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Uso de risedronato na consolidação e formação do calo na fratura de Colles em mulheres na pós‐menopausa – Estudo Solid Academic research paper on "Educational sciences"

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Revista Brasileira de Ortopedia
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Academic research paper on topic "Uso de risedronato na consolidação e formação do calo na fratura de Colles em mulheres na pós‐menopausa – Estudo Solid"

Artigo Original

Uso de risedronato na consolidagao e formagao do calo na fratura de Colles em mulheres na pós-menopausa - Estudo Solid

Lindomar Guimaraes Oliveiraa'*, Sérgio Ragi Eisb'f) Henrique Mota Netoc, Frederico Barra de Moraesd, Luiz Antdnio Silveira Simoes Pirese e José Wanderley Vasconcelosf

a Clínica de Ortopedia e Fraturas, Goiania, GO, Brasil

b Clínica de Diagnóstico e Pesquisa da Osteoporose do Espirito Santo, Vitoria, ES, Brasil c Universidade Estadual do Ceará, Fortaleza, CE, Brasil d Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiania, GO, Brasil

e Servico de Ortopedia e Traumatologia, Hospital Sao Lucas, Pontificia Universidade Católica, Porto Alegre, RS, Brasil f Centro de Pesquisa SOS Trauma, Sao Luiz, MA, Brasil

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informaqoes sobre o artigo

resumo

Histórico do artigo: Recebido em 3 de junho de 2014 Aceito em 25 de junho de 2014 On-line em 20 de setembro de 2014

Palavras-chave: Consolidacao da fratura Fratura de Colles Difosfonatos

Objetiuo:Este estudo multicentrico, randomizado, aberto, grupo paralelo avaliou a eficá-cia de Actonel® 35 mg mais cálcio/vitamina D versus cálcio/vitamina D isoladamente na preservacäo da densidade mineral óssea (DMO) em mulheres pós-menopausadas com fratura de Colles.

Métodos:Pacientes com fratura de Colles em sete dias foram aleatoriamente designadas para receber Actonel® 35 mg semanalmente mais cálcio/vitamina D (Grupo AO [GAO]) ou cálcio/vitamina D (grupo O [GO]) isoladamente. As pacientes foram avaliadas após 90 e 180 dias de tratamento.

Resultados:Completaram as avaliacöes 59 pacientes no GAO e 56 no OG. No fim do estudo, a DMO do rádio no local da fratura mostrou variacao negativa no GO (32,8%) que foi discretamente menor no GAO (20,8%), assim como uma perda menor na DMO no GAO comparado com o OG. Houve diferencia na proporcao de paciente com perda da DMO no fim do estudo nos dois grupos de tratamento em favor do GAO, apesar de nao estatisticamente significante. Nao houve diferencia significativa na identificacao radiológica da formacao do calo entre os grupos de tratamento. Na maioria das pacientes a identificacao radiológica do calo ocorreu depois de 90 dias.

* Autor para correspondencia.

E-mail: Lindomar@terra.com.br (L.G. Oliveira). t In memoriam. http://dx.doi.Org/10.1016/j.rbo.2014.06.012

0102-3616/© 2014 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

ConcIusao:Mulheres pós-menopausadas com fratura de Colles que receberam risedro-nato sódico, além do cálcio/vitamina D, comparado com cálcio/vitamina D näo mostraram diferencia significativa na perda da DMO na fratura do antebraco, com tendencia de efeito protetor do risedronato na perda da DMO devido a imobilizacäo. O tempo até a consolidacäo da fratura näo foi afetado.

© 2014 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Publicado por Elsevier Editora

Ltda. Todos os direitos reservados.

Keywords:

Fracture consolidation Colles fracture Bisphosphonates

Use of risedronate for consolidation and callus formation in Colles fractures in postmenopausal women: SOLID study

abstract

Objectiue:This open, randomized and blinded parallel-group multicenter study evaluated the efficacy of Actonel® (35 mg) plus calcium/vitamin D versus calcium/vitamin D alone for preserving bone mineral density (BMD) in postmenopausal women with Colles fractures. Methods: Patients with a Colles fracture for seven days were randomized to receive either Actonel® (35 mg) once a week plus calcium/vitamin D (ACD group) or calcium/vitamin D alone (CD group). The patients were evaluated after 90 and 180 days of treatment. Results:Completed all the evaluations 59 ACD patients and 56 CD patients. At the end of the study, the BMD of the radius at the fracture location showed a negative change in the CD group (32.8%). The loss of BMD in the ACD group (20.8%) was slightly less than in the CD group. There was a difference in the proportions of patients with BMD losses at the end of the study period in the two treatment groups, in favor of the ACD group, although this was not statistically significant. There was no significant difference in radiological identification of callus formation between the treatment groups. In the majority of the patients, the callus could be radiologically identified after 90 days.

