Scholarly article on topic 'Evaluation of the Influence of the Codon 16 Polymorphism of the Beta-2 Adrenergic Receptor Gene on the Incidence of Arterial Hypotension and Ephedrine Use in Pregnant Patients Submitted to Subarachnoid Anesthesia'

Evaluation of the Influence of the Codon 16 Polymorphism of the Beta-2 Adrenergic Receptor Gene on the Incidence of Arterial Hypotension and Ephedrine Use in Pregnant Patients Submitted to Subarachnoid Anesthesia Academic research paper on "Health sciences"

CC BY-NC-ND
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Academic journal
Brazilian Journal of Anesthesiology
OECD Field of science
Keywords
{"ANESTHESIA / Obstetrics / Cesarean section" / "ANESTHETIC TECHNIQUES / Regional block: subarachnoid" / "COMPLICATION: hypotension" / "DRUGS: beta-2 adrenergic receptor" / "ANESTESIA / Obstétrica / cesariana" / "COMPLICAÇÕES: hipotensão" / "DROGAS: receptor beta-2 adrenérgico" / "TÉCNICAS ANESTÉ-SICAS / Regional: subaracnoidea"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Edno Magalhães, Maurício Daher Andrade Gomes, Gustavo Barcelos Barra, Cátia Sousa Govêia, Luis Cláudio Araújo Ladeira

Summary Background and objectives The beta-2 adrenergic receptor gene has several polymorphisms. Recent studies have demonstrated the clinical importance of the latter. The objective of the present study was to evaluate the influence of the Arg16Gli polymorphism on the incidence of arterial hypotension and ephedrine use in pregnant patients submitted to subarachnoid block for Cesarean section. Method Healthy parturients (ASA I and II) were submitted to subarachnoid anesthesia for elective Cesarean section (n = 50). Ephedrine was administered in cases of arterial hypotension. The incidence of arterial hypotension and the required dose of ephedrine to correct the arterial pressure were compared between the different genotypes identified. Results The most prevalent genotype was Arg16Gli (60%, n = 30) followed by Gli16Gli (26%, n = 13) and Arg16Arg (14%, n = 7). No differences were observed regarding the basic characteristics of the genotypes. In comparison to the Arg16Arg genotype, the Gli16Gli presented a 3.95-fold increase in the hazard ratio of arterial hypotension (95%CI 0.86-18.11; p = 0.076), whereas the Arg16Gli presented a 4.83-fold increase (95%CI 1.13-20.50; p = 0.033). The parturients with the Arg16Arg needed, on average, 6.4 ± 8.5 mg of ephedrine to correct the arterial hypotension, whereas those with the Arg16Gli needed 19.5 ± 15.9 mg (p = 0.0445; 95%CI 0.3325-25.78) and the ones with the Gli16Gli genotype, 19.2 ± 14.3 (p = 0.0445, 95%CI 0.3476-25.26). Conclusions The results show that the genetic variant Arg16Arg presents a lower incidence of arterial hypertension and that lower doses of ephedrine were necessary to reestablish normal arterial pressure in the patients with this genetic profile. We conclude that the Arg16Arg genotype confers better pressure stability to the parturients submitted to subarachnoid anesthesia for Cesarean section.

Similar topics of scientific paper in Health sciences , author of scholarly article — Edno Magalhães, Maurício Daher Andrade Gomes, Gustavo Barcelos Barra, Cátia Sousa Govêia, Luis Cláudio Araújo Ladeira

Academic research paper on topic "Evaluation of the Influence of the Codon 16 Polymorphism of the Beta-2 Adrenergic Receptor Gene on the Incidence of Arterial Hypotension and Ephedrine Use in Pregnant Patients Submitted to Subarachnoid Anesthesia"

Rev Bras Anestesiol 2010; 60: 3: 228-236

SCIENTIFIC ARTICLE

Evaluation of the Influence of the Codon 16 Polymorphism of the Beta-2 Adrenergic Receptor Gene on the Incidence of Arterial Hypotension and Ephedrine Use in Pregnant Patients Submitted to Subarachnoid Anesthesia

Edno Magalhaes, TSA 1, Mauricio Daher Andrade Gomes 2, Gustavo Barcelos Barra 3, Catia Sousa Goveia, TSA 4, Luis Claudio Araujo Ladeira, TSA 5

Summary: Magalhaes E, Gomes MDA, Barra GB, Goveia CS, Ladeira LCA - Evaluation of the Influence of the Codon 16 Polymorphism of the Beta-2 Adrenergic Receptor Gene on the Incidence of Arterial Hypotension and Ephedrine Use in Pregnant Patients Submitted to Subarachnoid Anesthesia.

Background and objectives: The beta-2 adrenergic receptor gene has several polymorphisms. Recent studies have demonstrated the clinical importance of the latter. The objective of the present study was to evaluate the influence of the Arg16Gli polymorphism on the incidence of arterial hypotension and ephedrine use in pregnant patients submitted to subarachnoid block for Cesarean section.

Method: Healthy parturients (ASA I and II) were submitted to subarachnoid anesthesia for elective Cesarean section (n = 50). Ephedrine was administered in cases of arterial hypotension. The incidence of arterial hypotension and the required dose of ephedrine to correct the arterial pressure were compared between the different genotypes identified.

Results: The most prevalent genotype was Arg16Gli (60%, n = 30) followed by Gli16Gli (26%, n = 13) and Arg16Arg (14%, n = 7). No differences were observed regarding the basic characteristics of the genotypes. In comparison to the Arg16Arg genotype, the Gli16Gli presented a 3.95-fold increase in the hazard ratio of arterial hypotension (95%CI 0.86-18.11; p = 0.076), whereas the Arg16Gli presented a 4.83-fold increase (95%CI 1.13-20.50; p = 0.033). The parturients with the Arg16Arg needed, on average, 6.4 ± 8.5 mg of ephedrine to correct the arterial hypotension, whereas those with the Arg16Gli needed 19.5 ± 15.9 mg (p = 0.0445; 95%CI 0.3325-25.78) and the ones with the Gli16Gli genotype, 19.2 ± 14.3 (p = 0.0445, 95%CI 0.3476-25.26).

Conclusions: The results show that the genetic variant Arg16Arg presents a lower incidence of arterial hypertension and that lower doses of ephedrine were necessary to reestablish normal arterial pressure in the patients with this genetic profile. We conclude that the Arg16Arg genotype confers better pressure stability to the parturients submitted to subarachnoid anesthesia for Cesarean section.

