Scholarly article on topic 'Wybrane zagadnienia z immunologii klinicznej – niedobory przeciwciał i niedobory komórkowe (część I)'

Wybrane zagadnienia z immunologii klinicznej – niedobory przeciwciał i niedobory komórkowe (część I) Academic research paper on "Animal and dairy science"

CC BY-NC-ND
0
0
Share paper
Academic journal
Pediatria Polska
OECD Field of science
Keywords
{"pierwotne niedobory odporności" / "pospolity zmienny niedobór odporności" / "ciężki złożony niedobór odporności" / "primary immunodeficiency" / "common variable immunodeficiency" / "severe combined immunodeficiency"}

Abstract of research paper on Animal and dairy science, author of scientific article — Barbara Pietrucha, Edyta Heropolitańska-Pliszka, Maja Klaudel-Dreszler, Beata Wolska-Kuśnierz, Anna Matosek, et al.

Streszczenie Pierwotne niedobory odporności są heterogenną, rzadko występującą grupą schorzeń, charakteryzującą się głównie nawracającymi zakażeniami układu oddechowego i innych narządów, a także większą skłonnością do schorzeń autoimmunizacyjnych i chorób nowotworowych. Poznanie w ostatnich latach podłoża genetycznego wielu z nich pozwala na przeprowadzenie szybkiej diagnostyki oraz wdrożenie leczenia. Wcześnie postawiona diagnoza i odpowiednie leczenie chorych nie tylko zmniejsza ryzyko ciężkich zakażeń, ale pozwala na normalne życie. Szczególnie ma to znacznie w przypadku ciężkich złożonych niedoborów odporności. Wśród pierwotnych niedoborów odporności najczęściej spotykamy niedobory przeciwciał, natomiast najcięższy przebieg obserwuje się w mieszanych zaburzeniach odporności humoralnej i komórkowej. Pierwotne niedobory odporności występują bardzo rzadko, jednak istnieją w rzeczywistości klinicznej i trzeba o nich pamiętać. Abstract Primary immunodeficiency disorders are rare heterogeneous group of diseases characterised by recurrent infections of respiratory tract and other organs, increased susceptibility to autoimmune and neoplastic disorders. In recent years, genetic background of numerous primary immunodeficiencies was discovered which enables making diagnosis and incorporating treatment. Early made diagnosis and proper treatment not only lessens the risk of severe infections but also lets children lead normal life. It is of great importance especially in severe combined immunodeficiencies. Humoral deficiencies are the most frequent primary immunodeficiencies, however the most severe course of disease is observed in combined T and B-cell immunodeficiencies. Primary immunodeficiency disorders occur rarely but we should always keep them in mind.

Academic research paper on topic "Wybrane zagadnienia z immunologii klinicznej – niedobory przeciwciał i niedobory komórkowe (część I)"

Wybrane zagadnieniaz immunologii klinicznej - niedobory przeciwciat i niedobory komorkowe (cz^sc I)

Selected topics from clinical immunology - humoral and cellular deficiencies (part I)

Barbara Pietrucha1, Edyta Heropolitariska-Pliszka1, Maja Klaudel-Dreszler1, Beata Wolska-Kusnierz1, Anna Matosek2, Ewa Bernatowska1

Pediatr Pol 2011; 86 (5): 548-558 ©2011 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne Otrzymano/Received: 31.08.2011 Zaakceptowano do druku/Accepted: 15.09.2011

1Oddziat Immunologii, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii, Instytut - Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa Kierownik Oddziatu: prof, dr hab. n. med. Ewa Bernatowska 2Zaktad Patologii Jamy Ustnej, Instytut - Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa Kierownik Zaktadu: dr n. med. Ewa Krasuska-Stawiriska

Konflikt interesu/ Conflicts of interest:

Autorzy pracy nie zgtaszaj^ konfliktu interesöw

Adres do korespondencji/ Address for correspondence:

Drn. med. Barbara Pietrucha Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Oddziat Immunologii, l-PCZD AI. Dzieci Polskich 20 04-730 Warszawa Tel: 48 22 815 73 84 Fax: +48 22 815 73 82 e-mail: barbara.p@ rocketmail.com

STRESZCZENIE

Pierwotne niedobory odpornosci sq heterogennq, rzadko wyst^pujqcq grupq schorzen, charakteryzujqcq gtownie nawracajqcymi zakazeniami uktadu oddechowego i innych narzqdow, a takze wi^kszq sktonnosciq do schorzen auto-immunizacyjnych i choröb nowotworowych. Poznanie w ostatnich latach podtoza genetycznego wielu z nich pozwa-la na przeprowadzenie szybkiej diagnostyki oraz wdrozenie leczenia. Wczesnie postawiona diagnoza i odpowiednie leczenie chorych nie tylko zmniejsza ryzyko ci^zkich zakazen, ale pozwala na normalne zycie. Szczegolnie ma to znacznie w przypadku ci^zkich ztozonych niedoborow odpornosci. Wsröd pierwotnych niedoborow odpornosci naj-cz^sciej spotykamy niedobory przeciwciat, natomiast najci^zszy przebieg obserwuje si§ w mieszanych zaburzeniach odpornosci humoralnej i komörkowej. Pierwotne niedobory odpornosci wyst^pujq bardzo rzadko, jednak istniejq w rzeczywistosci klinicznej i trzeba o nich pami^tac.

Stowa kluczowe: pierwotne niedobory odpornosci, pospolity zmienny niedobör odpornosci, ci^zki ztozony niedobör odpornosci ABSTRACT

Primary immunodeficiency disorders are rare heterogeneous group of diseases characterised by recurrent infections of respiratory tract and other organs, increased susceptibility to autoimmune and neoplastic disorders. In recent years, genetic background of numerous primary immunodeficiencies was discovered which enables making diagnosis and incorporating treatment. Early made diagnosis and proper treatment not only lessens the risk of severe infections but also lets children lead normal life. It is of great importance especially in severe combined immunodeficiencies. Humoral deficiencies are the most frequent primary immunodeficiencies, however the most severe course of disease is observed in combined T and B-cell immunodeficiencies. Primary immunodeficiency disorders occur rarely but we should always keep them in mind.

Key words: primary immunodeficiency, common variable immunodeficiency, severe combined immunodeficiency

Wprowadzenie

Pierwotne niedobory odpornosci (PNO) stanowiq gru-

bardzo rzadkich wrodzonych schorzen spowodo-wanych mutacjami genetycznymi. Cz^stosc wyst^po-wania zalezy od rodzaju defektu odpornosci, srednio 1:10 000 zywych urodzen z wyjqtkiem wrodzonego niedoboru IgA [1, 2].

Celem tej publikacji jest przyblizenie zagadnie-nia pierwotnych niedoborow odpornosci wsröd pe-diatröw i lekarzy rodzinnych oraz wskazanie, kiedy nalezy myslec o PNO, jakie podstawowe badania na-lezy wykonac, a w przypadku juz rozpoznanych wro-dzonych defektöw, w jaki sposöb leczyc i post^powac z chorymi.

