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Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 57 (2014) 509-519
Literature review / Revue de la littérature
Monoaminergic drugs for motor recovery after ischemic stroke
Médicaments monoaminergiques dans la récupération motrice après accident
vasculaire cerebral ischemique
F. Cholleta *, J. Tardya, J.-F. Albuchera, N. Raposoa, B. Acketa, V. Sattlera,
J. Parientea, I. Loubinouxb
a Service de neurologie, hôpital Purpan, université Paul-Sabatier, place Baylac, 31059 Toulouse, France b Inserm U 825, hopital Purpan, université Paul-Sabatier, place Baylac, 31059 Toulouse, France Received 6 August 2014; accepted 6 August 2014
Abstract
Today, administering rTPA thrombolytic therapy within the first hours of a stroke is the only validated drug therapy for improving the spontaneous - and most of the time incomplete - recovery of neurological functions post-stroke. However in the past decade, thanks in part to the considerable advances of neuroimaging techniques, we have learned that spontaneous recovery of neurological functions was associated with a wide intracerebral reorganization of the damaged human brain. The question of whether lesioned-brain plasticity can be modulated by external factors like pharmacological agents is now addressed in the hope of improving recovery and reducing the chronic impairments of stroke patients. In this paper, we review the preclinical and clinical evidence for a direct action of SSRIs in promoting recovery in ischemic stroke patients. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS. Open access under CC BY-NC-ND license.
Keywords: Stroke; Recovery; Fluoxetine; Brain plasticity; Monoaminergic drugs Résumé
La thrombolyse IV par le rTPA en urgence, est actuellement la seule therapeutique mtîdicamenteuse validee (beneficiant d'une autorisation de mise sur le marche;) capable d'ameliorer la recuperation fonctionnelle après un accident vasculaire cerébral ischemique. Toutefois, la derniere decennie nous a appris que la récuperation fonctionnelle spontanee s'accompagnait d'une reorganisation intracerébrale constante et complexe du cerveau lese. La modulation de cette plasticité: cerébrale base rationnelle de la recuperation fonctionnelle, par des facteurs externes tels que des medicaments, est maintenant largement d'actualite avec pour objectif d'ameliorer la récuperation et de réduire le handicap final. Cet article rassemble les arguments précliniques et cliniques qui soutiennent le role des inhibiteurs de la recapture de la stîrotonine dans la recuperation de la fonction motrice après accident vasculaire cerebral ischemique.
© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS. Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND
Mots clés : Ischemie cerebrale ; Recuperation fonctionnelle ; Fluoxetine ; Plasticite cerebrale ; Medicaments monoaminergiques
1. English version
1.1. Introduction
* Corresponding author. E-mail address: francois.chollet@inserm.fr, philippe.marque@gmail.com (F. Chollet).
Functional recovery has been quite mysterious for researchers and clinicians, however in the past decades some light has been shed on its mechanisms. It is now fully admitted that in the aftermath of a unique, acute focal lesion, the human brain
http://dx.doi.org/10.1016/j.rehab.2014.08.002
1877-0657 © 2014 Published by Elsevier Masson SAS. Open access under CC BY-NC-ND license.
undergoes an important internal reorganization in order to compensate the observed deficit. Thanks to the advances in neuroimaging techniques (PET scan, MRI), we have been able to describe this spontaneous reorganization, which is the rational basis for the clinical phenomenon of functional recovery. The modulation of brain plasticity by external factors such as therapeutic drugs has now been fully accepted in order to improve recovery and reduce the final impairments. Preclinical studies using animal models have clearly shown an action of monoaminergic drugs on the central nervous system (CNS) and post-lesional recovery. This is specifically the case for noradrenergic drugs but also dopaminergic and serotoninergic drugs. Based on this approach, the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) were solicited and tested until proof of their action in motor recovery was evidenced by the FLAME study.
