Scholarly article on topic 'BPCO e scompenso cardiaco'

BPCO e scompenso cardiaco Academic research paper on "Animal and dairy science"

0
0
Share paper
Academic journal
Italian Journal of Medicine
OECD Field of science
Keywords
{""}

Academic research paper on topic "BPCO e scompenso cardiaco"

Italian Journal of Medicine (2011) 5S, S22—S37

disponibile su www.sciencedirect.com

m%0 ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

BPCO e scompenso cardiaco

Carlo Nozzoli, Giovanni Mathieu, Gianfranco Gensini

Messaggi chiave

• La broncopneumopatia crónica ostruttiva (BPCO) e lo scompenso cardiaco (SC) sono due malattie estrema-mente frequenti e diffuse nel mondo e sono entrambe gravate da un'elevata morbilita e mortalité.

• La prevalenza di BPCO in pazienti con SC varia dal 10 al 40%.

• La prevalenza di SC in pazienti con BPCO è intorno al 20%, mentre la prevalenza di cuore polmonare cronico e del 2%; pertanto, i pazienti con BPCO e sospetto SC devono essere considerati portatori di insufficienza ven-tricolare sinistra fino a prova contraria.

• Lo SC cronico è spesso non riconosciuto, nonostante la prevalenza elevata.

• Valori elevati di peptide natriuretico B (BNP) dovrebbero allertare sulla presenza di SC nei pazienti con BPCO riacutizzata.

• La prevalenza del 20-30% di SC in pazienti con BPCO stabile indica in questi soggetti l'obbligo di una valuta-zione non invasiva della funzione ventricolare sinistra.

• La clinica è di scarso aiuto nella diagnosi di SC, per la sua mancanza di specificitaè e sensibilitaè,

• L'ecocardiografia transtoracica è limitata nei pazienti con BPCO per la cattiva finestra acustica, mentre la RMN cardiaca eè raccomandata per valutare la funzione ven-tricolare sinistra in pazienti per i quali non è tecnicamente possibile acquisire immagini ecografiche.

• Il BNP Consensus Panel ha stabilito che il cuore polmo-nare èe associato ad aumento di valori intermedi di BNP tra 100 e 500 pg/mL. Livelli di BNP < 100 pg/mL e > 500 pg/mL rappresentano valori predittivi altamente nega-tivi e positivi, rispettivamente, per la diagnosi di SC in questi pazienti.

• La diagnosi di BPCO in pazienti con SC deve essere comprovata dalla spirometria. In condizioni di instabilita emodinamica il paziente puè avere ostruzione al flusso transitoria per compressione delle vie aeree da parte dell'edema. Il paziente deve essere in condizioni di euvolemia, altrimenti si puè avere una sovrastima.

• In condizioni di stabilitaè emodinamica il paziente con SC presenta un pattern restrittivo che puè comunque mascherare un quadro di iperinsufflazione e quindi di BPCO.

• Tutti i pazienti affetti da BPCO e SC dovrebbero essere interrogati circa l'abitudine al fumo e i fumatori do-vrebbero essere avviati a un programma strutturato di sospensione del fumo.

• L'esercizio fisico costituisce la principale componente di un programma di riabilitazione polmonare, ma esso eè al tempo stesso di fondamentale importanza nella terapia dello SC.

• L'ossigenoterapia a lungo termine riduce la mortalitè per tutte le cause nei pazienti con BPCO e ipossiemia, tuttavia l'ossigenoterapia non è prevista quale racco-mandazione nelle attuali linee guida sulla terapia dello SC cronico, con l'eccezione del trattamento dello SC acuto e del cuore polmonare.

• Nella terapia della BPCO si preferisce utilizzare i beta2-agonisti long acting; questi farmaci sono rimossi più rapidamente dai beta-recettori cardiaci e renali, ren-dendo meno probabile la comparsa di effetti negativi a livello miocardico.

• I farmaci anticolinergici possono potenzialmente indurre la comparsa di eventi avversi cardiaci; ogni potenziale rischio cardiovascolare dovrebbe essere valutato confrontandolo con i vantaggi noti prodotti da questa classe di farmaci.

1877-9344/$ — see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2011.01.005

La teofillina ha una finestra terapéutica assai ristretta, con il rischio di comparsa di aritmie anche severe; non é indicata, quindi, nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica.

La modulazione del sistema renina-angiotensina con ACE-inibitori o ARB (Angiotensin II Receptor Blockers), in presenza di doppia patologia, esercita un duplice effetto favorevole mediato da una riduzione del rischio cardiovascolare e dalla prevenzione del danno polmonare. Gli ACE-inibitori sono in grado di prevenire l'atrofia della muscolatura scheletrica e la cachessia, migliorando la forza della muscolatura respiratoria.

Le statine, somministrate insieme agli ACE-inibitori e agli ARB, possono esercitare un duplice effetto protet-tivo a livello cardiaco e polmonare (protezione cardio-polmonare) modificando sostanzialmente la prognosi dei pazienti con BPCO.

Non vi e chiara evidenza a supporto dell'uso della digitale nel trattamento del cuore polmonare, a meno che non vi sia la concomitanza con un'insuffi-cienza ventricolare sinistra o una fibrillazione atriale.

Il trattamento diuretico dei pazienti con BPCO e SC destro prevede frequentemente il ricorso all'utilizzo dei diuretici dell'ansa; per questo motivo e obligatoriamente richiesto un attento monitoraggio del quadro elettrolitico e, in presenza di un disequilibrio, pué ren-dersi necessaria una correzione mediante supplementi di potassio e di magnesio, onde evitare la comparsa di aritmie minacciose. A dosaggi standard di diuretici, tuttavia, la funzione polmonare non viene abitualmente influenzata.

A oggi i beta-bloccanti rimangono sottoprescritti nei pazienti con l'associazione delle due patologie, nono-stante la raccolta di una considerevole mole di dati attestanti la sicurezza di impiego nei pazienti affetti da BPCO moderata o severa.

I sintomi respiratori e il FEV1 non sono peggiorati in modo significativo dai beta-bloccati beta1-selettivi in corso di BPCO. I benefici indotti dai beta-bloccanti beta1-selet-tivi nei pazienti cardiopatici con associata BPCO sono di gran lunga superiori ai rischi.

Le principali linee guida sullo SC raccomandano in tutti i pazienti con SC e associata BPCO l'uso dei beta-bloc-canti, tenendo presente che tale terapia puo essere implementata con successo e in regime di sicurezza seguendo un programma strutturato di controlli in regime ambulatoriale.

L'implementazione di un modello dedicato alle malattie croniche e da considerare una strategia efficace nella terapia della BPCO (self-management, pianificazione delle dimissioni, riferimento alle linee guida, raccolta di dati informativi).

Sono ancora presenti alcune perplessita circa la reale efficacia di un programma di disease management nel ridurre la mortalita per tutte le cause nei pazienti con SC e con BPCO, ferma restando l'efficacia nel migliorare la qualita di vita e la capacita di esercizio e nel ridurre le ospedalizzazioni.

Si stanno affacciando nella pratica clinica modelli assis-tenziali basati sulla comunicazione e trasmissione di dati mediante apparecchiature telematiche; la validazione di questi modelli organizzativi e la loro estesa applica-zione nella pratica clinica richiedono tuttora conferme e il completamento di studi più approfonditi ed estesi.

Introduzione

La broncopneumopatia crónica ostruttiva (BPCO) e lo scompenso cardiaco (SC) sono due malattie estremamente fre-quenti e diffuse nel mondo e sono entrambe gravate da un'elevata morbilità e mortalité [1—3]. La loro coesistenza non sempre à evidenziata in maniera chiara e questo comporta importanti problemi diagnostici e terapeutici. La man-cata diagnosi di una delle due malattie puà comportare una sottovalutazione dei problemi del paziente e, di conse-guenza, a un sottotrattamento di sintomi erroneamente attribuiti esclusivamente a una delle due patologie.

Dati epidemiología

Prevalenza della BPCO in pazienti con SC

La stima della prevalenza della BPCO varia molto in ragione della popolazione studiata, dei criteri diagnostici applicati, degli strumenti di misurazione e dei sistemi di sorveglianza [4]. Le variazioni geografiche correlano con le differenze nell'età della popolazione e nell'esposizione ai fattori di rischio, in particolare il fumo di sigaretta [3,4].

Nel Cardiovascular Health Study la prevalenza di BPCO nei pazienti con SC era superiore a quella della popolazione generale (20% vs 13%; p = 0,001) [5].

Non vi sono studi che abbiano esaminato sistematicamente la funzione polmonare nei pazienti con SC.

Nel Nord America la prevalenza varia dall'11% al 52%, in Europa dal 9% al 41% [6].

La prevalenza é piu alta in studi piu recenti e cié pué essere spiegato da una maggiore attenzione alla diagnosi di BPCO, all'allungamento della vita delle popolazioni e all'au-mento dell'eta di inizio dello SC.

La prevalenza aumenta con l'eta fino a circa 75 anni, poi decresce, probabilmente perché la coesistenza di BPCO riduce la sopravvivenza oltre tale eta o, in alternativa, un approccio diagnostico meno intensivo e sistematico negli anziani sottostima la comorbilité [7—10].

La BPCO e piu frequente nei maschi con SC [10—15] e nelle aree urbane rispetto a quelle rurali.

La prevalenza e notevolmente piu bassa nei pazienti gestiti dai cardiologi rispetto a quelli gestiti dagli internisti.

In pazienti con frazione di eiezione (FE) preservata la prevalenza riportata e generalmente piu alta [16,17].

Prevalenza di SC in pazienti con BPCO

Il fumo di sigaretta, che e la causa piu comune di BPCO, e associato a un rischio di comparsa di SC aumentato del 50%.