Immunologia kliniczna jest nowq dyscyplinq me-dycznq, pierwsze opisy PNO pochodzq dopiero z lat 50. XX wieku. W ostatnich latach dokonai si§ ogromny post^p w diagnostyce immunologicznej i genetycznej PNO. Spowodowaio to poznanie coraz wi^kszej liczby genöw odpowiedzialnych za wyst^powanie wrodzonych defektöw odpornosci oraz lepsze zrozumienie patomechanizmöw choröb. Dotychczas poznano pod-

ioze genetyczne ponad 130 röznych rodzajöw PNO. Charakterystyk^ molekularnq PNO uiatwia rozwöj nowoczesnych metod diagnostycznych opartych na analizie ekspresji protein kodowanych przez specy-ficzne geny pierwotnych niedoborow odpornosci. Jed-noczesnie nastqpii duzy post^p w leczeniu chorych z PNO mozliwy dzi^ki stosowaniu dozylnych i pod-skörnych immunoglobulin, przeszczepianiu macie-rzystych komörek krwiotwörczych (Heamatopoietic Stem Cell Transplantation; HSCT) i terapii genowej [1-4]. PNO mogq byc spowodowane genetycznymi defektami przekazywanymi od rodzicöw albo nowopow-staiq mutacjq.

Kazdy rodzaj wrodzonego niedoboru odpornosci ma swöj charakterystyczny obraz kliniczny zalez-ny od defektu ukiadu immunologicznego. Niektöre z nich mogq miec bardzo ci^zki przebieg, podczas gdy inne iagodny. Nawet w obr^bie tej samej jednost-ki chorobowej obserwuje si§ rözny stopien nasilenia objawöw klinicznych. Jedne PNO mogq ujawniac si£ w pierwszych miesiqcach zycia dziecka inne w wieku

przedszkolnym, a niektore w 2. czy 4. dekadzie zy-cia, a nawet pozniej. Jednak wszystkie majq wspolnq cech§: chorzy cierpiq z powodu nawracajqcych zaka-zen. Infekcje nie zawsze odpowiadajq dobrze na le-czenie, mogq powodowac powikiania i prowadzic do uszkodzenia narzqdow, np. rozstrzeni oskrzeli czy wioknienia piuc. Patogeny, ktore powodujq iagodne zakazenia u ludzi z prawidiowym ukiadem odpornosci, u chorych z PNO mogq miec fatalny przebieg. Zakazenia nie sq jedynym problemem chorych z PNO, niektore z PNO wiqzq si§ z cz^stszym wyst^powaniem schorzen autoimmunizacyjnych |3, 5]. W innych PNO problemy dotyczq organow spoza ukiadu odpornosci - serca, przewodu pokarmowego, ukiadu nerwowego. U cz^sci chorych z PNO wyst^puje opozniony rozwoj fizyczny. Wyst^powanie PNO wiqze si§ rowniez ze zwi^kszonym ryzykiem transformacji nowotworowej. Nowotwory zwykle wywodzq si§ z ukiadu chionne-go, najcz^sciej sq to chioniaki ziarnicze, nieziarnicze i biaiaczki [6, 7].

Dzisiaj, dzi^ki szybkiemu rozwojowi nauki, wi§k-szosc PNO mozna leczyc, a niektore nawet wyleczyc. Bardzo wazne jest wczesne rozpoznanie i wdrozenie wiasciwej terapii, szczegolnie w przypadku ci^zkich ziozonych niedoborow odpornosci. Odpowiednie le-czenie chorych z PNO nie tylko zmniejsza ryzyko ci^z-kich zakazen, ale pozwala na normalne zycie. Dzieci mogq ucz^szczac do szkoiy, bawic si§ z rowiesnikami i uprawiac sporty. Wi^kszosc dorosiych moze wiesc normalne zycie, pracowac, zakiadac rodzin^. Jednak sukces w leczeniu PNO zalezy giownie od jak naj-wczesniej ustalonego rozpoznania.

Charakterystyka niedoborow odpornosci

Wiodqcym objawem PNO sq zakazenia. Diagnozowa-nie ukiadu odpornosci bezposrednio po urodzeniu nie jest konieczne, chyba ze jest to kolejne dziecko w rodzinie, w ktorej juz rozpoznano PNO.

Nowoczesne metody diagnostyczne pozwalajq na wykrycie PNO na podstawie analizy próbki krwi. Obecnie w zwiqzku z ogromnym post^pem medycyny i duzymi mozliwosciami diagnostycznymi rozpoznanie zwykle jest ustalane wczesnie, co pozwala wiqczyc odpowiednie leczenie. Wykonanie analizy molekular-nej umozliwia udzielenie rodzicom porady genetycz-nej i/lub wykonanie badañ prenatalnych.

Pomocne w rozpoznawaniu PNO jest 10 objawów ostrzegawczych opracowanych wspólnie przez grup^ ekspertów Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odpornosci i Jeffrey Modell Fundation [2, 8] (Tab. I).

Zakazenia

Najcz^stszym problemem pacjentów z PNO jest zwi^k-szona skionnosc do zakazeñ. U chorych z PNO mogq one byc: cz^ste, ci^zkie, przewlekajqce si§ i trudno poddajqce si§ leczeniu. Nalezy pami^tac, ze kazde zdrowe dziecko czy zdrowy dorosiy ma prawo do kil-ku zakazeñ górnych dróg oddechowych w ciqgu roku. Normq jest 6-8 iagodnych zakazeñ w ciqgu roku u dzieci przedszkolnych. Zwykle w okresie pomi^dzy infekcjami dzieci sq zdrowe. Z wiekiem obserwujemy zmniejszenie cz^stosc infekcji. U chorych z PNO zakazenia mogq przebiegac piorunujqco, cz^sto jedno po drugim, trudno poddajq si§ standardowemu leczeniu. W okresie pomi^dzy chorobami pacjenci nie odzyskujq w peini zdrowia. Nawracajqce zakazenia mogq powodowac zahamowanie wzrostu i rozwoju dziecka.

Jezeli pomimo leczenia antybiotykami zakaze-nie nie ust^puje albo nawraca, mamy do czynienia z przewlekiym procesem zapalnym. Cz^stym proble-mem u chorych z PNO jest przewlekie zapalenie zatok oraz przewlekie zapalenie oskrzeli.

Dodatkowo u tych chorych zakazenia mogq miec ci^zki przebieg i stanowic zagrozenie dla zycia. Za-palenie opon mózgowo-rdzeniowych bakteryjne albo

Tabela I. Dziesi^c objawöw ostrzegawczych sugeruj^cych PNO, wg Jeffrey Modell Foundation, www.info4pi.org Table I. Ten warning signs of primary immunodeficiency (PID), according to Jeffrey Modell Foundation, www.info4pi.org

1. Cztery lub wi^cej zapalen uszu w ci^gu roku

Dwa lub wi^cej zapalenia zatok w ci^gu roku

3. Antybiotykoterapia trwaj^ca 2 miesi^ce lub dtuzej z niewielk^ popraw^

Dwa lub wi^cej zapalenia ptuc w ci^gu roku

5. Brak przyrostu masy data i zahamowanie wzrostu

6- Powtarzaj^ce si§ gt^bokie ropnie skórne lub narz^dowe

7. Przewlekta grzybicajamy ustnej lub skóry u dzieci po 1. roku zycia

3. Koniecznosc dtugotrwatego leczenia zakazeñ dozylnymi antybiotykami

9. Dwa lub wi^cej cifzkie zakazenia, takiejak: zapalenie mózgu, kosci, skóry, posocznica

10. Wywiad rodzinny wskazuj^cy na wyst^powanie pierwotnych niedoborów odpornosci

wirusowe (np. spowodowane przez Herpes simplex) moze bye przyczynq utraty swiadomosci, spiqczki, a czasem nawet smierci. Inne ci^zkie zakazenia to: psocznica, zapalenie kosci, zapalnie tkanki podskör-nej. Kolejny objaw stanowiq ropnie, ktöre zwykle two-rzq si§ w skörze, w^ziach chionnych albo organach wewn^trznych (np. wqtrobie, piucach, mözgu).

