Scholarly article on topic 'Associação entre lúpus eritematoso sistémico e tuberculose – Revisão crítica**Tema apresentado sob forma de caso clínico, através de poster, durante o XXII Congresso de Pneumologia e IV Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia, em Dezembro de 2006.'

Associação entre lúpus eritematoso sistémico e tuberculose – Revisão crítica**Tema apresentado sob forma de caso clínico, através de poster, durante o XXII Congresso de Pneumologia e IV Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia, em Dezembro de 2006. Academic research paper on "Educational sciences"

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Academic journal
Revista Portuguesa de Pneumologia
OECD Field of science
Keywords
{"Associação LES-TB" / "revisão de séries clínicas" / "formas extrapulmonares e diagnóstico precoce" / "SLE-TB association" / "clinical series review" / "extrapulmonary forms" / "early diagnosis"}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — João Cláudio Barroso Pereira

Abstract The author provides a critical analysis of systemic lupus erythematosus associated with tuberculosis. A brief review of the lupus-tuberculosis association is also given, and stresses that extra-pulmonary TB is the most usual form of TB in these cases. Other issues considered are the heat shock proteins of Mycobacterium tuberculosis HSP70KDa and HSP65KDa families and TLR2, TLR4, TLR9 that can be involved in interaction between bacilli antigen and host tissue causing autoimmune induction by lupus. The author concludes that early diagnosis and appropriate management are mandatory in SLE associated with TB, in areas where TB is endemic. Rev Port Pneumol 2008; XIV (6): 843-855

Academic research paper on topic "Associação entre lúpus eritematoso sistémico e tuberculose – Revisão crítica**Tema apresentado sob forma de caso clínico, através de poster, durante o XXII Congresso de Pneumologia e IV Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia, em Dezembro de 2006."

Artigo de Revisao Review Article

Joäo Cláudio Barroso Pereira1 Associaçâo entre lúpus eritematoso sistémico e

tuberculose - Revisao crítica*

Systemic lupus erythematosus association with tuberculosis - Critical review

Recebido para publicaçâo/rece/'ved for publication: 08.03.12 Aceite para publicaçao/accepted for publication: 08.07.18

Resumo

Uma análise crítica sobre a associa^áo lupus eritematoso sistémico e tuberculose é proposta. É feita uma breve revisao sobre lupus e sobre prováveis factores que desen-cadeiam a tuberculose nestes doentes, incluindo tópico sobre proteínas de choque térmico da familia HSP 70KDa e HSP65KDa do Mycobacterium tuberculosis e receptores Toll TLR2, TLR4 e TLR9 que podem estar envolvidos na interac^áo entre antigénio do bacilo e te-cido do hospedeiro causando indu^áo autoimune no lupus. Uma revisáo de séries clínicas sobre o assunto é mostrada e ressalta as formas extrapulmonares como as mais comuns nestes casos. O autor conclui que diagnóstico precoce e tratamento apropriado sáo mandató-rios em situa0es nas quais o LES está associado a TB, principalmente em áreas endémicas para esta doen^a.

Rev Port Pneumol 2008; XIV (6): 843-855

Palavras-chave: Associa^áo LES-TB, revisáo de séries clínicas, formas extrapulmonares e diagnóstico precoce.

Abstract

The author provides a critical analysis of systemic lupus erythematosus associated with tuberculosis. A brief review of the lupus-tuberculosis association is also given, and stresses that extra-pulmonary TB is the most usual form of TB in these cases. Other issues considered are the heat shock proteins of Mycobacterium tuberculosis HSP70KDa and HSP65KDa families and TLR2, TLR4, TLR9 that can be involved in interaction between bacilli antigen and host tissue causing autoimmune induction by lupus. The author concludes that early diagnosis and appropriate management are mandatory in SLE associated with TB, in areas where TB is endemic.

Rev Port Pneumol 2008; XIV (6): 843-855

Key-words: SLE-TB association, clinical series review, extrapulmonary forms, early diagnosis.

1 Médico Tisiologista do Serviço de Atendimento Especializado da SMS-Belford Roxo, Médico do CRA-DIP do Hospital Municipal Nelson de SÁ Earp e do Programa de Controle da Tuberculose da SMS-Petrópolis - Rio de Janeiro, Brasil.

Administradora do Serviço de Atendimento Especializado, Belford Roxo, Rio de Janeiro: Sra. Althair de Araújo Silva Director do Hospital Municipal Nelson de Sá Earp, Petrópolis, Rio de Janeiro: Dr Roberto Silveira * Tema apresentado sob forma de caso clínico, através de poster, durante o XXII Congresso de Pneumologia e IV Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia, em Dezembro de 2006.