Il rischio di sviluppare uno SC e 4,5 volte superiore (IC 95% 4,25-4,95) nei pazienti con BPCO rispetto ai controlli senza BPCO [18].

In una coorte altamente selezionata di pazienti con BPCO che si erano presentati a un Dipartimento di Emergenza per dispnea acuta la prevalenza di SC era del 20,9% [19].

La prevalenza era simile (20,5%) in uno studio di comunita su 405 pazienti anziani con BPCO stabile [20]. In tale gruppo nessuno aveva evidenza ecocardiografica di SC destro isolato. Questo studio conferma i dati che stimano la prevalenza di cuore polmonare nella BPCO intorno al 2% [21].

Pertanto, i pazienti con BPCO e sospetto SC devono essere considerati portatori di insufficienza ventricolare sinistra fino a prova contraria.

Una recente review sistematica ha esaminato 18 studi in cui e stata misurata la FE del ventricolo sinistro nei pazienti con BPCO. La prevalenza di disfunzione ventricolare sinistra variava dal 10% al 4б% in pazienti stabili [22].

Il programma medico Kaiser Permanente della California del Nord ha riportato una frequenza di ospedalizzazione per SC 5,55 volte superiore (IC 95% 4,71-5,73) e un odds ratio dello SC come comorbilita di 8,48 (IC 95% 7,б5-9,40) nei pazienti con BPCO rispetto ai controlli.

L'elevata prevalenza di SC in pazienti con BPCO non sorprende in quanto i pazienti con BPCO sono a piu alto rischio di mortalita e morbilita cardiovascolare indipen-dentemente da altri fattori di rischio, tabacco incluso. Infatti la cardiopatia ischemica, e non l'insufficienza respiratoria, e la causa piè importante di morte nei pazienti con BPCO [3].

Rimane incerta la relazione tra BPCO ed eventi cardiova-scolari, ma l'infiammazione sistemica presente in questi pazienti potrebbe accelerare i processi di aterosclerosi coronarica che in ultimo determinano una cardiomiopatia ischemica.

La diagnosi di SC in pazienti con BPCO Elementi clinici

La diagnosi di SC si basa su criteri clinici e sull'evidenza di disfunzione cardiaca. Il problema, perè, nasce dal fatto che la malattia polmonare puo confondere ogni sintomo e segno definito dai criteri di Framingham [23].

La dispnea da sforzo, la tosse notturna e la dispnea parossistica notturna sono comuni a entrambe le condizioni. Infatti, nessuna delle caratteristiche di una dispnea e unica per lo SC.

Anche i segni di interessamento ventricolare destro possono essere confondenti, inclusi la distensione giugulare, gli edemi periferici e l'epatomegalia, potendo quest'ultima essere simulata dal posizionamento del fegato per l'iper-insufflazione del polmone.

La difficolta di una diagnosi differenziale clinica tra le due entita nosologiche e comprovata dal confronto tra differenti sistemi di valutazione dei criteri diagnostici di SC. Confrontando un sistema meno specifico di valutazione come quello di Framingham [23] con uno piu specifico utilizzato nel Cardiovascular Health Study [б], la prevalenza di concomitante BPCO è 2 volte superiore (13% vs б%) [24].

Diagnostica radiologica

La diagnosi radiologica di SC e anch'essa limitata dalla presenza della BPCO. L'iperinsufflazione dei polmoni riduce falsamente il rapporto cardiotoracico [25]. Il rimaneggia-mento vascolare polmonare e i campi polmonari radiolucenti mascherano il tipico aspetto radiologico alveolare in corso di edema polmonare [2б]. Nella BPCO la distribuzione dell'e-dema assume spesso aspetti asimmetrici, regionali e con pattern reticolare [25,2б]. La perdita di letto vascolare per l'enfisema crea una diversione del flusso venoso polmonare verso i lobi superiori, simulando la distribuzione della congestione tipica dello SC [27].

Ecocardiografia

L'ecocardiografia e uno degli esami fondamentali per la diagnosi di SC, in particolar modo per la forma con funzione sistolica ridotta. Nei pazienti con BPCO, pero, tale esame e reso difficoltoso dalla presenza, in molti casi, di una finestra acustica non buona a causa della quale esso e inaffidabile in una quota variabile dal 10% al 50% dei soggetti, a seconda della gravitè della patologia polmonare [28,29]. Ancora da definire e il ruolo dell'ecocardiografia con contrasto per la valutazione della FE in pazienti con BPCO.

Risonanza magnetica nucleare

La risonanza magnetica e in grado di fornire una stima precisa, affidabile e riproducibile dei volumi ventricolari e della FE. Inoltre, la capacitè di individuare aree di fibrosi puo essere utile nel predire il rischio di aritmie [30]. Non risente, a differenza dell'ecocardiografia, delle modificazioni del parenchima polmonare che si realizzano nella BPCO.

Peptidi natriuretici

Gli esami generali di laboratorio sono necessari per l'inqua-dramento del paziente con SC e per la scelta delle terapie, ma non rivestono di per seé alcun valore diagnostico. Un grande aiuto nella pratica clinica e costituito dall'introdu-zione nella diagnostica di routine dei peptidi natriuretici. Essi si sono dimostrati il principale strumento di laboratorio per la diagnosi di SC e per la gestione dei pazienti con SC noto. Esiste in letteratura una messe di dati sul loro utilizzo per la diagnosi e la stadiazione dello scompenso e per la gestione dei pazienti ospedalizzati al fine di stabilire il timing piu appropriato per la dimissione. Sono disponibili, inoltre, numerosi dati sul possibile ruolo dei peptidi natriuretici per l'aggiustamento delle terapie nello SC cronico, ma la loro validazione non e stata chiarita in maniera univoca.

I peptidi natriuretici sono sintetizzati a livello dei miociti atriali e ventricolari e rilasciati nel circolo ematico in seguito a un aumento dello "stress" miocardico dovuto a un sovrac-carico di pressione e/o di volume sulle pareti miocardiche. Esistono tre tipi di peptidi natriuretici (A, B, C), sintetizzati come precursori sotto forma di pre-pro peptidi che poi vengono clivati in propeptidi e quindi nelle molecole definitive dei peptidi natriuretici. Soltanto i peptidi natriuretici A (ANP) e B (BNP) hanno azioni fisiologiche riconosciute sul bilancio idrosalino determinando natriuresi e diuresi a livello

renale; l'ANP viene rilasciato in risposta prevalentemente a "stretch" atriale, mentre il BNP in risposta a incremento dello stress ventricolare. I livelli ematici sono influenzati non solo dal rilascio miocardico nel torrente circolatorio in seguito a sovraccarico delle camere cardiache, ma anche dall'etè, dai livelli di pressione arteriosa, dall'introduzione salina, dalla riduzione della funzione renale, dalla presenza di cirrosi epatica e dalla sepsi, che possono determinare aumento dei valori; al contrario, l'obesitè grave e il concomitante trattamento con farmaci per lo SC possono determinare riduzione dei valori. Questi fattori vanno tenuti in adeguata considerazione per l'interpretazione dei valori di laboratorio.

Nella pratica clinica sono utilizzati i dosaggi del BNP (biologicamente attivo) e del peptide di clivaggio in sede N-terminale NT-proBNP biologicamente inattivo, ma piè stabile e dotato di emivita piè lunga rispetto all'analogo attivo.

Sia il peptide natriuretico di tipo B (BNP) sia il NT-proBNP sono utili per escludere uno SC nei pazienti con dispnea acuta [31].

Sono incerti, invece, il ruolo e l'accuratezza diagnostica nei pazienti con coesistente BPCO. In un sottogruppo dello studio ''Breathing Not Properly'' è riportata una differenza statisticamente significativa tra pazienti affetti da BPCO con e senza SC [19]. In un altro studio realizzato in California su 321 pazienti con dispnea acuta, i valori medi di BNP erano significativamente piu elevati in pazienti con SC rispetto a quelli con BPCO [32].

Entrambi questi lavori presentano il limite della diagnosi retrospettiva di SC posta da cardiologi su dati clinici (solo il 29% disponeva di un ecocardiogramma); altro limite è costi-tuito dal fatto che probabilmente vi era una sottodiagnosi di cuore polmonare cronico o che quest'ultimo veniva classifi-cato come SC.

Il BNP risulta elevato sia nei pazienti con ipertensione polmonare primitiva sia nello scompenso destro da malattia respiratoria cronica. I valori del BNP correlano con la pres-sione in arteria polmonare e sono un predittore indipendente di mortalitè [33].

Pochi studi hanno verificato il BNP specificamente in pazienti con BPCO [33]. Soltanto uno ha esaminato la capacitè diagnostica in questi pazienti [34]. Duecento pazienti anziani stabili con BPCO erano stati sottoposti a quattro test di determinazione del BNP. Il valore predittivo negativo e risul-tato superiore a C,85. Tuttavia, il valore predittivo positivo era inferiore a quello osservato nei pazienti con dispnea acuta [31]. La minore accuratezza diagnostica puè essere spiegata, da un lato, dal fatto che i pazienti stabili hanno valori piu bassi di quelli con sovraccarico acuto e, dall'altro, dal fatto che in pazienti con BPCO i livelli di BNP sono aumentati.

Il BNP Consensus Panel ha stabilito che il cuore polmonare è associato a un aumento di valori intermedi di BNP tra 1CC e 5CC pg/mL [31]. Livelli di BNP < 1CC pg/mL e > 5CC pg/mL rappresentano valori predittivi altamente negativi e positivi, rispettivamente, per la diagnosi di SC in questi pazienti.

