Scholarly article on topic 'Acromegalia, meningioma e hiperparatiroidismo primário – uma apresentação pouco comum da síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1'

Acromegalia, meningioma e hiperparatiroidismo primário – uma apresentação pouco comum da síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 Academic research paper on "Health sciences"

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{"Neoplasia Endócrina Múltipla" / Acromegália / Meningioma / "Hiperparatiroidismo primário" / "Multiple Endocrine Neoplasia" / Acromegaly / Meningioma / "Primary hyperparathyroidism"}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Florbela Ferreira, Ema Nobre, Ana Wessling, Isabel do Carmo

Resumo A síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) é transmitida de forma autossómica dominante e caracteriza‐se pela presença de tumores das glândulas paratiroideias, pâncreas endócrino e hipófise. Outros tumores encontram‐se menos frequentemente associados: adenomas da suprarrenal, tumores carcinoides, feocromocitomas, angiofibromas, lipomas, colagenomas e meningiomas. A presença de 2 ou mais tumores permite o diagnóstico clínico. Apresenta‐se o caso de um homem de 56 anos, referenciado à consulta de endocrinologia para investigação de patologia nodular da tiroideia, assintomática, com aspetos benignos na ecografia e citologia aspirativa. Ao exame físico eram evidentes traços faciais grosseiros e mãos grandes. O doente tinha diagnóstico prévio de hipertensão arterial, litíase renal, síndrome de apneia obstrutiva do sono e tinha sido submetido recentemente a excisão de pólipo do cólon (benigno). A história familiar era negativa para patologia endócrina. A avaliação endócrina revelou aumento da hormona de crescimento e IGF‐1 e a prova de tolerância à glicose oral confirmou o diagnóstico de acromegalia. Os níveis séricos das restantes hormonas adeno‐hipofisárias eram normais. A ressonância magnética craniana e selar revelou macroadenoma hipofisário esquerdo e ainda uma volumosa massa extra‐axial frontal esquerda, sugestiva de meningioma. Dada a coexistência de acromegalia e meningioma, foi equacionada a hipótese de síndrome MEN1 e averiguada a presença de endocrinopatias associadas. Os níveis séricos de cálcio e paratormona encontravam‐se aumentados, com função renal e níveis de vitamina D normais, sugerindo hiperparatiroidismo primário. A insulinemia e gastrinemia eram normais. O estudo genético não identificou mutações no gene MEN1. As manifestações fenotípicas e comorbilidades associadas sugeriram o diagnóstico de acromegalia, confirmado laboratorialmente. A associação pouco habitual de acromegalia, meningioma e hiperparatiroidismo primário sugere etiologia genética comum e permite o diagnóstico clínico de síndrome MEN1, com implicações na monitorização clínica do doente e familiares. Abstract Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) syndrome is inherited as an autosomal dominant trait and is characterized by the presence of tumors in the parathyroid glands, endocrine pancreas and pituitary. Other tumors are more rarely associated: adrenal adenomas, carcinoid tumors, pheochromocytomas, angiofibromas, lipomas, collagenomas and meningiomas. The presence of two or more tumors is diagnostic of the syndrome. We present the case of a 56 year old man referred to the Endocrine consultation for investigation of asymptomatic nodular thyroid disease, with benign features in the neck sonogram and fine needle aspiration cytology. At physical examination, coarse facial features and enlarged hands were apparent. The patient had previous diagnosis of primary hypertension, kidney stones, obstructive sleep apnea syndrome and had recent excision of a colonic polyp (benign). Family history was negative for endocrine disease. The endocrine evaluation revealed increased growth hormone and IGF‐1 and the oral glucose tolerance test confirmed the diagnosis of acromegaly. Seric levels of the remaining anterior pituitary hormones were normal. The cranial and sellar magnetic resonance revealed a left pituitary macroadenoma, and also a voluminous extra‐axial left frontal tumor, suggestive of a meningioma. Due to the coexistence of acromegaly and meningioma, the possibility of MEN1 syndrome was considered and associated endocrinopathies were investigated. Serum levels of calcium and parathormone were increased, with normal renal function and vitamin D levels, suggesting primary hyperparathyroidism. Insulinemia and gastrinemia were normal. Genetic testing did not identify mutations in MEN 1 gene. The phenotypic manifestations of acromegaly and associated co‐morbidities were suggestive of acromegaly, which was biochemically confirmed. The unsual association of acromegaly, primary hyperparathyroidism and meningioma is suggestive of a common genetic background and is clinically diagnostic of MEN1 syndrome, which has implications in future monitoring of the patient and his relatives.

