CC BY-NC-ND
0rev bras reumatol. 2015;xxx(xx):xxx-xxx
REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
www.reumatologia.com.br
Artigo de revisao
Plasma rico em plaquetas no tratamento da osteoartrite
Eduardo Knop *, Luiz Eduardo de Paula e Ricardo Fuller
Servigo de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, SP, Brasil
informaqoes sobre o artigo
Histórico do artigo: Recebido em 3 de janeiro de 2014 Aceito em 11 de janeiro de 2015 On-line em xxx
Palavras-chave:
Plasma rico em plaquetas
Cartilagem
Osteoartrite
resumo
Fez-se uma pesquisa abrangente e sistemática da literatura sobre o uso de plasma rico em plaquetas (PRP) no tratamento da osteoartrite nas bases de dados do Medline, Lilacs, Cochrane e SciELO, de maio de 2012 a outubro de 2013.
Foram selecionados 23 estudos, entre eles nove ensaios controlados e, desses, sete ran-domizados, os quais incluíram 725 pacientes. Nessa casuística, o grupo que recebeu PRP apresentou melhoria na dore na funcao articular quando comparado ao que recebeu placebo e ácido hialuronico. A resposta durou até dois anos e foi melhor nos casos mais leves.
Entretanto, verificou-se que nao há uma padronizacao no método de obtencao do PRP, bem como no número, intervalo e volume de aplicares. Além disso, as populares estudadas também nao foram claramente descritas em muitos estudos. Desse modo, esses resultados devem ser analisados com cautela e seriam necessários novos estudos com métodos mais padronizados para uma conclusao mais consistente sobre o papel do PRP na osteoartrite.
© 2015 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
Keywords:
Platelet-rich plasma
Cartilage
Osteoarthritis
Platelet-rich plasma for osteoarthritis treatment
abstract
We conducted a comprehensive and systematic search of the literature on the use of platelet-rich plasma (PRP) in the treatment of osteoarthritis, using the Medline, Lilacs, Cochrane and SciELO databases, from May 2012 to October 2013.
A total of 23 studies were selected, with nine being controlled trials and, of these, seven randomized, which included 725 patients. In this series, the group receiving PRP showed improvement in pain and joint function compared to placebo and hyaluronic acid. The response lasted up to two years and was better in milder cases.
However it was found that there is no standardization in the PRP production method, neither in the number, timing, and volume of applications. Furthermore, the populations
* Autor para correspondencia. E-mail: eduardo_knop@hotmail.com (E. Knop).
http://dx.doi.org/10.10167j.rbr.2015.01.007
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studied were not clearly described in many studies. Thus, these results should be analyzed with caution, and further studies with more standardized methods would be necessary for a more consistent conclusion about the PRP role in osteoarthritis.
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Introducáo
Apesar de a osteoartrite (OA) ser uma das doengas musculoes-queléticas de maior prevalencia no mundo, o seu tratamento ainda é relativamente limitado.1 A International Osteoarthri-tis Research Society assinala que existe fraca evidencia de que os medicamentos atualmente usados tenham atuacao efetiva contra a progressao da doenca.2
Uma estratégia relativamente recente para o tratamento da OA é o uso de elementos celulares e biomediadores da resposta tecidual. Nesse contexto, o plasma rico em plaquetas (PRP) tem se configurado como uma perspectiva para estimular a reparacao da cartilagem degradada devido principalmente a presenca de fatores de crescimento que podem regular o turnover da cartilagem articular. Seu potencial tem sido demonstrado em estudos in vitro e in vivo, entretanto sua real eficácia na OA ainda nao está bem estabelecida.3
Assim, este estudo tem por propósito apresentar alguns aspectos técnicos para a obtencao do PRP, possíveis mecanismos de acao e uma revisao do seu uso na osteoartrite dos joelhos.
Método
Fez-se uma pesquisa abrangente e sistemática da literatura nas bases de dados Medline, Lilacs, Cochrane e SciELO, de maio de 2012 a outubro de 2013. As palavras-chave usadas foram "plasma rico em plaquetas", "PRP", "plasma rico em fatores de crescimento", "PRGF", "osteoartrite", "quadril", ''joelho'', ''tornozelo'', ''cartilagem'', ''platelet-rich plasma", ''platelet-rich growth factor'', ''osteoarthritis'', ''hip'', ''knee'', ''ankle'', ''human'' e ''cartilage''. Os estudos encontrados na pesquisa inicial foram revisados e as referencias adicionais foram tam-bém avaliadas e incluidas quando pertinentes. A pesquisa foi limitada aos estudos feitos em humanos. Os artigos sele-cionados foram lidos integralmente por dois revisores para análise dos seus métodos e de suas limitacoes. Divergencias eram discutidas para um consenso, com a mediacao de um terceiro autor.
A qualidade dos estudos analisados foi inicialmente clas-sificada segundo a randomizacao. A seguir procedeu-se a avaliacao dos seguintes itens: tipo de grupo controle (controla-dor ativo, ácido hialuronico ou placebo), avaliacao duplo-cega (com descricao de procedimento SHAM), número de pacientes tratados, definicao de grau radiográfico e de nivel de dor nos critérios de inclusao, definicao de critérios de exclusao, descricao do processo de cegamento e randomizacao, análise por intencao de tratar, instrumentos de avaliacao (se incluindo ou nao critérios OMERACT), descricao do processo de obtencao
do PRP, concentracao de plaquetas, volume injetado, feitura de infiltracao guiada, número de infiltrares no grupo tratado e nos controles e relato de efeitos adversos.
Foram selecionados 23 estudos (fig. 1 e tabelas 1 e 2), dos quais nove ensaios controlados e, desses, sete randomizados, os quais incluíram 725 pacientes. Nesta revisao também foram relacionados alguns resultados de outros 13 estudos nao controlados e uma coorte retrospectiva).
