Scholarly article on topic 'BPCO e malattie dell’apparato digerente'

BPCO e malattie dell’apparato digerente Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Academic research paper on topic "BPCO e malattie dell’apparato digerente"

Italian Journal of Medicine (2011) 5S, S109—S118

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

BPCO e malattie dell'apparato digerente

Francesco Cipollini

Messaggi chiave

Malattia da reflusso gastroesofageo

• La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è fat-tore di rischio per la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), ma non viceversa.

• Gli episodi di reflusso gastroesofageo possono avere un ruolo causale nelle riacutizzazioni della BPCO.

• Gli inibitori di pompa protonica (PPI) possono avere un ruolo nei pazienti con BPCO e MRGE nel prevenire le riesacerbazioni reflusso-indotte.

• Nei pazienti con BPCO e MRGE i beta2-agonisti per via inalatoria e le metilxantine non sono controindicati.

Ulcera peptica

• L'ulcera peptica, e in particolare quella gastrica, ha un'incidenza maggiore nei soggetti con BPCO rispetto alla popolazione generale.

• Nei pazienti con BPCO vi eè una sieroprevalenza per gli anticorpi anti-Helicobacter pylori superiore a quella della popolazione generale.

• Nei pazienti con BPCO trattati con steroidi per via sistemica è piu elevata l'incidenza di complicanze di

ulcera peptica (perforazione ed emorragia). In questi soggetti la mortalité è piU elevata rispetto ai controlli.

• Gli steroidi per via inalatoria dovrebbero essere assunti correttamente, eventualmente utilizzando device di-stanziatori per prevenire eventuali sintomi digestivi.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e funzionali

• Nei pazienti con BPCO l'incidenza di sindrome del colon irritabile e superiore rispetto alla popolazione generale.

• Nei pazienti con morbo di Crohn, ma non in quelli con colite ulcerosa, l'associazione con BPCO aumenta il rischio di mortalité di oltre 3 volte.

Epatite cronica, cirrosi

• L'epatite cronica HCV si associa a un deterioramento della funzionalita respiratoria nei soggetti con BPCO.

• Nella cirrosi epatica il rilievo di un'ipossiemia e frequente.

• Nella cirrosi epatica associata alla BPCO, l'alterazione meccanica legata all'ascite, la sindrome epatopolmo-nare e l'ipertensione polmonare sono le condizioni che inducono il deterioramento della funzione respiratoria.

BPCO e malattie gastrointestinali

Se si tiene conto della comune embriogenesi e della conti-guita anatomica, si comprende come la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) possa coinvolgere diversi segmenti delle vie respiratorie. Anzi, in uno studio di el-Serag et al. [1], e stato osservato che i pazienti con reflusso gastroesofageo, documentato dalla presenza di erosioni all'esame endoscopico, presentavano un rischio significativamente

superiore (p < 0,0001) rispetto ai controlli di ammalarsi di malattie polmonari quali asma, bronchite cronica, bron-chiectasie, polmoniti, fibrosi polmonare e broncopneumopa-tia cronica ostruttiva (BPCO).

Malattia da reflusso gastroesofageo

La MRGE e una patologia molto frequente: in un'indagine eseguita nella contea di Olmsted (Minnesota) [2], la

1877-9344/$ — see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2011.01.015

prevalenza di reflusso gastroesofageo variava, in base al numero degli episodi di reflusso, dal 44% (un episodio men-sile) al 20% (1-2 episodi settimanali) sino al 10% (episodi giornalieri). Negli ultimi trent'anni e stato osservato un notevole aumento dei casi di MRGE: un'analisi dei registri di oltre 179 Veteran's Hospitals statunitensi, relativa al periodo 1970-1995, ha dimostrato un incremento di casi di 7 volte tra gli uomini e di 4 volte tra le donne [3]. La MRGE ha una prevalenza simile nei due sessi, anche se l'esofagite è più frequente nel maschio (rapporto M/F 2-3:1).

Il reflusso gastroesofageo è comune nei pazienti adulti asmatici ed è considerato un potenziale ''trigger'' di asma. La prevalenza varia dal 30 all'80% dei casi sulla base delle varie casistiche pubblicate [4,5]. La laringite posteriore — ''larin-gite da reflusso'' — rappresenta la condizione piu comune, anche se non esclusiva [6], di patologia laringea correlata al reflusso gastroesofageo. Si associa a sintomi quali secchezza, disfonia, necessita di frequenti deglutizioni, ipersecrezione mucosa, tosse, disfagia e sensazione di globo. Da sottoli-neare, inoltre, che il reflusso gastroesofageo e causa di tosse cronica in una percentuale (20% circa) non trascurabile di soggetti [7] e rappresenta la terza causa di tosse cronica dopo la sindrome da Post-Nasal Drip (PND) e l'asma bronchiale.