Academic research paper on topic "Acromegalia, meningioma e hiperparatiroidismo primário – uma apresentação pouco comum da síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1"

Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

www.elsevier.pt/rpedm

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Caso Clínico

Acromegalia, meningioma e hiperparatiroidismo primário - uma apresentacao pouco comum da síndrome de Neoplasia Endocrina Múltipla tipo 1

Florbela Ferreira *, Ema Nobre, Ana Wessling e Isabel do Carmo

Servifo de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Lisboa, Portugal

INFORMADO SOBRE O ARTIGO

Historial do artigo: Recebido a 6 de agosto de 2013 Aceite a 3 de setembro de 2014 On-line a 24 de novembro de 2014

Palavras-chave:

Neoplasia Endocrina Múltipla

Acromegália

Meningioma

Hiperparatiroidismo primário

RESUMO

A síndrome de neoplasia endocrina múltipla tipo 1 (MEN1) é transmitida de forma autossómica dominante e caracteriza-se pela presenca de tumores das glandulas paratiroideias, pancreas endocrino e hipófise. Outros tumores encontram-se menos frequentemente associados: adenomas da suprarrenal, tumores carcinoides, feocromocitomas, angiofibromas, lipomas, colagenomas e meningiomas. Apresenca de 2 ou mais tumores permite o diagnóstico clínico.

Apresenta-se o caso de um homem de 56 anos, referenciado a consulta de endocrinologia para investigacao de patologia nodular da tiroideia, assintomática, com aspetos benignos na ecografia e citologia aspirativa. Ao exame físico eram evidentes traaos faciais grosseiros e maos grandes. O doente tinha diagnóstico prévio de hipertensao arterial, litíase renal, síndrome de apneia obstrutiva do sono e tinha sido submetido recentemente a excisao de pólipo do cólon (benigno). A história familiar era negativa para patologia endócrina. A avaliacao endócrina revelou aumento da hormona de crescimento e IGF-1 e a prova de tolerancia a glicose oral confirmou o diagnóstico de acromegalia. Os níveis séricos das restantes hormonas adeno-hipofisárias eram normais. A ressonancia magnética craniana e selar revelou macro-adenoma hipofisário esquerdo e ainda uma volumosa massa extra-axial frontal esquerda, sugestiva de meningioma. Dada a coexistencia de acromegalia e meningioma, foi equacionada a hipótese de síndrome MEN1 e averiguada a presenca de endocrinopatias associadas. Os níveis séricos de cálcio e paratormona encontravam-se aumentados, com funcao renal e níveis de vitamina D normais, sugerindo hiperparatiroidismo primário. A insulinemia e gastrinemia eram normais. O estudo genético nao identificou mutacoes no gene MENI.

As manifestares fenotípicas e comorbilidades associadas sugeriram o diagnóstico de acromegalia, confirmado laboratorialmente. A associacao pouco habitual de acromegalia, meningioma e hiperparati-roidismo primário sugere etiologia genética comum e permite o diagnóstico clínico de síndrome MEN1, com implicates na monitorizacao clínica do doente e familiares.

© 2013 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier

España, S.L.U. Todos os direitos reservados.