Mecanismo de acáo do plasma rico em plaquetas
Quando o PRP é injetado no sitio lesado, as plaquetas sao ati-vadas pela trombina endógena e/ou colágeno intra-articular.4 Uma vez ativadas, ocorre a secrecao de fatores de crescimento por meio da degranulacao dos gránulos-a.5 Dentre as substancias secretadas, incluem-se: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), antagonista do receptor da interleucina-1 (IL-1RA), receptores solúveis do fator de necrose tumoral a (TNF-RI), fator de crescimento transformador 0 (TGF-0), fator plaquetário 4 (PF4), fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), fator de crescimento epidermal (EGF), fator de crescimento semelhante a insulina (IGF), osteocalcina (Oc), osteonectina (On), fibrinogenio, vitronectina, fibronectina e trombospondina-1 (TSP-1).6
Vários desses mediadores atuam como agentes anticata-bólicos e anti-inflamatórios. O antagonista do receptor da IL-1 inibe a ativacao do gene do NFkB, citocina envolvida no processo de apoptose e inflamaqjao.4"7 Além desse, os receptores solúveis do fator de necrose tumoral ligam-se ao TNF-a e impediram a sua interacao com os receptores celulares e sua sinalizacao pró-inflamatória. O TGF-01 também atua como um fator inibidor da degradacao da cartilagem, regula e aumenta a expressao dos genes dos inibidores teciduais das metaloproteinases (TIMP-1).8 Outros elementos, como IGF-1, PDGF e TGF-01, favorecem a estabilizacao da cartilagem por meio da regulacao das funcoes metabólicas dos con-drócitos e do osso subcondral, mantem a homeostase entre a síntese e a degradacao dos proteoglicanos e estimulam a proliferacao dos condrócitos.9,10 Verificou-se também que fatores de crescimento plaquetários estimulam fibroblastos sinoviais a sintetizar ácido hialuronico.9 Esses mecanismos sao ilustrados na figura 2.
Aspectos técnicos para obtencáo do plasma rico em plaquetas
O PRP é obtido por meio da centrifugacao do sangue venoso autólogo e determina uma alta concentracao de plaquetas em um pequeno volume de plasma.11 Nao existe uma
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Osteoblasto
Figura 1 - Mecanismos de acao do PRP.
TNFa, fator de necrose tumoral a; TNFa R, receptor de fator de necrose tumoral; IL-1, interleucina-1; IL-1R, receptor de interleucina-1; TGFp, fator transformador de crescimento P; TIMPS, inibidores teciduais de metaloproteinases; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; IGF, fator de crescimento insulina-like; FGF-2, fator de crescimento de fibroblasto-2.
padronizagao quanto a velocidade, a duracao e ao número de centrifugares empregadas, bem como qual a camada exata retirada do precipitado após esse processo.3
Após a separacao do hemocomponente rico em plaquetas, a ativacao plaquetária pode ser estimulada artificialmente. O ativador mais usado é o cloreto de cálcio, que estimula a producao de trombina e leva a liberacao dos fatores de cres-cimento. Outros ativadores descritos sao a trombina bovina e o colágeno tipo I. Acredita-se que esse último leve a uma liberacao dos granulos plaquetários de forma mais grada-tiva e duradoura, em contraste com a via da trombina, que induz uma liberacao imediata dos fatores de crescimento.12 Independentemente do ativador usado recomenda-se que o componente seja aplicado imediatamente após ativacao plaquetária.13
Recentemente, alguns autores14 elaboraram uma classificagao dos diferentes tipos de PRP, segundo a concentrado plaquetária, o ativador usado e a presenga de glóbulos brancos. Esse sistema foi denominado PAW (Platelets, Activation and White Blood Cells). A classificacao, no entanto é complexa e de significado prático ainda nao estabelecido.
De um modo geral, existem dois tipos básicos de compos-tos de plasma rico em plaquetas: o plasma rico em plaquetas, obtido por meio da dupla centrifugacao do sangue juntamente com um anticoagulante (em geral o citrato); e o plasma rico em fatores de crescimento (em ingles PRGF), obtido por meio de uma única centrifugacao, também com um agente anticoagulante. Entretanto, nao existe uma padronizacao para sua obtencao e cada estudo apresenta método próprio.
¡^ n t
1 t 6 g
Tabela 1 - Plasma rico em plaquetas no tratamento da osteoartrite de joelho - ensaios prospectivos, randomizados e controlados
Estudos Idade média (anos) Aspectos relacionados ao PRP Desenho dos estudos Avaliacoes Resultados
Centrifugacao Infiltrares Intervalo Volume (ml) Contagem plaquetária Grau radiográfico Randomizacao/ Método Duplo cego/ Intencao de Tratados Controles Procedimento tratar (N) (N) SHAM Parámetros analisados
Sánchez 60,5 ±7.9 Única 3 infiltrares 2 NE 1-3 (Ahlback) Sim Sim Sim 89 87 AH WOMAC 0e PRP reduziu
201225 (PRP) Lequesne 24 semanas WOMAC em
580 g Semanais Pacientes Sim 50%.
58,9 ±8,2 (8 min) (PRP e AH) foram Desfechos
(AH) identificados secundários
por números sem diferenca
Vaquerizo 62,4 ±6,6 Única 3 infiltrares 2 NE 2-4 (K-L) Sim Nao Sim 48 48 AH WOMAC 0, 24 e PRP superior
2Ü1326 (PRP) Lequesne 48 semanas ao AH e 24
580 g Semanais Por meio de Nao OMERACT- e 48 semanas
64,8 ±7,7 (8 min) (PRP) software -OARSI
Única (AH)
Li 2Ü1128 57,6 (PRP) Dupla 3 infiltrares 3,5 (819,4 ±136,3) 1-4 (K-L) Sim NE Sim 15 15 AH IKDC 3, 4 e PRP e AH
x 106/ml WOMAC 6 meses mostraram
58,2 (AH) 2ÜÜÜ rpm A cada NE Nao Lequesne beneficio.
(1Ü min cada) 3 semanas PRP
(PRP e AH) mostrou-se
superior na
avaliacao final
em 6 meses
Spaková 52,8 ±12,4 Tripla 3 infiltracoes 3 680 ±132 1-3 (K-L) Sim NE NE 60 60 AH WOMAC 3 e 6 meses PRP superior
201229 (PRP) x 106/ml NRS ao AH
3200 rpm Semanais NE Sim
53,2 ±14,5 (15 min) (PRP e AH) Efeitos
(AH) 1500 rpm colaterais (dor
(10 min) leve) mais
3200 rpm evidentes no
(10 min) grupo PRP, os
remitiram em
2 dias
: g // d
Tabela 1 - (Continuado )
Estudos Idade Aspectos relacionados ao PRP Desenho Avaliacoes Resultados
média dos estudos
(anos)
Centrifuga? ao Infiltrares Volume (ml) Contagem Grau Randomizacao/ Duplo cego/ Intencao de Tratados Controles Parámetros
Intervalo plaquetária radiográfico Método Procedimento tratar (N) (N) analisados
Cerza 66,5 ±1,3 Dupla 4 infiltrares 5,5 NE 1-3 (K-L) Sim Nao Sim 60 60 AH WOMAC 4, 12 e PRP superior
2oi23° (PRP) 24 semanas ao AH,
NE Semanais NE Nao independente
66,2 ±10,6 (PRP e AH) do grau de
(AH) osteoartrite
Filardo, 55 (PRP) Dupla 3 infiltrares 5 NE 1-3 (K-L) Sim Sim Sim 55 54 AH IKDC 2, 6 e Nao houve
201231 EQ-VAS 12 meses diferenca
58 (AH) 1480 rpm Semanais NE Sim Tegner entre PRP
(6 min) (PRP e AH) KOOS e AH.