Anche per la BPCO e stata dimostrata un'associazione con la MRGE. Si tratta di un'associazione casuale oppure vi e un nesso causale tra le due patologie? Gli studi epidemiologici disponibili riguardo all'associazione delle due patologie, seppur concordanti, non risultano omogenei ne per numero di casi osservati né — e soprattutto — per i criteri di defini-zione di reflusso gastroesofageo. Il reflusso puo essere defi-nito dalla sola presenza di sintomatologia specifica seppur soggettiva quale ''bruciore retrosternale'' oppure dalla presenza di erosioni all'esame endoscopico [8] oppure — e questo rappresenta il gold standard — dalla positivitè della pH-metria esofagea delle 24 ore [9,10]. In uno studio caso-controllo [11] eseguito in 100 pazienti portatori di BPCO mediante somministrazione di questionario (presenza di pirosi/rigurgito una o più volte/settimana), sintomi da reflusso sono risultati presenti nel 19% dei casi contro nessun caso osservato tra i 51 controlli (p < 0,001). Nel gruppo di pazienti con BPCO i sintomi da reflusso risultavano avere una frequenza maggiore nei soggetti con FEV1 < 50% rispetto a quelli con FEV1 > 50% (50% vs 27%, rispettivamente; p = 0,08). Dal questionario risultava inoltre un maggiore utilizzo, statisticamente significativo (p = 0,008), di farmaci antireflusso tra i soggetti con BPCO rispetto ai controlli. In un altro studio [12] condotto in 41 pazienti con BPCO di grado severo e con un valore di FEV1 pari al 24% del teorico, e nel quale la valutazione del reflusso gastroesofageo è stata eseguita mediante monitoraggio pH-metrico delle 24 ore, la prevalenza di reflusso e stata evidenziata addirittura nel 57% dei casi.

Uno studio longitudinale eseguito in un numero conside-revole di soggetti (4.391 pazienti affetti da MRGE e 1.628 da BPCO) seguiti per 5 anni ha dimostrato che nei soggetti con BPCO il rischio di sviluppare una malattia da reflusso e risultato significativamente superiore (RR = 1,46) rispetto ai soggetti di controllo. Peraltro non e stato dimostrato un aumento significativo del rischio di incidenza di BPCO nei pazienti con MRGE [13]. Rispetto agli studi precedenti, quest'ultimo lavoro, oltre a essere stato eseguito su una popolazione ampiamente rappresentativa, aggiunge un dato

temporale che permette di documentare la relazione tra le due patologie: il follow-up a 5 anni, infatti, ha dimostrato come, nel tempo, la BPCO sembri predisporre i soggetti alla MRGE, ma non viceversa.

Per quanto riguarda i meccanismi patogenetici di questa interazione, non vi sono comunque interpretazioni univoche. Nell'asma bronchiale e stato ipotizzato un meccanismo reflusso-correlato per mezzo di riflesso esofago-bronchiale vago-mediato [14,15] Un secondo meccanismo chiamato in causa e l'iperreattivita bronchiale reflusso-indotta [16,17]: e stato dimostrato che l'instillazione di HCl in esofago aumenta la risposta broncomotoria indotta da vari stimoli Un terzo meccanismo ipotizzato è la microaspirazione di reflussato acido nell'alberotracheobronchiale [18,19]. Nei soggetti con BPCO la perfusione acida dell'esofago non aumenta la bron-cocostrizione [20]. Pertanto, anche se l'associazione tra le due patologie e stata osservata, non sono chiari i meccanismi patogenetici di interazione. Sicuramente i pazienti con BPCO sono particolarmente vulnerabili al reflusso acido gastroesofageo e cio è dovuto ai notevoli mutamenti della pressione intratoracica, all'aumentata frequenza di tosse, all'appiattimento del diaframma [21].

La diagnosi di MRGE [22] si basa sopratutto sull'esame clinico: e infatti ampiamente dimostrato che il rilievo di una sintomatologia tipica (bruciore retrosternale) rappresenta un elemento altamente predittivo. Il sintomo ''pirosi'' ha dimostrato un'alta sensibilitè e specificitè anche se non vi e correlazione tra il danno mucoso e la frequenza e l'intensita degli episodi di reflusso: e pertanto possibile che pazienti senza esofagite riferiscano una sintomatologia severa, men-tre soggetti con esofagite erosiva accusino, al contrario, sintomi lievi.

Le indagini diagnostiche hanno l'obiettivo di documentare la presenza del reflusso specialmente in quei soggetti con presentazione atipica o con sintomatologia perdurante e non responsiva alla terapia, nonche l'eventuale presenza di danno indotto dal reflusso alla mucosa esofagea.

L'esame radiologico con pasto baritato delle prime vie digestive appartiene ormai alla storia della medicina, essendo stato sostituito da indagini piu specifiche e sensibili.