Keywords: ANESTHESIA, Obstetrics, Cesarean section; ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional block: subarachnoid; COMPLICATION: hypotension; DRUGS: beta-2 adrenergic receptor.

[Rev Bras Anestesiol 2010;60(3): 228-236] ©Elsevier Editora Ltda.

INTRODUCTION

In 1892, William Osler said that "If it were not for the great variability among individuals, Medicine might as well be a science and not an art." Genetic research is providing the necessary responses to unveil this ancient enigma of Medicine and the area that studies the interactions between the genes and drug effects is called pharmacogenetics 12.

Received from the CET/SBA of the Center of Anesthesiology of the Hospital Universitario de Brasilia of the Universidade de Brasilia (UnB), Brasilia, DF

1. Research professor associated to the UnB; Specialist in Anesthesiology by the CET/SBA of the UnB; PhD at the Universidade Federal de Sao Paulo

2. Anesthesiologist of the Hospital Universitario de Brasilia; Physician graduated at the UnB

3. Researcher and Coordinator of the Nucleus of Innovation of the Laboratorio Sabin; Pharmacist; PhD by the UnB

4. Professor of Anesthesiology of the UnB; Co-responsible for the CET/SBA of the UnB; Master's degree at the UnB

5. Chief of the Center of Anesthesiology of the Hospital Universitario de Brasilia; Co-respon-

sible for the CET/SBA of the UnB

Submitted on October 6, 2009

Approved on February 9, 2010

Correspondence to:

Dr. Edno Magalhaes

SGAN Avenida L2, norte, quadra 605 70840-901 - Brasilia, DF, Brasil

E-mail: anestesiahub@gmail.com

After the disclosure of the human genome, efforts such as the Hapmap project are trying to map points of variability in the human genome, in an attempt to correlate genetic markers and the predisposition to different pathophysiological processes 3. The first results of these studies have shown that we have approximately 10 million "polymorphisms" in our genome - genetic variants in which the gene with the lowest frequency occurs at least once in a population of 100 individuals. The association of some of these polymorphisms has been established for some processes such as the predisposition to some diseases 4, protection against pathological states and the pharmacological response to drugs used in medical practice 5,6.

The term pharmacogenetics has been used to describe the study of the variability in the response to a drug as a result of hereditary factors 2. Although the term is recent, studies that assessed the similarity of a drug effect in twins or that demonstrated differences in the response to a pharmacological treatment in different populations or ethnic groups are well-known in the medical literature. Currently, studies like these try to correlate the pharmacological response with the genetic variants of the proteins involved with the drug metabolism 7, their receptors 8 or even proteins apparently unrelated to the drug action 9.

The great promise of pharmacogenetics is that based on the variability observed regarding drug effects the therapy for patients with different genetic profiles can be individualized, allowing better treatment outcomes, fewer side effects and better adherence to the treatment regimen 6. This promise is becoming a reality 10

Anesthesiology had an important role during the development of pharmacogenetics. Studies carried out in the 1950s demonstrated a low activity of plasma cholinesterases in individuals from the same family 11 and even the term "pharmacogenetics" was created by researchers in the anesthesia area 12

Recent examples of pharmacogenetics applied to anesthesia include studies that assessed genetic variations of the gene of plasma cholinesterase 13, p opioid receptor 8 and CYP2E1 cytochrome 14 and the effects of these modifications on the pharmacological neuromuscular block, opioid drug effect and metabolism of inhaled anesthetic agents, respectively.

Maternal arterial hypotension is a common occurrence after anesthetic blocks for Cesarean sections. Several strategies, such as the uterine displacement 15, infusion of variable amounts of crystalloids and colloids 16, and the use of prophylactic doses of vasopressors 17, have been used to prevent the deleterious effects of decreased arterial pressure on the uteroplacental perfusion and fetal well-being. However, the incidence of arterial hypotension in obstetric anesthesia remains a problem. A new strategy might arise from a pharmacogenetic approach.

The control of arterial pressure and cardiac output depends largely on the activity of beta-2 adrenergic receptors (ADRB2). When activated, the ADRB2 receptor initiates a cell signaling cascade through the G-protein, resulting, among other effects, in smooth muscle relaxation, in order to produce bronchodilation and arterial vasodilation. The ADRB2 receptor gene has been identified as being polymorphic, having at least 10 variations in its genetic sequence 18. Some of these polymorphisms have been identified as being functionally relevant for the arterial pressure control. Among the described polymorphisms, the variation between arginine or glycine in position 16 (Arg16Gly-rs1042713) seems to be the most important one 19

The effects that these variants of the beta-2 adrenergic receptor can have on the hemodynamic control have yet to be fully defined. A study reported that young, healthy individuals who were homozygous for the Arg16 receptor presented a higher va-sodilating response to specific beta-2 agonist and higher coun-terregulatory sympathetic effects when compared to individuals with the Gly16 receptor 20. Another study showed a tendency of individuals homozygous for the Arg16 variation to present higher basal pressure levels when compared to other genotypes of the receptor 21.

Studies in parturients carrying different isoforms of the beta-2 adrenergic receptor did not show any difference in the incidence of arterial hypotension between the groups, but patients who were homozygous for the Gly16 isoform needed a significantly lower amount of vasopressor drugs to control the arterial pressure 22.

Based on the aforementioned studies, which suggest a higher vasodilating activity of the Arg16 isoform when stimulated by an agonist and probably a higher dependence of

the counterregulatory sympathetic stimuli to maintain normal pressure levels, the hypothesis of our study is that individuals with the Arg16 genotype will present a higher incidence of arterial hypotension when compared to the ones with the Gly16 genotype, after the administration of the subarachnoid anesthesia. As the subarachnoid anesthesia results in a sympathetic block, higher vasodilation will probably occur in those patients that depend on a higher basal sympathetic activity.

The objective of the present study was to evaluate the influence of the polymorphism in codon 16 of the beta-2 adre-nergic receptor on the incidence of arterial hypotension and the use of ephedrine in pregnant patients submitted to suba-rachnoid block for Cesarean section.

METHOD

After the study was approved by the Research Ethics Committee of Universidade de Brasilia (REC/UnB) 50 patients treated at the obstetric centers of Hospital Universitario de Brasilia (HUB) and Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) who received subarachnoid block for elective Cesarean section from January to May 2008 were included in the study after signing the Informed Consent Form.

The patients were assessed regarding the hemodynamic effects of the lower spinal anesthesia through the variations in heart rate and systemic arterial pressure and had their genotype of the beta-2 adrenergic receptor determined.