1.2. Preclinical experimental arguments for a direct action of the monoaminergic drugs on the functional recovery of the injured brain
Experimental studies on animal models clearly show that the speed and amplitude of functional recovery post-stroke can be modulated by drugs impacting the levels of some cerebral neurotransmitters. For example, some experimental protocols have underlined that motor recovery post-stroke could be affected by norepinephrine. Intraventricular administration of norepinephrine in rats has been shown to speed up gait recovery after a unilateral lesion of the sensorimotor cortex. Conversely, administrating DSP-4 [N-(chloroethyl)-N-ethyl-z-bromoben-zylamine], a neurotoxin causing norepinephrine depletion in the CNS, triggers the reverse effect by slowing down the recovery process. Furthermore, the unilateral or bilateral destruction of the locus coeruleus, prime origin of the noradrenergic projections towards the cerebral cortex and the cerebellum also decreases functional recovery after a unilateral lesion of the motor cortex. Dopaminergic drugs have also shown a noticeable effect, for example by altering the evolution of neglect induced by a prefrontal lesion. Apomorphine, a dopaminergic agonist, reduces the severity of the deficit whereas stiroperidol, a dopaminergic receptor antagonist, promotes the reappearance of the deficit after spontaneous recovery. Administering neuroleptics such as haloperidol stops the recovery induced by amphetamine composites, and haloperidol, just like other butyrophenone agents (fluanisone, droperidol) triggers a transient worsening of the deficit in animal models after recovery [1-5].
The role of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) was initially quite debated since experimental studies on animal models sometimes yielded contradictory results. Some works have highlighted a weak effect or the absence of effect. However, recent studies have underlined that fluoxetine was active on stroke models in rats. Fluoxetine administered after the ischemic stroke initiated a reduction in the infarct size via a strong neuroprotective effect most probably stemming from an anti-inflammatory action. In parallel, fluoxetine improves cognitive impairments in rats and increases neurogenesis [6,7].
In light of these experimental results underlined in animal models, several points can be listed in the objective of conducting future clinical trials as close as possible to biological and functional realities:
• firstly, these studies bring convincing arguments reflecting the large interaction between monoaminergic drugs and the phenomenon of functional recovery in animal models. Norepinephrine as well as its agonists and antagonists have been the most studied in the literature, but other drugs such as SSRIs, exhibiting less adverse events, have also exhibited a promising potential;
• secondly, it is clear that cellular mechanisms underlying the effect of drugs having an action on the CNS are better understood. An effort in terms of basic research remains necessary in order to further study the impact of these drugs on the mechanisms of neuronal circuitry network reconfiguration and eventually neuronal growth in the injured brain;
• furthermore, drugs can yield different effects according to dosage and administration mode. For example, experimental animal models revealed that increasing doses of amphetamines were correlated to an increase of the drug action quickly followed by a decrease of the same effect on recovery;
• the timeline also appears to be critical. A limited therapeutic window seems probable;
• finally, drug effects largely depend on the experimental protocol itself. For example, a drug protocol associated with a rehabilitation program is the key for optimal results.
1.3. Monoaminergic drugs and motor recovery after ischemic stroke
Several monoaminergic drugs have been tested in clinical trials on stroke patients. These only concerned small cohorts of tested patients. Amphetamines were the most studied molecules. Overall, 287 patients were studied in less than 10 clinical trials. Only the first two studies yielded positive results. First, Walker-Batson et al., in a brand-name drug trial, administered 10 mg of D-amphetamine every 4 days before physiotherapy sessions. Motor recovery progresses were evaluated with the Fugl-Meyer scale. The studies that followed did not validate the superiority of amphetamines versus placebo. A recent review (Cochrane database) showed that it was not possible in light of the studies published to come to a definite conclusion on the positive or negative effect of the drug on functional recovery. This field of research remains wide open. Methylphenidate increases dopaminergic transmission via several actions. A randomized, double-blind, prospective study vs. placebo on 21 ischemic stroke patients suggested an efficacy of the drug on motor functions after 3 weeks of treatment. A neuroimaging clinical study by Tardy et al. validated these data [8-12].
Data from L-DOPA clinical trials are contradictory for studies in unique and chronic doses. A first randomized, double-blind study vs. placebo in ischemic stroke patients (n = 53), showed that a treatment with 100 mg per day for three
weeks was associated with a decrease in motor impairments and the result lingered for three weeks after the end of the treatment. However, other studies did not corroborate these results [13-17].
The action mechanisms of piracetam are poorly understood, but it is most likely that its cellular action is associated with increased glucose consumption. A Cochrane review concluded that "Piracetam could be effective in recovering from aphasia after ischemic stroke''. However, data are scarce on this topic.
Other drugs such as reboxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor (NRI), moclobemide, a monoamine oxidase inhibitor (MAO) and donepezil, a cholinesterase inhibitor were tested on small cohorts. It is impossible to draw any conclusion on their effectiveness [2,3].