L'esofagoscopia e indicata nei pazienti in cui si sospettino un danno mucoso, come l'esofagite, e le eventuali compli-canze, quali l'esofago di Barrett, l'ulcera peptica e la ste-nosi. A fronte di un'elevatissima specificitè (quasi 100%), l'indagine ha dimostrato una sensibilitè non superiore al 40-45% [23]. Ciè dipende dal fatto che meno della meta dei pazienti con malattia sintomatica presenta lesioni specifiche reflusso-indotte, ovvero le erosioni ( fig. 1).

Sono state proposti numerosi schemi di classificazione dell'esofagite: negli ultimi due decenni del secolo scorso il sistema sicuramente piu seguito è stato quello proposto da Savary. Da qualche anno la classificazione che ha ottenuto i maggiori consensi e il cosiddetto sistema Los Angeles (LA), proposto proprio per ridurre al minimo la variabilitè interos-servatore e per ottenere un maggior grado di riproducibilita [24,25]. Il sistema LA definisce i diversi gradi di esofagite — da A a D — in base alla presenza e all'estensione della lesione della mucosa, intesa come area di interruzione o eritema nettamente demarcata rispetto alla mucosa adiacente. A differenza di altre classificazioni, le complicanze della malattia da reflusso quali l'ulcera, la stenosi e l'esofago di Barrett, sono descritte separatamente. I risultati delle

Figura 1 Quadri endoscopici di esofagite da reflusso gastroesofageo.

indagini endoscopiche riportate in letteratura indicano che oltre i due terzi dei pazienti con esofagite presentano lesioni di grado lieve o moderato equivalenti ai gradi A e B della classificazione LA.

Proprio a causa della non elevata sensibilité dell'esame endoscopico, soprattutto nella valutazione delle cosiddette manifestazioni atipiche e in quei soggetti nei quali si vuole dimostrare se la sintomatologia riferita e veramente secon-daria al reflusso, sono state proposte diverse indagini. Una di queste è il test di Bernstein, ideato per riprodurre in laboratorio i sintomi del reflusso acido gastroesofageo. Il test consiste nella perfusione dell'esofago con HCl 0.1N. Se si verificano sintomi durante l'infusione acida, e non durante quella con soluzione fisiologica, il test e considerato positivo. Purtroppo il test ha una sensibilité molto variabile (dal 40 all'80% nelle manifestazioni tipiche e nel 10-30% in quelle atipiche); come l'endoscopia, questo test e abbastanza affi-dabile in caso di risultato positivo, anche se un esito negativo non esclude la malattia da reflusso.

Un'altra indagine proposta per la diagnosi di reflusso gastroesofageo è la scintigrafia con pasto marcato con 99Tc colloidale. é un test non invasivo ma dotato di bassa sensibilité (50-60%), costoso e non facilmente ripetibile a causa dell'impiego di radioisotopi.

Il monitoraggio ambulatoriale del pH nelle 24 ore rap-presenta il gold standard per definire l'entité del reflusso e per correlare temporalmente i sintomi evocati con il reflusso medesimo. Il test viene eseguito posizionando per via transnasale un sottile catetere, provvisto di elettrodo all'estre-mité, 5 cm a monte della giunzione esofago-gastrica. Le rilevazioni vengono registrate su memoria solida e quindi analizzate con un software dedicato. Durante tutto il periodo della registrazione il paziente esegue le normali attivitaé quotidiane e "marca" con un tasto sul recorder la comparsa di sintomi. L'esposizione acida viene definita come la per-centuale di tempo in cui il pH e < 4: valori > 4% del tempo totale sono considerati patologici ( fig. 2). Il test e dotata di alta sensibilité (88%) e specificité (96%) e trova la principale applicazione nella malattia da reflusso senza esofagite, nella valutazione della terapia medica o nell'indicazione a un intervento di chirurgia antireflusso [9]. Benche il monitoraggio del pH nelle 24 ore rappresenti indubbiamente il gold standard, l'esecuzione dell'indagine richiede un impegno di personale e una dotazione strumentale tale da rendere il costo dell'esame non trascurabile. é proprio per queste sue caratteristiche che la pH-metria prolungata non puo essere proposta come test di primo livello. Non solo, ma si deve altresi sottolineare che tale indagine, in caso di positivité,

Figura 2 pH-metria delle 24 ore in soggetto con reflusso gastroesofageo patologico.

conferma il sospetto diagnostico di reflusso ma non conferma se sia il reflusso a evocare la sintomatologia riferita dal paziente. Sicuramente una relazione causa/effetto puo essere documentata se la sintomatologia recede o migliora significativamente dopo un trattamento ex iuvantibus di terapia antisecretiva.