La diagnosi di BPCO in pazienti con SC

Pazienti con SC presentano difetti di ventilazione in senso sia ostruttivo sia restrittivo compatibili con le caratteristiche limitazioni al flusso aereo proprie della BPCO.

L'ostruzione è definita dalla riduzione del rapporto FEV1 (Forced Expiratory Volume)/FVC (Forced Vital Capacity) < 7C% [3]. Le forme restrittive sono caratterizzate da una riduzione dei volumi polmonari.

La diagnosi di BPCO deve essere confermata con la spi-rometria, anche se l'ostruzione polmonare puè essere presente nel paziente con insufficienza cardiaca in fase di scompenso a causa dell'edema interstiziale e alveolare che determina compressione sulle vie aeree [35,36] e, per-tanto, si puè verificare una sovrastima di diagnosi di BPCO e della sua gravitè. L'aumento della diuresi con la terapia puè portare a un miglioramento fin del 35% del FEV1, spesso con ritorno alla normalita [35,36]. è quindi consigliabile eseguire i test di funzionalitè respiratoria in condizioni di stabilitè e di euvolemia del paziente.

In condizioni di stabilita emodinamica sono prevalenti i difetti in senso restrittivo. In uno studio multicentrico di 13C pazienti [37] FEV1 e FVC erano normali o proporzionalmente ridotti. A tali alterazioni concorrono la fibrosi interstiziale, il deficit dei muscoli respiratori, la cardiomegalia e la congestione polmonare [38,39]. La riduzione proporzionale di FEV1 e FVC puè comunque verificarsi in pazienti con BPCO severa, ma in questi casi la diagnosi di ostruzione e definita sulla base della capacitè polmonare totale e del volume residuo. Tuttavia, la riduzione dei volumi polmonari puè mascherare l'iperinsufflazione e quindi la diagnosi di BPCO in pazienti con SC concomitante.

Aspetti terapeutici

La coesistenza nello stesso paziente di BPCO e SC — due patologie che abbiamo visto essere assai frequenti nella pratica clinica e con numerosi fattori di rischio in comune — oltre a causare difficoltè nell'iter diagnostico e a determinare in taluni casi ritardi nella diagnosi, contribuisce spesso a rendere pièu complesso e articolato l'approccio terapeutico; l'associazione tra le due patologie rappresenta inoltre una delle principali cause di non aderenza alle linee guida terapeutiche.

Nell'approccio terapeutico complessivo a questo tipo di pazienti con doppia patologia, si possono schematicamente distinguere due ordini di problemi:

• effetti favorevoli — o, al contrario, eventi avversi — indotti dai farmaci utilizzati nella terapia della BPCO in pazienti con SC associato, con una ricaduta (positiva o negativa) sulla morbilitè e mortalitè e/o sull'andamento clinico generale;

• effetti favorevoli — o, al contrario, eventi avversi — indotti dai farmaci utilizzati nella terapia dello SC in pazienti con BPCO associata, con una ricaduta sulla morbilitè e morta-lita e/o sull'andamento clinico generale.

Terapia della BPCO in pazienti con SC Abolizione del fumo

L'abitudine al fumo rappresenta in assoluto la piu rilevante causa di malattia e di morte prematura prevenibile. Negli Stati Uniti ogni anno muoiono circa 440.000 cittadini ameri-cani per malattie correlate al fumo attivo [40].

I dati della letteratura dimostrano che l'interruzione del fumo nei pazienti con BPCO, pur difficile da realizzare e mantenere nel tempo, riduce la mortalita per tutte le cause [41].

E noto che il principale effetto prodotto dall'interruzione del fumo e relativo alla riduzione della mortalita per infarto miocardico acuto e per cancro. Nelle persone che smettono di fumare il rischio di morte per malattie coronariche, dopo 1 anno di interruzione, diminuisce del 5C% rispetto a chi continua a fumare [42]. In questo stesso studio, il fumo era associato a un incremento del rischio di SC pari al 47%.

Negli studi SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) gli ex fumatori avevano una riduzione di mortalitè pari al 3C% rispetto ai fumatori, beneficio che si evidenziava dopo 2 anni dalla sospensione [43]. Pertanto, tutti i pazienti affetti da SC (e non solo quelli con BPCO) dovrebbero essere inter-rogati circa l'abitudine al fumo e i fumatori dovrebbero essere avviati a un programma strutturato di sospensione del fumo [44].

Riabilitazione

Le tecniche di riabilitazione polmonare rappresentano una parte essenziale nel programma di management del paziente con BPCO [45]. L'esercizio fisico costituisce la principale componente di un programma di riabilitazione polmonare, ma al tempo stesso esso riveste fondamentale importanza nella terapia dello SC. Infatti, è stato dimostrato che l'inat-tivita fisica è un fattore di rischio per SC e per le malattie cardiovascolari in generale. Studi epidemiologici di tipo prospettico hanno dimostrato che l'attivita fisica di tipo occupazionale o nel tempo libero, nei soggetti piu attivi (che svolgono cioe un'attivita fisica di almeno 3C minuti al giorno per 5 giorni la settimana), riduce l'incidenza di car-diopatia ischemica, SC e stroke [46].

Piu recentemente lo studio HF-ACTION [47] ha confermato l'importanza della promozione dell'esercizio fisico anaero-bico nei pazienti ad alto rischio prognostico affetti da SC, evidenziando una seppur lieve riduzione (sotto il profilo della significativita statistica) di mortalitè o ospedalizzazione per tutte le cause e di mortalita cardiovascolare o ospedalizza-zione per SC.

Ossigenoterapia a lungo termine

L'ossigenoterapia a lungo termine reduce la mortalitè per tutte le cause nei pazienti con BPCO e ipossiemia [48].

Al momento esistono solo prove indirette circa l'utilita di questa terapia nel ridurre mortalitè e morbilita per SC. La documentata riduzione della policitemia, della pressione in arteria polmonare e dei parametri emodinamici relativi al circolo polmonare, delle aritmie notturne e dei disturbi del sonno, oltre all'incremento della tolleranza allo sforzo, induce a ritenere che gli effetti favorevoli dell'ossigenote-rapia a lungo termine si estendano al di la della stretta patologia polmonare.

Tuttavia l'ossigenoterapia non è prevista quale raccoman-dazione nelle attuali linee guida sulla terapia dello SC cronico, con l'eccezione del trattamento dello SC acuto e del cuore polmonare [2].

Beta2-stimolanti

I farmaci beta2-agonisti, pur esercitando un'azione relativamente selettiva su recettori beta2-adrenergici, hanno gene-rato alcune preoccupazioni per via di taluni effetti negativi che possono produrre, specialmente nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica [49]:

• possibile induzione di aritmie, per la stimolazione dei beta-recettori adrenergici cardiaci;

• attivazione riflessa di meccanismi adrenergici, successivi a una vasodilatazione periferica;

• down-regulation dei recettori beta2 a livello miocardico, con un conseguente accentuato consumo di ossigeno e un'aumentata produzione di catecolamine;

• potenziale peggioramento di uno SC, per induzione o accentuazione della disfunzione sistolica del ventricolo sinistro;

• induzione di ipopotassiemia;

• induzione di ipossia per mismatch ventilazione/perfusione.

In un numero limitato di studi e stato dimostrato che gli agonisti dei recettori beta2, assunti per via orale o inalati nella formulazione ''short acting'', aumentano il rischio di mortalitè e il numero di riacutizzazioni di SC nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro [5C].

I farmaci agonisti beta-adrenergici esercitano azioni opposte a quelle dei beta-bloccanti. Questi ultimi riducono la morbilita e la mortalitè nei pazienti affetti da cardio-patia, mentre l'utilizzo di beta-agonisti nei pazienti con BPCO e stato associato a un aumentato rischio di infarto miocardico, SC, arresto cardiaco e morte cardiaca improv-visa. Una metanalisi di Salpeter et al. [51] circa l'uso dei beta-agonisti nei pazienti con BPCO ha valutato il loro effetto nel breve periodo sulla frequenza cardiaca e sulla potassiemia (13 studi clinici con somministrazione di una singola dose di farmaco) e nel lungo periodo sulla comparsa di alcuni eventi cardiovascolari (2C studi con piu lungo periodo di somministrazione). Il farmaco beta-agonista in singola dose incrementava la frequenza cardiaca di 9,12 bpm (IC 95% 5,32-12,92) e riduceva la concentrazione ematica di potassio di C,36 mmol/L (IC 95% C,18-C,54); nei trial di durata superiore a 3 giorni e fino a 1 anno, il trattamento con farmaci beta-agonisti aumentava in modo significativo il rischio di eventi cardiovascolari (RR 2,54; IC 95% 1,59-4,C5).

In uno studio caso-controllo effettuato in un setting ambulatoriale (Ambulatory Care Quality Improvement Project, ACQUIP) [52] l'uso di beta-agonisti non risultava associato a un aumentata incidenza di SC; tuttavia, nei pazienti con precedente diagnosi di SC si riscontrava un'associazione con un aumento delle ospedalizzazioni per riacutizzazione di SC (associazione di tipo dose-risposta in base al numero di confezioni di farmaco consumate).

Al momento attuale, nella terapia della BPCO si preferisce utilizzare i beta2-agonisti long acting; questi farmaci sono rimossi piu rapidamente dai beta-recettori cardiaci e renali, rendendo meno probabile la comparsa di effetti negativi a livello miocardico [53].