To date, very rare data have validated or discredited the use of central monoaminergic drugs to increase functional recovery capacity in stroke patients. Several reasons can be brought up to underline the difficulties encountered by investigating clinicians in the design and undertaking of adequate clinical trials: small number of patients, patients recruiting (20-40 screened for one patient included), heterogeneity of ischemic strokes (site of the infarct, size of the lesion, multiple impairment symptoms), standardization of rehabilitation programs, drug dosage, treatment duration, prescription modalities. Furthermore, the interpretation is made difficult by results that are often contradictory and by the onset of adverse events (noradrenergic drugs).
1.4. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and stroke
1.4.1. SSRIs, depression and stroke
According to the various studies, between 30 and 50% of stroke patients will also be affected by depression in the year following the ischemic stroke. The onset of depression negatively impacts the vital and functional prognosis and even more so when depression sets in soon after the stroke. It impacts mainly the quality of life of patients and their family. It was in this context that SSRIs were first used as antidepressants. Their effectiveness in post-stroke depression has been validated.
1.4.1.1. SSRIs as drug therapy for post-stroke depression. A recent Cochrane review analyzed 16 clinical trials that included 1655 patients and 13 antidepressant drugs. It validated the positive impact of antidepressants in post-stroke depression both in terms of complete remission and improvement of depression scores while underlining the lack of adverse events. Among these studies, two of them concerned fluoxetine and showed the effectiveness of the drug in this affection (Fruehwald et al. and Wiart et al.) [18-22].
1.4.1.2. Prevention of post-stroke depression with SSRIs still needs to be formally validated. Another Cochrane review of 15 different therapeutic trials, 1515 patients and different antidepressant drugs did not validate unquestionably the preventive effects of SSRIs. However, there are some arguments for the preventive action of citalopram [23-25].
1.4.2. SSRIs and motor recovery post-stroke outside of any depressive syndrome
1.4.2.1. Clinical trials on brand-name drugs [26-31]. The clinical trials published on SSRIs concerning non-depressed ischemic stroke patients are very rare (Table 1). They concern a very few number of patients, yet all suggest a positive action of the medicine on motor recovery post-stroke. In a brand-name study, Dam et al. tested fluoxetine and maprotiline vs. placebo for three months in patients recruited between 1 and 6 months post-stroke. Patients in the fluoxetine group (n = 16) showed a better recovery than patients in the maprotiline or placebo group. Acler et al. validated these data in a trial on 10 patients vs. placebo. Finally, Zittel et al. showed that a unique dose of citalopram (40 mg) in a series of 8 patients increased hand dexterity in chronic hemiplegic patients.
1.4.2.2. Proof of concept [27]. In a controlled, double-blind study vs. placebo conducted by our team, Pariente et al. reported a dual clinical and functional (MRI) evaluation of 8 patients recovering from an ischemic stroke. Administering a single dose of 20 mg of fluoxetine was associated with improved motor performances of the impaired hand as well as an overactivation of the motor cortex as evidenced by MRI data (Fig. 1). Another study in healthy subjects underlined via rTMS that this overactivation corresponded to cortical hyperexcita-bility induced by the drug's single dose. However, the chronic administration over a 3-week period was associated with cortical hypoexcitability. SSRIs increase the facilitating activity on interneurons in the primary motor cortex. These studies demonstrate that a unique dose of fluoxetine improves temporarily motor functions of hemiplegic patients in the early stroke phase and acts directly by over-activating the motor cortex, which became hyperexcitable under the action of the drug [30].
1.4.3. The FLAME study [32]
The objective of the Flame study was to test the effectiveness of fluoxetine in motor recovery of ischemic stroke patients. In spite of the positive results of all the limited clinical studies, clinical efficacy was never validated. The working hypothesis was that fluoxetine prescribed early on after a stroke could increase motor recovery in patients with moderate to severe motor impairments.
In this controlled, double-blind study vs. placebo, 118 patients aged 18 to 85 years old who had an ischemic stroke were included, they came from 9 different neurovascular centers in France. They had moderate to severe motor impairments corresponding to a Fugl-Meyer score < 55. Depressed patients were excluded from the study. The treatment (20 mg/day of fluoxetine or placebo) was administered during three months, starting 5 to 10 days after the ischemic stroke. All patients had rehabilitation sessions. The main evaluation criterion was the variation of the Fugl-Meyer score between D0 and D90.