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Vol XIV N.° 6 Novembro/Dezembro 2008

Siglas empregadas neste artigo

TB = tuberculose; MTB = Mycobacterium tuberculosis; LES = lupus eritematoso sistémi-co; HSP = heat shock proteins; TLR = receptores Toll; BK = bacilo de Koch.

Abbreviations used in this article

TB = tuberculosis; MTB = Mycobacterium tuberculosis; SLE = Systemic lupus erythematosus; HSP = Heat shock proteins; TLR = Tolllike receptors; BK = Koch's bacillus.

Associaçâo entre lúpus eritematoso sistémico e tuberculose

As colagenoses sao um conjunto de doenças crónicas inflamatorias que acometem o teci-do conjuntivo, devido a um mecanismo au-toimune ou produçâo de autoanticorpos1,2. Em virtude do carácter autoimune das colagenoses, e como consequência do tratamen-to, muitas infecçôes oportunistas podem ocorrer, inclusive as causadas pelo Mycobac-terium tuberculosis.

Terao I, et cols. descobriram 10 casos de tuberculose forma pulmonar entre 962 casos de colagenoses, tendo estes ocorrido, prova-velmente, relacionados com maior imuno-comprometimento dos doentes3. Rovensky J et al. estudaram 388 doentes acompanhados entre 1953 e 1994 em centro de referencia para tratamento das cola-genoses e confirmaram diagnóstico de tuberculose em 14 doentes (3,6%)4. Entre todas as colagenoses, o lupus eritematoso sistémico (LES) é a que mais se encon-tra associada a infecçôes causadas pelo My-cobacterium tuberculosis. Yun JE, et cols. relataram maior taxa de incidencia de tuberculose entre os doentes com lupus, quando comparado com os doentes com colagenoses. Ocorreu também maior taxa de reincidencia de tuberculose nos portadores de LES, quando comparados com os doentes com artrite reumatóide.(5) A associaçâo TB-LES é uma condiçâo usual bem descrita, com prevalencia da tuberculo-

se doença muito variada entre portadores de lupus, nas séries estudadas. Lai Shan Tam et cols. descreveram a ocor-rência de 57 casos de tuberculose(10,8%) numa série de 526 doentes com lupus, observados entre Janeiro de 1984 a Janeiro de 20016.

Fading e Tan estudaram a associaçâo TB-LES num universo de 311 doentes, no intervalo de 16 anos, sendo confirmados 16 casos de tuberculose (5%)7.

Balakrishnam C et al. analisaram retrospectivamente 146 doentes com LES, durante 5 anos, e confirmaram 17 casos de tuberculose (11,6%)8.

Lúpus eritematoso sistémico

O lupus eritematoso sistémico é uma doença inflamatoria de etiologia desconhecida, cujas manifestaçôes clínicas sâo, na maioria das vezes, secundárias a resposta imune anormal de autoanticorpos antinucleares que destroem as células do hospedeiro. Uma série de condiçôes, como as infecçôes virais, a exposiçâo a luz ultravioleta, o uso de fármacos, como procainamida, hidralazi-na, sulfa e interferâo a recombinante podem desencadear o lupus. Mais recentemen-te, até o tabagismo está implicado na produçâo de anticorpos ADN dupla hélice e actividade de doença9. O curso clínico do lupus caracteriza-se por episodios de remissâo e de recorrência da

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doen^a e a gravidade varia de leve até formas fulminantes9. As condi^óes que favorecem os portadores de LES desenvolverem tuberculose sáo:

1) O uso de corticóides e imunossupressores no tratamento do LES;

2) O défice imunológico do LES;

3) As características étnicas e sociais comuns ao LES e TB;

4) O papel das proteínas de choque térmico (HSP), do mimetismo molecular e dos receptores toll (TLR) na comorbidade LES -TB.

Corticosteróides e imunossupressores no tratamento do LES

Kim et al. sugeriram que dose acumulativa e pulsoterapia com corticosteróides seriam factores de risco para TB. Os efeitos de cor-ticóide sobre o sistema macrófago--monocitário, como a inibi^áo de linfocina, o bloqueio de receptores Fc, a inibi^áo da fun^áo de receptores Fc e da quimiotaxia dos monócitos possuem um importante papel sobre a resposta imune celular10. Os doentes portadores de colagenoses, especialmente portadores de lupus recebendo tratamento prolongado, com doses moderadas a altas de corticóides, podem estar pre-dispostos a TB em actividade, principalmente naqueles que se submetem a tratamento prolongado por mais de um ano, com dose variando entre 60mg a 80mg/dia de prednisona10.