Al fine di valutare la sicurezza d'impiego del salmeterolo nei pazienti affetti da BPCO è stata effettuata una metanalisi di 7 trial clinici che hanno confrontato il farmaco beta-agonista (somministrato a 1.41C pazienti a un dosaggio di 5C mg bid) con il placebo (somministrato a 1.443 pazienti). Il

trattamento con salmeterolo, confrontato con il placebo, non incrementava il rischio di eventi avversi cardiovasco-lari (RR 1,03; IC 95% 0,8-1,3; p = 0,838). Tra gli eventi avversi cardiovascolari fu anche presa in considerazione l'incidenza di SC, del tutto sovrapponibile nei due bracci di studio [54].

Nello studio TORCH [55] é stata valutato l'effetto di una terapia combinata salmeterolo/fluticasone sulla mortalité per tutte le cause nei pazienti con BPCO. Lo studio ha coinvolto 6.112 pazienti affetti da BPCO moderata-severa, con endpoint primario rappresentato dalla mortalitéa per tutte le cause a 3 anni. L'effetto sull'endpoint primario dell'associazione salmeterolo/fluticasone, rispetto al placebo, raggiungeva quasi la significativité (HR 0,825; IC 95% 0,681-1,002; p = 0,052). Di particolare interesse é stata l'analisi condotta da un panel di esperti sulle cause specifiche di morte in questa popolazione di pazienti: il 27% dei decessi era da correlare a cause cardiovascolari; gli effetti favorevoli della terapia di associazione salmeterolo/fluticasone risulta-vano equamente distribuiti tra le cause di morte polmonari e quelle non polmonari, suggerendo che il trattamento testato nello studio eserciti un effetto anche sulle patologie non polmonari [56].

Anticolinergici

I farmaci anticolinergici riducono per breve periodo il rilascio di acetilcolina; con questa modalitaé essi possono potenzial-mente indurre la comparsa di eventi avversi cardiaci simili a quelli provocati dall'atropina [57].

In una recente metanalisi di 17 trial clinici randomizzati [58], che avevano arruolato circa 15.000 pazienti, l'utilizzo di ipratropio o tiotropio per un periodo superiore a 30 giorni aumentava in modo significativo il rischio di infarto miocar-dico (RR 1,53; IC 95% 1,05-2,23) e di mortalita cardiovasco-lare (RR 1,80; IC 95% 1,17-2,77); sebbene statisticamente non significativo, si osservava anche un trend di incremento della mortalita per tutte le cause (RR 1,26; IC 95% 0,991,61).

Nello studio UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) [59] 5.993 pazienti sono stati randomizzati ad assumere tiotropio vs placebo, in aggiunta ad altri farmaci attivi sull'apparato respiratorio, per un periodo di 4 anni. Nel gruppo trattato con tiotropio si rilevava un tasso di eventi cardiovascolari significativamente inferiore (RR 0,84; IC 95% 0,73-0,98); in questo gruppo si osservava, inoltre, un trend di riduzione della mortalité per tutte le cause che tuttavia non raggiungeva la significativitaé (RR 0,89; IC 95% 0,79-1,02). Si potrebbe avanzare l'ipotesi che una metanalisi che includa anche la casistica dello studio UPLIFT non riuscirebbe a evidenziare gli effetti negativi indotti dalla terapia con anticolinergici per via inalatoria precedentemente segnalati. É auspicabile che vengano dise-gnati e realizzati trial clinici randomizzati in grado di testare gli effetti indotti da questi farmaci a lungo termine pren-dendo in considerazione endpoint cardiovascolari. Nel frat-tempo, ogni potenziale rischio cardiovascolare dovrebbe essere valutato confrontandolo con i vantaggi noti prodotti da questa classe di farmaci (riduzione della frequenza delle riacutizzazioni della BPCO, riduzione delle ospedalizzazioni, miglioramento della dispnea) [60].

Cortisone per via sistemica e per via inalatoria

I farmaci cortisonici sono frequentemente prescritti nella terapia della BPCO, patologia di per sée associata a un aumen-tato rischio di mortalitaé e morbilitaé cardiovascolare per gli effetti sistemici che produce, indipendentemente dalla terapia praticata. A uno studio osservazionale caso-controllo (50.656 pazienti arruolati, di cui circa 1/3 affetti da BPCO), il trattamento continuativo con glicocorticoidi per via orale, ancor pié rispetto a un pregresso trattamento recente o passato, eé risultato essere associato in modo significativo a un aumentato rischio di SC (OR 2,66; IC 95% 2,46-2,87). Un rischio pié elevato si riscontrava nei pazienti in terapia continuativa (almeno 3 mesi) e a dosi pié alte, anche se la curva dose-risposta non evidenziava una relazione di tipo continuo [61].

La ritenzione di liquidi in corso di trattamento cortico-steroideo, indotta da un riassorbimento di sodio e da un'e-spansione dei liquidi extracellulari, sembra essere il meccanismo pié importante nel determinare la comparsa di SC.

Alcuni studi clinici suggeriscono che gli steroidi per via inalatoria riducono le riacutizzazioni e migliorano lo stato di salute nei pazienti con BPCO. Una metanalisi dei dati relativi a 5.085 pazienti arruolati in 7 trial clinici randomizzati ha confrontato, in un follow-up di almeno 12 mesi, gli effetti degli steroidi vs placebo sulla mortalitaé per tutte le cause [62]. L'uso di steroidi per via inalatoria riduceva la mortalité per tutte le cause del 25% rispetto al placebo; i risultati erano sovrapponibili anche dopo un'analisi aggiustata per i fattori confondenti (HR 0,73; IC 95% 0,55-0,96). Poiché il follow-up medio era di 26 mesi, sono necessari ulteriori studi per valutare la persistenza dell'effetto favorevole in un lasso di tempo pié lungo.

Teofillina

La teofillina aumenta la frequenza cardiaca e l'automatismo atriale e accelera la conduzione intraventricolare; in questo modo induce la comparsa di battiti ectopici sopraventrico-lari, tachicardia sinusale e tachicardia atriale multifocale (MAT). Quest'ultima aritmia compare nell'8% dei pazienti con teofillinemia compresa tra 10 e 20 mg/L e nel 16% per livelli sopraterapeutici (> 20 mg/L) [63]. A una concentrazione ematica superiore a 30 mg/L, la teofillina induce aritmie nell'85% dei pazienti, specialmente se anziani [64].

La finestra terapeutica di questo farmaco eé assai ristretta, con il rischio di comparsa di aritmie anche severe (MAT); non eé quindi indicata nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica.

L'efficacia broncodilatatrice ée piuttosto limitata; ée comunque un farmaco di terza linea nella terapia della BPCO, dopo i beta2-stimolanti e gli anticolinergici; il suo ruolo ée dubbio nelle riacutizzazioni della BPCO [65].

La teofillina eé metabolizzata a livello epatico attraverso una via metabolica mediata dal citocromo P450. Pertanto l'alcol, i chinolonici, i macrolidi, gli antagonisti dei recettori H2 e le benzodiazepine interferiscono con il suo metabolismo, contribuendo ad aumentarne la concentrazione ematica e quindi l'effetto farmacologico. Al contrario, l'aminogluteti-mide e la carbamazepina ne riducono l'effetto [66].

Terapia dello SC in pazienti con BPCO

Le opzioni terapeutiche per lo SC includono i diuretici, i beta-bloccanti, gli ACE-inibitori, i sartanici, gli antagonisti dell'aldosterone, la digitale.

ACE-inibitori

Elemento in comune nella terapia delle due patologie é rappresentato dalla gestione delle alterazioni della musco-latura scheletrica, che sono principalmente caratterizzate dalla riduzione della forza e della massa muscolare e da uno shift delle fibre muscolari (atrofia delle fibre di tipo I ossidativo e incremento delle fibre di tipo IIa e IIb glicolitico). Di recente si eé dimostrato che gli ACE-inibitori sono in grado di prevenire l'atrofia della muscolatura scheletrica e la caches-sia, migliorando la forza della muscolatura respiratoria. L'effetto benefico esercitato dagli ACE-inibitori sui muscoli ée mediato da una riduzione dei livelli di angiotensina II che a sua volta riduce i livelli del fattore di crescita insulino-simile IGF-1 [67—71]. Tuttavia, in due studi distinti il losartan e l'irbesartan non sono risultati in grado di migliorare la fun-zione respiratoria o la forza della muscolatura striata nei pazienti con BPCO senza patologie cardiovascolari associate ne la capacité di esercizio fisico o lo score di dispnea in pazienti con BPCO e ipertensione polmonare [72,73]. La modulazione del sistema renina-angiotensina con ACE-inibi-tori o ARB, in presenza di doppia patologia, produce comun-que un duplice effetto favorevole mediato da una riduzione del rischio cardiovascolare e dalla prevenzione del danno polmonare [74,75].

Il sistema renina-angiotensina esercita la sua attivitaé non solo a livello della circolazione sistemica, ma anche negli organi e nei tessuti periferici. L'angiotensina II é un potente broncocostrittore; pertanto gli ACE-inibitori e gli ARB svol-gono un'azione favorevole nei pazienti con BPCO riducendo i livelli di angiotensina II e di conseguenza la broncocostri-zione. Gli ACE-inibitori, inoltre, sono in grado di ridurre l'infiammazione polmonare e la vasocostrizione polmonare e di migliorare gli scambi gassosi a livello della membrana alveolo-capillare [76].