3400 rpm Tendencia de
(15 min) superioridade
do PRP em
graus menores
de osteoartrite
Patel 53,1 ±11,6 Única Grupo A: 8 310,14 x106/L 1-2 (Ahlback) Sim Sim Nao 26 23 SF WOMAC 6; 12 e PRP superior
201333 (Grupo A) Única (PRP) (Grupo A) 24 semanas ao placebo
1500rpm Por meio Sim 25 Sem diferenca
51,6 ±9,2 (15 min) Grupo B: de software (Grupo B) entre uma ou
(Grupo B) 2 infiltragóes, duas
uma a cada infiltracóes
53,7 ±8,2 3 semanas
(Grupo C) (PRP)
Grupo C:
única
(placebo)
N, número de individuos; PRP, plasma rico em plaquetas; AH, ácido hialuronico; SF, soro fisiológico; AO, osteoartrite; IMC, índice de massa corpórea; K-L, Kellgren-Lawrence; NE, nao especificado;
WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities index; OMERACT-OARSI (Outcome Measures for Rheumatology Committee and Osteoarthritis Research Society International Standing Committee
for Clinical Trials Response Criteria Initiative); NRS, numeric rating scale; KOOS scale, knee injury and osteoarthritis outcome score; EQ-VAS, EuroQol visual analogue scale; IKDC, International Knee
Documentation Committee; min, minutos; rpm, rotares por minuto; g, unidade de forca centrífuga.
¡^ n t
° t 6 g
Tabela 2 - Plasma rico em plaquetas no tratamento da osteoartrite humana - ensaios nao randomizados, nao controlados e de coorte retrospectiva
Estudos Tipo de estudo Articulacäo Centrifugagao Tratados Controles Infiltrares Parámetros Avaliafoes Resultados
(N) (N) (N) e intervalo analisados
Say 201327 Prospectivo Joelho Única 45 45 AH Infiltrado única KOOS 0, 3 e 6 meses PRP superior ao AH.
Controlado VAS Melhor custo-beneficio
Nao do PRP
randomizado
Kon 201132 Prospectivo Joelho Dupla 50 50 AHAP 3 infiltrares IKDC 2 e 6 meses PRP mostrou beneficio;
Controlado 50 AHBP EQ-VAS Melhores resultados
Nao Quinzenais em jovens e menor grau
randomizado de degenerado
Sánchez Retrospectivo Joelho Única 30 30 AH 3 infiltrares WOMAC 8 semanas PRP superior ao AH
200834
Semanal
Kon 201035 Prospectivo Joelho Dupla 100 Nao tem 3 infiltrares IKDC 2, 6 e 12 meses PRP mostrou beneficio;
EQ-VAS Melhores resultados
A cada em jovens e menor grau
3 semanas de degenerado
Filardo 201036 Prospectivo Joelho Dupla 91 Nao tem 3 infiltrafoes IKDC 2, 6, 12 e 24 meses PRP mostrou beneficio;
EQ-VAS Queda na resposta após
A cada 12 meses, mas acima
3 semanas dos escores iniciais
Sampson Prospectivo Joelho Única 14 Nao tem 3 infiltrafoes Brittberg- Peterson 2, 5, 11, 18 e 52 PRP mostrou beneficio;
201037 VAS semanas Nao mostrou aumento
Mensais KOOS na espessura da
Espessura cartilagem
Ana Wang- Prospectivo Joelho Única 261 Nao tem 3 infiltrafoes VAS 6 meses PRP mostrou beneficio
-Saegusa SF-36
201138 Quinzenais WOMAC
Lequesne
Napolitano Prospectivo Joelho Única 27 Nao tem 3 infiltrafoes WOMAC 7 dias e 6 meses PRP mostrou beneficio
201239 NRS
Semanais
Sanchez Prospectivo Quadril Única 40 Nao tem 3 infiltrafoes WOMAC 6-7 semanas e PRP mostrou beneficio
201240 VAS 6 meses
Semanais HHS
Jang, 201241 Prospectivo Joelho Dupla 65 Nao tem Infiltrado única WOMAC 1, 3,6 9 e 12 meses PRP mostrou beneficio
Battaglia Prospectivo Quadril Nao 20 Nao tem 3 infiltrafoes HHS 3, 6 e 12 meses PRP mostrou beneficio;
201142 Estudo piloto especificado WOMAC Queda na resposta após
Quinzenais 3 meses, mas acima dos
escores iniciais.
Melhores resultados em
jovens
Tabela 2 - (Continuagáo)
Estudos Tipo de estudo Articulacáo Centrifugacáo Tratados (N) Controles (N) Infiltracoes (N) e intervalo Parámetros analisados Avaliacôes Resultados
Halpern Prospectivo Joelho Nao 17 Nao tem Infiltracáo única VAS 1, 3 6 e 12 meses PRP mostrou beneficio
201343 Estudo piloto especificado WOMAC RNM de joelho Náo houve reducáo da espessura da cartilagem na RNM
Gobbi 201244 Prospectivo Joelho Única 50 Nao tem 2 infiltracoes Mensais KOOS, VAS Tegner IKDC Marx scores 0, 6 e 12 meses PRP mostrou beneficio; Náo houve diferenca entre os pacientes que foram abordados previamente dos pacientes sem intervencáo prévia
Hart 201345 Prospectivo Joelho Dupla 55 Nao tem 6 infiltracoes semanais. Após, manutencáo com 3 infiltracoes trimestrais Lysholm Tegner IKDC Cincinnati RNM de joelho 0 e 12 meses PRP mostrou beneficio Náo houve reducáo da espessura da cartilagem na RNM
Filardo 201146 Prospectivo Joelho Dupla 72 PRGF 72 PRP Nao tem 3 infiltracoes A cada 3 semanas IKDC EQ-VAS Tegner scores 2, 6 e 12 meses Beneficio semelhante entre os métodos; Dupla centifuracáo apresenta mais efeitos colaterais
Dhollander Prospectivo Joelho Dupla 5 Nao tem Infiltracáo única VAS 0, 12 e 24 meses Procedimento leva a
201147 KOOS Tegner Score MOCART uma melhora clinica; Sem resposta na análise da cartilagem pela RNM
N, número de individuos; WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities index; NRS, numeric rating scale; KOOS scale, knee injury and osteoarthritis outcome score; EQ-VAS, EuroQol visual
analogue scale; VAS, escala visual analógica; IKDC, International Knee Documentation Committee; SF-36, Short Form (36) Health Survey; HHS, Harris Hip Score; AOFAS, American Orthopaedic Foot
and Ankle Society; AHFS, Ankle-Hindfoot Scale; MOCART, Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue; PRP, plasma rico em plaquetas; AH, ácido hialurônico; AHBP, ácido hialurônico
de baixo peso molecular; AHAP, ácido hialurônico de alto peso molecular; SF, soro fisiológico; RNM, ressonância nuclear magnética.