The exclusion criteria were: gestational age < 37 weeks, twin pregnancy, systemic arterial hypertension, preeclampsia and eclampsia, cardiovascular diseases, ASA physical status III and IV, weight > 130 kg and use of corticosteroids, magnesium sulphate, adrenergic agonists or antagonists during pregnancy.

The patients were monitored through noninvasive arterial pressure (NIBP), continuous electrocardiography (ECG) and saturation of peripheral oxygen (SpO2) and received intravenous hydration with 2000 mL of Ringer's lactate.

The lower spinal anesthesias were carried out with the patients in the sitting position, between the intervertebral spaces L3-L4 or L4-L5, using a 25G or 27G Quincke needle, and 0.5% hyperbaric bupivacaine (10 mg) and sufentanyl (3 pg) were administered. Immediately after, with the patients in the supine position and the operating table on the horizontal position, the level of sensory loss was registered through the pinprick test.

The arterial pressure was measured in the upper limb every three minutes. The incidence of arterial hypotension was defined as a decrease of 20 mmHg in systolic pressure or 20% in the mean basal arterial pressure (mean of three consecutive measurements obtained before the spinal anesthesias was administered with the patient on left lateral decubitus).

The treatment of the arterial hypotension was carried out with ephedrine (concentration of 5 mg.mL-1) with an initial dose of 10 mg and subsequent doses of 5 mg until the pressure response was obtained.

At the end of the surgical procedure, a sample of venous blood (4 mL) was obtained and stored in tubes containing EDTA. DNA was extracted from peripheral blood leukocytes using the

CHELEX-100™ 23 method, in which 1 mL of milliQ water was mixed with 50 pL of whole blood and then centrifuged for 3 minutes. After the supernatant was discarded, this procedure was repeated once. Afterward, 200 pL of 5% suspension of CHELEX-100TM was added and, after homogenization, the sample was incubated at 56°C for 30 minutes, at 100°C for 8 minutes and centrifuged for 1 minute at room temperature. The supernatant was collected and stored at -20°C for posterior use.

This DNA was used as substrate for the amplification of the ADBR2 gene, using a pair of ADBR2 5 primer oligonucleotides (5'-CACCCACACCACAGCCGCTGAATGA-3') and AD-BR2 6 (5'-ATGACCAGATCAGCACAGGCCAGTGAAGT-3'). The amplification reaction consisted of 5 pL of DNA, 0.2 mM of each deoxynucleotide (dNTP), 50 ng of each primer oligonucleotide, 1.25 U of Taq DNA polymerase enzyme (Fermentas Inc., Hanover, MD, USA), reaction buffer and magnesium sulphate, resulting in a final volume of 50 pL. The amplification was carried out in a TC-312 thermocycler (Techne, Inc. Burlington, NJ, USA), with initial denaturation at 94°C for 3 minutes, followed by 35 cycles of 94°C for 40 seconds and 68°C for 1 minute, ending with a final extension of 5 minutes at 72°C. To confirm the amplification of the fragment of interest (367 base pairs), the PCR products were submitted to 1% agarose gel electrophoresis and stained with ethidium bromide (0.5 pg.mL-1) and visualized under ultraviolet light.

The products of the amplification were purified by an enzymatic method ("EXO-SAP" system) and 1 U of exonuclease I (Biolabs) and 1 U of shrimp alkaline phosphatase (Promega) were added to a 10 pL volume of the PCR product. The product was incubated at 37°C for 30 minutes and then at 80°C for 20 minutes. To the purified PCR products were added 50 ng of the oligonucleotides of interest (sense or antisense) and the material was sent to sequencing. The resulting sequence from each sample was analyzed to identify the Arg16Gly polymorphism after alignment with the reference sequence rs1042713 (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi? rs=1042713) using the Se-quencher software (Gene Codes Corporation).

After the sequencing, the patients were allocated to 3 groups with different genotypes. For the statistical analysis, the assessment of the normal distribution was carried out using the Kolmogo-rov-Smirnov test; the analysis of parametric data was carried out using Student's t test and Analysis of Variance (ANOVA) and the non-parametric data were analyzed using the Chi-square test. The survival curves were determined by the log-rank test (Mantel-Cox) and the risk ratio by Cox regression test. The level of

significance was set at p < 0.05. The SPSS and GraphPad Prism software for Windows were used for the statistical analysis.

RESULTS

The prevalent genotype was Arg16Gly (60%, n = 30), followed by the homozygous Gly16Gly (26%, n = 13) and Arg16Arg (14%, n = 7). The general characteristics (age, gestational age, weight, height and BMI), basal systolic arterial pressure and mean arterial pressure and the level of the sensory block did not show statistically significant differences between the genotypes (Table I).

The general incidence of arterial hypotension was 76% (n = 38), and the incidences in the groups were 77% (n = 10) for Gly16Gly, 83% (n = 25) for the Arg16Gly and 43% (n = 3) for the Arg16Arg s (Figure 1). However, there was no statistically significant difference between the groups (p = 0.0778). The variation curve of the systolic arterial pressure when compared to basal values within the first 30 minutes after the block showed that the Arg16Arg genotype showed a significantly lower decrease in the arterial pressure throughout time when compared to the other genotypes (p < 0.05) (Figure 2). The analysis of the variation curve of the mean arterial pressure showed similar results. The comparison of the survival curves in which the incidence of arterial hypotension between the genotypes throughout time after the anesthetic block was studied showed significant differences between the genotypes (log-rank = 6.302, p = 0.043). Compared with the group with the Arg16Arg genotype, which presented the lowest incidence of arterial hypotension, the group with the Gly16Gly genotype presented a 3.95-fold increase in the incidence (95%CI 0.86-18.11; p = 0.076), whereas the Arg16Gly genotype presented a 4.83-fold increase (95%CI 1.13-20.50; p = 0.033) (Figure 3).

The mean dose of ephedrine necessary to correct the hypotension after the anesthetic block in the 50 patients was 17.5 mg (SD ± 15.1), also including the patients that did not need ephedrine. The doses used in the different groups are shown in Table II. The comparison of the doses used between the groups by ANOVA did not show statistical significance (p = 0.108). However, when the group that needed less ephedrine (Arg16Arg) was compared individually with the Arg16Gly and Gly16Gly groups, a statistically significant difference was observed regarding the doses used (p = 0.0445, 95%CI 0.3325-25.78 and p = 0.0445, 95%CI 0.3476-25.26, respectively) (Figure 4).