ConcIusion:Postmenopausal women with Colles fractures who received risedronate sodium plus calcium/vitamin D did not show any significant difference in BMD loss in forearm fractures, in comparison with those who received calcium/vitamin D alone. Risedronate presented a tendency towards a protective effect regarding BMD loss due to immobilization. The time taken for fracture consolidation to be achieved was unaffected.

© 2014 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Published by Elsevier Editora

Ltda. All rights reserved.

Introducáo

O potencial para acelerar ou melhorar a formacao do calo e prevenir a progressao das fraturas para pseudoartrose tem sido vinculado a procedimentos mecánicos de estabilizagao dos fragmentos ósseos, porém essa realidade mudou frente a comprovacao da eficácia dos métodos físicos ou medicacoes.1 Os bisfosfonatos (BFS) foram estudados quanto a possível influencia positiva ou negativa na formacao do calo ósseo e originaram questoes do tipo como os BFSs podem interferir na consolidacao óssea, qual sua influencia na histologia, morfología e biomecánica do calo, qual o melhor momento para iniciar a medicacao após a fratura e se os BFS tem algum efeito na consolidacao em pacientes que fizeram uso prévio, antes da fratura, e se todos os tipos de BFS agem da mesma forma na formacao do calo ósseo.2-4

Em doses terapéuticas para osteoporose, os diferentes BFS nao mostram efeitos negativos na consolidacao óssea,

com melhoria dos aspectos biomecánicos do osso.5-9 Estudos experimentáis com risedronato mostraram consolidacao, sem alterar o tempo, porém calo ósseo de melhor qualidade histológica.10,11

Os objetivos do estudo Solid foram: 1 - primário: ava-liar a eficácia na preservacao da densidade mineral óssea (DMO) proporcionada por Actonel® 35 mg no antebraco proximal (denominado regiao de interesse [RI 33%]) após 90 dias de tratamento, com base na diferenca entre os tratamentos (risedronato sódico mais cálcio e vitamina D ou cálcio e vitamina D isoladamente); 2 - secundário: avaliar a eficácia na preservacao da DMO proporcionada por Actonel® 35 mg no antebraco proximal ([RI 33%]) após 180 dias de tratamento; avaliar as diferencas na DMO ultradistal entre os grupos de tratamento, na regiao da formacao do calo após 90 e 180 dias de tratamento; avaliar a identificacao radiológica do calo, definida pela identificacao de ponte óssea em tres das quatro áreas corticais identificáveis nas incidencias AP e lateral ao raios-X durante o acompanhamento; e avaliar a segurancia.

Material e métodos

Desenho do estudo

Este estudo de Fase IV, multicêntrico, randomizado, aberto, de grupo paralelo, comparativo foi feito em seis centros de estudo no Brasil [Goiánia (um), Fortaleza (um), Niterói (um), Sao Luís do Maranhao (um) e Sao Paulo (dois)]. O estudo foi aprovado pelos comitês de ética apropriados e as pacientes forneceram consentimento informado livre e esclarecido por escrito, antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Além disso, o estudo foi feito de acordo com a boa prática clínica e os princípios éticos originados na declaracao de Helsinque.

Cada paciente foi avaliada durante 1S0 dias em sete visitas de avaliacao: VO (basal): feita sete dias após a fratura de Colles; VR, Visita de randomizacao (dia 0), que ocorreu sete dias a partir do basal; e as visitas subsequentes ocorreram 15 (V1), 30 (V2), 45 (V3), 90 (V4) e 1S0 (V5) dias a partir da data da randomizacao. Entre as visitas era permitido um intervalo de três dias.

Pacientes

Mulheres pós-menopausadas havia pelo menos dois anos eram elegíveis para participar caso apresentassem uma fra-tura de Colles confirmada no prazo de sete dias antes da entrada no estudo. As pacientes foram estratificadas numa razao 1:1 por idade (< 65 e > 65 anos) e um escore T < -2,0 desvios padrao da coluna lombar (L1-L4 e/ou L2-L4) e/ou colo do fêmur e/ou fêmur total e/ou rádio 33%.