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Total de estudos (23) n = 1914
PRPvs AH
(6) n = 651
PRP vs Placebo
(1) n = 74
Controlados (9)
n = 965
PRP vs AH
(2) n = 240
Nao randomizados (2) n = 240
Nao controlados (14)
n = 949
Figura 2 - Estudos de plasma rico em plaquetas (PRP) no tratamento da osteoartrite humana.
PRP, plasma rico em plaquetas; AH, ácido hialurônico; n, número total de pacientes avaliados no conjunto dos estudos; Entre parênteses, número de estudos.
Aplicares clínicas do plasma rico em plaquetas
O PRP vem sendo usado em diversas situagoes clínicas com a finalidade de regenerar tecidos. Atualmente é usado no tratamento de lesoes em tecidos moles, tais como reparagao de úlceras crónicas,15 tendinopatias e fasciites.16 Destaca-se também o seu uso em procedimentos odontológicos, como na regeneracao periodontal de implantes dentários,17 na regeneracao óssea em enxertos18 e em fraturas.19
A acao do PRP comecou a ser estudada na osteoartrite com o intuito de aumentar a atividade anabólica dos condrócitos. O plasma rico em plaquetas é capaz de induzir a proliferacao das células mesenquimais, como foi demonstrado in vitro por Huang et al.20 e Kilian et al.21 O PRP pode regular a acao de metaloproteinases e ativar mecanismos regeneradores da matriz, tais como a síntese do colágeno e dos proteoglicanos.22 Nakagawa et al.23 demonstraram a eficácia in vitro do PRP na estimulacao da proliferacao de condrócitos e na síntese de colágeno. Mishra et al.24 mostraram que o plasma rico em plaquetas é capaz de levar a proliferacao de fibroblastos in vitro, assim como de estimular a expressao dos genes responsáveis pela diferenciacao osteogenica e condrogenica.
Ensaios controlados do plasma rico em plaquetas versus ácido hialuronico ou placebo
Sánchez et al.,25 em 2012, em um ensaio duplo-cego e ran-domizado, compararam o PRP e o ácido hialurónico em 176 pacientes com OA de joelho. Os índices usados para a aná-lise foram WOMAC (Western Ontario McMasters Universities
Osteoarthritis Index) e Lequesne. O tratamento com PRP redu-ziu em 50% o índice WOMAC (desfecho primário) e mostrou uma tendencia de melhoria nos desfechos secundários, no entanto sem significancia estatística. As limitares apontadas pelo autor foram a nao comparacao entre o nível de atividade física antes e após o tratamento, o período curto de segui-mento, a falta de um grupo placebo e a exclusao de casos considerados graves radiograficamente.
Vaquerizo et al.,26 em 2013, em um estudo com o desenho muito parecido com o estudo de Sanchez, avali-aram os resultados em 96 pacientes durante 48 semanas. Na análise foi incluída a porcentagem de respondedores do OMERACT-OARSI (Outcome Measures for Rheumatology Committee and Osteoarthritis Research Society International Standing Committee for Clinical Trials Response Criteria Initiative). O PRP apresentou uma melhor resposta em todos os parámetros analisados, tanto em 24 como em 48 semanas.
Outro estudo em 2013, conduzido por Say et al.,27 compa-rou uma única aplicacao PRP com tres aplicares de ácido hialuronico (AH) em indivíduos com osteoartrite de joelhos. A avaliacao clínica foi feita pelos escores KOOS (Knee injury and osteoarthritis outcome score) e VAS (Visual analogue scale). O estudo mostrou uma melhoria clínica com ambos os tratamentos após tres e seis meses das aplicares, entretanto, com uma melhor resposta nos pacientes tratados com PRP. Ainda, o custo do tratamento foi menor no grupo tratado com PRP. As limitares apontadas pelo autor foram a nao randomizacao dos pacientes e o uso apenas de parámetros clínicos na análise dos resultados.
Li et al.,28 em 2011, fizeram um estudo randomizado que comparou o uso do PRP e do AH em 30 pacientes com oste-oartrite de joelho. Ambos os grupos mostraram melhoria
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nos indicadores WOMAC e IKDC (International Knee Documentation Committee) e mantiveram eficácia semelhante até o quarto mes de avaliacao e superioridade do PRP no sexto mes. O curto periodo de acompanhamento nao permite avaliar a duracao dos resultados, mas aponta para a tendencia de uma resposta mais sustentada do plasma rico em plaquetas.
Spaková et al.,29 em 2012, em um estudo randomizado, acompanharam durante seis meses 120 pacientes com osteo-artrite de joelho: 60 receberam o PRP e 60 o AH. O grupo que recebeu o PRP apresentou uma melhoria superior ao do AH quando avaliados pelo WOMAC e pela NRS (numerical rating scale).
Cerza et al.30 compararam o PRP e o AH em 120 pacientes com osteoartrite de joelhos seguidos durante 24 semanas. A avaliacao pelo WOMAC mostrou que o PRP foi superior ao AH, independentemente do grau de degradacao articular (avaliado pela classificacao de Kellgren-Lawrence), em contraste com o AH, que foi ineficaz no tratamento a osteoartrite grau III.
Em 2012, Filardo et al.31 também compararam o PRP com o AH em 109 pacientes com osteoartrite de joelhos por meio de um estudo randomizado e duplo cego. A amostra foi avaliada pelos indices IKDC, EQ-VAS (EuroQol visual analogue scale), Tegner e KOOS durante 12 meses. Ambos os grupos apre-sentaram melhoria clínica, sem diferencia entre eles. Quando se compararam os grupos em relacao ao grau de osteoartrite na escala de Kellgren-Lawrence, foi verificada apenas uma tendencia de melhor reposta do PRP em grau mais leves (graus < II).
Kon et al.,32 em 2011, trataram tres grupos de 50 pacientes com OA de joelhos que receberam PRP, AH de alto e baixo peso molecular respectivamente. Nao foi feita uma distribuicao randomica dos pacientes entre os tres grupos, já que o trata-mento feito era dependente do centro no qual foram feitas as infiltracoes. Cada instituicao foi responsável pela aplicacao de uma única substancia. A resposta clínica pelas escalas IKDC e EQ-VAS foi superior nos pacientes infiltrados com PRP em relacao ao AH. O AH de baixo peso molecular foi superior ao de alto peso, no entanto, ainda assim inferior a resposta obtida pelo PRP.