Table I - General Characteristics of the Patients

Characteristics Gly16Gly (26%, n = 13) Arg16Gly (60%, n = 30) Arg16Arg (14%, n = 7) P

Age (years) 26.1 ± 8.2 24.2 ± 5.8 23.4 ± 4.6 0.5681

Gestational age (weeks) 39.3 ± 1.4 39.6 ± 1.2 39.3 ± 1.3 0.7322

Weight (kg) 70.1 ± 11.5 72.4 ± 11.7 68.1 ± 6.4 0.6153

Height (cm) 161.5 ± 7.4 159.7 ± 7.2 157.4 ± 6.9 0.4765

BMI (kg.m-2) 27.8 ± 3.2 28.5 ± 5.2 27.5 ± 2.3 0.5013

Level of block (T3-T4/T5-T6) 7/6 13/16 2/5 0.5557

Initial SAP (mmHg) 128.1 ± 18.3 118.9 ± 14.1 120.3 ±1 4.8 0.2077

Initial MAP (mmHg) 89.9 ± 15.1 84 ± 12.9 87 ± 10.6 0.4142

BMI= body mass index; SAP = systolic arterial pressure; MAP = mean arterial pressure.

100 80 60 40

I I Hypotensive I I Normotensive

Gly16Gly Arg16Gly Arg16Arg Figure 1 - General Incidence of Arterial Hypotension. 40-1

s« 20-

< -20-

Gly16Gly Arg16Gly Arg16Arg

t-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1—

ô <i <o

Minutes after block Figure 2 - Variation Curve of Systolic Arterial Pressure.

Gly16Gly Arg16Gly Arg16Arg

HR = 3.95 IC 95% (0,86-18,11), p = 0.076

HR = 4.83 IC 95% (1,13-20,50), p = 0.033

10 15 20 Minutes after block

Figure 3 - Survival Curves of Arterial Hypotension Incidence.

40302010-

Minutes after block Figure 4 - Individual Comparison of Arg16Arg with Arg16Gli and Gli16Gli.

Table II - Ephedrine Dose (mg) Necessary to Maintain Normal Arterial Pressure After the Anesthetic Block

Genotype Dose (mg)

Gly16Gly 19.2 ± 14.3

Arg16Gly 19.5 ± 15.9

Arg16Arg 6.4 ± 8.5

DISCUSSION

The studied population presented a high incidence of arterial hypotension which was observed in 38 of the 50 studied patients (76%). Such result is similar to the incidence of arterial hypotension in pregnant women submitted to lower spinal anesthesia for Cesarean section found in the literature 24,25.

The genetic analysis showed that 74% ofthe patients (n = 37), homozygous and heterozygous, presented a modification that causes the substitution of arginine for glycine at position 16 of the receptor protein. Studies carried out in populations from the USA showed that among Caucasian individuals the prevalence of the arginine variant is 39%, whereas among African-Americans it is 50%. These values are lower than those observed in the patients of the present study 21. This fact is probably due to the interbreeding of the Brazilian population. The more genetically diversified a population is, more relevant are the results that associate the presence of a physiological characteristic to a genetic modification. Therefore, the studied population presents an interesting characteristic regarding the genetic studies and especially the studies of polymorphisms of codon 16 of the beta-2 adrenergic receptor. Among the studied genotypes, the patients who were Arg16Arg homozygotes presented a lower degree of hemodynamic instability after the anesthetic block, characterized by a lower incidence of arterial hypotension, less marked decrease in pressure levels after the anesthetic block and lower doses of ephedrine necessary to maintain normal pressure.

Surprisingly, the results obtained did not correspond to those of a similar study carried out in a population of pregnant women in the US 22 in which patients with the Gly16Gly genotype presented lower hemodynamic instability and less need for vasopressor to maintain normal pressure.

Some hypotheses can be formulated to explain these facts. The sample size was not calculated, as the observational design of the study did not allow the previous characterization of the genotypic distribution of the selected population. Thus, the sample might have been insufficient to demonstrate the actual association between the polymorphism and the patients' hemodynamic regulation. Another hypothesis is that the differences regarding the genotypic distribution found in this study and those observed in other studies might indicate that the populations have very different genetic profiles. The presence of non-assessed genetic differences (other genes that can influence pressure regulation) might explain the different results.

We conclude that in the Brazilian population the homozygous presence of the polymorphism at codon 16 of the beta-2 adrenergic receptor with the Arg16Arg genotype possibly confers better hemodynamic stability to pregnant patients submitted to subarachnoid block for Cesarean section. However, further studies are necessary to evaluate the degree of the association between the studied polymorphism and the hemodynamic regulation after lower spinal anesthesias in pregnant patients and its effect on arterial hypotension therapy.

Rev Bras Anestesio! 2010; 60: 3: 228-236

ARTIGO CIENTÍFICO

Avaliapáo da Influencia do Polimorfismo do Códon 16 do Receptor Beta-2 Adrenérgico na Incidencia de Hipotensáo Arterial e Uso de Efedrina em Grávidas Submetidas a Anestesia Subaracnoidea

Edno Magalhaes, TSA 1, Mauricio Daher Andrade Gomes 2, Gustavo Barcelos Barra 3, Cátia Sousa Goveia, TSA 4, Luis Cláudio Araújo Ladeira, TSA 5

Resumo: Magalháes E, Gomes MDA, Barra GB, Goveia CS, Ladeira LCA - Avaliapáo da Influencia do Polimorfismo do Códon 16 do Receptor Beta-2 Adrenérgico na Incidencia de Hipotensáo Arterial e Uso de Efedrina em Grávidas Submetidas a Anestesia Subaracnoidea.

Justificativa e objetivos: O gene do receptor beta-2 adrenérgico possui diversos polimorfismos. Estudos recentes vem demonstrando sua importancia clínica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influencia do polimorfismo Arg16Gli na incidencia de hipotensáo arterial e uso de efedrina em parturientes submetidas ao bloqueio subaracnoideo para cesariana.

Método: Parturientes hígidas (ASA I e II) foram submetidas a anestesia raquidiana para realizapáo de cesariana eletiva (n = 50). Efedrina foi administrada nos casos de hipotensáo arterial. A incidencia de hipotensáo arterial e a dose requerida de efedrina para correpáo da pressáo arterial foram comparadas entre os diferentes genótipos encontrados.