U niektörych chorych z PNO wyst^pujq infekcje wywoiane przez patogeny oportunistyczne - nieszko-dliwe dla osöb bez defektu odpornosci. Takie zakazenia cz^sto sq „wskaznikowymi" dla PNO. Przykiadem moze bye Pneumocystis jiroveci, ktöry u zdrowych osöb nie powoduje choroby, natomiast u chorych z PNO moze wywoiae ci^zkie zapalenie piuc. Tokso-plazma gondi to inny szeroko rozpowszechniony pa-razyt, ktöry u pacjentöw z PNO moze bye przyczynq zagrazajqcego zyciu zapalenie mözgu z drgawkami, bölem giowy, gorqczkq, porazeniami, utratq swiadomosci i spiqczkq. Inne „wskaznikowe" patogeny to: Aspergillus, Candida czy cytomegalowirus (CMV) [2, 6, 9].

Rye. 1. a, b. Charakterystyczny wyglad twarzy u dziecka z zespotem Di George'a (CATCH22)

Fig. 1.a,b. Typical face in a child affected with Di George syndrome (CATCH22)

Rye. 2. Teleangiektazje na spojowkach u pacjentki z zespotem ataksja-telean-giektazja

Fig. 2. Telangiectasias located on conjuctiva in a child with Ataxia-Telangiectasia

Zmiany w jamie ustnej

Zmiany chorobowe spotykane na bionie sluzowej jamy ustnej u pacjentöw z PNO majq najcz^sciej charakter infekcyjny, mogq stanowie pierwotne zrödio zakazenia ogölnoustrojowego i prowadzie do stanöw zagrazajqcych zyciu. Diagnostyka zakazen w tej grupie pacjentöw jest trudna ze wzgl^du na ich zmienny i nietypowy obraz kliniczny. Najcz^sciej zmiany w jamie ustnej wyst^pujq pod postaciq zakazen grzybiczych, opryszczkowego i bakteryjnego zapalenia jamy ustnej, nadzerek, owrzodzen i prze-rostöw biony sluzowej. U pacjentöw z PNO obserwu-jemy röwniez zmiany w obr^bie przyz^bia o gwaitow-nym przebiegu, ktöre nie poddajq si§ leczeniu. Stan zapalny w obr^bie struktur przyz^bia prowadzi do niszczenia kosci, a w konsekwencji nawet do utraty uz^bienia. Wszystkie zabiegi stomatologiczne, ktöre niosq ze sobq ryzyko przerwania ciqgiosci tkanek (skaling, ekstrakcja z^böw), przeprowadzane u pacjentöw z PNO wymagajq podania osiony antybioty-kowej [10].

Reakcje autoimmunologiczne

Poza röznego rodzaju zakazeniami PNO mogq powo-dowae inne problemy, np. kiedy system immunolo-giczny zaczyna reagowae na wiasne komörki i tkanki jak na obce. Nieprawidiowosci w funkcjonowaniu ukiadu odpornosci, defekt usuwania autoreaktyw-nych limfocytöw T i B, zaburzenia apoptozy, nieprawidiowosci w rozwoju i/lub funkcji regulatorowych limfocytöw T i staia aktywacja ukiadu immunolo-gicznego spowodowana przewlekajqcymi si§ zakazeniami majq scisiy zwiqzek z wystqpieniem choröb autoimmunizacyjnych. U pacjentöw z PNO stosun-kowo cz^sto wyst^pujq maiopiytkowose i niedo-krwistose autoimmunohemolityczna [5-7].

Niedobory odpornosci zwi^zane z innymi zdefi-niowanymi chorobami

Niedobory odpornosci mogq stanowie cz^se obra-zu klinicznego duzej liczby dobrze zdefiniowanych schorzen. Na przykiad obecnose dysmorficznej twarzy, wady serca, podniebienia gotyckiego mogq sugerowae zespöi Di George'a (Ryc. 1 a, b), czyli PNO uwarunkowany mikrodelecjq w obr^bie chro-mosomu 22, okreslany w pismiennictwie anglo-j^zycznym akronimem CATCH22 (Cardiac defect, Abnormal facies, Thymus atrophy, Cleft palate, Hy-pocalcemia) [6, 11]. Chiopcy z zespoiem Wiscotta-Aldricha poza wi^kszq predyspozycjq do zakazen majq röwniez maiopiytkowose i skaz§ atopowq. U chorych z zespoiem ataksja-teleangiektazja wiodq-cym objawem jest post^pujqca ataksja mözdzkowa i teleangiektazje na spojöwkach (Ryc. 2). Pacjenci z zespoiem Nijmegen majq znaczne maiogiowie od urodzenia (Ryc. 3 a, b).

Diagnostyka ukladu odpornosci

Przede wszystkim nalezy pami^tac o nieimmunolo-gicznych przyczynach nawracajqcych zakazeñ (Tab. II), które wyst^pujq znacznie cz^sciej. Przynajmniej niektóre z nich warto wykluczyc przed skierowaniem pacjenta do immunologa (np. mukowiscydoz^). Wy-st^powanie nieimmunologicznych przyczyn cz^stych infekcji nie wyklucza istnienia PNO [12].

W praktyce pediatrycznej 50% dzieci konsulto-wanych z powodu cz^stych zakazeñ ukladu odde-chowego ma prawidiowy ukiad odpornosci. Kolejne 30% cierpi z powodu róznego rodzaju alergii, u 10% stwierdza si§ wady anatomiczne czy wrodzone bi^dy metabolizmu. Tylko u 10% dzieci znajdowane sq nie-prawidiowosci w ukiadzie odpornosci [2, 6].

Kto powinien miec badany uklad immuno-logiczny?

Niezwykle istotne wydaje si§ zebranie dokiadnego wywiadu chorobowego pacjenta - ustalenie, kiedy wystqpiiy pierwsze objawy chorobowe, jakie zakazenia przebyi, czy sq nawracajqce, czy byiy ci^zkie lub przediuzajqce si§, czy trudno poddawaiy si§ stan-dardowemu leczeniu, czy byiy spowodowane przez rzadkie lub oportunistyczne patogeny. Nalezy ustalic, czy u dziecka wyst^pujq objawy ze strony przewodu pokarmowego, zaburzenia neurologiczne, reakcje autoimmunizacyjne.

Dzieci immunokompetentne, cierpiqce na nawra-cajqce zakazenia, w okresach pomi^dzy chorobami sq zwykle caikowicie zdrowe.

A moze chory cierpi z powodu wtórnego niedoboru odpornosci, który takze powoduje zwi^kszenie liczby zakazeñ? Prawidiowa funkcja ukiadu odpornosci moze byc uposledzona przez rózne czynniki, np. nie-dozywienie, cukrzyc^, rozlegie rany (oparzenie) stress lub niektóre leki (np. hormony sterydowe, leki prze-ciwdrgawkowe) (Tab. IV). Wtórne niedobory odporno-

Ryc.3. a, b. Maloglowie i charakterystyczny wyglad twarzy u pacjentki z zespotem Nijmegen

Fig. 3. a, b. Microcephaly and characteristic face in a patient with Nijmegen syndrome (NBS)

sci mogq tez wyst^powac w przebiegu róznych chorób, np. biaiaczki, mononukleozy zakaznej, ospy wietrznej czy zakazenia wirusem HIV [2].