Há também relatos recentes comprovando o aumento da incidencia de TB nos doentes com LES tratados com inflixmab, e nos doen-tes com artrite reumatóide tratados com eta-nercept, ambos agentes inibidores de TNF--alfa (fator de necrose tumoral-alfa)11,12.

Outros fármacos imunossupressores que também podem aumentar a incidencia de tuberculose sáo: cicloserina, ciclofosfamida, ciclosporina A e interferáo gama6.

Imunopatogenia do LES

A característica imunológica principal do LES é a produ^áo de anticorpos autólogos contra vários órgáos do hospedeiro8,13,14. Os mecanismos implicados na produ^áo dos autoanticorpos sáo: o defeito na apop-tose celular e na amplificado ou a ausencia do controle dos clones de linfócitos B14. A apoptose ou morte celular é um mecanismo fisiológico fundamental para a clearance dos restos celulares8,14. Caso as células que sofram apoptose náo sejam adequadamente fagocitadas, e seus restos celulares que con-tém antigénios, náo sejam rapidamente e correctamente destruídos, o sistema imuno-lógico náo os reconhece e passa a produzir anticorpos contra eles. Uma falha na apop-tose de linfócitos B leva, consequentemente, a diminuido ou mesmo a ausencia da eliminado dos linfócitos autorreativos14. De um modo geral, altera^óes genéticas no LES desencadeiam a activa^áo e a regula^áo das respostas inata e adaptativas do sistema imunológico, tanto quanto uma regula^áo defeituosa destas mesmas respostas9. Alguns genótipos, como CD19, lyn, Fyn e p21, es-táo relacionados com a prolifera^áo dos lin-fócitos B e com o controlo desta prolifera-^áo pelos linfócitos T. Um desequilíbrio genético, como ocorre no lupus, leva a ausencia do controlo da produ^áo de linfóci-tos B autorreativos14.

É também descrito que durante a actividade do LES ocorre possivelmente uma resposta imunológica celular anormal, referente tanto a um defeito na produ^áo e fun^áo dos

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linfócitos T como na regenerado dos seus receptores15.

Estas afirmares corroboram que no LES e nas doen^as autoimunes os doentes possuem défices variáveis da imunidade humoral e celular, seja de maneira espontánea, seja diante de quadro de terapia imunossupressora8,14.

Características étnicas e sociais comuns ao LES e TB

Crow referiu que nos Estados Unidos houve maior prevalencia de lupus nas populares afro-americana, hispánica e asiática, quando comparadas com a popula^áo branca. Factores socioeconómicos, como pobreza e carencia na rede de saude publica, contribuem para aumento da prevalencia e gravidade da doen^a nessas populares. Os factores étnicos, como ra^a negra, situa^áo socioeconómica precária e presenta de anticorpos anti-ADN de dupla hélice, seriam preditores de altos níveis de lupus em actividade, assim como de doen^a prévia9. Na TB, sáo descritas certas condi^óes similares as que ocorrem no lupus, como pobreza e falencia socioeconómica da popula^áo. As semelhan^as existentes podem gerar a hi-pótese da simultaneidade de ambas as doen-^as nestes grupos, levantando a possibilida-de do o emprego de imunossupressores e o défice imunológico no LES náo serem os únicos factores conhecidos relacionados com a associa^áo LES-TB.

Papel das proteínas de choque térmico, mimetismo molecular e receptores Toll na comorbidade LES-TB

Proteínas de choque térmico e mimetismo molecular

Proteínas de choque térmico (em ingles Heat shock protein-Hsp) sáo as fabricadas

praticamente por todos os organismos em resposta a estímulos. Recebem inicialmente a definiçâo de proteínas de choque térmico ou de stress (Hsp) em virtude da produçâo e desnaturaçâo destas diante de stress e ca-lor16,17,18,19. Na realidade, outros estímulos podem induzir a libertaçâo das Hsps, sendo reconhecidos: a radiaçâo ultravioleta, a in-fecçâo viral, as citocinas, os inibidores do metabolismo energético, as forças de cisa-lhamento, o stress oxidativo, a isquemia, os iôes de metais pesados e o dano teci-dual16,18,20,21. As Hsps sâo classificadas de acordo com os seus pesos moleculares em kilodaltons (kDa)18. Dentro de uma mesma família, diferentes modos de expressâo po-dem ser encontradas20,21. As famílias de Hsp envolvidas na comorbi-dade LES-TB sâo as Hsp 65 kDa, Hsp 70 kDa (relacionados ao BK) e a Hsp 90 kDa (associada ao LES)21.