Statine

La simvastatina, in un modello sperimentale animale, é risultata in grado di ridurre nel ratto l'ipertensione polmonare provocata dall'azione di sostanze tossiche sui vasi pol-monari; é verosimile che cié sia da attribuire agli effetti pleiotropici e antinfiammatori delle statine [77]. Uno studio caso-controllo di grandi dimensioni, effettuato in pazienti anziani, ha dimostrato che le statine, somministrate insieme agli ACE-inibitori e agli ARB, possono esercitare un duplice effetto protettivo a livello cardiaco e polmonare (protezione cardiopolmonare) modificando sostanzialmente la prognosi dei pazienti con BPCO [78]. La combinazione statine + ACE-inibitori o ARB risultava associata a una riduzione delle ospedalizzazioni per BPCO e della mortalitaé totale nei pazienti con BPCO, sia nel gruppo a pié alto rischio cardiovascolare sia in quello a pié basso rischio. In particolare, quest'associazione di farmaci si rivelava in grado di ridurre l'incidenza di infarto del miocardio nei pazienti con BPCO ad

alto rischio cardiovascolare. Analoghi benefici si riscontra-vano nei pazienti in trattamento steroideo.

In uno studio retrospettivo di coorte, effettuato su 854 pazienti (etá media 70,8 anni; 51,5% di sesso femminile; follow-up di 1,9 anni) dimessi dall'ospedale con diagnosi di BPCO riacutizzata, il trattamento con statine risultava associate a una ridotta mortalita (HR0,57; IC95% 0,38-0,57), con un ulteriore miglioramento della sopravvivenza nei pazienti che assumevano steroidi per via inalatoria [79].

E ancora, in un altro recente studio retrospettivo di coorte effettuato sui dati amministrativi del Veterans Health Care System su 11.212 pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di BPCO (eta media 74 anni; 98% di sesso maschile), l'uso di statine e di ACE-inibitori o ARB prima del ricovero risultava associato a una riduzione della mortalita a 90 giorni [80].

Le statine sono inoltre in grado di ridurre il declino della funzione polmonare, indipendentemente dal tipo di patologia polmonare presente [81]. Le proprietá antinfiammatorie delle statine potrebbero fornire la spiegazione di questi effetti favorevoli.

Nella BPCO indotta dal fumo di sigaretta compaiono alterazioni strutturali e funzionali caratterizzate da distruzione del parenchima e ipertensione polmonare. Le statine, in virtá delle loro proprietá antinfiammatorie, dell'effetto scavenger, del ripristino della funzione endoteliale e dell'azione antitrombogenetica, sono in grado di contrastare gli effetti dannosi del fumo. In animali da esperimento (ratti Sprague-Dowley), la simvastatina á stata infatti capace di inibire la distruzione del parenchima polmonare e lo sviluppo di iper-tensione polmonare, cosí come l'infiltrazione peribronchiale e perivascolare di cellule infiammatorie e l'induzione dell'attivitá della metalloproteinasi polmonare. In questo modello sperimentale, inoltre, la simvastatina ha svolto un'azione preventiva nei confronti del rimodellamento vascolare polmonare e delle modificazioni della espressione della NO-sintasi a livello endoteliale [82].

Infine, in uno studio effettuato presso l'Oklahoma City VA Medical Center, l'uso delle statine in pazienti fumatori ed ex fumatori (circa la meta dei 418 pazienti complessivi studiati) risultava associato a un declino piu lento della funzione polmonare (FEV1 e FVC) indipendentemente dalla malattia polmonare di base (di tipo ostruttivo o restrittivo) e dall'in-terruzione o prosecuzione del fumo di sigaretta [83].

Cordarone

L'amiodarone á un farmaco antiaritmico di classe III Vaughan Williams, utilizzato nel trattamento di aritmie ventricolari maligne e sopraventricolari. Il suo impiego, peraltro, puá essere gravato da numerosi effetti avversi, quali per esempio la tossicitá a livello polmonare e l'insufficienza respiratoria che si presentano con maggiore frequenza nei pazienti con BPCO [84].

Piu recentemente sono stati valutati gli effetti sulla funzione polmonare prodotti dall'amiodarone nei pazienti con SC arruolati nel trial clinico randomizzato e controllato CHF-STAT (Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy) [85]. Non erano presenti differenze significative nei valori basali di DLCO (Diffuse Capacity of Carbon Monoxide) tra i 269 pazienti trattati con amiodarone e i 250 trattati con placebo. Dopo 1 e dopo 2 anni non si evidenziavano significative differenze di tale parametro nei

due gruppi. Anche nei pazienti affetti da BPCO non emerge-vano differenze significative della DLCO nei due gruppi di pazienti al basale e dopo 1 e 2 anni. Veniva diagnosticata una fibrosi polmonare in 4 pazienti (1,1%) trattati con amiodarone e in 3 pazienti (C,8%) che assumevano il placebo. Questo studio ha permesso di valutare che l'amiodarone puo essere utilizzato nei pazienti affetti da SC con ragionevole sicurezza e con un'accettabile tossicita a livello polmonare.

Digitale

La digitale e stata impiegata per molti anni nella terapia del cuore polmonare. Tuttavia non vi e chiara evidenza a sup-porto dell'uso della digitale nel trattamento del cuore polmonare, a meno che non sia concomitante un'insufficienza ventricolare sinistra [86] o una fibrillazione atriale [87].

A breve termine la digitale migliora la portata cardiaca e riduce le catecolamine in presenza di ipertensione polmonare primitiva. Inoltre, migliora la FE del ventricolo destro nell'insufficienza biventricolare, ma non nell'insufficienza isolata del ventricolo destro. Tuttavia, questo farmaco puo provocare vasocostrizione polmonare e aumentare il rischio di aritmie, soprattutto in presenza di ipossiemia e ipercap-nia, ovvero in corso di ipopotassiemia, per cui il suo uso e perlopiu limitato ai casi in cui sia compresente una fibrillazione atriale o un'insufficienza ventricolare sinistra [88].

Diuretici

I diuretici sono somministrati nella BPCO per ridurre gli edemi periferici e la ritenzione idrosodica (con una conseguente riduzione del precarico del ventricolo destro) quando coesi-sta uno SC destro. Essi tuttavia possono indurre, in caso di alti dosaggi, la comparsa di alcalosi metabolica che — quando presente — puo aggravare a sua volta l'ipercapnia atte-nuando il drive respiratorio [89]. Inoltre, un'eccessiva riduzione del volume intravascolare puè compromettere un adeguato riempimento del ventricolo destro, peraltro gia sottoposto a un incremento del postcarico per un'alterata emodinamica presente nel circolo polmonare. E ancora, i diuretici possono aggravare la viscositè ematica nei pazienti con BPCO quando a essa si associ una policitemia secondaria all'ipossia. Il trattamento diuretico dei pazienti con BPCO e SC destro prevede frequentemente il ricorso all'utilizzo dei diuretici dell'ansa; per questo motivo è obbligatoriamente richiesto un attento monitoraggio del quadro elettrolitico, e talora, in presenza di un disequilibrio, puè rendersi necessa-ria una correzione mediante supplementi di potassio e di magnesio, onde evitare la comparsa di aritmie minacciose. A dosaggi standard dei diuretici, tuttavia, la funzione polmo-nare non viene abitualmente influenzata [9C].

Gli antagonisti dell'aldosterone esercitano un effetto favorevole sulla diffusione dei gas a livello della membrana alveolo-capillare, riducendo il danno prodotto a questo livello dall'aldosterone [9C].

Calcio-antagonisti

I calcio-antagonisti sono di rado utilizzati nella terapia dello SC. Tuttavia, i calcio-antagonisti di-idropiridinici possono essere usati per ottenere un miglior controllo dei valori

pressori o per ottenere una piu valida stabilizzazione del quadro clinico di una cardiopatia ischemica; quelli non di-idropiridinici possono essere introdotti in terapia per ridurre la frequenza cardiaca in pazienti con SC con funzione sisto-lica conservata ed elevata frequenza cardiaca con/senza fibrillazione atriale. Nonostante una certa riduzione delle pressioni in arteria polmonare e un miglioramento della portata cardiaca, questa classe di farmaci è spesso associata a un peggioramento degli scambi gassosi per un'alterazione del rapporto ventilazione/perfusione con aumento del mismatch V/Q.

Beta-bloccanti nei pazienti con BPCO e SC

La terapia con beta-bloccanti nello SC rappresenta un'indi-cazione farmacologica basata sulle evidenze e riportata in tutte le principali linee guida dello SC; tuttavia essa e ampiamente sottoutilizzata nei pazienti con diagnosi di SC [91—93]. Il sottoutilizzo è in gran parte dovuto alla convin-zione radicata che questa classe di farmaci possa determinare un deterioramento della capacita respiratoria in caso di coesistenza di SC e BPCO. Alcuni report che segnalavano la comparsa di broncospasmo acuto dopo l'inizio della terapia con beta-bloccanti hanno favorito l'esclusione dei pazienti con l'associazione di BPCO e SC dai principali trial clinici svolti per testare l'uso di tali farmaci nello SC. A oggi i beta-bloccanti rimangono sottoprescritti nei pazienti con l'asso-ciazione delle due patologie, nonostante la raccolta di una considerevole mole di dati attestanti la sicurezza di impiego nei pazienti affetti da BPCO moderata o severa [94,95].

Beta-bloccanti beta1-selettivi

I sintomi respiratori e il FEV1 non sono peggiorati in modo significativo dai beta-bloccati beta-i -selettivi in corso di BPCO [96]. Un farmaco beta-bloccante beta^selettivo come il metoprololo tartrato o succinato e risultato ben tollerato per un periodo di 3 mesi in 5C pazienti affetti da cardiopatia ischemica e concomitante BPCO di grado lieve o severo [97]. In questa casistica, sia pure limitata per numero, i pazienti rimanevano privi di sintomi respiratori rilevanti e il FEV1 restava invariato. I beta-bloccanti betarselettivi non atte-nuano l'effetto di broncodilatazione indotto dai farmaci beta2-agonisti [98]. L'evidenza cumulativa, ricavata da trial clinici e da metanalisi, suggerisce che i beta-bloccanti beta^ selettivi non dovrebbero essere sospesi o non prescritti in caso di coesistenza di BPCO e malattie cardiovascolari, per il fatto che i benefici da essi indotti nei pazienti cardiopatici con associata BPCO sono di gran lunga superiori ai rischi [99].