The analysis concerned 113 patients for whom we had complete results (full dataset analysis), 57 in the fluoxetine group and 56 in the placebo group. Two deaths and three study terminations were accounted for between D0 and D90 (Fig. 2).
Prospective, randomized, double-blind vs. placebo clinical trials testing the effect of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in motor recovery post-stroke.
Drug(s) Dose, regimen, and treatment duration Nurnber of patie^s Trial design Time of inclusion after stroke Clinical outcome criteria Other outcome criteria Patie^as in reba^^ation prograrnrne Main results
Darn ea al. [26] Fluoxetine and rnaprotiline Fluoxetine 20 mg once per day for 90 days 48 Parallel groups (three groups) 1-6 months Graded neurological scale (HSS) None Yes 10.7% improvement in HSS score
ParieSae ea al. [27] Fluoxetine 20 mg (single dose) 8 Crossover 15-30 days Finger tapping and dynamometer Functional MRI; hyperactivation of motor cortices Yes 20-30% finger tapping and dynamometer improvement
Zittel ea al. [28] Ckaloprarn 40 mg (single dose) 8 Crossover More than 6 months Motor dexterity with nine-hole-peg test None Yes 11.4% improvement in nine-hole-peg
Aoler ea al. [29] Cita1opram 10 mg once per day for 30days 20 Parallel groups (two groups) Not reported NIHSS score TMS: modulation of cortical excitability Yes 38.8% improvement of NIHSS score
Results of all trials showed positive effects on motor performance. Results of a randomised placebo-controlled trial by Gerdelat-Mas et al. [30] in healthy individuals also confirmed the modulation of cortical excitability induced by transcranial magnetic stimulation (TMS) with a single and chronic doses of paroxetine. HSS: Hemispheric Stroke Scale; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.
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Fig. 2. Characteristics of the FLAME study [32].
has nothing in common with the antidepressant effect. However there might be a potential effect on motivation and attention, additional studies are needed to evaluate this further.
In spite of its positive results, the FLAME study has limits: small number of patients, population made of patients selected for their motor impairments without foreshadowing other functional impairments, and recruited in a non-consecutive manner. Furthermore, the treatment was stopped after three months and we do not have any data on a potential long-term effect. Regardless, the effect observed in the FLAME study is important and the results show an overall consistency. Some studies do suggest a sustainable effect [31].
The early prescription of fluoxetine during 3 months after an ischemic stroke leads to a reduction in motor impairments. The ability of certain monoaminergic drugs to modulate the spontaneous phenomenon of brain plasticity constitutes a new and promising pathway in the care management of stroke patients.
Finally, we must be aware that no drug will be validated for clinical use by federal drug agencies until complementary phase 3 studies are conducted on a large number of patients, representative of the general population of stroke patients. These future studies will also need to evaluate the sustainability
of the effect over time. Some studies are in the early phases or ongoing (AFFINITY, FOCUS) and test fluoxetine in functional recovery on large populations of consecutive patients. The European LIFE clinical trial evaluates the efficacy at 3 months of levominalcipran a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI). The years to come will bring crucial results for the clinical validation of these drugs.
Disclosure of interest
The authors declare that they have no conflicts of interest concerning this article.
2. Version française
2.1. Introduction
Longtemps mysterieuse aux yeux des cliniciens et des chercheurs, la recuperation fonctionnelle a pu lever une partie de son voile au cours des dernieres decennies. Il est maintenant parfaitement etabli que dans les suites d'une lesion unique aigue et focale, le cerveau humain voit se developper une reorganisation interne considerable destinee a compenser le deficit observe. Ce sont les gros outils de neuro-imagerie
Fig. 3. FLAME Trial: variation in time of the Fugl-Meyer score [32].
Fig. 4. FLAME Trial: distribution of the Rankin scale at the third month [32].