De um modo geral, as funçôes desempenha-das pelas famílias de Hsp sâo: transmissâo de sinais e à proliferaçâo das células; além de papel na defesa celular, sendo reconhecidas pelas diferentes populaçôes de linfócitos, inclusive linfócitos y/5 e como apresentadora directa dos antigénios à superfície das células apresentadoras21.

Descreve- se a presença de autoanticorpos contra Hsp em várias doenças autoimunes, afectando as respostas anti-Hsp e fazendo com que a mesma mude de um mecanismo de defesa para mecanismo de auto-destruiçâo20.

A hipótese de um provável envolvimento das Hsps do bacilo de Koch (BK) na forma-çâo de autoanticorpos no LES ainda é motivo de bastante controvérsia. Kindas-Mugge e Pockley refutaram esta ideia, mostrando que anticorpos contra fa-

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mília Hsp 70 kDa ocorreram tanto no LES como em individuos saudáveis que tiveram em algum momento contacto com o

BK22'23.

Dhillon et cols observaram e estudaram o aumento sérico de anticorpos contra Hsp 90 kDa e Hsp 70 kDa nos portadores de LES, confirmando de certo modo a teoria de que microrganismos pudessem desenvolver doen^as autoimunes24,25,26. Os microrganismos que reconhecidamente estariam envolvidos seriam: plasmódio, es-quistossoma, micobactérias, pseudomonas

aeruginosas, Escherichia coli e outros gram

negativos20,24,25,26.

Tasneem et cols mostraram o possivel envol-vimento da micobactéria, assim como da Hsp 70 kDa relacionada a ela no desencade-amento da autoimunidade no LES27. Em rela^áo ao desenvolvimento do LES, a produ^áo de autoanticorpos anti-Hsp 90 kDa pode ser induzida ou pelo aumento da expressáo das proteínas de stress na doen^a, ou por fenómeno da apoptose celular, ou pela reac^áo cruzada com proteínas de choque térmico de microrganismos, ou ainda pela diversidade antigénica21. A reac^áo cruzada entre proteínas de stress de origem exógena, como por exemplo das micobactérias e Hsps de tecidos do hospe-deiro, por ocasiáo dos seus reconhecimentos pelos linfócitos e outras células do sistema retículo-endotelial, caracteriza o mimetismo molecular27,28.

O grau de similaridade ou homogenicidade entre as Hsps do Mycobacterium tuberculosis e as Hsps dos mamíferos corresponde a cerca de 50%21. O conceito de mimetismo molecular, juntamente com o conhecimento disponível de biologia molecular sobre as proteínas de choque térmico, explicam a hi-

pótese do bacilo de Koch como factor de-sencadeante ou trigger das colagenoses e de doen^as autoimunes, e, sob certo prisma, esclarece a interac^áo existente entre infecto e autoimunidade27,28.

Receptores toll (toll like receptors^

A resposta imunológica pode ser didacticamente dividida em inata e adaptativa e a sua distin^áo é realizada pelos receptores para reconhecimento imunológico. O sistema imune inato desenvolve um numero limitado de receptores, Receptores de reconhecimento(PRR) com especificidade para as estruturas antigénicas microbianas, discriminando-as. Além disso, estes receptores sáo capazes de reconhecer o próprio sistema imunológico do hospedeiro. Os receptores toll sáo os arquétipos dos receptores de reconhecimento, sendo descritos 10 receptores toll na espécie humana29,30,31,32,33,34,35. Desempenham as seguintes fun^óes: produ-^áo de citocinas, das quimiocinas; da matriz de metaloproteinases; processos de fagocito-se; da polimeriza^áo da actina; da indu^áo da apoptose, no recrutamento, na activa^áo e na apoptose neutrofílica; no envolvimento na diversidade clonal de linfócitos B; na res-posta celular; e na influencia nos linfócitos T helper36.