Os principais critérios de inclusao e exclusao foram:

Critérios de inclusao: pós-menopausa havia pelo menos dois anos; fratura de Colles confirmada com ocorrência sete dias antes da entrada no estudo; escore T < -2,0 desvios padrao na coluna lombar (L1-L4 e/ou L2-L4) e/ou colo do fêmur e/ou fêmur total e/ou rádio 33%.

Critérios de exclusao: fratura prévia no mesmo punho ou antebraco; fratura que, na opiniao do cirurgiao orto-pedista/responsável, deveria ser tratada unicamente por cirurgia; fratura distal do rádio ou fratura de ossos contra-laterais antes de, ou concomitante, que pudesse impedir a comparacao das avaliacбes da DMO ao longo do estudo; uso de medicacбes concomitantes que pudessem afetar o metabolismo do cálcio; tratamento prévio com BFS por mais de 12 meses nos últimos 36 meses; uso de BFS por qualquer período de tempo nos últimos três meses; uso cumulativo de BFS por mais de 36 meses em qualquer ocasiao; artrite reuma-toide ou qualquer outra doenca com envolvimento do punho; hiper ou hipotireoidismo conhecido instável tratado ou nao; hipocalcemia, doenca hepática, doenca renal ou doencas reumáticas.

Tratamentos do estudo

Na visita de randomizacao as pacientes elegíveis foram designadas para receber um dos dois tratamentos do estudo: Grupo Actonel® + Oscal® (GAO): risedronato sódico 35 mg (uma vez por semana) mais cálcio 1.000 mg e vitamina D 400 UI seis dias por semana (exceto no dia destinado à tomada de

risedronato); ou Grupo Oscal® (GO): cálcio 1.000 mge vitamina D 400UI (diariamente), sete dias por semana.

Avaliacöes de eficácia

A eficácia baseou-se nas alteracбes do Escore T na regiao proximal do antebraco (33% da regiao do rádio), do basal até a V4 (90 dias) e V5 (1S0 dias) após o tratamento e foi expressa em porcentagem para os dois bracos (fraturado e nao fraturado).

A diferenca foi calculada da seguinte forma: Escore T na V4 menos Escore T no basal, dividido pelo Escore T no basal.

O mesmo cálculo foi usado na variacao do Escore T entre V5 (1S0 dias) e basal, variacao média no Escore T do antebraco proximal (33% da regiao do rádio) no basal, V4 e V5 nos dois bracos (fraturado e nao fraturado) e identificacao radiológica da formacao do calo por raios-X.

Densitometria mineral óssea (DMO): A DMO foi medida por absortometria de dupla energia aos raios-X (DXA), com den-sitômetros GE/Lunar (DPXIQ, DPXNT, MD + Prodigy) ou Hologic (QDR2000, QDR200 +, QDR4500, Delphi ou Discovery) na coluna lombar e fêmur proximal (colo do fêmur e quadril total) e regiao distal do antebraco (fraturado e nao fraturado) no basal e depois de 90 e 1S0 dias. As medidas da DMO foram repetidas com DXA para a regiao distal do antebraco (fraturado e contralateral).

Raios-X: Imagens radiológicas do punho e braco fraturado e contralateral foram obtidas em duas incidências (póstero--anterior ou lateral), no basal, 15, 30, 45 e 1S0 dias após a fratura. Os principais parámetros aos raios-X para controle da consolidacao da fratura foram a formacao e a visualizacao de pontes ósseas nas linhas de fratura existentes no córtex identificado em cada incidência. Consolidacao da fratura foi definida como a presencia de pontes ósseas em três de quatro imagens corticais avaliadas nessas incidências.

Procedimentos de controle de qualidade foram estabeleci-dos mediante treinamento e certificacao da equipe envolvida no uso dos aparelhos de densitometria e raios-X, com aná-lise central dos testes feita pelo centro coordenador (Centro de Pesquisa e Diagnóstico em Osteoporose - Cedoes). Os examinadores eram cegos para o tratamento do estudo atri-buído.

Avaliacöes de seguranca

A seguranca foi avaliada de acordo com o tipo e a gravidade dos eventos adversos relatados pela paciente ou observados de outro modo pelo investigador.

Definicâo da populacâo do estudo

Todas as pacientes randomizadas que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo foram incluídas na populacho intencao de tratar (ITT). A populacho intencao de tratar modificada (ITTm) foi formada pelas pacientes tratadas com alteracбes disponíveis no Escore T desde o basal. A populacho por protocolo (PP) consistiu das pacientes tratadas sem violacбes importantes ao protocolo que tinham pelo menos uma avaliacao pela DMO da regiao proximal do antebraco (33% da regiao do rádio) no lado da fratura, no basal e na V4 (90 dias).