(PETScan, IRM) qui nous ont permis de décrire cette réorganisation spontanee, base rationnelle du phenomene clinique de recuperation fonctionnelle. La modulation de cette plasticite cerebrale par des facteurs externes tels que des medicaments est maintenant largement d'actualite avec pour objectif d'ameliorer la recuperation et de réduire le handicap final. Les etudes précliniques utilisant des modeles animaux ont clairement montre une action des medicaments mono aminergiques sur le systeme nerveux central et la recuperation post-lesionnelle. C'est le cas particulierement pour les medicaments noradrénergiques mais aussi pour les medicaments dopaminergiques et serotoninergiques. C'est a partir de cette approche, que les inhibiteurs de la recapture de la serotonine ont ete sollicites et teste jusqu'a la preuve de leur action dans la recuperation de la motricite par l'essai FLAME.
2.2. Arguments expérimentaux precliniques pour une action directe des medicaments monoaminergiques sur la recuperation fonctionnelle du cerveau lese
Les etudes experimentales sur modele animal montrent clairement que la vitesse et l'amplitude de la recuperation fonctionnelle après lesion cerebrale peut etre modulee par des medicaments affectant la concentration intracerebrale de certains neurotransmetteurs. Plusieurs protocoles experimentaux par exemple ont souligne que la recuperation de la motricite après lesion cerebrale pouvait etre affectee par la noradrenaline. L'administration intra-ventriculaire de noradrenaline chez le rat accelere la recuperation de la marche après lesion unilaterale du cortex sensorimoteur. A l'oppose, l'administration de DSP-4 [N-(chloroethyl)-N-ethyl-z-bromo-benzylamine], une neurotoxine qui conduit a une depletion en noradrenaline du systeme nerveux central entraîne un effet inverse en ralentissant le phenomene de recuperation. De plus, la destruction uni- ou bilaterale du locus ceruleus, source premiere des projections noradrénergiques vers le cortex cerebral et le cervelet réduit egalement la recuperation fonctionnelle après lesion unilaterale du cortex moteur. Les medicaments dopaminergiques ont aussi montre un effet sensible par exemple en modifiant le devenir d'une negligence induite par une lesion prèfrontale. L'apomorphine, agoniste dopaminergique, réduit la severite du deficit alors que le stiroperidol antagoniste des récepteurs dopaminergiques induit une reapparition du deficit apres recuperation spontanee. L'administration de neuroleptiques tel que d'haloperidol conduit a un arret de la recuperation induite par des composes amphetaminiques et l'haloperidol tout comme d'autres butyriphenones (fluanisone, droperidol) entraîne une reaggravation transitoire du deficit chez les animaux après recuperation [1-5].
Le role des inhibiteurs de la recapture de la serotonine etait initialement plus discute car les etudes experimentales sur des modeles animaux ont donne des résultats parfois contradictoires. Certains travaux ont mis en evidence un effet faible ou l'absence d'effet. Toutefois des etudes plus récentes ont souligne que la fluoxetine etait active sur des modeles de lesion chez le rat. La fluoxetine administrée après la lesion entraîne
une reduction de la taille de l'infarctus a travers un fort effet neuro-protecteur issu probablement d'une action anti inflammatoire. Parallelement, la fluoxetine ameliore les deficits cognitifs chez le rat et accroît la neurogenese [6,7].
A la lumiere des résultats experimentaux etablis chez l'animal, plusieurs remarques peuvent etre formules dans l'objectif d'essais cliniques au plus proche de la realite biologique et fonctionnelle :
• en premier lieu, ces travaux apportent des arguments convaincants qui témoignent de l'interaction large entre les medicaments monoaminergiques et le phenomene de recuperation fonctionnelle chez l'animal. La noradrenaline, ses agonistes et antagonistes ont sans doute ete les medicaments le plus etudtés mais d'autres medicaments tels que les inhibiteurs de la recapture de la serotonine avec moins d'effets secondaires demontrent aussi des potentialités ;
• ensuite, il est clair que les mecanismes cellulaires qui sous-tendent l'effet des medicaments actifs sur le systeme nerveux central commencent a etre mieux appréhendes. Un effort en matiere de recherche fondamentale reste necessaire pour approfondir l'impact des medicaments sur les mecanismes de reconfiguration des circuits neuronaux et eventuellement de croissance neuronale au sein d'un cerveau lese ;
• de plus, les medicaments peuvent avoir des effets différents en fonction de la posologie et du mode d'administration. Par exemple, les modeles experimentaux animaux ont montre que les doses croissantes d'amphetamines s'accompagnaient d'une augmentation puis d'une diminution de l'effet sur la recuperation ;
• le decours temporel apparaît egalement critique. Une fenetre therapeutique limitée est probable ;
• enfin, les effets des medicaments sont largement dependants du protocole experimental lui-meme. Par exemple la concomitance d'un programme de reeducation constitue un element cle pour un effet optimum.