Wywiad rodzinny

Nalezy zapytac o zgony dzieci w rodzinie, zwiaszcza z powodu zakazeñ. Czy którys z czionków rodziny miai rozpoznany PNO? Czy chorujq tylko chiopcy? Czy rodzice sq ze sobq spokrewnieni?

Badanie przedmiotowe

Nalezy zbadac prawidiowosc rozwoju dziecka oraz mas§ ciaia i wzrost. W przypadku ci^zkich deficytów odpornosci dzieci cz^sto majq niedowage, niedobór wzrostu. Lekarz powinien uwaznie obejrzec skór§, blizn§ po szczepieniu BCG, osiuchac piuca, obejrzec jam§ ustnq, ocenic wielkosc sledziony i wqtroby, a takze zbadac stawy i w^ziy chionne. U niektórych chorych z PNO, pomimo cz^stych zakazeñ dróg odde-chowych, migdaiki sq bardzo maie [6, 12].

Tabela II. Nieimmunologiczne przyczyny nawracajacych zakazeri u dzieci Table II. Non-immunological causes of recurrent infections in children

Przyczyny zewn^trzne Przyczyny wewn^trzne

Ekspozycja na infekcje: ztobek, przedszkole Choroby spowodowane niedoborem: zelaza i witaminy D

Warunki psychologiczne: stres, Munchhausen by proxy (projek-cja rodziców nadmiernej koncentracji i l^ku z powodu choroby dziecka) Miejscowe problemy/wrodzone nieprawidtowosci: - Skóra: wyprysk atopowy, - Drogi oddechowe: astma oskrzelowa, mukowiscydoza, ciato obce, zaburzenia funkcji rz^sek, wrodzone nieprawidtowosci, - Uszy: przerost trzeciego migdatka, alergia, - Opony mózgowe: wrodzone nieprawidtowosci, - Uktad moczowy: wrodzone nieprawidtowosci, - Serce: wrodzone nieprawidtowosci, - Tkanka nerwowo-mi^sniowa: zanik mi^sni

Bierne palenie tytoniu

Badania diagnostyczne

Aktualnie dysponujemy bardzo szerokim wachlarzem badan diagnostycznych oceniajqcych ukiad odpornosci. Oczywiscie nie ma koniecznosci wykonywa-nia ich wszystkich dzieci, nalezy stosowac zasadç stopniowania.

Podstawowymi badaniami oceniajqcymi ukiad odpornosci sq: morfologia krwi z rozmazem manual-nym oraz (jesli jest to mozliwe) oznaczenie stçzenia klas giöwnych immunoglobulin IgG, IgA i IgM w osoczu.

W rozmazie krwi obwodowej nalezy zwröcic uwagç na wartosci bezwzglçdne granulocytöw i limfocytöw. To proste badanie, mozliwe do wykonania w kazdym laboratorium, pozwala na wykrycie np. neutropenii lub w przypadku stwierdzenia maiej liczby limfocytöw u niemowlqt (<2000/pl) ciçzkiego ziozonego nie-doboru odpornosci. U chorych z zespoiem Wiscotta-Aldricha wystçpuje maiopiytkowose.

Stçzenie immunoglobulin u dzieci zmienia siç wraz z wiekiem, dlatego bardzo wazne jest, azeby otrzymane wyniki odnosic do normy dla wieku oraz pamiçtac, ze dzieci do 4. roku zycia mogq fizjologicz-nie nie produkowac IgA [6, 13].

Badania specjalistyczne wykonywane sq w osrod-kach referencyjnych, dokiadne ich omöwienie prze-kracza ramy tego artykuiu. Giöwnym narzçdziem siuzqcym do diagnostyki PNO jest cytometr przepiy-wowy, dziçki ktöremu mozemy oceniac subpopulacje limfocytöw T i B, wykrywac markery powierzchniowe limfocytöw jak röwniez biaika wewnqtrzkomörkowe.

W tescie transformacji blastycznej (TTB) badamy funkcjç limfocytöw w odpowiedzi na stymulacjç mito-genami. Do diagnozy ukiadu odpornosci siuzy röwniez ocena produkcji swoistych przeciwciai po szcze-pieniu (przeciw bionicy, tçzcowi czy pneumokokom) i stçzenie grupowych ABO izohemaglutynin. Funkcjç granulocytöw oceniamy w tescie NBT (test biçkitem

nitrotetrazolowym) i w cytometrze przepiywowym w tescie z dihydrorodaminq - tzw. „wybuch tlenowy".

Dopeinienie badan stanowi analiza molekularna i okreslenie mutacji genowej. Potwierdzenie genetycz-ne pozwala na ustalenie pewnego rozpoznania, udzie-lenie rodzicom porady genetycznej i/lub wykonanie badan prenatalnych.

Badania mikrobiologiczne

Wazne jest takze zidentyfikowanie mikroorganizmöw powodujqcych zakazenia, poniewaz etiologia moze sugerowac rodzaj deficytu [1] (Tab. III).

Najczçsciej wystçpujq niedobory przeciwciai. Oce-nia siç, ze stanowiq ponad 50% wszystkich PNO. Niedobory przeciwciai mogq byc uwarunkowane ge-netycznie albo powstac wtörnie w przebiegu innych choröb lub czynniköw jatrogennych [3] (Tab. IV).

Kolejne pod wzglçdem czçstosci wystçpowania sq ziozone niedobory komörkowe. Niedobör IgA (IgA deficiency; IgAD), wystçpuje najczçsciej (1:300-700 osöb) i charakteryzuje siç niewykrywalnym stçzeniem IgA w surowicy (ponizej 0,06 g/l). W wiçkszosci przypad-köw (2/3 chorych) jest bezobjawowy i nie wpiywa na diugosc zycia [1]. Rodzinne wystçpowanie IgAD obej-muje 20-25% pacjentöw, opisywane sq przypadki roz-winiçcia pospolitego zmiennego niedoboru odpornosci. Do 4. roku zycia nie rozpoznajemy wrodzonego niedoboru IgA, gdyz dzieci w pierwszych latach fizjo-logicznie mogq jej nie produkowac. Czasem IgAD to-warzyszy niedobör podklas IgG, zwykle IgG2 i 4 i/lub defekt produkcji swoistych przeciwciai w odpowiedzi na antygeny polisacharydowe [3, 9].