Resultados: O genótipo mais prevalente foi o Arg16Gli (60%, n = 30) seguido pelo Gli16Gli (26%, n = 13) e Arg16Arg (14%, n = 7). Náo foram observadas diferenpas entre as características básicas dos genótipos. Com relapáo ao genótipo Arg16Arg, o Gli16Gli apresentou aumento da razáo de risco de hipotensáo arterial (hazard ratio) de 3,95 vezes (IC 95% 0,86-18,11; p = 0,076), enquanto o Arg16Gli apresentou aumento de 4,83 vezes (IC 95% 1,13-20,50; p = 0,033). As parturientes com Arg16Arg precisaram, em média, de 6,4 ± 8,5 mg de efedrina para correpáo de hipotensáo arterial, enquanto as do Arg16Gli precisaram de 19,5 ± 15,9 mg (p = 0,0445; IC 95% 0,3325-25,78) e as do tipo Gli16Gli, 19,2 ± 14,3 (p = 0,0445, IC 95% 0,3476-25,26).

Conclusoes: Os resultados mostraram que a variante genética Arg16Arg apresenta menor incidencia de hipotensáo arterial e que menores doses de efedrina foram necessárias para restabelecimento de normotensáo arterial nas pacientes com esse perfil genético. Concluímos que o genótipo Arg16Arg confere maior estabilidade pressórica as parturientes submetidas a anestesia raquidiana para cesariana.

Unitermos: ANESTESIA, Obstétrica, cesariana; COMPLICAQÓES: hipotensáo; DROGAS: receptor beta-2 adrenérgico; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: subaracnoidea.

[Rev Bras Anestesiol 2010;60(3): 228-236] ©Elsevier Editora Ltda.

INTRODUQÁO

Em 1892, já dizia William Osler, "náo fosse pela existencia da grande variabilidade entre os indivíduos, a Medicina seria uma ciéncia e náo uma arte". A pesquisa genética está ge-rando as respostas necessárias para desvendar esse antigo enigma da Medicina e a área que se dedica ao estudo das

Recebido do CET/SBA do Centro de Anestesiología do Hospital Universitario de Brasilia da Universidade de Brasilia (UnB), Brasilia, DF

1. Professor Pesquisador Colaborador Pleno Associado da UnB; Especialista em Anestesiologia pelo CET/SBA da UnB; Doutor pela Universidade Federal de Sao Paulo

2. Anestesiologista do Hospital Universitario de Brasilia; Médico pela UnB

3. Pesquisador e Coordenador do Núcleo de Inovagöes do Laboratorio Sabin; Farmacéutico; Doutor pela UnB

4. Professora de Anestesiologia da UnB; Corresponsável pelo CET/SBA da UnB; Mestre pela UnB

5. Chefe do Centro de Anestesiologia do Hospital Universitario de Brasilia; Corresponsável

pelo CET/SBA da UnB

Submetido em 6 de outubro de 2009

Aprovado para publicagao em 9 de fevereiro de 2010

Enderego para correspondéncia:

Dr. Edno Magalhaes

SGAN Avenida L2, norte, quadra 605 70840-901 - Brasilia, DF

E-mail: anestesiahub@gmail.com

interapoes entre os genes e os efeitos de fármacos é denominada farmacogenética 12.

Após a resolupáo do genoma humano, esforpos como o projeto Hapmap procuram mapear pontos de variabilidade no genoma humano, tentando correlacionar marcadores genéticos e a predisposipáo com diferentes processos fisiopatológicos 3. Os primeiros resultados desses trabalhos mostram que possuímos aproximadamente 10 milhoes de "polimorfismos" em nosso genoma - variantes genéticas em que o gene de menor frequencia ocorre pelo menos uma vez em uma populapáo de 100 indivíduos. A relapáo de alguns desses polimorfismos já foi estabe-lecida para processos como a predisposipáo a determinadas doenpas 4, a protepáo contra estados patológicos e a resposta farmacológica a drogas usadas na prática médica 56.

O termo farmacogenética tem sido utilizado para descrever o estudo da variabilidade na resposta a uma droga como resultado de fatores hereditários 2. Apesar de o termo ser recente, estudos que avaliaram a semelhanpa dos efeitos de uma droga em irmáos gemeos ou que mostraram diferenpas na resposta a um tratamento farmacológico em populapoes ou em rapas distintas já sáo muito conhecidos na literatura

AVALIAQÁO DA INFLUÉNCIA DO POLIMORFISMO DO CÓDON 16 DO RECEPTOR BETA-2 ADRENÉRGICO NA INCIDÉNCIA DE HIPOTENSÁO ARTERIAL E USO DE EFEDRINA EM GRÁVIDAS SUBMETIDAS Á ANESTESIA SUBARACNOIDEA

médica. Atualmente, os estudos dessa natureza procuram correlacionar a resposta farmacológica com variagoes genéticas das proteínas envolvidas com o metabolismo das drogas 7, seus receptores 8 ou mesmo proteínas aparentemente nao relacionadas com as agoes das drogas 9.

A grande promessa da farmacogenética é que, a partir da va-riabilidade observada nos efeitos dos medicamentos, a terapia para pacientes com perfis genéticos diferentes poderá ser individualizada, possibilitando melhores resultados do tratamento, menos efeitos colaterais e maior adesao ao esquema terapéutico 6. Essa promessa já está se tornando uma realidade 10

A Anestesiologia desempenhou papel histórico importante durante o desenvolvimento da farmacogenética. Estudos da década de 1950 revelaram baixa atividade de colinesterases plasmáticas em individuos de uma mesma familia 11, sendo que até mesmo o termo farmacogenética foi cunhado por pesquisadores da área anestésica 12

Exemplos recentes de farmacogenética aplicada a anestesia incluem trabalhos que avaliaram variagoes genéticas do gene da colinesterase plasmática 13, do receptor opioide p 8 e do cito-cromo CYP2E1 14 e os efeitos dessas modificagoes no bloqueio neuromuscular farmacológico, agoes de drogas opioides e metabolismo de anestésicos inalatórios, respectivamente.

A hipotensao arterial materna é uma intercorréncia frequente dos bloqueios anestésicos para realizagao de operagao cesa-riana. Diversas estratégias, como o deslocamento uterino 15, a infusao de quantidades variáveis de cristaloides e coloides 16 e o uso de doses profiláticas de vasopressores 17, já foram experimentadas para evitar os efeitos deletérios da diminuigao da pressao arterial sobre a perfusao uteroplacentária e o bem-estar fetal. Entretanto, a incidéncia de hipotensao arterial em anestesia obstétrica ainda é um problema. Uma nova estratégia pode-ria surgir a partir de uma abordagem farmacogenética.