Infatti, proprio per definire correttamente il rapporto tra reflusso gastroesofageo e i sintomi correlati è stato proposto un approccio diagnostico che consiste in un trial empirico di terapia antisecretiva a dosi massimali con inibitori di pompa protonica (test PPI). Questo tipo di approccio diagnostico e sicuramente semplice, economico e bene accettato dal paziente [2б]. Certamente non puo sostituire indagini validate, ma puo sicuramente costituire un'efficace alternativa, quantomeno in fase diagnostica iniziale, a indagini piu com-plesse e costose. In studi recenti ha inoltre dimostrato una sensibilita e specificita comparabile a quella della pH-metria nelle 24 ore [27]. Nella tabella 1 sono riportati i diversi livelli di predittivitè diagnostica delle indagini proposte nella diagnosi di MRGE.

Se la BPCO e un fattore favorente il reflusso gastroesofageo — ma non viceversa! — e stato altresi osservato che il reflusso puè aumentare gli episodi di esacerbazione della BPCO. In uno studio prospettico [28], 82 soggetti con BPCO sono stati seguiti per б mesi e la frequenza delle riesacerba-zioni era significativamente associata agli episodi di reflusso, valutati sulla base della frequenza dei sintomi. Il rischio relativo di incidenza di riacutizzazioni della BPCO in corso di reflusso risultava di б,5 volte. In un altro studio [29], il tasso di esacerbazioni della BPCO correlato a episodi di reflusso gastroesofageo era doppio rispetto ai pazienti con BPCO senza MRGE (3,2 vs 1,б episodi di riacutizzazione per anno; p = 0,02).

Inoltre, e stato osservato che i pazienti con BPCO assumono farmaci antireflusso in percentuali (50%) significativamente

superiori rispetto ai controlli [11] e l'associazione delle due patologie — BPCO con MRGE — peggiora la qualita di vita rispetto ai pazienti con BPCO senza MRGE.

I dati disponibili in letteratura sembrerebbero quindi dimostrare come in questi pazienti si innesti un circolo vizioso: la BPCO predispone alla comparsa di episodi di reflusso gastroesofageo i quali, a loro volta, favorirebbero le riacutizzazioni della BPCO.

A questo punto sorge spontaneo il quesito se si debba o non si debba associare alla terapia antinfiammatoria e broncodi-latatrice anche un trattamento con farmaci antireflusso. In uno studio [30] a singolo cieco non controllato, condotto in 100 pazienti anziani (eta media 74,9 anni) con BPCO e seguiti per 12 mesi, i pazienti trattati, oltre alla terapia convenzio-nale, con il PPI lansoprazolo hanno avuto un numero di esacerbazioni significativamente ridotto (OR = 0,23) rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia convenzionale (0,34 vs 1,18; p > 0,001). Se il trattamento e in grado di prevenire la

Tabella 1 Test diagnostic' nella malattia da reflusso gastro-esofageo.

Sensibilita (%) Specificita (%)

Esofago baritato 40 S5

Esofagoscopia 55 9б

Biopsia 77 92

Scintigrafia con 99Tc б1 95

Test di Bernstein 45 S0

Monitoraggio del pH nelle 24 ore SS 9б

Test PPI (inibitori di pompa protonica) S5 95

comparsa dei sintomi correlati al reflusso, non eè stato analogamente dimostrato che il trattamento con PPI comporti un miglioramento della funzione respiratoria. Infatti, in uno studio randomizzato in doppio cieco contro placebo in З6 pazienti con broncopneumopatia ostruttiva trattati per З mesi con dosi massimali di omeprazolo, la terapia antisecre-tiva non ha avuto effetti benefici sui parametri di funzionalitè respiratoria [31]. Purtroppo i due sopraccitati studi di inter-vento prendono in esame un numero non elevato di casi e ciè impedisce di trarre conclusioni solide. I dati sinora disponibili indicherebbero che la BPCO eè una condizione predisponente alla MRGE cosí come questa, a sua volta, sembrerebbe avere un ruolo causale nelle riesacerbazioni della BPCO. In consi-derazione degli effetti positivi della terapia con PPI nel ridurre gli episodi di riacutizzazione, la presenza/assenza di un'associazione con MRGE deve essere valutata nei pazienti con BPCO cosí come deve essere valutata, qualora risulti una sequenzialitè tra episodi di reflusso e riacutizza-zioni dei sintomi respiratori, l'indicazione a una terapia antisecretiva.