Os receptores toll reconhecem tanto os componentes microbianos extracelulares, como os intracelulares e, nesses ultimos, dois grupos de proteínas (NOD1 e NOD2) sáo destacadas nesta fun^áo de reconhecimento, principalmente das bactérias31. Após estimulado dos receptores toll pelos componentes microbianos, há expressáo de vários genes responsáveis pela expansáo clo-nal das células. As vias de sinaliza^áo, via dependente MyD88 e via independen te

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MyD88, levam a expressáo destes genes res-ponsáveis pelo controlo da resposta imu-ne31,37. As duas vias participam na transcri-$áo do factor nuclear kappa B, imprescindível para a produ^áo de citocinas e moléculas co-estimulatórias que participam na resposta imune adaptativa29,30,31,32,33. É importante recordar que os receptores toll TLR2 e TLR4 reconhecem predominantemente famílias de proteínas de choque térmico, HSP 60KDa e HSP 70KDa e familias de fibronectinas37. Isto denota a interac^áo entre os sistemas de HSP e TLR, corroborando a provável influencia destes na imu-nopatogenia de doen^as autoimunes e infecciosas.

Receptores toll e LES

Recentes estudos revelaram uma ativa^áo inapropriada de TLR, TLR7, TLR8 e TLR9, no LES e nas outras doen^as autoimunes34. Papadimitraki et cols. examinaram a ex-pressáo de TLR2, TLR3, TLR4 e TLR9 nos doentes portadores de LES em activi-dade e observaram um aumento de linfóci-tos B maduros, células plasmáticas e mo-nócitos que na sua maioria expressaram TLR9, sendo esta relacionada com a pro-du^áo de anticorpos anti-ADN dupla hélice. Estes achados corroboraram a hipótese na qual a via TLR9 MyD88 foi essencial para diferenciado clonal e produ^áo de autoanticorpos no LES37. Esta sinaliza^áo aberrante dos TLR9 induziu uma resposta adaptativa autoimune incapaz de distinguir entre os próprios componentes moleculares do hospedeiro38.

Receptores toll e tuberculose

Em relado a resposta micobacteriana, os receptores toll envolvidos no reconheci-

mento dos componentes do BK sáo: TLR2

e TLR439,40.

A interac^áo dos constituintes da micobacté-ria com receptores toll na superficie das células apresentadoras de antigénios é a principal responsável pela indu^áo dos mediadores pró-inflamatórios pelos constituintes da bac-téria. Alguns componentes do MTB reco-nhecidamente envolvidos como agonistas dos receptores toll (TLR2 e TLR4) sáo as li-poarabinomananas39, as lipoproteínas LpqH, LprG e LprA40 e as glicoproteínas 38KDa41, entre outras, que provavelmente no futuro teráo comprova^áo da participado destas neste processo. Sáo destacadas estas proteínas mais para exemplificar e facilitar a compreen-sáo do envolvimento dos receptores toll em rela^áo a tuberculose, do que para detalhá-la.

Diagnósticos e quadros clínicos associados

Séries revistas

Feng e Tam estudaram a associa^áo TB--LES, no período de 1963 a 1979, num hospital em Singapura. De uma amostra-gem de 311 doentes, apenas 16 preenche-ram critérios para associa^áo TB-LES. Todos apresentaram no mínimo quatro critérios baseados na Associa^áo Americana de Reumatologia e o diagnóstico de tuberculose foi baseado na confirmado bacteriológica, por meio de cultura e histopatolo-gia.

No momento do diagnóstico da TB, 15 doentes usavam corticóides e apenas 1 estava em remissáo do lupus. Ciclofosfamida foi feita em apenas dois doentes. Todos recebe-ram tuberculostáticos imediatamente após confirma^áo do diagnóstico de tuberculose.

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Sete faleceram. Foram descritos sete casos de TB pulmonar e nove das formas extra-pulmonares. Nestes últimos houve predominio da forma miliar7. Yun JE, Lee SW et cols. reviram prontuá-rios de 283 doentes com lúpus e 284 com artrite reumatóide na Coreia, regiâo que apresenta alta concentraçâo de casos de tuberculose. Observaram 15 casos de TB nos doentes com lúpus. O diagnóstico de LES foi baseado nas definiçôes do American College of Rheumatology. Para diagnóstico de TB, os achados de baciloscopias e culturas positivas, radiologia sugestiva e histo-patologia conclusiva foram necessários. Foi também observado que a história do passado de TB, duraçâo prolongada do lúpus (a 12 meses) e doses altas diárias de predniso-lona (maior do que 30mg/dia) estavam as-sociados a maior ocorrência de TB nos portadores de LES. Foram descritos três casos da forma miliar, sete casos da forma pulmonar da tuberculosa e cinco de outras formas5.

