de padráo em favo de mel ou sinais de hipertensáo pulmonar;

— Agravamento de dois ou mais dos se-guintes parámetros funcionais:

— Diminuigáo de mais de 10% (ou mais de 200 mL) da TLC ou da VC;

— Diminuigáo de mais de 15% (ou mais de 3 mL/min/mmHg) da DLCO;

— Diminuigáo de mais de 4% da SO2 ou aumento de mais de 4 mmHg da dife-renga alvéolo-arterial de O2 em repou-so ou durante ergometria.

2) Monitorizagao dos efeitos adversos

da terapéutica18

A corticoterapia é geralmente bem tolerada; porém, os efeitos adversos sáo comuns e po-tencialmente incapacitantes: podem ocorrer úlcera péptica, cataratas, glaucoma, hipertensáo, alteragoes endócrino-metabólicas (obe-sidade central, facies de lua-cheia, irregularidades menstruais, impoténcia, hiperglicemia, hipocaliemia, alcalose metabólica, insuficién-cia supra-renal), osteoporose, necrose assép-tica do colo do fémur e miopatia. Esta última pode comprometer a eficácia da terapéutica,

ao afectar o normal funcionamento do diafragma e dos músculos intercostais. Como os corticóides podem suprimir a resposta imune aos testes cutáneos (nomeadamente ao teste da tuberculina), é aconselhável executarem-se estes testes antes do inicio da terapéutica. É aconselhável fazer-se a profilaxia da tuberculose com isoniazida, sobretudo em doentes com teste da tuberculina positivo ou em individuos residentes em zonas endémicas (ex: Portugal) e, de modo particular, em doentes submetidos a mais de 15 mg de prednisolona (ou dose equivalente) por dia durante mais de trés semanas.

Dos imunossupressores, a azatioprina é menos tóxica, induz menos lesáo vesical e é menos oncogénica do que a ciclofosfamida. Na presenga de leucopenia (valores inferiores a 4000/mm3) ou de trombocitopenia (valores inferiores a 100 000/mm3), a dose de imunossupressores deverá ser diminuida em 50% até a recuperagáo da situagáo, o que requer avalia-gáo analítica semanal. Se náo houver recuperagáo, a terapéutica deverá ser completamente interrompida até a melhoria. Nos doentes sob terapéutica com azatioprina, deve fazer--se uma avaliagáo analítica mensal da lungáo hepática, devendo reduzir-se a dose se houver uma elevagáo de mais de trés vezes das transaminases. Nos doentes medicados com ciclofosfamida, é fundamental garantir uma diurese forgada através do reforgo hidrico, devendo fazer-se uma avaliagáo mensal da presenga de hematúria, de modo a prevenir o apa-recimento de cistite hemorrágica.

3) Outros fármacos

Existem outros fármacos propostos para o tra-tamento da IPF. A ciclosporina A apresenta respostas esporádicas e raramente sustentadas,

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com uma toxicidade elevada. O metrotexato apresenta toxicidade pulmonar, havendo pou-cos estudos que suportem a sua utilizaçâo na IPF. O clorambucil apresenta toxicidades gas-trintestinal e medular significativas, havendo também poucos estudos que apoiem a sua utilizaçâo. À colchicina faltam estudos controlados, mas parece apresentar uma eficácia sobrepo-nível à corticoterapia. A penicilamina apresenta poucos estudos, uma taxa elevada de efeitos adversos e toxicidade nâo desprezível. Vários fármacos antifibróticos, como o interferâo gama, o interferâo beta, a relaxina, a pirfenido-na, a halfuginona, a suramina e a prostraglandina E2 foram utilizados sem sucesso. Novos agentes como o glutatiâo, a taurina, a niacina, a N-acetilcisteína, os anticorpos anti-moléculas de adesâo ou outros fármacos que bloqueiem a expressâo ou a funçâo das moléculas de adesâo ainda nâo deram provas de eficácia18. Foi efectuado um estudo, aparentemente promissor, com a utilizaçâo de interferâo gama 1-B associado à prednisolona em bai-xas doses25. Contudo, estudos posteriores vieram contrariar as expectativas26,27. Para além do tratamento farmacológico dirigido à patologia, existem medidas paliativas a tomar em relaçâo a estes doentes, desta-cando-se a reabilitaçâo funcional respirató-ria, a oxigenoterapia domiciliaria e a admi-nistraçâo de antitússicos, de vasodilatadores e/ou de opióides18.