Beta-bloccanti non selettivi con associato effetto alfa-bloccante

II profilo di sicurezza del carvedilolo e del labetalolo (beta-bloccanti non selettivi con associato effetto alfa-bloccante) in presenza di BPCO non e cosí ben dimostrato come per i beta-bloccanti betarselettivi. Tuttavia il labetalolo a dosi massimali non modifica in modo significativo il FEV1 nei pazienti con BPCO [94] e il carvedilolo, utilizzato per 3 mesi in 89 pazienti con coesistenza di BPCO e SC, e risultato non

ben tollerato da soli 13 pazienti [100]. In un altro studio, 31 pazienti con coesistenza di SC e BPCO senza evidenza di reversibilita di ostruzione delle vie aeree, trattati con una dose media di carvedilolo di 29 ± 19mg/die, sono stato seguiti per una durata media di 2,4 anni: 1 solo paziente non tollerava il farmaco a causa della comparsa di esacerba-zione della BPCO [101].

La riduzione delle dimensioni del cuore e il miglioramento della funzione cardiaca — dopo trattamento per 24 mesi con farmaci beta-bloccanti non selettivi e associato effetto alfa-bloccante — sono risultati essere di entita similare in pazienti con coesistenza di SC e BPCO o con SC isolato [102]. Non sono riscontrabili in letteratura dati riguardanti l'uso del carvedilolo in pazienti con BPCO e ostruzione reversibile delle vie aeree. Va sottolineato che, contrariamente ai beta-bloccanti betarselettivi, i beta-bloccanti non selettivi attenuano l'effetto broncodilatatore dei beta2-agonisti.

Sia i beta-bloccanti betarselettivi sia quelli non selettivi non modificano in modo significativo il tasso di ospedalizza-zione per esacerbazione di BPCO in pazienti con recente storia clinica di infarto cardiaco, mentre esercitano un impatto favorevole sulla mortalita [103,104]. Anche in assenza di una recente storia clinica di infarto miocardico l'uso di beta-bloccanti beta1-selettivi o non selettivi non modifica il tasso di ospedalizzazione per riacutizzazione di BPCO, anche se alcuni case-report hanno documentato la comparsa di broncospasmo scatenato dall'utilizzo di beta-bloccanti non selettivi [105]. Sulla base di queste evidenze, le principali linee guida sullo SC raccomandano in tutti i pazienti con SC e associata BPCO l'uso dei beta-bloccanti (tabella 1), tenendo presente che tale terapia puo essere implementata con suc-cesso e in regime di sicurezza seguendo un programma strut-turato di controlli in regime ambulatoriale [106].

Effetti polmonari tempo-dipendenti indotti dai beta-bloccanti

I beta-bloccanti esercitano effetti opposti sui polmoni in acuto e nel lungo periodo. Un'ipersensibilita delle vie aeree

(definita come una riduzione del FEV1 dopo metacolina > 20%) 0 associata a un aumentato tasso di mortalita nei pazienti affetti da BPCO. La somministrazione in acuto di beta-bloccanti — selettivi o non selettivi — aumenta l'iper-sensibilita bronchiale nei pazienti con BPCO [98], mentre in un modello murino la somministrazione di carvedilolo o di nadololo, dopo un iniziale incremento, riduce l'ipersensibi-lita bronchiale [107]. Non sono noti al momento dati riferiti all'ipersensibilita bronchiale con l'uso a lungo termine di beta-bloccanti nei pazienti con BPCO. Inoltre, la densita dei recettori dei beta-bloccanti, pur non essendo modificata in acuto dalla somministrazione di beta-bloccanti, aumenta dopo un uso prolungato. Un aumento della densita dei recet-tori per i beta-bloccanti puó risultare di beneficio, in quanto una sovraespressione di recettori beta2 aumenta l'effetto della adenilciclasi sulla muscolatura liscia delle vie aeree e riduce l'ipersensibilita bronchiale [108].

In sintesi, gli effetti negativi dei beta-bloccanti sull'iper-sensibilitaa bronchiale presenti quando essi sono sommini-strati in acuto possono nel lungo periodo trasformarsi in effetti benefici. Di conseguenza, un precoce e lieve peggio-ramento dei sintomi o del FEV1 nei pazienti con SC e BPCO associati non dovrebbe necessariamente comportare una sospensione dei beta-bloccanti. Ovviamente ea raccomanda-bile una stretta sorveglianza clinica e, in caso di persistenza o peggioramento dei sintomi, dovrebbe essere consigliata la loro sospensione.

Selettivitá dei beta-bloccanti per i recettori beta

I beta-bloccanti betarselettivi hanno un'affinita per i recet-tori beta1 20 volte superiore rispetto ai recettori beta2. Pertanto, a verosimile che i beta-bloccanti betarselettivi inducano meno broncocostrizione rispetto ai beta-bloccanti non selettivi [109].

La selettivita per i beta-recettori varia in base a differenti condizioni.

• I recettori beta2 predominano a livello della muscolatura liscia dei bronchi, mentre i recettori beta1 costituiscono,

Tabella 1 Beta-bloccanti impiegati nello SC associato a BPCO.

Farmaco

Attivitá di blocco dei recettori adrenergici

Dosaggio nello SC

Dosi utilizzate nei trial

Effetto a lungo termine sul FEV1 (ostruzione irreversibile)

Effetto a lungo termine sul FEV1 (ostruzione reversibile)

Sintomi respiratori

Bisoprololo Beta, 1,25-10 mg/die 20 mg/die NA NA No

Metoprololo Beta, 12,5-200 mg/die 200 mg/die 100 mgx 2 100 mgx 2 50 mg x 3 100 mgx 2 NA NA NA # # NA Escluso Non specificato Non specificato Non specificato 1/6 pazienti

Carvedilolo Beta, Beta2 Alfa, 3,125-25 mgx 2 29 ± 19 mg/die 12,5-25 mgx 2 NA NA Escluso Non specificato 1/31 pazienti 13/89 pazienti

Nebivololo Beta, Vasodilazione NON mediata 1,25-10 mg/die 10 mg/die NA NA No

Legenda: NA = non disponibile.

rispettivamente, il 10% e il 30% dei beta-recettori a livello delle ghiandole sottomucose e delle pareti degli alveoli [110].

• I beta-bloccanti beta1-selettivi tendono a perdere la loro selettivita a un dosaggio ai limiti superiori del range terapeutico.

• E stato descritto un polimorfismo dei beta-recettori.

• Una precedente esposizione ai beta2-agonisti puo modificare i recettori beta2, tanto da ridurre l'affinita del ligando fino a 10 volte [111]; di conseguenza, una precedente esposizione ai beta2-agonisti puo ridurre il legame degli antagonisti ai recettori beta2. Cio potrebbe spiegare la spiccata tollerabilita all'uso dei beta-bloccanti nei pazienti affetti da BPCO che seguono una terapia continuativa con beta2-agonisti per via inalatoria.

In sintesi, la selettivita dei beta-bloccanti ai recettori e variabile, ma non e ancora chiarito quanto questa variabilita possa essere importante per l'approccio terapeutico ai pazienti con BPCO e SC.

Uso concomitante di beta-bloccanti e beta2-agonisti inalatori

In considerazione del rischio cardiovascolare associato all'uso dei farmaci beta2-agonisti per via inalatoria, i beta-bloccanti non selettivi potrebbero esercitare un effetto particolarmente benefico nei pazienti con SC e BPCO. Sono ben conosciuti gli effetti cardiovascolari nega-tivi degli agonisti dei recettori beta2 per via inalatoria, che pure rappresentano una fondamentale opzione terapeutica nella BPCO. Una recente metanalisi — effettuata su 5 trial che hanno indagato gli effetti di una dose singola di beta2-agonisti e su 6 trial che hanno impiegato tali farmaci per un periodo piu lungo — ha evidenziato inequivocabil-mente gli effetti cardiovascolari negativi di questa classe di farmaci nei pazienti affetti da BPCO [51]. La terapia con beta2-agonisti per via inalatoria e associata a un rischio aumentato di instabilizzazione di uno SC cronico (OR 3,42; IC 95% 1,99-5,86) e di mortalita per tutte le cause in pazienti con SC [50]. I beta2-agonisti inducono la comparsa di effetti cardiaci avversi nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti [53]. Si stima che gli effetti avversi indotti dai beta2-agonisti siano piu evidenti nei pazienti con BPCO associata a SC. Non e ancora stato chiarito da trial clinici mirati quanto il concomitante utilizzo di beta-bloccanti sia in grado di contrastare questi effetti negativi.

Considerazioni conclusive sui beta-bloccanti

In tutti i pazienti affetti da SC in associazione con una BPCO stabilizzata, ma senza ostruzione reversibile delle vie aeree, dovrebbe essere introdotta una terapia con beta-bloccanti, utilizzando un farmaco beta1-selettivo ovvero un farmaco con azione combinata di blocco beta-adrenergico non selet-tivo e alfa-adrenergico.

Nei pazienti con SC e BPCO con ostruzione reversibile delle vie aeree e consigliato l'utilizzo di beta-bloccanti beta-i-selettivi, mancando dati sulla sicurezza di impiego dei farmaci beta-bloccanti non selettivi con associata azione beta-antagonista.

Durante le riacutizzazioni della BPCO é comunque prudente evitare l'uso dei farmaci beta-bloccanti in genere.