Acromegaly, primary hyperparathyroidism and meningioma - an unusual presentation of Multiple Endocrine Neoplasia type 1 syndrome

ABSTRACT

Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) syndrome is inherited as an autosomal dominant trait and is characterized by the presence of tumors in the parathyroid glands, endocrine pancreas and pituitary. Other tumors are more rarely associated: adrenal adenomas, carcinoid tumors, pheochromocytomas, angiofibromas, lipomas, collagenomas and meningiomas. The presence of two or more tumors is diagnostic of the syndrome.

We present the case of a 56 year old man referred to the Endocrine consultation for investigation of asymptomatic nodular thyroid disease, with benign features in the neck sonogram and fine needle aspiration cytology. At physical examination, coarse facial features and enlarged hands were apparent.

Correio eletrónico: florbela.b.ferreira@gmail.com (F. Ferreira). http://dx.doi.Org/10.1016/j.rpedm.2014.09.005

1646-3439/© 2013 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos os direitos reservados.

Keywords:

Multiple Endocrine Neoplasia

Acromegaly

Meningioma

Primary hyperparathyroidism

* Autor para correspondencia.

The patient had previous diagnosis of primary hypertension, kidney stones, obstructive sleep apnea syndrome and had recent excision of a colonic polyp (benign). Family history was negative for endocrine disease. The endocrine evaluation revealed increased growth hormone and IGF-1 and the oral glucose tolerance test confirmed the diagnosis of acromegaly. Seric levels of the remaining anterior pituitary hormones were normal. The cranial and sellar magnetic resonance revealed a left pituitary macroadenoma, and also a voluminous extra-axial left frontal tumor, suggestive of a meningioma. Due to the coexistence of acromegaly and meningioma, the possibility of MEN1 syndrome was considered and associated endocrinopathies were investigated. Serum levels of calcium and parathormone were increased, with normal renal function and vitamin D levels, suggesting primary hyperparathyroidism. Insulinemia and gastrinemia were normal. Genetic testing did not identify mutations in MEN 1 gene. The phenotypic manifestations of acromegaly and associated co-morbidities were suggestive of acromegaly, which was biochemically confirmed. The unsual association of acromegaly, primary hyperparathyroidism and meningioma is suggestive of a common genetic background and is clinically diagnostic of MEN1 syndrome, which has implications in future monitoring of the patient and his relatives. © 2013 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España,

S.L.U. All rights reserved.

Introdufao

A síndrome de neoplasia endocrina múltipla tipo 1 (MEN1) é devida a mutacao do gene MEN1, com transmissao autossó-mica dominante. Tem uma incidencia de aproximadamente 0,25%. É caracterizada pela manifestacao, no mesmo doente, de adenomas da paratiroideia, tumores entero-pancreáticos e adenomas hipofisários, mais frequentemente prolactinomas. Outros tumores mais raramente associados sao: adenomas do córtex suprarrenal, tumores carcinoides, feocromocitomas, angiofibromas, lipomas, colagenomas e meningiomas.

O diagnóstico desta síndrome pode ser clínico (presencia de 2 ou mais tumores associados), familiar (um tumor associado a síndrome e um familiar de primeiro grau com MEN1) ou genético (portador de mutacao do gene MEN1, sem manifestacao clínica).

O gene MEN1, localizado no braco longo do cromossoma 11 (11q13), codifica uma proteína (menina) que regula a transcricao genética e a divisao e proliferacao celulares. Estao caracterizadas 1.336 mutacoes, dispersas ao longo da regiao codificadora e locais de splicing. Em 5-25% dos doentes com MEN1 nao é possível identificar uma mutacao no gene MEN1. Isto pode ser o resultado de delecao genética, ocorrencia de fenocópias ou envolvimento de outros genes1.