O controle da pressao arterial e do débito cardíaco depende, em grande parte, da atividade dos receptores beta-2 adre-nérgicos (ADRB2). Quando ativado, o receptor ADRB2 inicia uma cascata de sinalizagao celular por meio da proteína G, resultando, entre outros efeitos, em relaxamento da musculatura lisa de modo a produzir broncodilatagao e vasodilatagao arterial. O gene do receptor ADRB2 já foi identificado como sendo polimórfico, possuindo pelo menos 10 variagoes em sua sequéncia genética 18. Alguns desses polimorfismos já foram identificados como funcionalmente relevantes para o controle da pressao arterial. Entre os polimorfismos descritos, a variagao entre arginina ou glicina na posigao 16 (Arg16Gly-rs1042713) parece ser a mais importante 19.

Os efeitos que essas variantes do receptor beta-2 adrenér-gico podem ter no controle hemodinámico ainda nao foram completamente definidos. Um estudo relatou que indivíduos jovens e sadios homozigotos para o receptor Arg16 apresen-taram maior resposta vasodilatadora a agonista beta-2 específico e maiores efeitos contrarreguladores simpáticos em relagao aos indivíduos com o receptor Gly16 20

Outro trabalho mostrou tendéncia dos indivíduos homozigotos para a variagao Arg16 de apresentar níveis pressóricos basais mais elevados em relagao aos outros genótipos do receptor 21.

Estudo em parturientes com diferentes isoformas do receptor beta-2 adrenérgico nao mostrou diferenga na incidéncia de

hipotensao arterial entre os grupos, mas pacientes homozigo-tas para a isoforma Gly16 necessitaram de significativamente menor quantidade de drogas vasopressoras para controle da pressao arterial 22.

Com base nos estudos citados anteriormente, que su-gerem maior atividade vasodilatadora da isoforma Arg16 quando estimulada por um agonista e provavelmente maior dependéncia dos estímulos simpáticos contrarreguladores para a manutengao dos níveis pressóricos normais, a hipóte-se formulada para o presente estudo é que indivíduos com o genótipo Arg16 terao maior incidéncia de hipotensao arterial em relagao ao genótipo Gly16 após instalagao de anestesia subaracnoidea. Como a raquianestesia resulta em bloqueio simpático, provavelmente ocorrerá maior vasodilatagao na-queles pacientes que dependerem de uma atividade simpática basal mais elevada.

O objetivo deste estudo foi avaliar a influéncia do polimorfismo do códon 16 do receptor beta-2 adrenérgico na incidéncia de hipotensao arterial e o uso de efedrina em grávidas submetidas a anestesia subaracnoidea para operagao cesariana.

MÉTODO

Após a aprovagao pelo Comité de Ética em Pesquisa da Univer-sidade de Brasília (CEP/UnB) e assinatura de Termo de Consentimiento Livre e Esclarecido, foram incluídas 50 pacientes atendidas nos centros obstétricos do Hospital Universitário de Brasília (HUB) e Hospital Regional da Asa Sul (HRAS), que re-ceberam anestesia subaracnoidea para realizagao de operagao cesariana, no período de janeiro a maio de 2008.

As pacientes foram avaliadas quanto aos efeitos hemo-dinámicos da raquianestesia por meio das variagoes da fre-quéncia cardíaca e pressao arterial sistémica e tiveram o genótipo do receptor beta-2 adrenérgico determinado.

Os critérios de exclusao foram: idade gestacional inferior a 37 semanas, gestagao gemelar, hipertensao arterial sistémica, pré-eclámpsia e eclámpsia, doengas cardiovasculares, estado físico III e IV (ASA), peso acima de 130 kg e uso de corticoides, sulfato de magnésio, agonistas ou antagonistas adrenérgicos durante a gestagao.

As pacientes foram monitoradas com pressao arterial nao invasiva (PANI), eletrocardiografia contínua (ECGc) e satu-ragao periférica de oxigénio (SpO2) e receberam hidratagao venosa com 2.000 mL de solugao de lactato de Ringer.

As raquianestesias foram realizadas com as pacientes na posigao sentada, entre os espagos intervertebrais L3-L4 ou L4-L5, com agulha tipo Quincke, tamanho 25G ou 27G, e foram administrados bupivacaína 0,5% hiperbárica (10 mg) e sufen-tanil (3 pg). Logo após, com as pacientes na posigao supina e a mesa cirúrgica na posigao horizontal, o nível sensitivo foi identificado por meio de teste do estímulo com agulha.

A pressao arterial foi aferida no membro superior a cada 3 minutos. Avaliou-se a incidéncia de hipotensao arterial, definida como queda de 20 mmHg da pressao sistólica ou de 20% da pressao arterial média basal (média de trés medidas subsequentes obtidas antes da administragao da raquianestesia, com a paciente em decúbito lateral esquerdo).

O tratamento da hipotensáo arteria! foi realizado com a administrado de efedrina (concentragäo de 5 mg.mL-1) na dose inicia! de 10 mg e doses subsequentes de 5 mg, até obtengäo de resposta pressórica.

Ao fina! da operagäo, uma amostra de sangue venoso (4 mL) foi obtida e armazenada em frascos contendo EDTA. O DNA foi extraído de leucócitos do sangue periférico pelo método CHE-LEX-100™ 23, no qua! 1 mL de água milliQ foi misturado a 50 |jL de sangue total e, em seguida, foram centrifugados por 3 minutos. Após descarte do sobrenadante, esse procedimento foi repetido uma vez. Em seguida, adicionou-se 200 jL da suspen-säo CHELEX-100™ 5% e, após homogeneizagäo, a amostra foi incubada a 56°C por 30 minutos, a 100°C por 8 minutos e centrifugada por 1 minuto em temperatura ambiente. O sobrenadante foi coletado e armazenado a -20°C para posterior utilizagäo.

Esse DNA foi utilizado como substrato para amplificado do gene ADBR2, utilizando-se um par de oligonucleotídeos iniciadores ADBR2 5 (5'-CACCCACACCACAGCCGCTGAA-TGA-3') e ADBR2 6 (5'-ATGACCAGATCAGCACAGGCCAG-TGAAGT-3'). Na reagäo de amplificado, foram utilizados 5 jL de DNA, 0,2 mM de cada desoxinucleotídeo (dNTP), 50 ng de cada oligonucleotídeo iniciador, 1,25 U da enzima Taq DNA polimerase (Fermentas Inc., Hanover, MD, Estados Unidos), tampäo de reagäo e sulfato de magnésio, resultando em um volume final de 50 jL. A amplificado foi realizada em um termociclador TC-312 (Techne, Inc. Burlington, NJ, Estados Unidos), com desnaturado inicial a 94°C por 3 minutos, seguidos de 35 ciclos de 94°C por 40 segundos e 68°C por 1 minuto, finalizando com extensäo final de 5 minutos a 72°C. Para confirmado da amplificado do fragmento de interesse (367 pares de base), os produtos de PCR foram submetidos ä eletroforese em gel de agarose 1% e corados com brometo de etídio (0,5 jg.mL-1), visualizados em luz ultravioleta.