Linee guida dello SC e della BPCO

Com'e noto, le linee guida sono prevalentemente orientate alla gestione diagnostica e terapeutica di singole patologie, con limitati accenni alle modalità di comportamento in caso di malattie multiple associate. Tuttavia, l'adesione a multiple linee guida mirate alla cure delle singole patologie presenti nel medesimo paziente puo esporre i soggetti piu anziani, portatori di numerose comorbilita, al rischio di eventi avversi [112]. Infatti, non sempre il trattamento dedicato a una singola patologia costituisce la migliore opzione terapeutica per il paziente considerato nella sua globalita [113].

Nelle piu recenti linee guida della Società Europea di Cardiología sulla diagnosi e terapia dello SC acuto e cronico [2] sono riportati solo alcuni sintetici riferimenti alla terapia dello SC in concomitanza con BPCO.

• I farmaci con documentati effetti sulla morbilita e morta-lità nei pazienti con SC (ACE-inibitori, beta-bloccanti, ARB) sono raccomandati nei pazienti con coesistenti patologie polmonari.

• La maggior parte dei pazienti con SC e BPCO e in grado di tollerare una terapia con beta-bloccanti; e raccomandabile iniziare con dosi basse e ottimizzare il dosaggio con gra-dualita; un lieve deterioramento della funzione polmonare e un peggioramento dei sintomi non deve di per sé portare alla decisione di sospendere il trattamento con beta-bloc-canti; tuttavia se i sintomi peggiorano si rende necessaria una riduzione o sospensione del trattamento. I beta-bloc-canti beta1-selettivi rappresentano comunque l'opzione preferibile.

• Una storia clinica di asma bronchiale dovrebbe essere considerata una controindicazione all'uso dei beta-bloccanti.

• I farmaci beta-agonisti devono essere somministrati come necessario nei pazienti con BPCO.

• La coesistenza di SC e BPCO riduce in modo rilevante la tolleranza allo sforzo fisico; l'attivazione di programmi riabilitativi appropriati puà contribuire a migliorare la funzione dei muscoli scheletrici e l'affaticamento.

Nel recente aggiornamento delle linee guida dell'American College of Cardiology/American Heart Association sullo SC [1] sono molto vaghi e sintetici gli accenni relativi alla terapia dello SC nei pazienti con malattia polmonare associata.

• Alcuni farmaci utilizzati nella terapia dello SC possono generare o peggiorare sintomi polmonari. Gli ACE-inibi-tori possono provocare una tosse non produttiva persistente che puo essere confusa con un'infezione respiratoria; la terapia con ACE-inibitori puo in taluni casi essere interrotta in modo inappropriato; in tutti i pazienti con SC che lamentano tosse, con o senza un trattamento in atto con ACE-inibitori, si dovrebbe ricer-care una possibile causa polmonare di questo sintomo; la tosse dovrebbe essere attribuita all'ACE-inibitore solo dopo esclusione di patologie polmonari e se il sintomo scompare dopo la sospensione del farmaco e ricompare dopo la sua reintroduzione; poicheé la tosse correlata all'uso di ACE-inibitori non rappresenta una malattia grave, molti pazienti potrebbero essere invitati a tollerare il sintomo in virtu degli effetti favorevoli connessi all'utilizzo degli ACE-inibitori.

• I beta-bloccanti possono aggravare i sintomi collegati al broncospasmo nei pazienti affetti da asma bronchiale; tuttavia, molti pazienti con malattie delle vie aeree asin-tomatiche o di modesta entita tollerano bene i beta-bloc-canti; inoltre la maggior parte dei pazienti con BPCO non ha una significativa componente broncospastica e rimane per-tanto candidata al trattamento con beta-bloccanti. E da sottolineare che il bisoprololo e il metoprololo possono perdere la loro beta^selettivita quando sono impiegati alle dosi associate a una riduzione della mortalitè nei pazienti con SC.

Linee guida GOLD

Nell'ambito del Progetto mondiale BPCO 2CC9 — GOLD [3]

sono ripresi alcuni temi collegati alla presenza di comorbi-

litè. Piu nel dettaglio, vengono affrontati alcuni aspetti di

seguito sinteticamente esposti.

• La BPCO si associa frequentemente ad altre malattie cro-niche, definite comorbilita, con elevata prevalenza e significativa importanza clinica.

• Le comorbilita possono essere classificate come

1) concausali: malattie che condividono fattori di rischio con la BPCO (malattie aterosclerotiche coronariche, cerebrali, periferiche; insufficienza renale; neoplasia polmonare; SC, aneurisma aortico);

2) complicanti: malattie accompagnate da effetti sistemici della BPCO (depressione; deficit cognitivo; osteoporosi; sarcopenia; aritmie; embolia polmonare);

3) concomitanti: malattie croniche coesistenti, senza rela-zione causale nota con la BPCO (glaucoma; sindrome delle apnee ostruttive del sonno; diabete mellito; anemia; patologia peptica).

• La distinzione fra le 3 categorie non sempre e agevole.

• Nel programmare la gestione del paziente è indispensabile tener conto di possibili condizioni morbose concomitanti, molto comuni nei pazienti di eta > 65 anni; per questi ultimi appare quindi opportuno uno screening delle princi-pali comorbilitè.

• Non e noto se l'applicazione contemporanea di linee guida rivolte a differenti patologie interferisca con il raggiungi-mento degli obiettivi terapeutici di ciascuna condizione.

• In futuro la formulazione e l'implementazione di specifiche linee guida dovranno avvalersi di un contributo multidisci-plinare comprendente in particolare il medico di Medicina Generale.

Disease management

Il disease management puo essere considerato come un approccio sistematico alla gestione globale e a lungo termine dei pazienti affetti da malattie croniche; sono patologie oggi sempre piu frequenti in considerazione del progressivo invec-chiamento della popolazione, tali da esercitare un rilevante impatto sul singolo individuo, sulla societè nel suo complesso e sull'economia dei sistemi sanitari. Il disease management e definito come un approccio integrato alla malattia, teso al miglioramento dei risultati clinici e della qualita dei servizi offerti, nell'ottica di una razionalizzazione della spesa. Si tratta, in altri termini, di azioni coordinate, a valenza multidisciplinare e multiprofessionale, volte a migliorare il

rapporto costo-efficacia nella cura di malattie ad andamento cronico ma passibili di periodiche riacutizzazioni.

Dal punto di vista metodologico, sono 8 i domini di cui si compone il disease management [114]:

• popolazione di riferimento: profilo demografico, stratifi-cazione del rischio, livello di comorbilita presenti [115];

• destinatari dell'intervento: pazienti, familiari ecare-giver, medici, operatori sanitari;

• contenuti dell'intervento sanitario: educazione sanitaria, gestione della terapia, supporti vari;

• personale sanitario coinvolto: rete di operatori, case manager, professionisti di varia competenza;

• modalita di comunicazione: diretta, cartacea, telefonica, telematica;

• intensita e complessita degli interventi;

• setting assistenziale: ospedaliero, territoriale;

• valutazione dell'outcome clinico.

Elementi chiave del disease management sono rappresen-tati da uno stretto coordinamento del processo di cura, da un'adeguata comunicazione, dalle azioni volte a favorire un'autogestione della malattia da parte del paziente (self-management). Si tratta cioè di attivare forme collaborative di pratica clinica, verificando mediante opportuni indicatori i risultati raggiunti.

Disease management dello SC

La letteratura sul disease management dello SC e assai ricca, a partire dai primi studi storici che hanno aperto la strada a questa modalita di approccio gestionale [116] fino alle meta-nalisi degli anni 2CC4 e 2CC5 che hanno dimostrato la validita di tale approccio in termini di morbilita e qualita di vita, ma con alcuni dubbi circa l'efficacia in termini di mortalita [117—12C].

Disease management della BPCO

Anche per il disease management della BPCO e presente nella letteratura medica un'ampia documentazione.

Elementi chiave di questo modello terapeutico sono rappresentati dalla promozione di programmi di self-management [121,122] e dall'attivazione di interventi di riabili-tazione polmonare [123].

Tuttavia, nel mondo reale sono ancora insufficienti — da parte dei pazienti affetti da BPCO — la conoscenza della propria malattia e l'adesione alle misure terapeutiche validate dalle linee guida [124].

L'implementazione di un modello dedicato alle malattie croniche e da considerarsi una strategia efficace nel trattamento della BPCO [125]; gli interventi piu significativi di un modello organizzativo-gestionale mirato alla cura delle pato-logie croniche sono riconducibili a:

• self-management (educazione e motivazione dei pazienti);

• pianificazione delle dimissioni (coordinamento delle cure);

• riferimento alle linee guida quale supporto alle decisioni cliniche;

• utilizzo di un sistema informativo (registri di patologia, reminder, feedback tra operatori).

Nonostante la grande mole di dati presenti in letteratura sul disease management dello SC e della BPCO, oggi

sussistono ancora numerosi dubbi circa le migliori opzioni organizzative da attivare e le problematiche da chiarire [126]:

• definizione dei meccanismi in base ai quali si realizzano gli effetti benefici;

• omogeneità di efficacia nei vari approcci;

• durata della presa in carico;

• possibile dipendenza dei benefici dal singolo operatore;

• efficacia anche in caso di presenza di comorbilità.

In particolare, le modalità per valutare le prove di effi-cacia negli studi sui programmi di disease management sono ancora da perfezionare: la tipologia degli interventi spesso eà descritta sommariamente (contenuti, componenti, operatori coinvolti, procedure), il confronto viene effettuato con le cure routinarie che peraltro variano da luogo a luogo, le modalitàa e i tempi di misurazione degli effetti non sono definiti nel dettaglio, vengono spesso a mancare valutazioni nel lungo periodo [127].