2.3. Medicaments monoaminergiques et recuperation de la motricite apms accident vasculaire cerebral
Plusieurs medicaments monoaminergiques ont fait l'objet d'essais cliniques chez des patients porteurs d'accident vasculaire cerebral. Il s'agit d'essais cliniques de taille limitée en nombre de patients testes. Les amphetamines ont ete les molecules les plus etudtées. On peut denombrer 287 patients en tout au sein d'une petite dizaine d'essais. Seules les deux premieres etudes furent positives. Ce fut le cas de Walker-Batson et al. qui dans un essai princeps ont administre 10 mg de D-amphetamine tous les 4 jours avant les seances de physiotherapie. L'évolution de la motricite etait suivie avec l'echelle de Fugl-Meyer. Les travaux suivants n'ont pas permis de confirmer la supeérioriteé des ampheétamines par rapport au placebo. Une revue récente (Cochrane) montre qu'il n'est pas possible au regard des travaux publies de conclure de facon definitive sur l'effet positif ou negatif du medicament sur la recuperation fonctionnelle. Le champ reste ouvert. Le methylphenidate entraîne une augmentation de la transmission
dopaminergique a travers plusieurs actions. Une étude prospective randomisee contre placebo et en double insu sur 21 patients porteurs d'accidents vasculaire cerébraux ische-miques suggere une efficacite du medicament sur la motricite après 3 semaines de traitement. Une etude clinique et en neuroimagerie par Tardy et al. confirme ces donnees [8-12].
Les donnees issues d'essais cliniques avec la L-DOPA sont contradictoires a la fois lors d'essai en mono-dose et en dose chronique. Une premiere etude randomisee en double insu contre placebo chez des patients (n = 53) porteurs d'accidents vasculaires cerébraux ischemiques, a montre qu'un traitement de 100 mg par jour pendant trois semaines s'accompagnait d'une reduction du deficit moteur, résultat persistant trois semaines après l'arrêt du traitement. Toutefois d'autres etudes n'ont pas confirme ces resultants [13-17].
Le mecanisme d'action du piracetam est mal connu mais il est probable que son action cellulaire s'accompagne d'une augmentation de la consommation de glucose. Une revue Cochrane conclut que « le traitement par piracetam pourrait etre efficace dans la recuperation de l'aphasie après accident vasculaire cerebral ». Les donnees sont malgré tout peu nombreuses.
D'autres medicaments tels que la reboxetine, un inhibiteur de la recapture de la noradrenaline, le moclobemide, inhibiteur de la monoamine-oxydase A, le donepezil, inhibiteur de la cholinesterase ont ete teste dans de petites series. Il est impossible de tirer une quelconque conclusion sur leur efficacite [2,3].
Jusqu'a maintenant peu de preuves definitives sont venues etayer ou bien réfuter l'utilisation de medicaments mono-aminergiques centraux susceptible d'accroître les capacites de recuperation fonctionnelle. Plusieurs raisons peuvent etre evoquees pour expliquer les difficultes des investigateurs cliniciens dans la conception et la realisation d'essais cliniques adequats : petit nombre de patients, recrutement des patients (20-40 reperés pour un inclus), heterogeneite des accidents vasculaires cerébraux (sites de la lesion, taille de la lesion, symptômes deficitaires multiples), standardisation des programmes de reeducation, posologie du medicament, durée du traitement, modalites de prescription... De plus, l'interprétation est rendue difficile par des résultats souvent contradictoires et par la survenue d'effets indesirables (medicaments nora-drénergiques).
2.4. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et AVC
2.4.1. Inhibiteurs de la recapture de la serotonine, depression et AVC
Selon les etudes, entre trente a cinquante pour cent des patients victimes d'un accident vasculaire cerebral seront aussi victimes d'une depression nerveuse dans l'annee qui suit l'accident. La survenue d'une depression aggrave le pronostic vital et fonctionnel et ce d'autant qu'elle survient précocement après l'accident. Elle influe notablement sur la qualite de vie du patient et aussi de son entourage. C'est dans ce contexte que les inhibiteurs de la recapture de la serotonine ont ete d'abord
utilises comme antidepresseurs. Leur efficacite dans la depression post-AVC a ete demontrèe.