Tabela 1 - Demografia e características clínicas no basal

Demografia GAO n = 71 GO n = 70 Valor de p (GAO vs GOa)

Idade, anos

Média ±DP 67,1±10,9 64,9±10,4 0,224a

Limites 44-90 44-92

Estrato de idade, n (%)

< 65 anos 33 (46,5) 34 (48,6)

> 65 anos 38 (53,5) 36 (51,4)

Branca 50 (70,4) 57 (81,4) 0,389b

Negra 6 (8,5) 4(5,7)

Mista 15 (21,1) 9 (12,9)

Peso (Kg)

Média ± DP 58,5±11,5 61,3±12,0 0,1502a

Limites 36-88 34-89

Altura (cm)

Média ± DP 150±6 152±6 0,0482a

Limites 137-165 140-174

Tempo desde a menopausa (anos)

Média ± DP 19,8±12,1 18,3±9,8 0,4392a

Limites 3-55 2-43

Tempo desde afratura de Colles até o basai, dias

Média ± DP 3,5±1,7 3,4±1,8 0,580a

a Teste t para variáveis independentes. b Teste do qui-quadrado.

Plano estatístico

Todos os testes aplicados foram feitos com o SAS v 9.1 e foi adotado um nível de significância estatística de 5%.

O cálculo se baseou na comparacao dos grupos quanto à média, expressa em porcentagem, da alteracao da DMO após 90 dias de tratamento. Adotou-se um poder de 80%, um nível de significância de 5% e uma taxa de descontinuacao de 10%. Assumiu-se um desvio-padrao de 0,08 e uma diferenca de interesse de 4% entre os grupos (porcentagem média de alteracao da DMO após 90 dias de tratamento). Portanto, o número total estimado para ser recrutado era de 140 pacientes (70 por grupo).

A variagao percentual (%) na DMO após 90 dias (V4) e 180 dias de tratamento foi calculada da seguinte forma:

Variagao % na V4 = [(TscoreV4 - TscoreV0)/|TscoreV0|] *100 Variagao % na V5 = [(TscoreV5 - TscoreV0)/|TscoreV0|] *100

As variáveis demográficas de natureza continua foram descritas separadamente para os dois grupos de tratamento pela média, desvio padrao e intervalo e a comparacao dos grupos de tratamento foi indicada pelo valor do teste t de Student. As variáveis demográficas discretas foram resumidas nas tabelas de frequencia e a comparacao entre os grupos de tratamento foi baseada no valor de p do teste qui-quadrado ou do teste de Fisher, a depender da frequencia dos eventos.

Tabela 2 - Variaçôes no Escore T no antebraço proximal (33%) no lado fraturado, expresso em ITT modificada porcentagem, populacâo

V4 V5 Valor de pa

GAO N° de pacientes Média ± DP Min./Mediana/Max. n = 59 -25,7 ±40,7 — 200/-15,2/27,8 n = 59 — 20,8 ±39,5 —200/—9,1/15,4 0,727

GO N° de pacientes Média ± DP Min./Mediana/Max. Valor de pb (Grupos) n = 57 — 31,9 ±62,5 —400/-21,4/75 0,352 n = 56 — 32,8 ±68,0 —366,7/—18,9/90 0,069 0,769

a Teste Wilcoxon signed-rank. b Teste de Mann-Whitney U.

Foi aplicado o teste U de Mann-Whitney (observacöes inde-pendentes) para a comparacao entre os grupos de tratamento quanto a alteracöes de Escore T (%) desde a visita V0 até a visita V4 e da visita V0 até a visita V5.

Foi aplicado o teste de postos sinalizados de Wilcoxon (Wilcoxon signed rank test [observacöes dependentes]) para comparar as visitas (V4 e V5) quanto às alteracöes de Escore T (%), em cada grupo de tratamento. Para comparar os grupos de tratamento entre as visitas quanto à média do Escore T, aplicou-se um modelo de análise da variância (Anova), com os fatores de grupo de tratamento (Actonel + Oscal e Oscal), visitas (V0, V4 e V5) e a respectiva interacao entre eles. Para comparar os grupos de tratamento quanto à identificacao radiológica do calo, aplicou-se o teste qui-quadrado ou o teste F de Fisher, de acordo com a frequência dos eventos.