Patel et al.,33 em 2013, selecionaram 74 pacientes com osteoartrite de joelhos e os dividiram, de forma randomi-zada, em tres grupos: um, com 26 pacientes, recebeu uma única aplicacao de PRP; outro, com 25 pacientes, recebeu duas aplicacoes de PRP com intervalo de tres semanas; e o terceiro, com 23 pacientes, foi infiltrado com placebo (solucao salina). Os grupos foram avaliados pelo escore de WOMAC por um observador cego durante 24 semanas. Houve uma melhoria significativa nos grupos que receberam PRP de forma precoce e sustentada, com uma tendencia a queda na última avaliacao de seis meses. Em relacao ao número de infiltrares, nao houve incremento na resposta ao tratamento com uma aplicacao adicional.
Estudos nao controlados e coorte retrospectiva
Numa coorte retrospectiva, Sánchez et al.34 avaliaram dois grupos de 30 pacientes com OA de joelhos que foram tratados com infiltrares de PRP e AH, respectivamente. Os
pacientes foram avaliados pelo WOMAC (dominio dor como desfecho primário) e compararam-se os dados basais com os obtidos após cinco semanas das infiltracoes. Houve uma melhor resposta dos pacientes tratados com PRP em relacao ao AH. Por tratar-se de um estudo retrospectivo e baseado em dados presentes nos prontuários médicos, a falta de algumas informaccoes, como tempo médio de doenca e uso de analgésicos, pode ter prejudicado a análise dos dados.
Kon et al.35 conduziram um estudo prospectivo em 2010 no qual 100 pacientes com OA de joelhos foram tratados com PRP e avaliados em seis e 12 meses por meio das escalas IKDC e EQ--VAS. Verificou-se uma resposta favorável nos primeiros seis meses, náo sustentada após 12 meses, apesar de manterem--se significativamente acima dos escores iniciais. Outro estudo elaborado pelo mesmo grupo, com métodos muito semelhan-tes, publicado em 2010 por Filardo et al.,36 demonstrou uma resposta positiva nos primeiros 12 meses, que náo foi sustentada até o fim do segundo ano de acompanhamento.
Sampson et al.,37 em 2010, avaliaram o uso do PRP na OA de joelho em 14 pacientes com os escores KOOS e Brittberg--Peterson VAS e acompanhados por 52 semanas. Houve uma melhoria clinica significativa nos pacientes tratados com o PRP.
Ana Wang-Saegusa et al.38 fizeram um estudo com 216 pacientes com OA de joelhos infiltrados com PRP, avaliados pelos escores VAS, SF-36 (Short Form 36 Health Survey), WOMAC e Lequesne durante seis meses. Todos os indices mos-traram melhoria nos parámetros clinicos avaliados.
Napolitano et al.39 infiltraram PRP em 27 pacientes com doencas degenerativas do joelho, divididos em dois grupos: os com osteoartrite e os com doencas cartilaginosas (náo especificadas). Com os questionários NRS e WOMAC, verificou-se uma resposta precoce e sustentada durante seis meses de seguimento nos dois grupos. Como limitaccoes, o autor náo especifica os critérios de selecáo e o estudo carece de análise estatistica dos dados, o que inviabiliza a interpretado dos resultados.
Sánchez et al.40 estudaram o efeito da infiltracáo do PRP em 40 pacientes com OA unilateral de quadril. Os indices usados para avaliacáo foram WOMAC, VAS e HHS (Harris Hip Score). Houve uma resposta positiva ao PRP e os pacientes que náo responderam apresentavam osteoartrite mais grave ao exame radiográfico.
Em 2012, Jang et al.41 estudaram o efeito de uma única aplicacáo de PRP em 65 pacientes com OA de joelhos. Os pacientes apresentaram uma resposta favorável no VAS para a dor e IKDC até o sexto mes após o tratamento, o qual náo foi sustentado após um ano da aplicacáo.
Num estudo piloto, Battaglia et al.42 verificaram o efeito do PRP em 20 pacientes com OA de quadril, avaliados pelo HHS e WOMAC durante 12 meses. Houve uma melhoria significativa entre o primeiro e o terceiro meses e apresentou-se uma queda progressiva na resposta após esse periodo. No fim de um ano, os indices mantiveram-se acima dos valores basais.
Em outro estudo piloto conduzido por Halpern et al.,43 avaliou-se a resposta a uma única infiltracáo de PRP em 17 pacientes com osteoartrite de joelho por meio do VAS e do WOMAC. Tanto os indices de dor quanto funcionais reduziram-se significativamente em seis e 12 meses em relacáo aos niveis iniciais.
aa^ Article in press
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Uso do plasma rico em plaquetas em intervençôes cirúrgicas prévias
Gobbi et al.,44 em 2012, estudaram a aplicaçao de PRP no joe-lho de 50 individuos, subdivididos igualmente em pacientes que já haviam sido submetidos a uma intervençao cirúrgica nessa articulacao e outros sem abordagens prévias. Os pro-cedimentos cirúrgicos considerados nesse trabalho foram o desbridamento artroscópico e as microfraturas. Os instrumentos usados foram KOOS, VAS, Tegner, IKDC e Marx. Verificou-se uma melhoria clínica dos pacientes após a infiltracao do PRP no que diz respeito à dor, à funcionalidade e ao retorno a ativi-dades habituais, independentemente da intervencao cirúrgica feita.
Em 2013, Hart et al.45 fizeram uma sequência de nove aplicacôes de PRP após artroscopia em 50 pacientes com OA de joelhos. Os instrumentos de avaliacao foram os escores de Lyshcolm, Tegner, IKDC e Cincinnati. Houve uma melhoria dos indices após seis meses do tratamento, que nao se manteve após 12 meses.
Plasma rico em plaquetas obtido de única versus dupla centrifugaçâo
Em relacao à técnica de obtencao do plasma rico em plaquetas, Filardo et al.,46 em 2011, fizeram um estudo com 144 pacientes com OA de joelhos e comparou-se a aquisicao do concentrado de plaquetas por única (plasma rico em fatores de crescimento - PRGF) ou dupla centrifugacao (PRP). Verificou-se que o beneficio foi semelhante nos dois grupos com os escores IKDC, EQ VAS e Tegner. Entretanto, efeitos adversos (especialmente artrite local) ocorreram mais frequentemente no PRP obtido por dupla centrifugacao, em virtude da maior concentracao leucocitária produzida por esse método.
Avaliacao da eficacia do plasma rico em plaquetas por métodos de imagem
Nao existem evidências consistentes a respeito da eficácia do PRP aferida por métodos de imagem. Algumas séries nao controladas apontam para uma eventual estabilizacao da perda de cartilagem.