Descrifao do caso

Um homem de 56 anos foi referenciado a consulta de endocrinologia por doenca nodular da tiroideia. Nao apresentava sintomatologia compressiva cervical ou sugestiva de disfuncao tiroideia. Havia, contudo, realizado uma ecografia cervical, que mostrava glándula tiroideia de dimensoes discretamente aumentadas, com nódulo único, sólido e bem delimitado, com cerca de 15 mm de maior diámetro, no lobo direito. Nao eram aparentes adenomegalias a nível ecográfico. A funcao tiroideia era normal e o exame citopatológico do nódulo revelou benignidade.

Ao exame físico, os tracos faciais grosseiros, com proeminencia do nariz e da mandíbula, e maos com dedos largos levantaram a suspeita de acromegalia. A avaliacao endócrina revelou hormona do crescimento (GH) e insulin-like growth factor (1GF-1) aumentadas (3,3 ng/ml e 704 ng/ml, respetivamente). A restante funcao hipofi-sária era normal, incluindo o doseamento de prolactina - tabela 1. Com a prova de toleráncia a glicose oral (PTGO) com 75 g de glicose nao se verificou supressao dos níveis séricos de GH (persistentemente acima de 3,0 ng/ml), confirmando assim o diagnóstico de acromegalia.

Tabela 1

Resultado da avaliafäo laboratorial endócrina

Parámetro Resultado Intervalo de referencia

IGF-1 704 81-225 ng/mL

GH 3,3 <3 ng/mL

PRL 6,3 2,1-17,7 ng/mL

ACTH 12,8 0-46 pg/mL

TSH 2,5 0,35-5,50 uU/mL

LH 5,1 1,5-9,3 U/L

FSH 7,2 1,4-81,1 U/L

PTH 116,3 14-72 pg/mL

25OHD3 32,1 >30 ng/mL

Cálcio 11,3 8,6-10,3 mg/dL

Fósforo 3,1 2,4-5,1 mg/dL

NSE 11,4 0-16,3 ug/L

Insulina 13,7 3-35 mU/L

Gastrina 33 13-115 pg/mL

Dos antecedentes pessoais salientavam-se: diagnóstico de hipertensao arterial 4 anos antes, cumprindo terapéutica diária com anti-hipertensor em monoterapia (clortalidona 50 mg/dia), com perfil tensional dentro da normalidade; litíase renal conhecida há 6 anos, com vários episódios de cólica renal e submetido a tratamento com litotrícia; excisao recente de pólipo do cólon detetado em colonoscopia de rotina, cujo resultado anátomo-patológico revelou benignidade; síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) moderada, diagnosticada há 2 anos, sob ventilacao mecánica noturna nao invasiva.

Nao havia história familiar conhecida de tumores hipofisários ou outra patologia endócrina.

Foi realizada ressonáncia magnética (RMN) craniana e da sela turca que revelou uma massa selar esquerda com 15x7 mm de diámetro, induzindo ligeiro desvio da haste pituitária e com extensao ao seio cavernoso homolateral, confirmando a presenca de adenoma pituitário - figs. 1 e 2. Era também evidente uma volumosa massa extra-axial frontal esquerda, com 43x37 mm, com efeito de massa e edema perilesional, sugestiva de meningioma - figs. 3 e 4.

Perante o diagnóstico de acromegalia e meningioma foi equa-cionada a hipótese de síndrome MEN1. Os níveis séricos de insulina e gastrina eram normais. Os níveis séricos de cálcio e paratormona (PTH) encontravam-se aumentados (11,3mg/dl e 116,3 pg/ml, respetivamente), com nível normal de vitamina D (1,25(OH)2 D3), tendo-se assim diagnosticado hiperparatiroidismo primário (HPTP). Em avaliacoes subsequentes os valores de cal-cemia foram de 10,6 e 10,9mg/dL. A ecografia cervical mostrou, adjacente a porcao inferior do lobo esquerdo da tiroideia, uma imagem arredondada, ecogénica, sólida, com cerca de 10 mm, que poderia corresponder a glándula paratiroideia aumentada.