2.4.1.1. Inhibiteurs de la recapture de la serotonine comme traitement de la depression post-AVC. Une revue Cochrane récente a repris 16 essais cliniques incluant 1655 patients et 13 medicaments antidepresseurs. Elle conclut a un benefice des antidepresseurs dans le traitement de la depression post-AVC a la fois en termes de remission complete et en termes d'amelioration des scores de depression en soulignant l'existence d'effets indesirables. Parmi ces travaux deux d'entre eux concernent la fluoxetine et montrent un benefice (Fruehwald et al. et Wiart et al.) [18-22].
2.4.1.2. La prevention de la depression post-AVC par les inhibiteurs de la recapture de la serotonine reste a demontrer formellement. Une autre revue Cochrane récente rassemblant une quinzaine d'essais therapeutiques et 1515 patients et differents antidepresseurs ne montre pas d'effet préventif indiscutable. Toutefois des arguments existent pour un effet préventif du citalopram [23-25].
2.4.2. Inhibiteurs de la recapture de la serotonine et recuperation motrice post-AVC en dehors de tout syndrome depressif
2.4.2.1. Essais cliniques princeps [26-31]. Les essais cliniques publies avec des inhibiteurs de la recapture de la serotonine concernant des patients présentant un accident vasculaire cerebral ischemique et non deprimes sont peu nombreux (Tableau 1). Ils concernent tous un petit nombre de patients mais tous suggerent un effet positif du medicament sur la recuperation motrice post-AVC. Dans un travail princeps Dam et al. ont teste fluoxetine et maprotiline contre placebo pendant trois mois chez des patients inclus entre 1 et 6 mois après l'AVC. Les patients du groupe fluoxetine (n = 16) ont eu une recuperation meilleure que ceux du groupe maprotiline ou du groupe placebo. Acler et al. ont confirme ces donnees dans un essai sur 10 patients contre placebo. Enfin Zittel et al. ont montre qu'une mono-dose de citalopram (40 mg) dans une serie de huit patients accroissait la dexterite de la main de patients hemiplegiques chroniques.
2.4.2.2. La preuve de concept [27]. Dans un essai contrôle en double insu contre placebo de notre groupe, Pariente et al. ont montre en combinant une evaluation clinique et fonctionnelle en IRM chez 8 patients en cours de recuperation après un AVC ischemique, que l'administration d'une mono-dose de 20 mg de fluoxetine s'accompagnait de l'amelioration de la performance motrice de la main deficitaire et d'une sur activation des cortex moteurs en IRM (Fig. 1). Une etude suivante chez des sujets sains a montre en utilisant la rTMS que cette sur activation correspondait a une hyperexcitabilite corticale induite par la mono-dose de medicament. L'administration chronique sur trois semaines s'accompagnait en revanche d'une hypoexci-tabilite corticale. Les inhibiteurs de la recapture de la serotonine accroissent l'activite facilitatrice des inter-neurones dans le cortex moteur primaire. Ces etudes demontrent qu'une
Essais cliniques prospectifs randomises en double insu contre placebo testant l'effet d'inhibiteurs de la recapture de la serotonine dans la récupération motrice après AVC.
Drug(s) Dose, regimen, and treatment duration Number of patients Trial design Time of inclusion after stroke Clinical outcome criteria Other outcome criteria Patients in rehabilitation programme Main results
Dam et al. [26] Fluoxetine and maprotiline Fluoxetine 20 mg once per day for 90 days 48 Parallel groups (three groups) 1-6 months Graded neurological scale (HSS) None Yes 10.7% improvement in HSS score
Pariente et al. [27] Fluoxetine 20 mg (single dose) 8 Crossover 15-30 days Finger tapping and dynamometer Functional MRI; hyperactivation of motor cortices Yes 20-30% finger tapping and dynamometer improvement
Zittel et al. [28] Citalopram 40 mg (single dose) 8 Crossover More than 6 months Motor dexterity with nine-hole-peg test None Yes 11.4% improvement in nine-hole-peg
Acler et al. [29] Citalopram 10 mg once per day for 30days 20 Parallel groups (two groups) Not reported NIHSS score TMS: modulation of cortical excitability Yes 38.8% improvement of NIHSS score
Results of all trials showed positive effects on motor performance. Results of a randomised placebo-controlled trial by Gerdelat-Mas et al. [30] in healthy individuals also confirmed the modulation of cortical excitability induced by transcranial magnetic stimulation (TMS) with a single and chronic doses of paroxetine. HSS: Hemispheric Stroke Scale; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.