Per quanto riguarda il versante terapeutico e in particolare gli eventuali effetti del trattamento della bron-copneumopatia sul reflusso gastroesofageo, quantunque teoricamente possibile per l'effetto potenzialmente ipotensivo sulla muscolatura dello sfintere esofageo inferiore, in lette-ratura non vi sono dati relativi al peggioramento dei sintomi da reflusso gastroesofageo in seguito a terapia con beta2-agonisti, cosí come non ve ne sono per gli steroidi inalatori. Per quanto riguarda l'impiego delle metilxantine, sono stati documentati in laboratorio un aumento della secrezione gastrica e una riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore. Questi dati suggerirebbero precauzione nell'uti-lizzo di tali sostanze nei pazienti con MRGE, anche se non vi sono studi clinici a sostegno. In uno studio in doppio cieco randomizzato contro placebo [З2] eè stato comparato l'effetto della teofillina per una settimana in pazienti adulti asmatici; al termine del trattamento non sono stati dimo-strati incrementi significativi degli episodi di reflusso tra i due gruppi (teofillina vs placebo) valutati mediante pH-metria prolungata nelle ore notturne. Gli autori concludevano che non esistono controindicazioni assolute all'uso di teofillina nei pazienti con MRGE.

Per quanto riguarda, dall'altro lato, gli effetti dei PPI sulla BPCO e stato ipotizzato che, a causa dell'aumento del pH gastrico, questi farmaci potrebbero aumentare la colonizza-zione batterica dello stomaco e predisporre i pazienti a un aumentato rischio di infezioni respiratorie [33]. In una meta-nalisi [З4] basata su sette trial clinici controllati, seppur sia risultato evidente un trend a favore di un'associazione tra uso di PPI e infezioni respiratorie, non eè stata raggiunta la significativitè statistica dell'associazione (OR 1,42; p = C,17). Sulla base di questi dati, anche se è d'obbligo raccomandare la massima attenzione e appropriatezza nell'utilizzo dei PPI, non sembrerebbero esservi indicazioni circa le limitazioni d'uso per i PPI nei pazienti con BPCO.

Ulcera peptica

L'ulcera peptica, diversamente dalla MRGE, eè una patologia in costante e significativo decremento negli ultimi anni. Due sono i principali agenti eziologici correlati alla malattia:

l'infezione da Helicobacter pylori e l'uso di farmaci anti-nfiammatori non steroidei; una quota di ulcere, sicuramente minoritaria, tuttavia non riconosce questi due agenti causali.

L'incidenza di ulcera peptica é significativamente pié elevata (30%) nei pazienti con BPCO rispetto alla popolazione generale [35]; in particolare, l'ulcera gastrica risulta mag-giormente rappresentata rispetto all'ulcera duodenale. Sono diversi i fattori chiamati in causa a giustificare quest'aumen-tata associazione. Probabilmente il fumo e l'utilizzo di farmaci steroidei — condizioni, queste, presenti nei pazienti con BPCO — rappresentano due fattori di rischio ben noti per l'insorgenza di ulcera gastrica e duodenale [36]. In passato si era ipotizzato un ruolo delle alterazioni dell'equilibrio acido-base indotte dalla patologia polmonare, ma negli anni suc-cessivi e stato osservato che l'incidenza di ulcera non correla né con la gravita della malattia né con i livelli di pCO2 [37]. Nei pazienti con BPCO e stata segnalata una sieroprevalenza dell'infezione da Helicobacter pylori rispetto a un gruppo di controllo [38] e i livelli di anticorpi IgG anti-Helicobacter pylori erano correlati alla severité della broncopneumopatia. Un'aumentata esposizione all'Helicobacter pylori é stata segnalata anche in un altro studio nel quale, peraltro, si é osservato che non vi era una riduzione significativa di FEV1 e FVC in soggetti con BPCO in un follow-up di 9 anni [39]. Entrambi gli studi, basati sulla sieroprevalenza dell'infe-zione, hanno sicuramente fornito un contributo dal punto di vista epidemiologico, dimostrando un'associazione tra il microrganismo e la broncopneumopatia. Sulla base di questi dati si puo ipotizzare che l'aumentata incidenza di ulcera peptica possa essere correlata all'infezione da Helicobacter pylori anche se, é importante sottolineare, gli studi citati non hanno dimostrato direttamente la presenza di patologia gastroduodenale con l'esame endoscopico.

La diagnosi di ulcera peptica si basa sull'esame endoscopico delle vie digestive superiori (fig. 3) che permette di visualizzare direttamente la lesione localizzata a livello dello stomaco e del duodeno. La valutazione dell'infezione da Helicobacter pylori puo essere eseguita nel corso dell'esame endoscopico mediante test rapido all'ureasi, l'esame morfologico della mucosa prelevata con biopsia oppure mediante indagini non invasive (tabella 2): 13C urea breath test, ricerca degli anticorpi nel siero o nelle feci del paziente [40].