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Figura 1. Macroadenoma hipofisário (seta). RMN selar, perfil coronal, ponderacäo T1, com gadolinio.

A cintigrafia com Sestamibi näo revelou hiperfixacäo focal. O estudo genético (amplificacäo por polimerase chain reaction - PCR - e sequenciacäo da regiäo codificadora do gene MENI ) näo identificou mutacoes.

O doente foi avaliado em consulta de neurocirurgia e foi programada cirurgia para remocäo do meningioma, que decor-reu sem intercorrencias e permitiu a excisäo completa da lesäo. O exame anátomo-patológico confirmou o diagnóstico de meningioma meningotelial. Devido à extensäo do adenoma hipofisário ao seio cavernoso, foi protelada a abordagem cirúrgica desta lesäo. O doente iniciou terapéutica médica com análogo da somatos-tatina (Sandostatina LAR 20mg/mês) com resposta bioquímica

Figura 2. Macroadenoma hipofisário (seta). RMN selar, perfil coronal, ponderacäo T2.

Figura 3. Meningioma (seta). RMN cerebral, perfil coronal, ponderacäo T1, com gadolinio.

favorável, apresentando, ao fim de 8 semanas de tratamento: IGF-1 - 253 ng/ml e GH - 0,43 ng/ml. Na RMN realizada cerca de um ano após a excisao cirúrgica do meningioma e inicio da terapéutica médica com análogo da somatostatina nao se verificava recidiva local na loca operatória e o exame era sobreponivel ao anterior no que se referia a dimensao e extensao as estruturas adjacentes da lesao selar.

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Figura 4. Meningioma (seta). RMN cerebral, perfil transversal, ponderacäo T1, com gadolinio.

Comentário

Neste caso, a suspeita de acromegalia surgiu devido a tracos fenotípicos sugestivos num doente avaliado por patologia aparentemente nao relacionada (nódulos da tiroideia). Analisando os antecedentes pessoais do doente verifica-se que, nos últimos 6 anos, foram diagnosticadas diversas comorbilidades frequente-mente associadas aquela doenca: litíase renal, hipertensao arterial, SAOS, polipose intestinal, bócio multinodular. Os doseamentos basais elevados de GH e IGF-1 e a ausencia de supressao da secrecao de GH após PTGO confirmaram o diagnóstico de acromegalia. Na investigacao imagiológica confirmou-se a presenca de macro-adenoma hipofisário, mas o principal achado foi um volumoso meningioma com quase 5 cm de maior diámetro, que mereceu tra-tamento neurocirúrgico urgente. Devido a extensao do adenoma hipofisário a estruturas adjacentes do sistema nervoso central, optou-se por iniciar tratamento médico com análogos da soma-tostatina para controlo bioquímico e eventual reducao de tamanho da lesao, com vista a facilitar uma posterior abordagem cirúrgica. O diagnóstico de HPTP foi efetuado com base nos achados laboratoriais de elevacao da calcemia e PTH, sem etiologia secundária aparente. Devido aos valores de calcemia discretamente aumentados (< 1 mg/dL acima do limite superior do normal), optou-se por manter vigiláncia clínica e laboratorial.

A síndrome MEN1 caracteriza-se pela ocorrencia de adenomas da paratiroideia em cerca de 90% dos doentes, tumores entero-pancreáticos em 30-70% e adenomas pituitários em 30-40%, dos quais o mais frequente é o prolactinoma. Outras manifestares da síndrome sao a ocorrencia de tumores do córtex adrenal (40%), car-cinoides bronquicos, tímicos e gástricos (2-10%), lipomas (30%), angiofibromas (85%), colagenomas (70%) e meningiomas (8%). Segundo as mais recentes recomendares para abordagem dos doentes com esta síndrome, a presenca no mesmo doente de 2 ou mais tumores associados, mesmo na ausencia de história familiar ou mutacao no gene MEN1, permite o diagnóstico clínico1.