Sampson et al.,37 em 2010, além da avaliacao de resposta clinica já descrita anteriormente, fizeram ultrassonografia articular para afericao da espessura da cartilagem um ano após a infiltracao do PRP nos 14 pacientes estudados. Os resultados nao demonstraram beneficio no aumento da espessura da cartilagem articular, o que nao significa um resultado negativo, já que a sensibilidade do método usado é baixa para deteccao de pequenas alterares.
Dhollander et al.47 em 2011, trataram cinco pacientes com lesao osteocondral de patela com o desbridamento da carti-lagem, seguida da colocacao de uma membrana colágena e PRP. Os pacientes foram avaliados por meio de ressonância nuclear magnética (RNM) antes do procedimento e após 12 e 24 meses. Houve beneficio nos escores clínicos (VAS, KOOS subscale), com excecao do escore Tegner. No entanto, nao houve diferenca no escore de MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue). Ocorreu apenas esta-bilidade das lesôes.
Hart et al.,45 em 2013, avaliaram a resposta do PRP em 50 pacientes com OA de joelhos por meio da RNM, antes e um ano após a infiltracao. O grau de comprometimento da cartilagem foi aferido pela Outerbridge Grading Scale modificada. A espessura da cartilagem manteve-se inalterada em 94% dos casos e registrou um discreto aumento (menor do que 1 mm) em três casos (6%). Nao houve grupo controle.
Num estudo piloto, Halpern et al.43 também avaliaram, de modo nao controlado, a cartilagem articular de 17 pacientes submetidos à infiltracao com PRP, com o uso da RNM de joelho. Nao houve reducao na espessura da cartilagem durante o ano analisado. Considerando-se que existe uma queda anual de 4% a 6% no volume da cartilagem articular na osteoartrite,47 os autores concluem que o PRP possa ter uma acao condro-protetora.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais relacionados à infiltraçâo do plasma rico em plaquetas sao considerados incomuns e, quando presentes, geralmente manifestam-se de forma branda e autolimitada.
Os sintomas locais sao os efeitos adversos mais comuns, cursando desde dor no sítio de aplicacao até sinais de artrite. Filardo et al.,46 em 2011, mostraram que a forma de obtencao do PRP influencia no grau da reacao inflamatoria intra--articular. Esse efeito é atribuido ao número de leucocitos presentes no infiltrado. Reacôes alérgicas sao efeitos possí-veis, mas raros, uma vez que se trata de um produto autólogo. A complicacao mais temida é a infeccao intra-articular, que pode ser evitada por meio do procedimento sob assepsia.
Nos trabalhos selecionados nesta revisao, o evento adverso mais relatado foi a artralgia na articulacao infiltrada, cuja intensidade variava de leve a moderada, e sua resolucao ocor-reu em dias e estendeu-se a semanas nos casos mais intensos. Dhollander et al.47 relataram um caso de hipertrofia do tecido cartilaginoso regenerado, a qual foi vista na artroscopia feita em razao dos sintomas do paciente e foi resolvida pelo desbri-damento local. Sánchez et al.40 relataram um caso de erupcao cutánea após a infiltracao, cuja resolucao foi espontánea, sem necessidade de tratamento específico. Filardo et al.31 demons-traram que os pacientes tratados com PRP apresentaram mais dor após infiltracao articular em relacao ao AH. Sintomas sistêmicos e infectes nao foram relatados nos trabalhos analisados.
Consideracoes finais
Nesta revisao foram encontrados sete estudos randomizados e controlados, os quais apresentaram uma grande diversidade metodológica, tanto no desenho quanto no procedimento de obtencao e aplicacao do PRP. Desses, apenas um33 usou-se comparador placebo. Os demais usaram controles que recebe-ram ácido hialurónico intra-articular, embora nao haja pleno consenso da literatura sobre a sua eficiência no tratamento da osteortrite.48 Só um dos estudos controlados25 definiu o grau de dor na selecao da casuística, o que é uma lacuna metodológica significativa, considerando-se a frequente dissociacao
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clinico-imagenológica na osteoartrite. Além disso, alguns estudos incluiram pacientes com graduacáo radiográfica minima e máxima (graus 1 e 4 de Kellgren-Lawrence, respectivamente). Entretanto, o grau 1 náo é plenamente especifico para osteoartrite e o grau 4 corresponde a doenca terminal. Em tres estudos náo houve preocupacáo com o correto modo de cegamento, o que só seria possivel com a adocáo de um procedimento SHAM adequado. Houve diferencas ou insuficiencia de dados no intervalo e número das infiltracoes, volume administrado e concentracáo de plaquetas. Os instrumentos de avaliacáo também variaram, e somente um estudo26 usou o OMERACT. Existem inúmeras outras diferencias entre os estudos, conforme mostra a tabela 1. Essa grande variabili-dade também foi recentemente apontada numa interessante revisáo,3 que concluiu pela necessidade de mais estudos controlados a respeito.
Apesar da heterogeneidade metodológica e das lacunas nos desenhos, Chang et al.,49 em 2013, publicaram um meta-nálise sobre o uso do PRP em pacientes com osteoartrite de joelhos. A qualidade dos trabalhos foi quantificada por meio do escore de Jadad. Selecionaram 16 trabalhos. A análise foi baseada na escolha de apenas um dos escores usados em cada artigo e estabeleceu-se a seguinte prioridade: IKDC, KOOS e WOMAC. Os resultados mostraram maior eficácia e durabilidade do tratamento com o PRP em relacáo ao grupo controle. O próprio autor expoe as limitacoes da metanálise e desta-cou a náo padronizacáo nos métodos de obtencáo do PRP e os diferentes escores usados nos trabalhos, que resulta-ram em uma análise heterogenea dos dados; e a inclusáo de pacientes com escala de Kellgren-Lawrence de zero em alguns estudos.
No mesmo ano foi publicada uma revisáo sistemática por Khoshbin et al.,50 que basearam sua avaliacáo em escalas que consideram randomizacáo, cegamento, resultados, medidas, critérios de inclusáo e exclusáo, descricáo do tratamento e análise estatistica. No fim, seis estudos foram selecionados. Verificou-se um beneficio do PRP em comparacáo com os grupos controles (ácido hialuronico e solucáo salina) na avaliacáo do WOMAC em quatro estudos e do IKDC em tres estudos, porém sem beneficios em outros critérios como escala visual de dor e escores de satisfacáo do paciente. Os efei-tos adversos foram mais frequentes no grupo que recebeu o PRP.
Concluimos que, com base nos estudos controlados e ran-domizados, o PRP parece acarretar melhoria na dor e funcáo articular na osteoartrite dos joelhos, tanto comparado ao placebo quanto ao ácido hialuronico. A resposta pode ser sustentada por um periodo de até dois anos e parece ser mais evidente nos casos de OA mais leves. Náo há evidencia consistente sobre a acáo do PRP sobre a cartilagem aferida por exames de imagem.