Resultados

Pacientes

A disposiçao das pacientes é apresentada na figura 1. No fim do estudo 59 pacientes no GAO e 56 no OG completaram todas as avaliacôes conforme planejado. Um total de 137 pacientes (70 no GAO e 67 no GO) recebeu pelo menos uma dose do medicamento do estudo e foi avaliada para eficácia e seguranca. Os grupos se mostraram homogéneos no basal quanto à demografia e às características clínicas (tabela 1).

Nao houve diferencia estatisticamente significativa entre os grupos em relacao ao lado da fratura: 36/71 (50,7%) e 38/70 (54,3%) pacientes tiveram fratura de Colles no antebraco esquerdo no GAO e OG (p= 0,670), respectivamente. Para a maioria das pacientes, a classificacao universal da fratura de Colles foi I ou II/IIa: 15/71 (21,1%) e 46/71 (64,8%), respectivamente, no GAO e 16/70 (22,9%) e 43/70 (61,4%) pacientes, respectivamente, no GO (p = 0,917).

A medida da DMO (avaliada pelo Escore T) nao mostrou diferenca estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento, no basal, no diagnóstico do antebraco com fratura, no antebraco sem fratura, na coluna lombar, no colo do fémur e no fémur total. A maioria das pacientes nos dois grupos de tratamento usou pelo menos 80% do número total de comprimidos planejados por visita.

Achados no lado do antebraco fraturado

No lado do antebraco fraturado foi observada uma reducao na DMO (avaliada pelo % do Escore T) desde V0 até V4 (90 dias) e V5 (180 dias) nos dois grupos de tratamento, com variacao de 20,8% a 32,8% (tabela 2).

Houve uma tendéncia de maior reducao na DMO (avaliada pelo Escore T) nas pacientes do GO. Na V4 essa reducao foi de aproximadamente 15% no GAO e de 21% no GO. Na V5 essa perda de DMO foi de aproximadamente 9% no GAO e de 19% no GO, sem atingir significância estatística entre os grupos em ambas as visitas, p = 0,352 e 0,069 para V4 e V5, respectivamente (tabela 2). Da mesma forma, nao foram detectadas diferencas estatisticamente significantes nas variares do Escore T quando foram comparadas V4 e V5 nos dois grupos (p = 0,727 e 0,769 para GAO e GO, respectivamente).

Tabela 3 - Variaçôes no Escore T no antebraço proximal (33%) no lado fraturado, expresso em porcentagem, populaçâo, populaçâo PP

Grupos V4 Valor de p

(grupos)a

N° de pacientes n = 45

Média ±DP -24,6 ±41,9

Min./Mediana/Max. —200/-15,2/ 27,8

N° de pacientes n = 46

Média ±DP —27,4 ±30,8

Min./Mediana/Max. —166,7/—23,0/20% 0,110

a Teste de Mann-Whitney U.

A mesma tendéncia de reduces maiores na DMO foi observada na populacao per protocolo (PP) para o GO comparado com o GAO e nao houve diferenca estatisticamente significante entre os grupos (p = 0,110) (tabela 3).

A partir da V0 até a V4 (Dia 90), a maior parte das pacientes nos dois grupos de tratamento teve uma perda da DMO, 46/63 (73,0%) no GAO e 46/60 (76,7%) no GO. A média ±DP da perda na DMO foi de -0,5 (0,4) no GAO e - 0,7 (0,4) no GO. Comparando V0 a V5 (dia 180), foi possível observar uma perda da DMO em 39/59 (66,1%) pacientes no GAO e em 43/56 (76,8%) pacientes no GO. A média ± DP da diferenca na DMO entre V5 e V0 foi de -0,5 (0,4) para GAO e -0,7 (0,4) para GO.

Achados no lado nao fraturado

No antebraco nao fraturado, a DMO avaliada pela variacao no Escore T (%) desde V0 até as visitas V4 e V5 variou de 4,2% (um aumento desde a V0 até a V4 [dia 90]) até menos 6,0% (uma reducao desde a V0 até a V5 [dia 180]) (tabela 4).

Na V4, houve um aumento maior na DMO (avaliada pelo Escore T) no GO (4,2%) do que no GAO (1,9%) e na V5 houve uma reducao na DMO (avaliada pelo Escore T) nos dois grupos. Foi maior no GO (-5,7%) do que no AOG (-2,2%). Nenhuma diferenca estatisticamente significativa foi observada entre os grupos de tratamento nas duas visitas e entre as visitas para os dois grupos de tratamento (tabela 4).

Ainda, aproximadamente 30% e 42% das pacientes nos dois grupos de tratamento mostraram perda da DMO desde o basal até a V4 (dia 90) e até a V5 (dia 180), respectivamente.