O estudo genético nao identificou mutacoes da regiao codificadora do gene MEN1, o que pode ser atribuído a presenca de mutacoes noutro local do gene, delecoes ou presenca de fenocópias. O método utilizado (PCR e sequenciacao da regiao codificadora) apresenta algumas limitacoes, nao identificando, por exemplo, delecoes extensas do gene, que podem ser identificadas através de uma técnica complementar Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). A ausencia de mutacoes no gene MEN1 nao representa, contudo, critério de exclusao do diagnóstico, já que em 5-25% dos casos nao sao detetadas mutacoes germinativas1. Uma outra possibilidade para a associacao de adenoma hipofisário e adenoma da paratiroide no mesmo doente é a mutacao no gene CDNK1B (síndrome MEN4), sendo nesse caso o codiagnóstico de meningioma um achado independente, o que nos parece menos provável.

Os meningiomas tem uma incidencia anual de 2-8:100.000, superior no sexo feminino (ratio 2:1) e na sétima década de vida. Representam cerca de 20% dos tumores do sistema nervoso central na populacao em geral. Sao na generalidade tumores benignos, de crescimento lento. Os fatores associados a maior risco de desenvolver meningioma sao: traumatismo craniano, irradiacao craniana e delecoes no gene NF2. A maior parte tem bom prognóstico e a cirurgia e radioterapia adjuvante sao curativas2.

A prevalencia de meningiomas em contexto de MEN1 foi especificamente investigada e era de 8% numa populacao de 74 doentes3. Estudos prévios reportaram a ocorrencia de meningiomas em doentes com MEN14,5, embora nao tendo sido descritos como fazendo parte da síndrome. Há também relatos da associacao de meningiomas com hiperparatiroidismo6,7 ou com tumores da hipófise7-12. A irradiacao craniana por este ou outros motivos tem sido implicada na génese da ocorrencia de meningiomas13,14, mas existem casos

reportados de meningiomas e adenomas hipofisários no mesmo doente sem tratamento de radioterapia prévio, sendo menos óbvia a origem desta associacao.

Desde que se verificou a associaçao entre acromegalia e meningiomas tem-se vindo a especular que a GH ou outros fatores de crescimento possam ter um papel no aparecimento e crescimento dos meningiomas. Foi demonstrado in vitro que existem recetores de GH à superficie dos meningiomas e que a ativacao do eixo GH/1GF-1 aumenta significativamente o seu crescimento15. Posteriormente foi demonstrado in vivo o efeito antitumoral sobre os meningiomas, com diminuicao do crescimento e por vezes regressao, após tratamento com o antagonista do recetor de GH pegvisomant16. Outros fatores estarao envolvidos neste processo, pois o aparecimento e crescimento de meningioma após trata-mento médico eficaz da acromegalia foi também reportado12.

Este caso ilustra o característico elevado tempo de latência até ao diagnóstico de acromegalia, realizado no contexto de investigacao clínica por outro motivo. A associacao entre acromegalia e meningioma, em particular sem ocorrência de irradiacao craniana prévia, é rara, com poucos casos descritos na literatura. A apresentacao clínica de hiperparatiroidismo, adenoma hipofisário e um segundo tumor do sistema nervoso central nao é a mais típica na síndrome MEN1, mas reúne critérios que permitem o seu diagnóstico pelas recomendacoes atuais, com implicacoes na vigilancia clínica do doente e seus familiares.

Responsabilidades éticas

Proteçâo de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigacao nao se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicacao dos dados de pacientes.

Direito à privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspondência deve estar na posse deste documento.

Conflito de interesses

Os autores declaram nao haver conflito de interesses. Agradecimentos

Os autores apresentam mais os sinceros agradecimentos à Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo (SPEDM) pela atribuicao de uma bolsa para deslocacao ao 15.° Con-gresso Europeu de Endocrinologia, que se realizou em Copenhaga, de 27 de abril a 1 de maio de 2013, para apresentacao deste trabalho naquele evento.

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