Apesar de o PRP parecer uma opcáo eficaz, é necessá-ria cautela na interpretacáo dos resultados. Na maioria dos estudos, a casuistica é pequena, o periodo de observacáo curto e as caracteristicas da OA náo foram totalmente descritas. A comparacáo dos resultados é dificultada pela falta de padronizacáo na obtencáo e esquema de aplicacáo do PRP.
Desse modo, mais estudos randomizados, prospectivos e com desenho apropriado sáo necessários para confirmar o real papel do PRP na osteoartrite.
Conflitos de interesse
Os autores declaram nao haver conflitos de interesse.
referencias
1. Gerwin N, Hops C, Lucke A. Intraarticular drug delivery in osteoarthritis. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006;58:226-42.
2. Zhang WMoskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16:137-62.
3. Pourcho AM, Smith J, Wisniewski SJ, Sellon JL. Intraarticular platelet-rich plasma injection in the treatment of knee osteoarthritis: review and recommendations. Am J Phys Med Rehabil. 2014, 00:00-00.
4. Harrison S, Vavken P,Kevy S, Jacobson M, Zurakowski D, Murray MM. Platelet activation by collage provides sustained release of anabolic cytokines. Am J Sports Med. 2011;39(4):729-34.
5. Ahmad Z, Howard D, Brooks RA, Wardale J, Henson F Getgood A, Rushton N. The role of platelet-rich plasma in musculoskeletal Science. Journal of the Royal Society
of Medicine Short Reports. 2012;3:40.
6. Lacci KM, Dardik A. Platelet-Rich plasma: support for its use in wound gealing. Yale Journal of Biology and Medicine. 2010;83:1-9.
7. van Buul GM, Koevoet WLM, Kops N, Bos PK, Verhaar JAN, Weinans H, Bernsen MR, van Osch JVMG. Platelet-Rich Plasma Releasate Inhibits Inflammatory Processes in Osteoarthritic Chondrocytes. Am J Sports Med November 2011; 39:2362-70.
8. Mix KS, Sporn MB, Brinckerhoff CE, Eyre D, Schurman DJ. Novel inhibitors of matrix metalloproteinase gene expression as potential therapies for arthritis. Clin Orthop Relat Res. 2004;427:129-37.
9. Anitua E, Sánchez M, Nurden AT, Zalduendo MM, de la Fuente M, Azofra J, Andia I. Platelet-released growth factors enhance the secretion of hyaluronic acid and induce hepatocyte growth factor production by synovial fibroblasts from arthritic patients. Rheumatology. 2007;46:1769-72.
10. Schmidt MB, Chen EH, Lynch SE. A review of the effects of insulin-like growth factor and platelet-derived growth factor on in vivo cartilage healing and repair. Ostearthr Cartilage. 2005;14:403-12.
11. Vendramin FS, Franco D, Franco TR. Método de obtencia do gel de plasma rico em plaquetas autólogo. Rev Bras Cir Plást. 2009;24(2):212-8.
12. Sánchez-Ilárduya MB, Trouche E, Tejero R, Orive G, Reviakine I, Anitua E. Time-dependent release of growth factors from implant surfaces treated with plasma rich in growth factors. J Biomed Mater Res A. 2013;101(5):1478-88.
13. Marx RE. Platelet-rich plasma (PRP): what is PRP and what is not PRP? Implant Dent. 2001;10(4):225-8.
14. DeLong JM, Russell RP, Mazzocca AD. Platelet-rich plasma: the PAW classification system. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic and Related Surgery. 2012;28(7):998-1009.
15. Sakata J, Sasaki S, Handa K, Uchino T, Sasaki T, Higashita R, Tsuno N, Hiyoshi T, Morimoto S, Rinoie C, Saito N. A retrospective, longitudinal study to evaluate healing lower extremity wounds in patients with diabetes mellitus and ischemia using standard protocols of care and platelet-rich plasma ge in a Japanese wound care program Ostomy Wound Manage. 2012;58(4):36-49.
article in press
12 rev bras reumatol. 2015;xxx(xx):xxx-xxx
16. Rabago D, Best TM, Zgierska AE, Zeisig E, Ryan M, Crane D. A systematic review of four injection therapies for lateral epicondylosis: prolotherapy, polidocanol, whole blood and platelet-rich plasma. British Journal of Sports Medicine. 2009;43(7):471-81.
17. Plachokova AS, Nikolidakis D, Mulder J, Jansen JA, Creugers NH. Effect of platelet-rich plasma on bone regeneration
in dentistry: a systematic review. Clinical Oral Implants Research. 2008;19(6):539-45.
18. Birang R, Torabi A, Rismanchian M. Effect of plasma-rich in platelet-derived growth factors on peri-implant bone healing: An experimental study in canines. 2012;9(1):93-9.
19. Qiu J, Zhang C, Guo Y,Yuan T, Xie Z. Clinical study on PRP in improving bone repair. ZhongguoXiu Fu Chong JianWaiKeZaZhi. 2009;23(7):784-7.
20. Huang Q, Wang YD, Wu T, Jiang S, Hu YL, Pei GX. Preliminary separation of the growth factors in platelet-rich plasma: effects on the proliferation of human marrow-derived mesenchymal stem cells. Chin Med J (Engl). 2009;122(1):83-7.
21. Kilian O, Flesch I, Wenisch S, Taborski B, Jork A, Schnettler R, Jonuleit T. Effects of platelet growth factors on human mesenchymal stem cells and human endothelial cells in vitro. Eur J Med Res. 2004;9(7):337-44.
22. Frazer A, Bunning RA, Thavarajah M, Seid JM, Russell RG. Studies on type II collagen and aggrecan production in human articular chondrocytes in vitro and effects of transforming growth factor-beta and interleukin-1beta. Osteoarthr Cartil. 1994;2:235-45.
23. Nakagawa K, Sasho T, Arai M, Kitahara S, Ogino S, Wada Y. Effects of autologous platelet-rich plasma on the metabolism of human articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2007;15(2):134.
24. Mishra A, Tummala P,King A, Lee B, Kraus M, Tse V,Jacobs CR. Buffered platelet-rich plasma enhances mesenchymal stem cell proliferation and chondrogenic differentiation. Tissue Eng Part C Methods. 2009;15:431-5.
25. Sánchez M, Fiz N, Azofra J, Usabiaga J, Recalde EA, Gutierrez AG, Albillos J, Gárate R, Aguirre JJ, Padilla S, Orive G, Anitua E. A randomized clinical trial evaluating plasma rich in growth factors (PRGF-endoret) versus hyaluronic acid in the short-term treatment of symptomatic knee osteoarthritis. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic and Related Surgery. 2012;28(8):1070-8.