Kliniczne objawy wrodzonego IgAD to nawracajq-ce zakazenia görnych i dolnych drög oddechowych, röznego rodzaju alergie oraz zwiçkszone ryzyko roz-woju choröb autoimmunizacyjnych (toczen ukiadowy, zapalenie stawöw, nieswoiste zapalenie jelit, celiakia)

Tabela III. Etiologia zakazen w PNO Table III. Etiology of infection in PID

Patogen Wirusy

Bakterie

Mykobakterie Grzyby

Pierwotniaki

Niedobory przeciwciai enterowirusy

S. pneumoniae H.infuenzae, Moraxella, S. aureus, Neisseria

Ciardia lamblia

Ciçzkie niedobory

wszystkie: CMV, RSV, EBV, grypy

jak w niedoborze prze-ciwciat + Salmonella, Listeria

niegruzlicze +BCG

Candida, Aspergillus,

Cryptoccocus,

histoplazmoza

Pneumocystisjioveci,

toxoplazmoza,

Cryptosporidium

Zaburzenia fagocytozy nie

S. aureus, Pseudomonas, Nocardia, S. typhi

niegruzlicze +BCG

Candida, Aspergillus

Niedobory dopetniacza nie

jak w niedoborze przeciwciai + N. meningitidis

nie nie

Tabela IV. Wybrane pierwotne niedobory odpornosci

Table IV. Sellected primary immune deficiencies

Deficyty komórek B (niedobory przeciwciat) agammaglobulinemia sprz^zona z chromosomem X (typu Brutona) pospolity zmienny niedobór odpornosci niedobory podklas IgG wybiórczy niedobór IgA przejsciowa hypogammaglobulinemia niemowl^t

Niedobory komórek T i ztozone T i B komórkowe ci^zki ztozony niedobór odpornosci (Severe Combined Immunodeficiency, SCID) zespót hiper IgM (HIGM)

Inne dobrze zdefiniowane niedobory zespót Wiscotta-Aldricha zespót Di George'a (CATCH22) defekt receptora dla IL-12 i INF-y przewlekta kandydoza skórno-sluzówkowa

Niedobory przebiegaj^ce z zaburzenia naprawy DNA zespót ataksja-teleangiektazja zespót Nijmegen zespót Blooma

Niedobory przebiegaj^ce z zaburzeniami regu-lacji zespót limfoproliferacyjny zwi^zany z chromosomem X (zespót Duncana) autoimmunologiczny zespót limfoproliferacyjny (ALPS) autoimmunologiczny zespót wielogruczotowy (APS-1, APECD)

Zaburzenia fagocytozy cifzka wrodzona neutropenia (zespót Kostmana) cykliczna neutropenia przewlekta choroba zierniniakowa (chronicgranulomatous disease-, CGD) zespót hiper-lgE

Niedobory uktadu dopetniacza naczynioruchowy obrz^k (niedobór C1-esterazy) niedobór lektyny wi^z^cej mannoz^

i chorob nowotworowych [14]. Patogeneza IgAD nie jest znana. W niektorych przypadkach IgAD i CVID wykryto mutacje w czqsteczce TACI nalezqcej do ro-dziny receptorow przekazujqcych sygnai komorkom B

Pospolity zmienny niedobor odpornosci (Common Variable ImmunoDeficiency; CVID) wystepuje z czesto-sciq 1:10 000-50 000 i charakteryzuje sie duzq zmien-nosciq obrazu klinicznego i badan immunologicznych [3, 7]. W wiekszosci przypadkow, pomimo wczesnie wystepujqcych objawow, rozpoznanie ustalane jest po-miedzy 2. a 4. dekadq zycia, a nawet pozniej. W ponad 20% przypadkow stwierdza sie rodzinne wystepowa-nie CVID, wrodzonego niedoboru IgA i przemijajqcej hipogammaglobulinemii niemowlqt [7, 9]. Podobnie jak w przypadku wrodzonego niedoboru IgA nie jest znane podioze genetyczne CVID. W ostatnich latach u 10% chorych znaleziono mutacje w genach zwiqza-nych z CVID, np. mutacje w czqsteczce kostymulujqcej (ICOS) czy, u kilku rodzin z autosomalnym recesyw-nym typem dziedziczenia CVID, mutacje proteiny na powierzchni komorek B (CD19). Podobnie jak w IgAD

znaleziono mutacje receptora TACI dla dwoch czyn-nikow (BAFF lub APRIL) niezbednych do normalnego rozwoju limfocytow B. Znaczenie odkrytych mutacji nadal wymaga badan, poniewaz wystepujq one row-niez u osobnikow z prawidiowym stezeniem immuno-globulin [15, 16]. Pacjenci z CVID cierpiq na nawra-cajqce zakazenia bakteryjne gornych i dolnych drog oddechowych, giownie wystepujq u nich zapalenia oskrzeli i piuc. U tych chorych szybko dochodzi do rozwoju rozstrzeni oskrzeli. Pacjenci z CVID cierpiq na roznego rodzaju choroby autoimmunizacyjne, nie-dokrwistosc, maiopiytkowosc, zapalenie stawow czy choroby tarczycy. U 20% chorych z CVID pierwszym objawem moze byc ostra maiopiytkowosc lub niedo-krwistosc autoimmunohemolityczna [5, 7]. U niektorych chorych mogq tworzyc sie ziarniniaki, a u ok. 1/3 obserwuje sie hiperplazje ukiadu chionnego i sple-nomegalie. Charakterystyczny bywa przewlekiy stan zapalny jelit, ktory moze powodowac zahamowanie rozwoju dziecka, a takze prowadzic do utraty masy ciaia. Chorzy z CVID majq wiekszq skionnosc do no-wotworzenia, zwykle nowotwory wywodzq sie z ukia-

du chionnego lub przewodu pokarmowego. Liczba ko-mörek B moze bye zmienna, prawidiowa lub obnizona, a st^zenie co najmniej 2 klas giöwnych immunoglobulin ponizej 2SD normy dla wieku. Niektörzy pacjen-ci wykazujq defekt w zakresie limfocytöw T, co moze tiumaczye skionnose do zakazen wirusowych i grzybi-czych. Obserwuje si§ uposledzonq produkj swoistych przeciwciai po szczepieniu oraz niskie miano izohema-glutynin grupowych (w ukiadzie ABO). Z uwagi na to, ze w wi^kszosci przypadköw CVID patogeneza nie jest znana, zawsze nalezy wykluczye inne przyczyny hipo-i agammaglobulinemii [5, 7, 9] (Tab. V).

Agammaglobulinemia sprz^zona z chromoso-mem X (X-Linked Agammaglobulinemia; XLA) opisa-na zostaia w 1952 roku przez Brutona, jako jeden z pierwszych wrodzonych niedoboröw odpornosci. Charakteryzuje si§ niedoborem lub niskimi st^zenia-mi wszystkich klas giöwnych immunoglobulin oraz brakiem komörek B we krwi obwodowej. XLA spowo-dowana jest mutacjq w genie Btk, kodujqcym kinaz^

tyrozynowq niezb^dnq do prawidiowego dojrzewania limfocytow B w szpiku. Blok dojrzewania wyst^puje na etapie roznicowania si§ limfocytow pro-B w pre-B, w zwiqzku z czym niedojrzaie limfocyty B nie opusz-czajq szpiku i brak jest produkcji immunoglobulin. Chiopcy z XLA zaczynajq chorowac zwykle po 6. mie-siqcu zycia, wczesniej przeciwciaia otrzymane od matki drogq przeziozyskowq peiniq rol§ ochronnq. Nawracajqce infekcje dotyczq uszu, nosa, spojowek, zatok i piuc, czasem moze dochodzic do ich uogolnie-nia. Cz^sto obserwuje si§ zakazenia przewodu pokarmowego Giardia lamblia,, powodujqce bole brzucha, biegunk^, utrat§ masy ciaia czy zahamowanie wzro-stu. Zakazenia mogq rowniez dotyczyc kosci, stawow i skory. W badaniu fizykalnym pacjenci prezentujq bardzo maie migdaiki podniebienne i niepowi^kszone w^ziy chionne, pomimo nawracajqcych zakazen.