Il trattamento dell'ulcera peptica si basa sulla terapia antisecretoria con PPI, che garantisce una guarigione nell'80-100% dei casi dopo 4-8 settimane di assunzione del farmaco. Nell'ulcera peptica Helicobacter pylori-relata la terapia eradicante prevede un trattamento combinato con claritro-micina associata ad amoxicillina o metronidazolo per una durata variabile da 7 a 14 giorni. La triplice terapia (i due antibiotici associati a un PPI) comporta un'eradicazione del microrganismo in una percentuale non superiore all'80% dei casi [41].

Nei pazienti con BPCO e stata osservata un'aumentata mortalita dovuta a complicanze maggiori dell'ulcera peptica rispetto ai controlli. In uno studio retrospettivo danese nel quale venivano presi in considerazione oltre 7.500 pazienti ospedalizzati nel periodo 1991-2004 per la comparsa di emorragia o perforazione da ulcera peptica, la mortalitaé a 30 giorni dal ricovero risultava significativamente superiore (44% vs 25,5% negli ospedalizzati per perforazione; 16,5% vs 10,8% negli ospedalizzati per emorragia) nei soggetti in cui l'ulcera peptica era associata a BPCO rispetto ai pazienti

Figura З Quadri endoscopici di ulcera duodenale (a) e gastrica (b).

senza questa comorbilitè [42]. Nelle complicanze maggiori dell'ulcera peptica un ruolo importante è svolto dal tratta-mento corticosteroideo. Infatti nei pazienti con ulcera perforata [43] il trattamento con cortisonici per via orale nei giorni precedenti il ricovero era associato a un aumento di circa 2 volte della mortalita a 30 giorni nei pazienti con BPCO (39,4%) rispetto a quelli non steroido-trattati (25,2%). Questi dati confermano conoscenze ormai consolidate: nei soggetti trattati con corticosteroidei l'incidenza di ulcera peptica, emorragia digestiva, perforazione e significativamente superiore ai non trattati [44].

Per quanto riguarda invece gli steroidi per inalazione, i dati in letteratura non sono altrettanto concordanti [45,4б] circa eventuali effetti sistemici secondari. In uno studio retrospettivo condotto su una coorte di pazienti affetti da patologia respiratoria osservati tra il 1977 e il 2002 e trattati con steroidi inalatori o albuterolo sono stati valutati gli effetti collaterali gastrointestinali. I soggetti trattati con steroidi inalatori presentavano un minimo rischio di eventi gastrolesivi (prevalentemente gastrite); il rischio veniva significativamente ridotto se la somministrazione del farmaco avveniva per mezzo di apposito device distanziatore [47]. Infatti e stato documentato da studi scintigrafici [48]

come parti considerevoli del farmaco radiomarcato raggiun-gano l'esofago e quindi il tratto gastrointestinale. D'altra parte, se si applica il device distanziatore, solo una piccola quantita di farmaco si ritrova nel tratto digestivo superiore. E proprio la quantitè di farmaco che raggiunge, attraverso la deglutizione, la mucosa gastrointestinale e che puè essere significativamente ridotta per mezzo di idonei distanziatori la causa di effetti collaterali a livello gastroduodenale.

Malattie intestinali

Diversamente dalle patologie tratto digestivo superiore, per le quali vi sono dati relativi alla comorbilita con la BPCO, per quanto riguarda le malattie intestinali, siano esse organiche o funzionali, sono veramente molto scarse le informazioni disponibili circa l'insorgenza di sintomi gastrointestinali.

In uno studio svedese [49] condotto si 113 pazienti con BPCO e stato somministrato un questionario per l'autovalu-tazione del Gastrointestinal Symptom-Rating Score (GSRS), dei criteri Rome II per la sindrome del colon irritabile e il Psychological General Well-Being index (PGWB). Lo score del GSRS e risultato significativamente superiore nei soggetti con BPCO rispetto ai controlli, cosí come significativamente ridotto e risultato lo score PGWB con una correlazione negativa significativa tra quest'ultimo e i sintomi digestivi (p < 0,001). In questo studio, inoltre, ben il 14% dei pazienti con BPCO soddisfacevano i criteri Rome II per la sindrome del colon irritabile.

Anche per quanto riguarda le malattie croniche infiam-matorie intestinali (colite ulcerosa e morbo di Crohn) sono disponibili scarse segnalazioni su un eventuale rapporto tra le due patologie, inteso sia come ipotetici fattori di rischio comuni sia come interazioni della terapia dell'una patologia sull'altra e viceversa. Dai dati della letteratura risulta per esempio che il fumo, il cui ruolo causale nella BPCO e dimostrato, è un fattore di rischio per il morbo di Crohn mentre non lo è per la colite ulcerosa [50].

Per quanto riguarda, invece, il ruolo della comorbilita tra le due patologie sugli outcome, uno studio prospettico [51]

Tabella 2 Test diagnostici per infezione da Helicobacter

pylori.