26. Vaquerizo V Plasencia MA, Arribas I, Seijas R, Padilla S, Orive G, Anitua E. Comparison of intra-articular injections of plasma rich in growth factors (PRGF-endoret) versus durolane hyaluronic acid in the treatment of patients with symptomatic osteoarthritis: a randomized controlled trial. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic and Related Surgery. 2013;29(10):1635-43.
27. Say F, Gürler D, Yener K, Bülbül M, Malko? M. Platelet-rich plasma injection is more effective than hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis. Acta Chir Orthop Traumatol Cech. 2013;80(4):278-83.
28. Li M, Changqing Z, Zisheng AI, Ting Y, Yong F, Weitao JIA. Therapeutic effectiveness of intra-knee-articular injection of platelet-rich plasma on knee articular cartilage degeneration. Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery. 2011;25(10):1192-6.
29. Spaková T, Rosocha J, Lacko M, Harvanová D, Gharaibeh A. Treatment of knee joint osteoarthritis with autologous platelet-rich plasma in comparison with hyaluronic Acid. Am J Phys Med Rehabil. 2012;91(5):411-7.
30. Cerza F, Carn S, Carcangiu A, Vavo ID, Schiavilla V Pecora A, Biasi GD, Ciuffreda M. Comparison between hyaluronic acid and platelet-rich plasma, intra-articular infiltration in the treatment of gonarthrosis. The American Journal of Sports Medicine. 2012;40(12):2822-7.
31. Filardo G, Kon E, Martino AD, Matteo BD, Merli ML, Cenacchi A, Fornasari PM, Marcacci M. Platelet-rich plasma vs hyaluronic acid to treat kne degenerative pathology: study design and preliminary results of a randomized controlled trial. Musculoskeletal Disorders. 2012;13:229.
32. Kon E, Mandelbaum B, Buda R, Filardo G, Delcogliano M, Timoncini A, Fornasari PM, Giannini S, Marcacci M. Platelet-rich plasma intra-articular injection versus hyaluronic acid viscosupplementation as treatments for cartilage pathology: from early degeneration to osteoarthritis. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic and Related Surgery. 2011;27(11):1490-501.
33. Patel S, Dhillon MS, Aggarwal S, Marwaha N, Jain A. Treatment with platelet-rich plasma is more effective than placebo for knee osteoarthritis. The American Journal
of Sports Medicine. 2013;41(2).
34. Sánchez M, Anitua E, Azofra J, Aguirre JJ, Andia I. Intra-articular injection of an autologous preparation rich in growth factors for the treatment of knee OA: a retrospective cohort study. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(5):910-3.
35. Kon E, Filardo G, Buda E, Timoncini A, Di Martino A, Cenacchi A, Fornasari PGiannini S, Marcacci M. Platelet-rich plasma: intra-articular knee injections produced favorable results on degenerative cartilage lesions. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2010;18:472-9.
36. Filardo G, Kon E, Buda E, Timoncini A, Di Martino A, Cenacchi A, Fornasari P Giannini S, Marcacci M. Platelet-rich plasma intra-articular knee injections for the treatment of degenerative cartilage lesions and osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2010;19:528-35.
37. Sampson S, Reed M, Silvers H, Meng M, Mandelbaum B. Injection of platelet-rich plasma in patients with primary and secondary knee osteoarthritis a pilot study. Am J Phys Med Rehabil. 2010;89(12):961-9.
38. Wang-Saegusa A, Cugat R, Ares O, Seijas R, Cuscó X, Garcia-Balletbó M. Infiltration of plasma rich in growth factors for osteoarthritis of the knee short-term effects on function and quality of life. Arch Orthop Trauma Surg. 2011;131:311-7.
39. Napolitano M, Matera S, Bossio M, Crescibene A, Costabile E, Almolla J, Almolla H, Togo F, Giannuzzi C. Autologous platelet ge for tissue regeneration in degenerative disorders of the knee. Blood Transfus. 2012;10:72-7.
40. Sánchez M, Guadilla J, Fiz N, Andia I. Ultrasound-guided platelet-rich plasma injections for the treatment of osteoarthritis of the hip. Rheumatology. 2012;51: 144-50.
41. Jang SJ, Kim JD, Cha SS. Platelet-rich plasma (PRP) injections as an effective treatment for early osteoarthritis. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2013;23:573-80.
42. Battaglia M, Guaraldi F, Vannini F, Buscio TR, Galletti S, Giannini S. Platelet-rich plasma intra-articular ultrasound-guided injections as a possible treatment for hip osteoarthritis: a pilot study. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4):754.
43. Halpern B, Chaudhury S, Rodeo SA, Hayter C, Bogner E, Potter HG, Clinical Nguyen J. MRI outcomes after platelet-rich plasma treatment for knee osteoarthritis. Clin J Sport Med. 2013;23:238-9.
44. Gobbi A, Karnatzikos G, Mahajan V Malchira S. Platelet-rich plasma treatment in symptomatic patients with knee osteoarthritis: preliminary results in group of active patients. Sports Health: A Multidisciplinary Approach. 2012;4:
45. Hart R, Safi A, Komzak M, Jajtner P Puskeiler M, Hartova P. Platelet-rich plasma in patients with tibiofemoral cartilage degeneration. Arch Orthop Trauma Surg. 2013.
46. Filardo G, Kon E, Ruiz MTP, Vaccaro F, Guitaldi R, Di Martino A, Cenacchi A, Fornasari PM, Marcacci M. Platelet-rich plasma
rev bras reumatol. 2015;xxx(xx):xxx-xxx 13
intra-articular injections for cartilage degeneration and osteoarthritis: single- versus double-spinning approach. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2011.
47. Dhollander AAM, De Neve F, Almqvist KF, Verdonk R, Lambrecht S, Elewaut D, Verbruggen G, Verdonk PCM. Autologous matrix-induced chondrogenesis combined with platelet-rich plasma gel: technical description and a five pilot patients report. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2011;19:536-42.
48. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, Towheed T, Welch V,Wells G, Tugwell P.American College of Rheumatology 2012: Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in
Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Research. 2012;64(4):465-74.
49. Chang K-V, Hung C-Y, Aliwarga F, Wang T-G, Han D-S, ChenW-S. Comparative effectiveness of platelet-rich plasma injections for treating knee joint cartilage degenerative pathology: a systematic review and meta-analysis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2014;95:562-75.
50. Khoshbin A, Leroux T, Wasserstein D, Marks P, Theodoropoulos J, Ogilvie-Harris D, Gandhi R, Takhar K, Lum G, Chahal J. The efficacy of platelet-rich plasma in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: a systematic review with quantitative synthesis. Arthroscopy: The Journal of Arthroscopic and Related Surgery. 2013;29(12):2037-48.