Pacjenci z XLA nie powinni byc szczepieni doust-nq szczepionkq przeciwko polio, ktora zawiera zywe atenuowane wirusy [3, 9].

Tabela V. Diagnostyka roznicowa hipogammaglobulinemii i agammaglobulinemii Table V. Differential Diagnosis of Hypogammaglobulinemia

Indukowana lekami antymalaryczne captopril carbamazepina glukokortykosterydy sole ztota penicylamina sulfasalazyna

Zespoty genetyczne ataksja-teleangiektazja SCID zespot hiper-IgM agammaglobulinemia sprz^zona z chromosomem X (XLA) zespot limfoproliferacyjny sprz^zony z chromosomem X (XLP) niektore choroby metaboliczne aberracje chromosomowe (monosomia 22, trisomia 8 i 21)

Choroby zakazne zakazenie wirusem HIV wrodzona rozyczka, CMV i toxoplazmoza zakazenie wirusem Epstein-Barr (EBV)

Choroby nowotworowe Przewlekta biataczka limfatyczna niedobory odpornosci z grasiczakiem chtoniaki nieziarnicze (NHL) inne chtoniaki B-komorkowe

Choroby uktadowe niedobory odpornosci spowodowane hiperkatabolizmem immunoglobulin niedobory odpornosci spowodowane nadmiern^ utrat^ immunoglobulin (zespot nerczycowy, ci^zkie oparzenia, limfangiektazje, cifzka biegunka)

Zgodnie z www.esid.org

Przemijajqca hipogammaglobulinemia niemowlqt (Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy; THI) ujawnia siç w 1. roku zycia. Wartosci IgG sq ponizej 2SD normy dla wieku. Nalezy pamiçtac, ze dzieci urodzone przedwczesnie bçdq miaiy obnizone stç-zenie IgG w niemowlçctwie. Poza tym w pierwszych miesiqcach zycia (2-4) obserwujemy tzw. fizjologicznq hipogammaglobulinemiç zwiqzanq z rozpadem mat-czynych IgG. W tym przypadku stwierdzane wartosci IgG rzadko sq ponizej 2g/l. Zwykle THI przebiega bez-objawowo, czasem obserwujemy nawracajqce zakaze-nia ukiadu oddechowego. Pod koniec 2.-3. roku zycia dochodzi do samowyleczenia. Rozpoznanie THI moze-my definitywnie ustalic dopiero retrospektywnie, kie-dy stçzenie IgG wroci do normy, poniewaz w tej grupie chorych mogq znajdowac siç pacjenci z XLA, HIGM czy CVID [6, 9].

Ciçzki ziozony niedobor odpornosci (Severe Combined ImmunoDeficiency; SCID) jest to grupa najciçz-szych wrodzonych defektow odpornosci. W przebiegu naturalnym choroby pacjenci umierajq w ciqgu pierwszych 2 lat zycia z powodu zakazen i powikian infek-cyjnych. Czçstosc wystçpowania SCID szacuje siç na 1:70 000-100 000 zywych urodzen. Obraz kliniczny wszystkich SCID spowodowany jest giçbokimi zabu-rzeniami odpornosci komorkowej i humoralnej [6, 11, 17] (Tab. VI).

Do tej pory opisano wiele mutacji, w obrçbie 10 genow, wywoiujqcych fenotyp SCID. Dziedziczenie choroby moze byc sprzçzone z piciq - dotyczy 50-60% chorych, u ktorych doszio do mutacji w genie kodu-jqcym podjednostkç y, wspolnq dla receptora IL-2, 4, 7, 9, 15 i 21 (tzw. common y chain) - lub autosomalne recesywne. Pacjenci z SCID od pierwszych miesiçcy zycia cierpiq z powodu nawracajqcych zakazen gor-nych i, przede wszystkim, dolnych drog oddechowych, uporczywej plesniawicy jamy ustnej i ciçzkiego pie-luszkowego zapalenia skory. Przewlekia lub nawra-cajqca biegunka prowadzi do zaburzen odzywienia i wzrastania, obserwowanych juz w 1. roku zycia [6, 11, 17]. Wsrod licznych patogenow (Tab. III), wywo-

iujqcych nawracajqce i/lub ciçzkie zagrazajqce zyciu zakazenia u chorych ze SCID przewazajq drozdza-ki z rodzaju Candida, adenowirusy, wirusy Herpes, a zwiaszcza wirusy cytomegalii, Epsteina-Barr i pa-ragrypy. Przyczynq ciçzkich powikian infekcyjnych moze byc prqtek szczepionkowy BCG, jak rowniez oportunistyczne grzyby, takie jak Pneumocystis jiro-veci i Aspergillus spp., odpowiedzialne za przewlekie srodmiqzszowe zapalenie piuc, wioknienie piuc i roz-strzenia oskrzeli.

Najgrozniejszq postaciq zakazenia grzybami opor-tunistycznymi, charakteryzujqcq siç wysokq (>90%) smiertelnosciq, jest aspergiloza OUN. Jej wyleczenie za pomocq nowoczesnych lekow przeciwgrzybicznych nie jest wykonalne bez peinej rekonstytucji ukiadu odpornosci, mozliwej dziçki przeszczepieniu macie-rzystych komorek krwiotworczych (Heamatopoietic Stem Cell Transplantation; HSCT) [6, 11]. Dlatego bar-dzo wazne dla przysziych losow chorego dziecka jest przeprowadzenie szybkiej diagnostyki w osrodku spe-cjalistyczym. Nalezy mozliwie jak najwczesniej roz-poczqc poszukiwanie dawcy macierzystych komorek krwiotworczych posrod czionkow rodziny chorego lub w rejestrach dawcow niespokrewnionych, a takze le-czyc zakazenia oportunistyczne i ich powikiania, do ktorych moze dojsc pomimo stosowania lekow prze-ciwgrzybiczych, przeciwwirusowych, przeciwbak-teryjnych i przeciwprqtkowych oraz przestrzegania zasad scisiego rezimu sanitarnego. Nieprawidiowosci w badaniach laboratoryjnych sugerujqce SCID mogq byc widoczne juz w tak podstawowych badaniach, jak morfologia krwi obwodowej z rozmazem manualnym (u okoio 50% chorych niemowlqt wystçpuje limfopenia <2000/pl) i proteinogram (znacznie obnizona frak-cja gammaglobulin) [1-3, 5]. U chiopcow z XL-SCID w rozkiadzie subpopulacji limfocytow charaktery-styczny jest giçboki niedobor limfocytow T i komorek NK (choc obecnosc tzw. chimeryzmu matczyno-piodo-wego i pochodzqcych od matki limfocytow CD3+ moze utrudnic diagnostykç), przy jednoczesnej obecnosci prawidiowej lub zwiçkszonej liczby limfocytow B [6,

Tabela VI. Charakterystyczne cechy ci^zkich wrodzonych niedoborow komorkowych Table VI. The characteristic features of severe combined immune deficiencies (SCID)

1. Plesniawicajamy ustnej, przewlekta biegunka i zahamowanie prawidtowego rozwoju dziecka w pierwszych miesiqcach zycia

2. Nawracajqce zakazenia - bakteryjne, oportunistyczne (Pneumocystisjioveci, Candida albicans, cytomegalowirus) i wirusowe, takiejak: ospa wietrzna, adenowirus, wirus Epsteina-Barr (EBV) i paragrypy

3. Przewlekajqce si§ zapalenie ptuc - PCP, RSV, CMV i paragrypy

Erytrodermia ztuszczajqca niepoddajqca sif leczeniu

5. Hepatosplenomegalia, limfadenopatia

Dodatni wywiad rodzinny, zgony niemowlqt ponizej 6. miesiqca zycia

7. Limfopenia (<2000/^l), brak limfocytow T, komorki B mogq byc obecne, ale brak jest tworzenia swoistych przeciwciat

11, 18]. Niedobör limfocytöw T o fenotypie CD4+ wy-daje si§ bye giöwnq przyczynq zaburzonej wspöipracy mi^dzy nimi a limfocytami B, czego nast^pstwem jest brak przeiqczania klas immunoglobulin z IgM na IgG, IgA i IgE, prowadzqcy do gi^bokiej hipogammaglobu-linemii, z obecnq u niektörych chorych niewielkq pro-dukcjq IgM [1].