Balakrishnam analisou, retrospectivamente, 146 doentes portadores de LES por um periodo de cinco anos na Índia. Foram identificados dezessete casos de tuberculose nestes doentes. Os casos de LES foram sugeridos, segundo as normas estabelecidas pela Associaçâo Americana de Reumatolo-gia, e em doze doentes houve mais de cinco critérios para o diagnóstico. Em relaçâo à tuberculose, as baciloscopias, culturas positivas dos espécimes, com análise histo-patológica confirmando seu diagnóstico. Houve prevalência do quadro miliar e a maioria dos doentes respondeu, satisfato-riamente, ao tratamento, sendo que apenas um faleceu devido ao quadro de LES e TB disseminada8.

Tam e Li acompanharam 526 doentes com LES em Hong Kong no periodo de 1984 a 2001 e, destes 526, apenas 57 tiveram tuberculose. Todos tiveram o diagnóstico de LES segundo consenso da Associaçâo Americana de Reumatologia. O diagnóstico da infecçâo tuberculosa foi confirmada pelas culturas e baciloscopias positivas do material clinico e achado de granuloma caseoso no espécime cirúrgico. Cinquenta doentes recebiam terapia com corticosteróides no momento do diagnóstico de tuberculose. A duraçâo média da terapia foi de 22 meses. Dezassete doentes rece-beram outras terapias imunossupressoras, com azatioprina, ciclofosfamida e ciclospo-rina A no momento do diagnóstico da in-fecçâo pelo MTB. A taxa de incidencia de TB na populaçâo chinesa com lúpus foi 15 vezes maior do que na populaçâo em geral. Comparadas as demais séries, onde a tuberculose é uma doença endémica, a prevalên-cia nos doentes chineses portadores de LES foi similar. Predominaram as formas extra-pulmonares, principalmente a TB miliar e pleural6.

Victorio-Navarra et cols. estudaram os regis-tos médicos de 54 doentes com LES associa-do a TB, nas Filipinas. Para diagnóstico de lúpus, foi considerado o exposto pelo American College of Rheumatology e, em relaçâo à TB, os resultados positivos para bacilosco-pias e culturas associado a imageologia sugestiva. Houve nesta série prevalência da tuberculose pulmonar e, entre as apresenta-çôes extrapulmonares da tuberculose, verificou-se um número maior de casos da forma miliar. Dos dez casos de TB miliar, oito morreram de insuficiência respiratória aguda e seis destes oito óbitos tinham tam-bém envolvimento extrapulmonar. Os auto-

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res reafirmaram o papel da tuberculose doença na morbimortalidade do lupus eri-tematoso, principalmente em locais endémicos para tuberculose47. Hernández-Cruz et cols. estudaram as características de doentes com doenças reumáticas sistémicas e tuberculose no período entre 1987 a 1994 no México. Havia treze doentes com lupus, sete com artrite reuma-tóide e cinco com polimiosite e dermato-miosite e cinco com outras doenças. Os critérios do American College of Rheumatho-logy definiram os diagnósticos para lupus e artrite reumatóide. Os critérios para der-matopolimiosite e as outras colagenoses fo-ram sugeridos por outras séries. A doença reumática sistémica foi conceituada como a presença de manifestaçôes clínicas observadas em duas ou mais situaçôes consecutivas pelo reumatologista. Já a tuberculose foi diagnosticada na presença de manifestaçôes clínicas, como febre, perda de peso, tosse e expectoraçâo, aumento dos linfonodos e dispneia, telerradiografia do tórax anormal, prova tuberculínica forte reactora, com área de induraçâo maior do que 10mm, com ba-ciloscopias e culturas positivas para MTB e presença de granuloma com necrose de ca-seificaçâo em material de biópsia. A TB uri-nária foi diagnosticada a partir da cultura positiva da urina.

Em relaçâo ao tratamento, vinte e quatro doentes usaram corticóides, imunossupres-sores e outros fármacos, antes do diagnóstico da tuberculose. O tempo médio de pred-nisona variou entre 1 mês e 240 meses, em qualquer momento, anterior ao surgimento da tuberculose. Dos 30 casos, dez doentes tiveram TB pulmonar e vinte apresentaram formas extrapulmonares. Seis com TB miliar tinham lupus. Nestes, a taxa de mortali-

dade foi alta, e o que havia de comum nestes quadros foi o atraso para estabelecer o diagnóstico da infecçâo tuberculosa, doença reumática agressiva, inclusive com compro-metimento renal e uso de altas doses de cor-ticosteróides. Os dados destes trabalho mos-traram que a tuberculose nos doentes com doenças reumáticas sistémicas apresentou um padrâo específico com alta proporçâo de casos extrapulmonares, contribuindo para dificuldade diagnóstica e de tratamento des-ta doença nestes casos44.