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Fig. 2. Caracteristiques de l'essai FLAME [32].
Dans cette etude controlee en double insu contre placebo 118 patients ages de 18 a 85 ans ayant présente un accident vasculaire cerebral ischemique, issus de 9 unites neurovasculars en France ont ete inclus. Leur deficit moteur etait de moderé a severe correspondant a un score de Fugl-Meyer inferieur a 55. Les patients deprimes etaient exclus. Le traitement (20 mg/j de fluoxetine ou placebo) etait donne pendant trois mois en debutant entre 5 et 10 jours après l'accident vasculaire cerebral. L'ensemble des patients a beneficie de reeducation. Le critere de jugement principal etait la variation du score de Fugl-Meyer entre j0 et j90.
L'analyse a porte sur 113 patients dont les résultats etaient disponibles (full data set analysis), 57 dans le groupe fluoxetine et 56 dans le groupe placebo. Deux deces et trois retraits de l'etude ont ete comptabilises entre j0 et j90 (Fig. 2).
L'amelioration du score de Fugl-Meyer a j90 (Fig. 3) etait significativement superieure chez les patients sous fluoxetine groupe (adjusted mean 34,0 points [IC 95 % 29,7-38,4]) que chez les patients sous placebo (24,3 points [19,9-28,7] ; p = 0,003). Le medicament a ete bien toleré et le nombre d'effet indesirable limite. De plus le nombre de patients independants (score de Rankin compris entre 0 et 2) etait plus eleve dans le
groupe fluoxetine (Fig. 4). Enfin, le nombre de depressions survenues pendant la durée du traitement etait significativement plus faible dans le groupe fluoxetine.
Le mecanisme d'action de la fluoxetine n'apparaît pas univoque. Un effet du medicament sur l'humeur est probable meme si les patients n'etaient pas deprimes. Toutefois nous ne pensons pas que celui ci resume tout. Comme evoque plus haut, il a ete montre qu'une mono-dose de fluoxetine pouvait entraîner une amelioration de la motricite a travers une hyperexcitabilite corticale secondaire au medicament qui n'a rien de commun avec un effet antidepresseur. Toutefois, un effet sur la motivation, sur l'attention sont possibles et demandent des travaux complementaires.
Malgré sa positivite l'etude FLAME garde des limites. Le nombre de patients est limite, la population est constituee de patients non consecutifs selectionnes pour leur deficit moteur sans présager d'autres deficits fonctionnels. De plus, le traitement a ete arrête au troisieme mois et nous n'avons pas d'information sur le devenir de l'effet a long terme. Malgré tout, l'effet observe dans FLAME est un effet important et les résultats montrent une coherence globale. Certaines etudes toutefois suggerent une perennite de l'effet [31].
Fig. 3. Essai [32].
FLAME Trial : variation dans le temps du score de Fugl-Meyer
Fig. 4. Essai FLAME Trial : distribution de l'échelle de Rankin à trois mois [32].
La prescription précoce de fluoxetine pendant trois rnois après un accident vasculaire cerebral ischernique conduit a une réduction du deficit 3oteur. La capacite de certains rnedica-ments 3ono arninergiques a 3oduler le phenomene spontane de p1astioite cerebrale oonstitue une voie nouvelle et prometteuse dans la prise en charge de ces patients.
Enfin, il faut etre conscient qu'aucune agence ne pourra enregistrer et valider une indication sans la realisation d'essais cornplernentaires de phase III irnpliquant un plus grand nornbre de patients représentatifs de la population generale des patients présentant un AVC. Ces essais avenir auront egalernent a evaluer la perrnanence de l'effet dans le ternps. Certains sont en phase de debut ou en cours (AFFINITY, FOCUS) testant la fluoxetine dans la recuperation fonctionnelle de larges populations de patients consecutifs. L'essai europeen LIFE teste l'efficacite a 3 rnois du levorninalcipran inhibiteur rnixte de la recapture de la serotonine et de la noradrenaline. Les annees qui viennent arneneront des résultats cruciaux pour la validation clinique de ces rnedicarnents.
Declaration d'intérêts
Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d'interéts en
relation avec cet article.
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