Za SCID przemawia brak cienia grasicy w bada-niu RTG klatki piersiowej i maia jej obj^tose w ba-daniu ultrasonograficznym [6, 11]. Hipotrofii obwo-dowych narzqdöw limfatycznych nie stwierdzamy jedynie u chorych z zespoiem Omenna (Ryc. 4) (T+B-NK+SCID), ktöry swym odmiennym, na tle reszty SCID, przebiegiem klinicznym przypomina chorob^ przeszczep-przeciw-gospodarzowi. Chorzy z tym ze-spoiem wykazujq uogölnionq erytrodermi^ ziusz-czajqcq, hepatosplenomegali^, a obok hipogamma-globulinemii w zakresie IgG, IgA i IgM, podwyzszone st^zenie IgE i wysokq eozynofili^. Ta niezwykia kon-stelacja objawöw i zaburzen laboratoryjnych jest na-st^pstwem oligoklonalnej proliferacji limfocytöw Th2 [6, 11, 14].

Leczenie chorych z PNO polega giöwnie na lecze-niu wyst^pujqcych zakazen. Zwykle pacjenci wyma-gajq stosowania wielu röznych antybiotyköw, leköw przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych. Stosuje si§ przediuzone leczenie, niejednokrotnie przez wiele tygodni, nawet miesi^cy. Wielokrotnie chorzy z PNO

Ryc. 4. Pacjent z zespotem Omenna Fig. 4. Omenn syndrom patient

wymagajq leczenia w warunkach szpitalnych i stoso-wania leköw drogq dozylnq.

Drugim bardzo waznym, a moze najwazniejszym post^powaniem u chorych z PNO jest profilaktyka zakazen. Przede wszystkim nalezy pami^tae o prze-strzeganiu zasad higieny, toalecie jamy ustnej, odpo-wiednim odzywieniu i suplementacji witaminami.

Kazdy pacjent z PNO powinien unikae niepotrzeb-nego kontaktu ze zrödiami zakazenia. Zaleca si§ uni-kanie kontaktu z osobami chorym. Nie nalezy pie ze wspölnych naczyn, wod§ - tylko butelkowanq. W nie-ktörych przypadkach wskazane b^dzie indywidualne nauczanie.

W uzasadnionych przypadkach lekarz moze zle-cie profilaktyka antybiotykowq - zwykle stosuje si§ amoxycylin^ w dawce 20 mg/kg m.c./dzien lub azi-tromycyn^ 1/2 dawki leczniczej 3x w tygodniu [19]. U chorych z deficytem limfocytöw T i wysokim ryzykiem zakazenia Pneumocystis jiroveci zaleca si§ profilak-tyczne przyjmowanie kotrimoksazolu w dawce 18-20 mg/kg m.c./dzien.

Substytucja immunoglobulinami. Leczeniem z wyboru u pacjentöw z niedoborem prze-ciwciai jest substytucja immunoglobulinami (Ig). Pierwsze preparaty Ig podawane byiy domi^snio-wo, nast^pnie dozylnie, a w ostatnich latach rozpo-wszechnia si§ droga podawania podskörnego. Lecze-nie preparatami podskörnymi ma wiele zalet, jest stosowane w domu pacjenta, pozwala na utrzymanie wyzszych st^zen IgG przy takiej samej sumarycznej dawce miesi^cznej, a koszty takiego leczenia sq niz-sze niz preparatöw dozylnych. Chorzy z niedoborem przeciwciai IgG wymagajq leczenia przez caie zycie. Ig wytwarzane sq z osocza tysi^cy zdrowych dawcöw, dlatego zawierajq IgG skierowane przeciwko röznym typom mikroorganizmöw. Preparaty Ig skiadajq si£ giöwnie z czqsteczki IgG. W zwiqzku z okresem pöitr-wania IgG, ktöry wynosi ok. 3-4 tyg. preparaty dozyl-ne immunoglobulin powinny bye podawane co 4 tyg., natomiast podskörne raz w tygodniu. Srednia dawka Ig podawana dozylnie wynosi od 0,4-0,8 g/kg m.c./ miesiqc, preparatöw podskörnych odpowiednio 0,10,2 g/kg m.c./tydzien. Leczenie powinno zapewnie st^zenie IgG w granicach 5- 8 g/l.

Przeszczepienia macierzystych komörek krwiotwör-czych - HSCT

Leczeniem z wyboru chorych ze SCID jest HSCT. W naturalnym przebiegu choroby pacjenci z SCID umie-rajq w pierwszym roku zycia. W 1968 roku wykona-no pierwszy przeszczep szpiku kostnego u chorego z PNO, od tego czasu zabieg ten wykonano u ponad 1000 chorych, giöwnie u pacjentöw ze SCID, ale tez u chorych z zespoiem Wiscotta-Aldricha, zespoiem hiper-IgM, przewlekiej chorobie ziarniniakowej i in-

nych. Powodzenie terapii przeszczepowej u chorych z SCID zalezy giownie od tego, jak wczesnie zostanie ona przeprowadzona. Dane z pismiennictwa mowiq nawet o 95% wyleczen, jesli HSCT przeprowadzono w pierwszym miesiqcu zycia, ale juz tylko 75%, jesli HSCT odbyio siç po 3. miesiqcu zycia [6].

Terapia genowa polega na wprowadzeniu „zdrowe-go" genu do organizmu z uzyciem komorek wiasnych szpiku zainfekowanych wirusem, ktory zawiera pra-widiowy gen. Leczenie takie moze byc alternatywq dla chorych, u ktorych nie mozna znalezc dawcy macie-rzystych komorek krwiotworczych. Nalezy pamiçtac, ze terapia genowa jest ciqgle leczeniem eksperymen-talnym. Dotychczas stosowano jq w SCID spowodowa-nym niedoborem ADA (deaminazy adenozyny) i SCID sprzçzonym z chromosomem X oraz w przewlekiej chorobie ziarniniakowej [4, 6].

Szczepienia ochronne

Generalnie szczepienia z uzyciem szczepionek zawie-rajqcych zywe atenuowane (osiabione) drobnoustroje sq przeciwwskazane u chorych z PNO. W przypadku niektorych deficytow lekarz immunolog moze zezwolic na szczepienie tymi szczepionkami [2, 20].

Szczepionka przeciwko odrze, swince i rozyczce znajduje siç w polskim programie szczepien ochron-nych. Przeciwwskazana jest u chorych z ciçzkim ziozonym niedoborem odpornosci, u chorych z cho-robami nowotworowymi oraz u dzieci z niskq liczbq limfocytow, ponizej 1000 kom/mm3. Dzieci zakazone wirusem HIV mogq byc szczepione, pod warunkiem ze jeszcze nie rozwinçiy AIDS i nie majq limfopenii.