Análise das séries revistas

O diagnóstico do LES nas séries foi baseado nos critérios desenvolvidos pelo American College of Rheumatology em 1982 e atualiza-do em 1997 (Quadro I), sendo considerados pelo menos quatro destes critérios para diagnóstico. Numa das séries, Hernández-Cruz et cols estudaram além do lupus outras doenças reumáticas associadas a tuberculose; portanto, para este trabalho foram citados os critérios de Bahan e Peters, critérios de Alarcón-Segovia, entre outros44, Na prática diária, mais da metade dos casos de LES nâo encontraram os quatro cri-térios no momento do diagnóstico, embo-ra todos os doentes pudessem ter estes em alguma época da vida durante o curso da doença9.

Os quadros clínicos mais frequentes registados dos doentes com lupus, durante associa-çâo com TB, foram: a artrite, o rash cutáneo, a hematuria, a síndroma nefrótica e o aumento sérico de ureia e creatinina7,9,45. Lai-Shan Tan et cols. identificaram nos pacientes com lupus algumas situaçôes clínicas de risco potencial para desenvolver infecçôes tuberculosa, destacando-se: síndroma organocerebral, vasculites, pro-

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Quadro I - Os critérios de 1982 para classificaçao do lupus sistémico eritematoso, actualizada em 1997

1. Rash malar Eritema fixo, plano ou elevado, sobre as eminencias malares

2. Rash discoide Lesao eritematosa, infiltrada, com escamas queráticas aderidas e tampoes foliculares

que evolui com cicatriz atrófica e discromia

3. Fotossensibilidade Exposigao a luz UV causa rash

4. Úlceras orais Inclui úlceras orais e nasofaríngeas, usualmente indolores e observadas pelo médico

5. Artrite Artrite nao erosiva envolvendo duas ou mais articulagoes periféricas, edema, ou

derrame

6. Serosite Pleurite ou pericardite documentada pelo ECG ou atrito ou evidencia de derrame

pericárdico

7. Disfunçao renal Proteinúria > 0.5 g/d ou > 3+, ou cilindros celulares

8. Disfunçao neurológica Convulsoes sem outras causas ou psicose sem outra causa.

9. Disfunçao hematológica Anemia hemolítica ou leucopenia (< 4000/|L) ou linfopenia (< 1500/|L) ou tromboci-

topenia (< 100,000/|L) na ausencia de fármacos causadores

10. Disfunçao imunológica Anti-dsADN, anti-Sm, e/ ou antifosfolipídeos

11. Anticorpos antinucleares Uma titulagao anormal de ANA pelos métodos de imunofluorescencia ou um

equivalente em qualquer época na ausencia de drogas conhecidas que induzem

Se quatro destes critérios estiverem presentes em qualquer momento, durante o curso da doenga, um diagnóstico de lúpus sistémico pode ser feito com 98% de especificidade e 97% sensibilidade.

Fonte: Critérios publicados por EM Tan et al, Arthritis Rheum 25:1271, 1982; atualizado por MC Hochberg, Arthritis Rheum 1997; 40:1725.

teinúria superior a 1g por dia e funçâo renal diminuida6.

Ainda associada à doença reumatológica avançada, foi considerada a terapia imunos-supressora em altas doses em doentes ido-sos44.

O diagnóstico de TB foi realizado a partir da confirmaçâo pela baciloscopia e ou cultura positivas para Mycobacterium tuberculosis e histopatologia do material sugestiva para infecçâo. O teste tuberculinico foi útil para diagnosticar formas extrapulmonares. O espectro clinico da tuberculose revelou a prevalência dos sintomas constitucionais como: a febre indeterminada que foi o sinal mais comummente encontrado6,7,45, seguida de perda de peso, a anorexia, a linfonodo-megalia, a sudorese vespertina e nocturna. Isto serviu inclusive como um desafio diagnóstico de infecçâo associada a colagenose, uma vez que os sintomas constitucionais no

LES simularam um quadro infeccioso ines-pecífico6,10.