Em relacao à proporçâo de pacientes com perda da DMO na V4, houve uma diferenca estatisticamente significativa entre o lado fraturado e nao fraturado nos dois grupos de tratamento (GAO e GO p< 0,0001 para ambos). Esse padrao diferente observado entre os lados do antebraco foi relacionado prova-velmente à imobilizacao do lado fraturado (tabela 5).

O modelo Anova comparou a média do Escore T em ambos os grupos de tratamento entre as visitas, com o uso do grupo de tratamento (GAO ou GO) e as visitas (V0, V4 e V5) como fatores, bem como suas respectivas interacôes. Nao houve evidéncia de interacao significante entre os fatores nem para o lado com a fratura (p = 0,134) nem para o lado nao fraturado (p = 0,982). Isso sugere que ambos os grupos de tratamento tiveram um padrao semelhante ao longo do tempo (figs. 2 e 3).

Descontinuados: n = 8 Razao para as descontinuagóes: Perda de seguimento: 6 Retirada do consentimento:1 Falta de adesao*:1

Descontinuados: n = 4 Razao para as descontinuagóes: Perda de seguimento: 2 Evento adverso: 1 Falta de adesao*: 1

Incluidos N = 180

Randomizados N = 141

Descontinuados: n = 39 Razâo para as descontinuaçôes: Nâo atendeu os critérios de inclusâo/exclusâo: 35 Viagem: 2 Retirado :1

Perda de seguimento:1

Descontinuados = 10

Razao para as descontinuaQóes:

Perda de seguimento: 3

Evento adverso: 2

Nova redugáo de fratura: 1

Morte: 1

Retirada do consentimento: 1 Decisao médica: 1 Falta de adesao*: 1

Descontinuados: n = 4 Razâo para as descontinuaçôes: Perda de seguimento: 3 Violaçâo do protocolo: 1

* Uso de menos de 80% do medicamento do estudo

Figura 1 - Disposicao das pacientes.

Tabela 4 - Variagoes no Escore T no antebraco proximal (33%) no lado nao fraturado, expresso em porcentagem, populagao ITT modificada

V4 V5 Valor de pa (Visitas)

GAO N° de pacientes Média ±DP Min./Mediana/Max. n = 59 1,9 ±17,4 — 36,4/ 0/ 79,2 n = 59 —2,2 ±28,2 —133,3/ 0/ 75,5 0,223

GO N° de pacientes Média ±DP Min./Mediana/Max. P valueb (groups) n = 57 4,2 ±37,4 —142,9/3,8/150 0,438 n = 56 —5,7 ±29,8 —142,9/ 0/ 34,6 0,861 0,128

a Teste de Wilcoxon singed-rank. b Teste de Mann-Whitney U.

Tabela 5 - Perda da DMO no antebraco proximal (33% do rádio) entre as visitas V0 e V5 (Dia 180) - populacao ITT modificada

Fraturado n

Perda de DMO Média ± DP

Nao fraturado n

Perda de DMO Média ± DP Valor de pa

39 (66,1%) —0,5 (0,4)

25 (42,4%) —0,3 (0,3) 0,010

43 (76,8%) —0,7 (0,4)

24 (42,9%) —0,3 (0,2) 0,0003

Teste do qui-quadrado.

No lado com a fratura havia uma diferenca estatistica-mente significativa entre as visitas, com a média do Escore T significativamente menor na V4 e V5 a partir de V0 (p < 0,001), apesar de nao ser encontrada diferenca entre os grupos de tratamento (p = 0,825) (fig. 2). No lado com a fratura nao houve evidencia de qualquer variacao estatisticamente significativa entre os grupos (p = 0,554) ou visitas (p = 0,081) (fig. 3).

Avaliacao radiológica

Os resultados da identificacao radiológica do calo ao longo das visitas nao mostraram evidencia de diferenca significativa entre os grupos de tratamento entre as visitas V1 (p = 0,674), V2 (p = 0,755) e V3 (p= 0,749) na proporçâo de pacientes em que foi identificado o calo aos raios-X. Nas demais visitas, V4 e V5,

V4 (D90)

V5 (D180)

P = 0,825 (grupo) P < 0,001 (visita) P = 0,1Э4 (grupo 'visita)

-GAO ■ GO

Figura 2 - Resultados do modelo Anova para o lado fraturado.

V0 V4 (D90) V5 (D180)

P = 0,554 (grupo) P = 0,081 (visita) P = 0,982 (grupo 'visita)

■ GAO GO

Figura 3 - Resultados do modelo Anova para o lado nao fraturado.

a identificacao do calo por raios-X foi vista em quase todas as pacientes, em ambos os grupos, e nao foi feita qualquer comparacao estatistica.