Test diagnostic' Sensibilita Specificita

(%) (%)

Non invasivi

• Rapid Office Test (ROT) 90 70

• IgG ELISA (siero) 95 70

• 13C urea breath test 98 97

• HpSA EIA (feci) 94 92

Invasivi

• Test rapido dell'ureasi 90 95

• Istologia 98 98

• Esame colturale 90 99

eseguito su una coorte di 692 pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali nella contea do Olmsted (Minnesota), finalizzato alla valutazione della sopravvivenza a lungo termine e delle cause di mortalita, ha dimostrato che nei pazienti con morbo di Crohn, ma non in quelli con colite ulcerosa, la coesistenza di una BPCO aumentava il rischio di mortalité (rapporto morti osservate/morti attese = 3,5).

BPCO e malattie del fegato

Molte pneumopatie possono essere associate a malattie croniche del fegato: patologie epatiche quali la cirrosi biliare primitiva e l'epatite cronica autoimmune possono essere associate a patologie polmonari immuno-mediate, cosi come alcune patologie sistemiche che colpiscono sia il polmone sia il fegato, la fibrosi cistica, il deficit di alfarantitripsina, la sarcoidosi ecc.

L'alcol e l'infezione da virus epatitici B e C sono gli agenti eziologici maggiormente responsabili delle malattie croniche del fegato e della cirrosi in particolare. L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) rappresenta la causa piu frequente di persistenza, cronicizzazione dell'epatite e sviluppo di cirrosi. L'interferone e farmaci antivirali quali la ribavirina costituiscono la terapia di elezione in questi casi, per bloc-care l'infezione o comunque per rallentare la progressione della malattia.

Epatite cronica da HCV

E stato ipotizzato per le malattie virali croniche un aumento del rischio di danno polmonare mediato dai T-linfociti cito-tossici virus-relati. In uno studio giapponese [52] sono stati valutati 3C pazienti con BPCO con associata epatite cronica da HCV (15 fumatori e 15 non o ex fumatori) seguiti per 5 anni e confrontati con 25 pazienti con BPCO senza infezione da HCV. Lo studio ha messo in evidenza una riduzione significativa (p < C,CC1) della funzione respiratoria (FEV1 e DLCO) nel gruppo HCV positivi vs HCV negativi indipendentemente dal fatto di essere fumatori, ex fumatori o non fumatori. Al termine del follow-up 21 soggetti HCV postivi sono stata trattati con interferone-alfa per 24 settimane. Al termine del trattamento i soggetti responder all'interferone (ovvero con HCV-RNA non rilevabile nel siero) mostravano un miglio-ramento significativo (p < C,C1) del FEV1 rispetto ai trattati e non responder. Questo studio, pur con i limiti di un numero di pazienti trattati non elevato, sembrerebbe suggerire, qua-lora confermato da casistiche piè ampie, che l'infezione da HCV puè accelerare il declino della funzione respiratoria nei pazienti con BPCO. Declino che puè essere rallentato dalla terapia antivirale con interferone.

Cirrosi epatica

I pazienti con cirrosi epatica hanno un aumentato rischio di alterazioni respiratorie che possono influenzare negativamente sia la qualita sia la durata di vita. Con la progressione della malattia la dispnea puè insorgere anche a riposo e l'ipossiemia e un reperto frequente nei pazienti cirrotici, variabile dal 2C al 4C%. Le manifestazioni polmonari che

possono associarsi alle malattie croniche epatiche in fase avanzata sono:

• l'alterazione della meccanica polmonare causata dall'a-scite;

• la sindrome epatopolmonare (HPS);

• l'ipertensione portopolmonare (POPH).

Le ultime due manifestazioni restano molto spesso misconosciute o comunque sottostimate anche se rappre-sentano condizioni che hanno un notevole impatto sulla sopravvivenza di questi pazienti e richiedono un tratta-mento specifico [53].

L'accumulo di versamento ascitico puè portare ad anomalie significative della meccanica polmonare e della pres-sione intraddominale e intratoracica, spesso aggravate dal concomitante versamento pleurico (equivalente ascitico sovradiaframmatico). Queste alterazioni provocano una ridu-zione dei volumi polmonari, compresa la capacitèa polmonare totale. La progressiva riduzione dei volumi polmonari e della superficie alveolare funzionale comporta ipossiemia. Di solito i sintomi respiratori migliorano dopo paracentesi evacuative di almeno 4-5 L o comunque dopo terapia diuretica combi-nata efficace ( fig. 4) con associazione di spironolattone 1CC mg + furosemide 4C mg come dosaggio basale e restri-zione alimentare di cloruro di sodio a 2g/die [54].

Nei pazienti con BPCO associata a epatopatia cronica ascitica la funzionalitè respiratoria e l'ipossiemia in partico-lare risultano maggiormente compromesse anche per volumi di ascite non elevati; pertanto in questi pazienti, in caso di peggioramento della dispnea, prima di attribuirlo a una riacutizzazione o comunque a una causa polmonare, dovrebbe essere esclusa una riduzione volumetrica indotta da versamento ascitico e/o pleurico.