Na maioria das séries revistas, os estudos fo-ram realizados em locais endémicos para tuberculose, como Singapura, Coreia, Hong Kong, Filipinas e México, todos com alta incidência, tanto de infecçâo como de doen-ça provocada pelo bacilo de Koch. A tuberculose nos doentes portadores de co-lagenoses, especialmente no LES, nestas séries, revelou um padrâo peculiar, havendo predominância das formas extrapulmona-res5,6,7,8,10,44,45,46,47,48,49. Os principais quadros da tuberculose extrapulmonar observados nas séries foram: a miliar, como a mais pre-valente e com alta taxa de mortalidade, seguida pelo derrame pleural, pelo abscesso de partes moles e artrite, o acometimento lin-fonodal e genitourinário (Quadro II). As outras manifestaçôes menos frequentes observadas em algumas séries foram: a TB de

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Quadro II - Tuberculose, apresentaçoes

Séries estudadas/revistas-número de casos

Feng Tan (7) Yun J E<5> Balakrishnan(8) Lai Shan® Victorio<48> Hernández'45»

Abs p mole 9 4

Derrane pleural 1 1 2 10

Genital 8 2 1

Linfonodo 1 5 2 3

Meningite 5 1

Miliar 5 3 5 13 10 7

Osteoarticular 1 1 12 3

Peritoneal 2 2 1

Renal 1 4

PULMONARES 7 7 7 19 32 10

Outros 1 1 2 8 1

Osteoarticular (artrite,ôssea,quadril); Outros (abdominal, abcesso cerebral, cutânea, gastrintestinal, hepatobiliar, laringe e tuberculose cerebral); abs p mole = abcesso de partes moles; d.pleural = derrame pleural

laringe, a peritoneal, a hepatobiliar, a meningite e o tuberculoma. Foram descritos com menor frequencia casos de TB pulmonar associado principalmente LES, além de outras colagenoses. Os sintomas respiratórios encontrados foram tosse, dispneia e mais raramente hemoptói-cos6,10. Estes casos estiveram relacionados com infiltrados pulmonares bilaterais e ex-tensos4,47,48,49,50,51. Foi rara a presenta de le-sóes cavitárias51.

Terao e Hagiwara relacionaram aumento do CH50 sérico e do VHS como indicadores valiosos para diagnóstico de TB pulmonar. Linfopenia foi descrita nos doentes portadores de LES-TB, podendo estar ligada ao uso de corticóides3.

imunossupressores, como ciclofosfamida, azatioprina e metotrexate9. Novas terapias usadas sáo o anticorpo monoclonal específico para linfócitos B, o anticorpo monoclonal contra moléculas BLys, os inibidores de citocinas como inibidor de interleucina 6, e os agentes anti-FNT(inflixmab) tem sido usados com bons resultados9. Praticamente, náo há muito avanzo em rela-^áo a terapia antituberculosa. O esquema de tuberculostáticos recomendado é feito com rifampicina, isoniazida e pirazinamida durante seis meses. As indicares para o uso de etambutol ficam restritas: para as situa^óes de abandono prévio de tratamento e recidiva da doen^a, após alta cura53,54.

Tratamento da associa^áo LES-TB

No tratamento do LES, os medicamentos convencionais usados sáo corticóides, agentes antimalários (hidroxiclorocina), agentes

Conclusao

A associa^áo LES-TB deve ser cogitada em doentes com LES diagnosticado e em activi-dade, cujo tratamento náo responde a tera-

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péutica com corticóides e imunossupresso-res. É sugerida uma investigado de tuberculose, visto que a micobactéria pode influenciar a morbidade e mortalidade no lupus, especialmente nas áreas endémicas para tuberculose. Teorias como proteínas de choque térmico e receptores toll podem nao somente auxiliar no esclarecimento da co-morbidade LES-TB, como marcadores diagnósticos para doen^a, mas também favorecer futuras pesquisas terapéuticas neste campo.

Agradecimentos

A Senhora Marlene B. Pereira, pela gentil revisao do texto.

A Dra. Rosangela Ribeiro Machado Pereira, médica radiologista do Hosp. Estadual Carlos Chagas, pelo auxilio na elaborado do texto. Ao amigo Dr. Salomao Assis Gerecht, médico pneumologista do Hospital Cardoso Fontes, pela leitura criteriosa do artigo. Ao Dr. José Carlos de Barros Cachapuz, médico pneumologista do Hosp. Cardoso Fontes e expert em medicina ortomolecular, que muito inspirou para escrever este trabalho.

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