Seguranga

No GAO 23/71 (32,4%) pacientes randomizadas relataram pelo menos um evento adverso (EA) durante o periodo do estudo, num total de 34 EAs. No GO 23/70 (32,9%) pacientes rando-mizadas relataram EAs durante o periodo do estudo, num total de 41 EAs. Tres eventos adversos foram considerados sérios pelo investigador. No GAO foi relatada uma refratura do punho. Essa foi considerada de intensidade moderada e precisou de hospitalizacao e cirurgia para fixacao externa. Foi relatado que a paciente havia se recuperado. No GO, ocorreram dois EASs, foi relatada uma colecao hipoecoica na panturrilha direita. O evento foi considerado de intensidade moderada, precisou de hospitalizacao e a paciente estava se recuperando no momento desse relato. O segundo EAS foi uma parada car-diorrespiratória que ocorreu em casa, de intensidade grave que resultou em óbito.

Nenhum dos tres EASs foi considerado relacionado ao medicamento do estudo pelo pesquisador. No GO ambos

os EASs levaram à interrupcao do tratamento. Para as pacientes do GAO, o medicamento do estudo nao foi imediatamente interrompido devido ao EAS, mas levou à descontinuacao do estudo.

No geral, três pacientes descontinuaram o tratamento devido a evento adverso relacionado ao tratamento: 1/71 paciente (1,4%) no GAO apresentou gastrite aguda e no GO uma paciente (1,4%) apresentou queimacao e desconforto epigástrico e outra paciente (1,4%) apresentou dor gástrica. Além disso, duas outras pacientes foram descontinuadas do estudo, mas nao havia relacao com o tratamento do estudo. No GO um caso de parada cardiorrespiratória foi relatado e outra paciente foi relatada como tendo um episódio psicótico e uma colecao hipoecoica na panturrilha direita.

Discussao

No presente estudo o uso de risendronato após 9G dias nao mostrou uma variacao significativa na perda da DMO no braco fraturado, assim como no braco nao fraturado. O mesmo padrao foi observado após 18G dias de tratamento,

o que sugere um efeito protetor do risedronato devido à imobilizacao.

Diversos medicamentos estao sendo usados para melhorar a consolidacao óssea, tanto no sentido de acelerar o processo como também melhorar a qualidade do calo ósseo (melhoria da microarquitetura, do volume do calo e de sua força bio-mecânica), entre eles o ranelato de estroncio e drogas que atuam no sistema de sinalizacao Wnt, como a teriparatida e os anticorpos antiesclerostina e DKK-1.12-1S Alguns medicamentos sao reconhecidamente prejudiciais à formacao do calo, entre eles os corticoides, quimioterapia, antibióticos, anti-inflamatórios, anticoagulantes e anticonvulsivantes.16

Já os mais estudados sao os BFN, que favorecem a formacao de um calo mais volumoso e sua mineralizacao e o tornam mecanicamente mais competente, mas com ritmo mais lento de remodelacao.17-22 Outro fator discutido na literatura é o tempo de início dos BFN após a fratura. Existem evidên-cias a favor de se iniciar após 1S dias da fratura e outras de que, independentemente do tempo de administracao, eles nao interferem na consolidacao óssea e tampouco no pós-operatório das fraturas osteoporotics.2^24 O tempo de consolidacao nao está relacionado com a severidade da osteo-porose ou com o tipo de fratura.2S A terapia com BFN pode ser continuada após fratura do rádio distal sem efeitos clínicos deletérios na consolidacao.26

Quando usados por longos períodos os BFN podem aumentar as micro e macrofraturas em animais e humanos. Eles têm ainda predilecto pelo sítio da fratura. Porém, sao observados ganhos biomecânicos do calo ósseo (tamanho e diâmetro externo). Parece que o organismo compensa o efeito negativo do medicamento e modula a morfologia do calo para obter a melhor funcao biomecânica (mecanostat).27

O risedronato foi também estudado quanto aos seus efeitos tanto na melhoria da densidade mineral óssea e na prevencao de fraturas em pacientes com osteoporose quanto no seu uso durante a consolidacao óssea. O que se observou é que o risedronato nao interfere de forma negativa na formacao do calo ósseo e pode ser usado sem efeitos deletérios na consolidacao. Pelo contrário, aumenta o volume do calo e sua resistência biomecânica.2S|29