La HPS è piè complessa: il determinante fisiopatologico specifico e dato dall'abnorme dilatazione vascolare intrapol-monare secondaria alla riduzione delle resistenze vascolari polmonari con conseguente shunt arterioso polmonare dagli alveoli funzionali, alterata ossigenazione e ipossiemia secondaria all'alterato scambio gassoso. La sindrome non e correlata alla gravita dell'epatopatia e puè svilupparsi non solo nelle fasi avanzate della malattia ma anche in assenza di ascite. L'esercizio peggiora ulteriormente il grado di shunting intrapolmonare [55]. Non è stata ancora definita la patogenesi delle alterazioni circolatorie polmonari, anche se èe verosimile un concorso multifattoriale legato a inade-guata sintesi o alterato metabolismo di sostanze vasoattive polmonari.

La diagnosi di HPS si basa sui seguenti criteri:

• epatopatia cronica;

• assenza di malattia cardiaca o polmonare intrinseca;

• anomalie degli scambi gassosi polmonari con aumentato gradiente alveolo-arterioso di ossigeno e ipossiemia;

• evidenza di shunt intrapolmonare.

Per la valutazione di quest'ultimo elemento, che rappresenta peraltro il momento fisiopatologico piè importante, sono state proposte diverse indagini diagnostiche; l'ecocar-diografia con mezzo di contrasto eè attualmente la metodica dotata di maggiore sensibilita in quanto capace di rilevare dilatazioni del letto vascolare polmonare [56]. Giova comunque ricordare che l'ipossiemia non è dovuta solo allo shunt intrapolmonare; altri meccanismi quali l'alterazione del rapporto ventilazione/per fusione, l'alterata diffusione dell'ossigeno e le variazioni emodinamiche sistemiche

Figura 4 Terapia dell'ascite cirrotica.

possono svolgere un ruolo piu o meno rilevante nel determinare la riduzione della PaO2.

La POPH invece e caratterizzata da un'eccessiva vasoco-strizione arteriolare polmonare e da un rimodellamento vascolare e puo essere causa di scompenso destro. Poco si conosce sulla patogenesi per la mancanza di studi che abbiano valutato la prevalenza dell'ipertensione polmonare nei pazienti cirrotici, e probabilmente questa condizione U sottostimata. U stato ipotizzato che in alcuni soggetti l'iper-tensione polmonare si sviluppi a causa dello shunt portosi-stemico di alcune sostanze vasoattive. La diagnosi di ipertensione polmonare complicante una cirrosi epatica dovrebbe essere sospettata in presenza di una forte componente polmonare del secondo tono e confermata con un esame ecocardiografico, che permette di dimostrare una dilatazione delle cavita cardiache destre, un'ipertrofia ven-tricolare destra e una pressione arteriosa polmonare > 40 mmHg [57].

La terapia farmacologica dell'HPS e della POPH appare alquanto deludente, anche perché ancora poco note sono le cause determinanti il quadro patologico. La sola terapia di supporto basata sull'ossigenoterapia e, se coesistente, il trattamento intensivo dell'ascite non migliorano complessi-vamente la prognosi del paziente. Solo il trapianto ortotopico del fegato puo risolvere con successo lo shunt intrapolmonare e l'ipertensione arteriosa polmonare e correggere l'insuffi-cienza respiratoria [58].

Sia l'HPS sia la POPH possono complicare una cirrosi epatica — indipendentemente da eziologia, eta e sesso — nelle fasi avanzate della malattia ma possono, d'altra parte, porre problemi di diagnostica differenziale con altre pato-logie croniche polmonari — BPCO in primis — cosí come possono coesistere con esse.

Nei pazienti con malattia cronica epatica la BPCO ha una prevalenza superiore rispetto alla popolazione generale,

verosimilmente per la coesistenza a livello socioambientale di condizioni di rischio (fumo, alcol) per entrambe le pato-logie. L'insorgenza di HPS e/o POPH nei soggetti in cui coesistono sia l'epatopatia cronica sia la BPCO e 2-3 volte superiore rispetto ai cirrotici senza BPCO e determina un ulteriore peggioramento della qualità di vita e della prognosi [59]. In questi soggetti, infatti, anche minime riduzioni della funzionalità respiratoria comportanti una riduzione anche lieve-moderata della PaO2 si sommano alle alterazioni respi-ratorie proprie della broncopneumopatia. Pertanto, identificare precocemente la comparsa di queste condizioni e inviarle a un centro trapiantologico rappresenta l'unica solu-zione terapeutica adeguata anche se, in tali soggetti, il rischio della procedura eà sicuramente aumentato.

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