Szczepionka BCG jest przeciwwskazana u cho-rych z ciçzkim ziozonym niedoborem odpornosci, w przewlekiej chorobie ziarniniakowej i defekcie receptora dla IL12 oraz interferonu gamma.

Doustna szczepionka przeciwko poliomielitis prze-ciwwskazana jest przede wszystkim w agammaglo-bulinemii sprzçzonej z chromosomem X.

Szczepionki „zabite" sq wskazane lub wrçcz zale-cane u niektorych chorych z PNO, natomiast u pacjen-tow, ktorzy w ogole nie produkujq przeciwciai, uzycie tych szczepionek nie ma sensu. Szczepienie przeciw-ko S. pneumoniae, H. influenzae typ B i N. menigitigis zalecane jest u chorych z THI, IgAD i CVID.

Chorzy z PNO wymagajq kompleksowej i diugo-trwaiej opieki. Wczesne prawidiowe rozpoznanie ma decydujqce znaczenie dla optymalnego leczenia i ja-kosci zycia chorego oraz zapobiega uszkodzeniu na-rzqdow. PNO wystçpujq bardzo rzadko, jednak istniejq w rzeczywistosci klinicznej i trzeba o nich pamiçtac.

Pi é miennictwo

1. Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy

Clin Immunol. 2010; 125(2 Suppl 2): 182-194.

2. Christensen HO, Fandrup S. Inborn immune deficiency. A handbook for parents, patients, nurses and doctors. Immun Defekt Foreningen, Denmark 2006.

3. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL. i wsp. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies. 2009; 124(6): 1161-1178.

4. Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, Puck JM. i wsp. Workshop Participants. Improving cellular therapy for primary immune deficiency diseases: recognition, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(6): 1152-1160.

5. Cunningham-Rundles C. Autoimmune Manifestation in Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2008; 28(Suppl 1): 42-45.

6. Rich R, Fleisher A, Shearer T, Kotzin L. i wsp. Clinical Immunology - principles and practice. Mosby, London 2001, Vol 1.

7. Chapel H, Cunningham-Rundles C. Update in understanding common variable immunodeficiency disorders (CVIDs) and the management of patients with these conditions. British J Haematol. 2009; 145: 709-727.

8. Glocker E, Ehl S, Grimbacher B. Common variable immunodeficiency in children. Curr Opin Pediatr. 2007; 19: 685-692.

9. Fried AJ, Bonilla FA. Pathogenesis, diagnosis, and management of primary antibody deficiencies and infections. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 396-414.

10. Olczak-Kowalczyk D, Matosek A, Wrzesniewska D. Kli-niczna manifestacja pierwotnych niedoborów odpornosci na blonie sluzowej jamy ustnej. Stand Med. 2006; 3(4): 447-453.

11. Golqb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stoklosa T. Immunologia. Wydawnictwo naukowe PWN, Warszawa 2007.

12. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, Ballas ZK. i wsp. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94(5 Suppl 1): 1-63.

13. Wolska-Kusnierz B, Gregorek H, Zapasnik A, Syczewska M. i wsp .Wartosci referencyjne st^zen immunoglobulin G, A, M i D w surowicy zdrowych dzieci i osób doroslych, mieszkanców województwa mazowieckiego. Stand Med. 2010; 7(3): 524-532.

14. Ballow M, Notarangelo L, Grimbacher B, Cunningham-Rundles C. i wsp. Clin Exp Immunol Immunodef. 2009; 158 (Suppl): 14-22.

15. Rachid R, Castigli E, Geha RS, Bonilla FA. TACI mutation in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Curr Allergy Asthma Rep. 2006; 6(5): 357-362.

16. Castigli E, Geha R. Molecular basis of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immnuol. 2006; 117(4): 740-746.

17. Chapel H, Haencey M, Misbak S, Snowdon N. Essentials of clinical Immunology. Blackwell Publishing Ltd, 2006.

18. Noordzij JG. Genotypic and Phenotypic Aspects of Primary Immudeficiency Diseases of the Lymphoid System. Part 4: Severe Combined Immunodeficiency Diseases, Rotterdam 2002.

19. Serisier DJ, Martin ML. Long-term, low-dose erythromycin in bronchiectasis subjects with frequent infective exacerbations. Respir Med. 2011; 105(6): 946-9.

20. Magdzik W, Naruszewicz-Lesiuk D, Zielinski A. Wakcynolo-gia. Alfa Medica Press, Bielsko-Biala 2007.

Test sprawdzaj^cy - pytania

Pytanie I

Objawy kliniczne pierwotnych niedoborâw odpornosci ujawniaja siç:

a. zawsze przed ukonczeniem 2. roku zycia

b. mogq siç ujawnic w kazdym okresie zycia

c. najpozniej do konca 2. dekady zycia

d. najczçsciej w okresie pierwszych 3 miesiçcy zycia

e. prawdziwe a i d

Pytanie II

Do tzw. objawow ostrzegawczych pierwotnych niedoborâw odpornosci u dzieci naleza:

1. trzy zapalenia zatok w ciqgu roku

2. jeden epizod zapalenia piuc w ciqgu roku

3. piçc infekcji gornych drog oddechowych w ciqgu roku

4. jeden epizod zapalenia opon mozgowo-rdzeniowych

5. przewlekia grzybica jamy ustnej lub skory u dzieci po 1. roku zycia

Proszç wybrac prawidiowe odpowiedzi:

a. prawdziwe 1 i 5

b. prawdziwe 1, 3 i 4

c. wszystkie powyzsze prawdziwe

d. wszystkie faiszywe

e. prawdziwe tylko 4

Pytanie III Niedobâr IgA:

a. rozpoznajemy najczçsciej u dzieci do 4. roku zycia

b. predysponuje do wystçpowania schorzen alergicznych

c. predysponuje do wystçpowania zakazen oportunistycznych

d. u wiçkszosci chorych wystçpujq nawracajqce za-kazenia ukiadu oddechowego

e. prawdziwe b i d

Pytanie IV

U 6-miesi^cznego dziecka objawami klinicznymi sugerujacymi ci^zki zlozony niedobor odpornosci mog^ bye:

1. przewlekia biegunka

2. zakazenia o etiologii wirusowej, bakteryjnej i grzybiczej

3. niegojqcy si§ naciek zapalny po szczepieniu BCG

4. przewlekia plesniawica jamy ustnej

5. zahamowanie rozwoju fizycznego Prosz§ wybrae prawidiowe odpowiedzi:

a. tylko 1

b. 1 i 2

c. 1, 2 i 3

d. 1, 2, 3 i 4

e. wszystkie prawdziwe

Pytanie V

Szczepienie przeciwko odrze, swince i rozyczce jest przeciwwskazane u pacjentow z:

a. niedoborem IgA

b. ci^zkim ziozonym niedoborem odpornosci

c. agammaglobulinemiq

d. prawdziwe b i c

e. wszystkie prawdziwe

Test sprawdzaj^cy - odpowiedzi

Pytanie I

b. mogq si§ ujawnie w kazdym okresie zycia Pytanie II

a. prawdziwe 1 i 5 Pytanie III

b. predysponuje do wyst^powania schorzen alergicznych

Pytanie IV

e. wszystkie prawdziwe Pytanie V d. prawdziwe b i c