4) Transplante pulmonar

O transplante pulmonar é uma modalidade terapéutica que permite aos doentes com IPF, segundo a declaraçâo de consenso entre a ATS e a ERS, uma sobrevida de 50 a 60 % aos 5 anos, valores que estâo longe da realidade portuguesa18. A ATS propoe critérios para

a selecgáo de candidatos a transplantagáo pulmonar: existencia de doenga crónica sem mais alternativas terapéuticas; optimizado da terapéutica da base; sobrevida limitada; co-morbilidades tratadas optimamente; medidas preventivas completas; idades inferiores as seguintes: 55 anos para o transplante conjunto de coragáo e pulmáo; 60 anos: transplante pulmonar bilateral; e 65 anos: transplante pulmonar único. No entanto, devido sobretudo a escassez de dadores e a idade destes doentes (muitas vezes acima da aceite como critério para a sua prescrigáo), trata-se de um tratamento de difícil execugáo28.

A NSIP responde a corticoterapia na maio-ria dos doentes18.

A RBILD parece responder bem a cessagáo tabágica isolada, embora muitos doentes se-jam tratados com corticóides2.

Cerca de 65% dos doentes com DIP respon-dem a corticoterapia2.

A COP responde a corticoterapia em cerca de 2/3 dos doentes18.

Apesar do uso empírico de corticóides (baseado na ideia de que possa parar a evolugáo ou melhorar os sintomas), náo é claro o papel da terapéutica na evolugáo da doenga4.

A AIP, dada a sua gravidade, resposta du-vidosa a terapéutica específica e rapidez de

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evolugáo, implica que as únicas medidas que podem ser tomadas sáo as de suporte, como a ventilagáo mecánica, a corticote-rapia e a antibioterapia8. Olson e colegas consideram o oxigénio um factor a ter em conta no estudo da AIP grave a necessitar de ventilagáo mecánica e oxigenoterapia, visto que o oxigénio é uma causa conheci-da de DAD, e os doentes raramente fazem biópsia pulmonar antes da instituigáo des-ta terapéutica8.

Prognóstico das pneumonias intersticiais idiopáticas

A IPF apresenta uma sobrevida média de 2,8 anos, sendo porventura, dentro das pneumonias intersticiais idiopáticas, uma das entidades com pior prognóstico29.

O prognóstico é mais variável do que o da IPF, a custa da maior ou menor extensáo da fibrose4, mas é geralmente melhor do que o desta última22.

O prognóstico da RBILD é desconhecido, mas parece haver boa resposta a corticote-rapia e a cessagáo tabágica4.

Aos 10 anos, cerca de 70% dos doentes com DIP encontram-se vivos30.

A COP apresenta uma sobrevida, aos 5 anos, de 90%, raramente necessitando de ventilagáo mecánica24, com cerca de 2/3 dos doentes a apresentar uma boa resposta a corticoterapia18.

O prognóstico da LIP depende do da doen-ga de base, pois apenas alguns casos progri-dem para linfoma18.

A AIP apresenta uma mortalidade superior a 60%, com a maioria dos doentes falecen-do dentro de 6 meses após o diagnóstico18. Pode ocorrer progressáo para fibrose8,18.

Conclusao

As pneumonias intersticiais idiopáticas cons-tituem um grupo heterogéneo de doengas, com abordagens terapéuticas e prognóstico extremamente diferente entre elas, o que implica uma abordagem diagnóstica cuidada, de modo a tomar as melhores opgoes.