A DMO do rádio ЭЭ% do lado fraturado no fim dos seis meses (VS) apresentou uma variacao negativa de Э2^% no grupo Oscal e de apenas 20,S% no grupo Actonel + Oscal, o que demonstra uma tendência a um efeito protetor do risedronato à perda de DMO devido à imobilizacao pós-fratura (p = 0,069). Mesmo nao havendo significância estatística entre os dois grupos, evidencia-se uma menor perda de DMO (avaliada pelo Escore T) no grupo tratado com Actonel + Oscal (diminuicao média de -0,S) em relacao ao grupo que usou o Oscal isola-damente (diminuicao média de -0,7), conforme demonstrado na tabela S, possivelmente devido à grande variabilidade dos dados.

A DMO do rádio ЭЭ% do lado nao fraturado no fim dos seis meses (VS) apresentou uma variacao negativa de S,7% no GO e de apenas 2,2% no GAO, com diferencia de Э% a favor do risedronato. Nao houve, entretanto, uma diferencia estatisticamente significativa (p = 0,S61) (tabela 4).

Como mostrado na figura 2, a DMO inicial do rádio ЭЭ% no lado fraturado (medido pelo Escore T) diminuiu significativamente (p < 0,001) durante o tratamento (de V0 a VS), enquanto

no lado nao fraturado nao houve essa diferenca. Isso demonstra a importante influência da imobilizacao de uma fratura para a perda óssea. Quanto à proporçâo de pacientes com perda de DMO na VS, houve uma diferencia estatisticamente significativa entre o lado fraturado e o lado nao fraturado para ambos os grupos de tratamento (GAO, valor de p = 0,010; GO, valor de p= 0,000Э) (tabela S). Esse padrao de diferenca observado entre os grupos foi relacionado provavelmente à imobilizacao do lado fraturado (tabela S). Esses dados mostram uma proteciao de risedronato em relaciao à perda da densidade mineral óssea durante a imobilizaciao de um mem-bro (osteoporose de desuso), o que é discutido em outros trabamos^0

Nao houve diferencia significativa na identificaciao radiológica do calo ósseo durante as visitas (V1 a VS) nem entre os grupos de tratamento. Assim, o uso do risedronato em nosso trabalho nao apresentou efeito clínico negativo sobre a consolidaciao óssea. Na maior parte das pacientes, a identificacao radiológica do calo ocorreu na V3, com um padrao semelhante em ambos os grupos. Além disso, o perfil de segurancia do risedronato se mostrou semelhante ao do grupo controle.

Limitaçôes do estudo: Considerando o desenho o estudo sem comparacao com placebo, os autores acreditam que pode-ria haver um efeito importante na DMO, pois os testes foram avaliados centralmente como descrito na metodologia. No entanto, com base nos efeitos colaterais bem estabelecidos, previamente descritos para essa classe de medicamentos, um efeito na interpretaciao dos dados de segurancia nao pode ser totalmente excluído.

Conclusôes

Mulheres na pós-menopausa com fratura de Colles que recebem risedronato sódico em adiciao a cálcio/vitamina D comparado com cálcio/vitamina D nao mostraram diferencia significativa na perda de DMO no antebraco fraturado e no nao fraturado após 90 dias (objetivo primário) e 1S0 dias (objetivo secundário). Foi demonstrada uma tendência de efeito prote-tor do risedronato na perda da DMO devido à imobilizaciao. O tempo até a consolidacao da fratura nao foi afetado e ambos os grupos mostraram um padrao de segurancia semelhante.

Conflitos de interesse

Dr. Lindomar G. Oliveira, Dr. Frederico Barra de Moraes, Dr. Luiz Antonio Silveira Simöes Pires e Dr. José Wanderley Vasconcelos declararam nao haver conflito de interesses. Dr. Henrique Mota Neto Júnior recebeu honorários da Novartis, Servier e GlaxoSmithKline e participou de estudos patrocinados por Servier Laboratories, Sanofi-Aventis, Lilly e Blau Farmacéutica.

Este estudo recebeu apoio financeiro e suporte da Sanofi para o desenho, a conduciäo, a coleta, o gerenciamento, a aná-lise e a interpretacao dos dados, além de auxilio editorial para o manuscrito.

Agradecimentos

Nossos agradecimentos especiais aos Drs. Ben Hur Albergaria, Márcio Passini de Souza, Jorge dos Santos Silva e Edson Cer-queira Garcia de Freitas pela valiosa contribuido no desenho, na colaboracao e na discussao deste projeto de pesquisa, bem como na elaboracao do texto final deste manuscrito.

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