Os produtos da amplificado foram purificados por meio enzi-mático (sistema "EXO-SAP"). Em um volume de 10 jL do produ-to de PCR foram acrescentados 1 U de exonuclease I (Biolabs) e 1 U de shrimp alcaline phosphatase (fosfatase alcalina de cama-räo - Promega). O produto foi incubado a 37°C por 30 minutos e depois a 80°C por 20 minutos. Aos produtos de PCR purificados foram acrescentados 50 ng dos oligonucleotídeos de interesse (sense ou antisense) e o material foi enviado para sequencia-mento. A sequéncia resultante de cada amostra foi analisada para identificagöes do polimorfismo Arg16Gly após alinhamen-to com a sequéncia referéncia rs1042713 (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/SNP/snp_ref.cgi? rs=1042713) através do software Se-quencher (Gene Codes Corporation).

Após o sequenciamento, as pacientes foram alocadas em três grupos de diferentes genótipos. Para análise estatística, a avaliaçâo da distribuiçâo normal foi feita pelo teste de Kolmogo-rov-Smirnov, a análise dos dados paramétricos pelo teste t de Student e pela Análise de Variância (ANOVA) e os dados nao paramétricos, pelo teste de Qui-quadrado. As curvas de sobre-vivência foram determinadas pelo teste log-rank (Mantel-Cox), e a razao de risco, pelo teste de regressao de Cox. O valor de p considerado significativo foi < 0,05. Os softwares utilizados foram o SPSS e GraphPad Prism para Windows.

RESULTADOS

Os genótipos prevalentes foram: Arg16Gli (60%, n = 30), seguido pelos homozigotos Gli16Gli (26%, n = 13) e Arg16Arg (14%, n = 7). As características gerais (idade, idade gesta-cional, peso, altura e IMC), os valores na linha de base da pressáo arterial sistólica e da pressáo arterial média e a altura do bloqueio sensitivo náo mostraram diferenças estatísticas entre os genótipos (Tabela I).

A incidência geral de hipotensáo arterial foi de 76% (n = 38) e as incidências nos grupos foram de 77% (n = 10) para o genótipo GlI16Gli, 83% (n = 25) para Arg16Gli e 43% (n = 3) para Arg16Arg (Figura1). Entretanto, náo houve diferença es-tatisticamente significativa entre os grupos (p = 0,0778).

A curva de variaçáo da pressáo arterial sistólica em re-^áo aos valores de base durante os primeiros 30 minutos após o bloqueio mostrou que o genótipo Arg16Arg apresentou, de maneira significativa, menor reduçáo da pressáo arterial ao longo do tempo em compa^áo aos outros genótipos (p < 0,05) (Figura 2). A análise da curva de variaçáo da pres-sáo arterial média mostrou resultados semelhantes.

A comparaçáo das curvas de sobrevivência, onde foram estudadas as Incidências de hipotensáo arterial entre os genótipos ao longo do tempo após o bloqueio anestésico, mostrou diferenças significativas entre os genótipos (log-rank = 6,302, p = 0,043). Em re^áo ao grupo de genótipo Arg16Arg, que apresentou a menor Incidência de hipotensáo arterial, o grupo genótipo GlI16Gli apresentou aumento da Incidência de 3,95 vezes (IC 95% 0,86-18,11; p = 0,076), enquanto o genótipo Arg16Gli apresentou aumento de 4,83 vezes (IC 95% 1,1320,50; p = 0,033) (Figura 3).

A dose média de efedrina necessária para con^áo da hipotensáo após o bloqueio anestésico nas 50 pacientes foi de 17,5 mg (desvio-padráo de i 15,1), também Incluídas as

Tabela I - Características Gerais das Pacientes

Características GlI16Gli (26%, n = 13) Arg16Gli (60%, n = 30) Arg16Arg (14%, n = 7) p

Idade (anos) 26,1 i 8,2 24,2 i 5,8 23,4 i 4,6 0,5б81

Idade gestacional (semanas) 39,3 i 1,4 39,6 i 1,2 39,3 i 1,3 0,7322

Peso (kg) 70,1 i 11,5 72,4 i 11,7 б8,1 i б,4 0,6153

Altura (cm) 161,5 i 7,4 159,7 i 7,2 157,4 i 6,9 0,47б5

IMC (kg.m-2) 27,8 i 3,2 28,5 i 5,2 27,5 i 2,3 0,5013

Nível do bloqueio (T3-T4/T5-T6) 7/6 13/16 2/5 0,5557

PA sistólica inicial (mmHg) 128,1 i 18,3 118,9 i 14,1 120,3 i1 4,8 0,2077

PA média inicial (mmHg) 89,9 i 15,1 84 i 12,9 87 i 10,6 0,4142

IMC: índice de massa corpórea; PA: pressáo arterial.

AVALIAQÄO DA INFLUÉNCIA DO POLIMORFISMO DO CÓDON 16 DO RECEPTOR BETA-2 ADRENÉRGICO NA INCIDÉNCIA DE HIPOTENSÄO ARTERIAL E USO DE EFEDRINA EM GRÁVIDAS SUBMETIDAS Ä ANESTESIA SUBARACNOIDEA

pacientes que nao necessitaram de efedrina. As doses utilizadas nos diferentes grupos estao apresentadas na Tabela II. A comparagao das doses utilizadas entre os grupos pela análise de variáncia nao mostrou significáncia estatística (p = 0,108). Entretanto, quando o grupo que precisou de menos efedrina (Arg16Arg) foi comparado individualmente com os grupos Arg16Gli e Gli16Gli, foi observada diferenga significativa nas doses utilizadas (p = 0,0445, IC 95% 0,3325-25,78 e p = 0,0445, IC 95% 0,3476-25,26, respectivamente) (Figura 4).

100-, 80-

Co 60%

40200—

Gli16Gli Arg16Gli Arg16Arg Figura 1 - Incidéncia Geral de Hipotensao.

I I Hipotensas I I Normotensas

Gli16Gli Arg16Gli Arg16Arg

hfr^rrrF

1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-r

<S 'i <o Ъ&фф^г^^гф

Minutos após o bloqueio

Figura 2 - Curva de Pressao Arterial Sistólica.