Agradecimentos

Ao Dr. Marco Aurélio Fonseca (Servigo Universitário de Imagiologia, Hospital de Pulido Valente), pela amabilidade da cedén-cia de imagens de alguns tipos de pneumonias intersticiais idiopáticas do seu arquivo pessoal.

Bibliografía

1. Thomeer MJ et al. Comparison of registries of interstitial lung diseases in three European countries. Eur Res-pir J 2001; 18 (Suppl 32): 114s-8s.

2. Ryu JH et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Current Concepts. Mayo Clin Proc 1998; 73:1085-01.

3. Gross TJ, Hunninghake GW Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2001; 345(7):517-25.

4. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304.

5. Harasawa M, Fukuchi Y, Morinari H. Interstitial pneumonia of unknown etiology. Tokyo: University of Tokyo Press: 1989.

600 REVISTA PORTU G U E S A D E PNEUMOLOGIA

Vol XII N.° 5 Setembro/Outubro 2006

6. Crystal RG, Gadek J, Ferrans V Interstitial lung diseases: current concept of pathogenesis, staging and therapy. Am J Med 1981; 70:542-68.

7. Hamman L, Rich AR. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Bull Johns Hopkins Hosp 1944; 74:177-212.

8. Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65:1538-48.

9. Scadding JG, Hinson KF. Diffuse fibrosing alveolitis (diffuse interstitial fibrosis of the lungs): correlation of histology at biopsy with prognosis. Thorax 1967; 22:291-304.

10. Katzenstein AA, Fiorelli RF. Nonspecific Interstitial Pneumonia/Fibrosis — Histologic Features and Clinical Significance. Am J Surg Pathol 1994; 18(2):136-47.

11. Du Bois RM, Wells AU. Cryptogenic fibrosing alveo-litis/idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 32):43s-55s.

12. Carrington CB etal. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Engl J Med 1978; 298:801-9.

13. Davison AG et al. Cryptogenic organizing pneumonitis. Q J Med 1983; 207:382-94.

14. Myers JL et al. Respiratory bronchiolitis causing interstitial lung disease. A clinicopathologic study of six cases. Am Rev Respir Dis 1987; 135:880-4.

15. Katzenstein AL, Myers JL. Idiopathic Pulmonary Fi-brosis, clinical relevance of pathological classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1301-15.

16. Epler GR et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Engl J Med 1985; 312:152-8.

17. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonitis. Clin Chest Med 1993; 14:677-92.

18. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment — International Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161:646-64.

19. Verleden GM et al. Genetic predisposition and pathogenetic mechanisms of interstitial lung diseases of unknown origin. Eur Respir J 2001, 18 (Suppl 32):17S-29S.

20. Demedts M et al. Interstitial lung diseases: an epidemiological overview Eur Respir J 2001, 18 (Suppl 32):2S--16S.

21. King TE et al.Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646-64.

22. Daniil ZD et al. A histologic pattern of nonspecific interstitial pneumonia is associated with a better prognosis than usual interstitial pneumonia with cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 1999, 160:899-905.

23. King TE, Mortenson RL. Cryptogenic organizing pneumonitis. The North American experience. Chest 1992; 102:8S-13S.

24. Moniz D. Pneumonias intersticiais idiopáticas — aborda-gem diagnóstica. Rev Port Pneumol 2001; VII(4-5):386-92.

25. Ziesche R et al. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-1b and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1999; 341:1262-9.

26. Raghu G et al. A Placebo-Controlled Trial of Interferon Gamma-1b in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2004; 350:125-33.

27. King TE et al. Analyses of Efficacy End Points in a Controlled Trial of Interferon-y 1b for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest 2005; 127:171-7.

28. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:335-9.

29. Bjoraker JA et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:199-203.

30. Carrington CB et al. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Engl J Med 1978; 298:801-9.

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