Referência

Gli16Gli Arg16Gli Arg16Arg

HR = 3,95 IC 95% (G,B6-1B,11), p = 0,076

HR = 4,B3 IC 95% (1,13-2G,5G), p = 0,033

0 5 10 15 20 25 30 Minutos após o bloqueio

Figura 3 - Curvas de Sobrevivencia de Incidencia de Hipotensao Arterial.

Tabela II - Dose de Efedrina (mg) Necessária para Manter Normotensao após o Bloqueio Anestésico

Genótipo Dose (mg)

Gli16Gli 19,2 i 14,3

Arg16Gli 19,5 i 15,9

Arg16Arg 6,4 i 8,5

Minutos após o bloqueio

Figura 4 - Comparaçao Individual de Arg16Arg com Arg16Gli e Gli16Gli.

DISCUSSAO

A populaçao estudada apresentou elevada incidéncia geral de hipotensao arterial, sendo que 38 das 50 pacientes (76%) apresentaram essa intercorréncia anestésica. Tal resultado é semelhante à incidéncia de hipotensao arterial em grávidas submetidas à raquianestesia para cesariana encontrada na literatura 24 25.

Por meio da análise genética, observou-se que 74% (n = 37) das pacientes, homozigotas e heterozigotas, apresentaram a modificaçao que resulta na substituiçao do aminoácido glicina por arginina na posiçao 16 da proteina do receptor. Estudos na populaçao estadunidense mostraram que entre brancos a prevaléncia da variante arginina é de 39% e entre negros, de 50%. Tais valores sao inferiores aos observados entre as pacientes no presente estudo 21. Essa ocorréncia provavelmente reflete a miscigenaçao da populaçao brasileira. Quanto mais geneticamente diversa uma populaçao, mais relevantes sao os resultados que as-sociam a presença de uma caracteristica fisiológica a uma modificaçao genética. Sendo assim, a populaçao estudada apresenta uma interessante caracteristica com relaçao aos estudos genéticos e, em especial, aos estudos do polimorfismo do códon 16 do receptor beta-2 adrenérgico.

Entre os genótipos estudados, as pacientes homozigotas Ar-g16Arg apresentaram menor instabilidade hemodinâmica após o bloqueio anestésico, caracterizada por menor incidéncia de hipotensao arterial, reduçao menos acentuada dos valores pressóricos após o bloqueio anestésico e menor necessidade do vasopressor efedrina. Surpreendentemente, os resultados obtidos nao corresponderam aos de um estudo semelhante, realizado em uma populaçao de grávidas estadunidenses 22, no qual as pacientes com o genótipo Gli16Gli apresentaram menor instabilidade hemodinâmica, com menor necessidade de vasopresso-res para manutençao de normotensao arterial.

Podem-se formular hipóteses para a disparidade dos resultados. Nao foi calculado o tamanho da amostra, pois o desenho de estudo observacional nao permitiu a caracterizaçao prévia da distribuiçao genotipica da populaçao selecionada. Assim,

a amostra pode ter sido insuficiente para expor a verdadeira relaçao do polimorfismo com a regulaçao hemodinâmica das pacientes. Outra hipótese seria a de que as diferenças com relaçao à distribuiçao genotípica encontrada neste estudo e aquelas observadas em outros relatos podem ser um indicio de que as populaçôes possuem perfis genéticos muito diversos. A presença de diferenças genéticas nao avaliadas (outros genes que influenciam a regulaçao pressórica) pode explicar a disparidade dos resultados.

Conclui-se que, na populaçao brasileira, a presença ho-mozigótica do polimorfismo do códon 16 do receptor beta-2 adrenérgico com genótipo Arg16Arg possivelmente confere maior estabilidade hemodinâmica às grávidas submetidas ao bloqueio subaracnoideo para cirurgia cesariana. Entretanto, mais estudos sao necessários para avaliar o grau de asso-ciaçao entre o polimorfismo estudado e a regulaçao hemodinâmica após raquianestesia em pacientes grávidas e o seu efeito sobre a terapéutica da hipotensáo arterial.

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Resumen: Magalháes E, Gomes MDA, Barra GB, Goveia CS, La-deira LCA. Evaluación de la Influencia del Polimorfismo del Codón

16 del Receptor Beta-2 Adrenérgico en la Incidencia de Hipotensión Arterial y Uso de Efedrina en Embarazadas Sometidas a la Anestesia Subaracnoidea.

Justificativa y objetivos: El gen del receptor beta-2 adrenérgico posee diversos polimorfismos. Estudios recientes han venido demostrando su importancia clínica. El objetivo de este trabajo, fue evaluar la influencia del polimorfismo Arg16Gli en la incidencia de hipotensión arterial y el uso de efedrina en parturientas sometidas al bloqueo subaracnoideo para cesárea.

Método: Parturientas sanas (ASA I y II) fueron sometidas a la anestesia raquídea para la realización de cesárea electiva (n = 50). Efedrina fue administrada en los casos de hipotensión arterial. La incidencia de hipotensión arterial y la dosis requerida de efedrina para la corrección de la presión arterial fueron comparadas entre los diferentes genotipos encontrados.

Resultados: El genotipo que más prevaleció fue el Arg16Gli (60%, n = 30) seguido por el Gli16Gli (26%, n = 13) y Arg16Arg (14%, n = 7). No se observaron diferencias entre las características básicas de los genotipos. Con relación al genotipo Arg16Arg, el genotipo Gli16Gli presentó un aumento de la razón de riesgo de hipotensión arterial (hazard ratio) de 3,95 veces (IC 95% 0,86-18,11; p = 0,076), mientras que el genotipo Arg16Gli presentó un aumento de 4,83 veces (IC 95% 1,13-20,50; p = 0,033). Las parturientas con genotipo Arg16Arg, necesitaron como promedio 6,4 ± 8,5 mg de efedrina para la corrección de la hipotensión arterial, mientras que las del genotipo Arg16Gli necesitaron 19,5 ± 15,9 mg (p = 0,0445; IC 95% 0.3325-25.78) y las del tipo Gli16Gli 19,2 ± 14,3 (p = 0,0445, IC 95% 0.3476-25.26).

Conclusiones: Los resultados mostraron que la variante genética Arg16Arg presenta una menor incidencia de hipotensión arterial y que menores dosis de efedrina fueron necesarias para el reestablecimiento de la normotensión arterial en las pacientes con ese perfil genético. Concluimos que el genotipo Arg16Arg le da una mayor estabilidad de presión a las parturientas sometidas a la anestesia raquídea para cesárea.