Due recenti metanalisi hanno sollevato perplessità circa la reale efficacia di un programma di disease management nel ridurre la mortalità per tutte le cause nei pazienti con SC [128] e in quelli con BPCO [129], ferma restando l'efficacia nel migliorare la qualità di vita e la capacità di esercizio e nel ridurre le ospedalizzazioni.

Telemedicina

Infine, si stanno affacciando nella pratica clinica modelli assistenziali basati sulla comunicazione e trasmissione di dati mediante apparecchiature telematiche. Questi modelli pre-suppongono la disponibilita di tecnologie avanzate e la rea-lizzazione di un adeguato programma di educazione e addestramento dei pazienti e dei loro familiari [130,131]. La validazione di tali modelli organizzativi e una loro estesa applicazione nella pratica clinica richiedono tuttora con-ferme e soprattutto il completamento di studi piàu approfon-diti ed estesi [132]; tuttavia, rappresentano strategie promettenti specialmente nella cura dei pazienti a maggior rischio.

Bibliografía

[1] Jessup M, Abraham WT, Casey DE, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009;119(14): 1977—2016.

[2] Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al; ESC Committee for Practice Guidelines, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29(19):2388—442.

[3] The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/ WHO workshop report 2006; updated 2009. http://www.gold-copd.com/

[4] Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, Vermeire PA, Buist AS, Thun MJ, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27(1):188—207.

[5] Kitzman DW, Gardin JM, Gottdiener JS, Arnold A, Boineau R, Aurigemma G, et al., Cardiovascular Health Study Research Group. Importance of heart failure with preserved systolic function in patients > or = 65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular Health Study. Am J Cardiol 2001;87(4): 413—9.

[6] Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS, Chalmers GW, Dunn FG, McMurray JJ. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail 2009;11(2):130—9.

[7] Gustafsson F, Torp-Pedersen C, SeibaekM, Burchardt H, Kober L, DIAMOND Study Group. Effect of age on short and long-term mortality in patients admitted to hospital with congestive heart failure. Eur Heart J 2004;25(19):1711—7.

[8] Gambassi G, Forman DE, Lapane KL, Mor V, Sgadari A, Lipsitz LA, et al. Management of heart failure among very old persons living in long-term care: has the voice of trials spread? The 3 SAGE Study Group. Am Heart J 2000;139(1 Pt 1):85—93.

[9] Havranek EP, Masoudi FA, Westfall KA, Wolfe P, Ordin DL, Krumholz HM. Spectrum of heart failure in older patients: results from the National Heart Failure project. Am Heart J 2002;143(3):412—7.

[10] van der Wel MC, Jansen RW, Bakx JC, Bor HH, Olderikkert MG, van Weel C. Non-cardiovascular co-morbidity in elderly patients with heart failure outnumbers cardiovascular co-morbidity. Eur J Heart Fail 2007;9(6—7):709—15.

[11] Gustafsson F, Torp-Pedersen C, Burchardt H, Buch P, SeibaekM, Kjoller E, et al., DIAMOND Study Group. Female sex is associated with a better long-term survival in patients hospitalized with congestive heart failure. Eur Heart J 2004;25(2):129—35.

[12] Harjai KJ, Nunez E, Stewart Humphrey J, Turgut T, Shah M, Newman J. Does gender bias exist in the medical management of heart failure? Int J Cardiol 2000;75(1):65—9.

[13] Vaccarino V, Chen YT, Wang Y, Radford MJ, Krumholz HM. Sex differences in the clinical care and outcomes of congestive heart failure in the elderly. Am Heart J 1999;138(5 Pt 1): 835—42.

[14] Martinez-Selles M, Garcia Robles JA, Prieto L, Dominguez Munoa M, Frades E, Diaz-Castro O, et al. Systolic dysfunction is a predictor of long term mortality in men but not in women with heart failure. Eur Heart J 2003;24(22):2046—53.

[15] Macchia A, Monte S, Romero M, D'Ettorre A, Tognoni G. The prognostic influence of chronic obstructive pulmonary disease in patients hospitalised for chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2007;9(9):942—8.

[16] Bursi F, Weston SA, Redfield MM, Jacobsen SJ, Pakhomov S, Nkomo VT, et al. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA 2006;296(18):2209—16.

[17] Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006;355(3):260—9.

[18] Curkendall SM, DeLuise C, Jones JK, Lanes S, Stang MR, Goehring Jr E, et al. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Saskatchewan Canada cardiovascular disease in COPD patients. Ann Epidemiol 2006;16(1): 63—70.

[19] McCullough PA, Hollander JE, Nowak RM, Storrow AB, Duc P, Omland T, et al., BNP Multinational Study Investigators. Uncovering heart failure in patients with a history of pulmonary disease: rationale for the early use of B-type natriuretic

peptide in the emergency department. Acad Emerg Med 2003;10(3):198—204.

[20] Rutten FH, Cramer MJ, Grobbee DE, Sachs AP, Kirkels JH, Lammers JW, et al. Unrecognized heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Heart J 2005;26(18):1887—94.

[21] Naeije R. Pulmonary hypertension and right heart failure in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2(1):20—2.

[22] Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW, Grobbee DE, Hoes AW. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: An ignored combination? Eur J Heart Fail 2006;8(7):706—11.

[23] McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med 1971;285(26):1441—6.

[24] Schellenbaum GD, Rea TD, Heckbert SR, Smith NL, Lumley T, Roger VL, et al. Survival associated with two sets of diagnostic criteria for congestive heart failure. Am J Epidemiol 2004;160(7):628—35.

[25] Milne EN, Bass H. Roentgenologic and functional analysis of combined chronic obstructive pulmonary disease and congestive cardiac failure. Invest Radiol 1969;4(3):129—47.

[26] Gehlbach BK, Geppert E. The pulmonary manifestations of left heart failure. Chest 2004;125(2):669—82.

[27] Milne EN. Correlation of physiologic findings with chest roentgenology. Radiol Clin North Am 1973;11(1):17—47.

[28] Rutten FH, Moons KG, Cramer MJ, Grobbee DE, Zuithoff NP, Lammers JW, et al. Recognising heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease in primary care: cross sectional diagnostic study. BMJ 2005;331(7529):1379.

[29] Vizza CD, Lynch JP, Ochoa LL, Richardson G, Trulock EP. Right and left ventricular dysfunction in patients with severe pulmonary disease. Chest 1998;113(3):576—83.

[30] Pennell DJ, Sechtem UP, Higgins CB, Manning WJ, Pohost GM, Rademakers FE, et al., Society for Cardiovascular Magnetic Resonance; Working Group on Cardiovascular Magnetic Resonance of the European Society of Cardiology. Clinical indications for cardiovascular magnetic resonance (CMR): Consensus Panel report. Eur Heart J 2004;25(21):1940—65.

[31] Silver MA, Maisel A, Yancy CW, McCullough PA, Burnett Jr JC, Francis GS, et al., BNP Consensus Panel. BNP Consensus Panel 2004: A clinical approach for the diagnostic, prognostic, screening, treatment monitoring, and therapeutic roles of natriu-retic peptides in cardiovascular diseases. Congest Heart Fail 2004;10(5 Suppl 3):1—30.

[32] Morrison LK, Harrison A, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Maisel A. Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002;39(2):202—9.

[33] Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O, Deniz O, Ciftci F, Yokusoglu M. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res 2005;33(5):537—44.

[34] Rutten FH, Cramer MJ, Zuithoff NP, Lammers JW, Verweij W, Grobbee DE, et al. Comparison of B-type natriuretic peptide assays for identifying heart failure in stable elderly patients with a clinical diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail 2007;9(6—7):651—9.

[35] Light RW, George RB. Serial pulmonary function in patients with acute heart failure. Arch Intern Med 1983;143(3): 429—33.

[36] Peterman W, Barth J, Entzian P. Heart failure and airway obstruction. Int J Cardiol 1987;17:207—9.

[37] Wasserman K, Zhang YY, Gitt A, Belardinelli R, Koike A, Lubarsky L, et al. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure. Circulation 1997;96(7):2221—7.

[38] Guazzi M. Alveolar-capillary membrane dysfunction in heart failure: evidence of a pathophysiologic role. Chest 2003;124(3):1090—102.

[39] Meyer FJ, Borst MM, ZugckC, KirschkeA, Schellberg D, Kubler W, et al. Respiratory muscle dysfunction in congestive heart failure: clinical correlation and prognostic significance. Circulation 2001;103(17):2153—8.

[40] US Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking: a report of the Surgeon General. Atlanta, Georgia: US Department of Health and Human Services, CDC, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2004.

[41] Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE, Lung Health Study Research Group. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005;142(4):233—9.

[42] Hoffman RM, Psaty BM, Kronmal RA. Modifiable risk factors for incident heart failure in the coronary artery surgery study. Arch Intern Med 1994;154(4):417—23.

[43] Suskin N, Sheth T, Negassa A, Yusuf S. Relationship of current and past smoking to mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;37(6): 1677—82.

[44] Schocken DD, Benjamin EJ, FonarowGC, Krumholz HM, Levy D, Mensah GA, et al., American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American Heart Association Council on High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Prevention of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology. Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation 2008;117(19):2544—65.

[45] Troosters T, Casaburi R, Gosselink R, Decramer M. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(1):19—38.

[46] Eyre H, Kahn R, Robertson RM, Clark NG, Doyle C, Hong Y, et al., American Cancer Society; American Diabetes Association; American Heart Association. Preventing cancer, cardiovascular disease, and diabetes: a common agenda for the American Cancer Society, the American Diabetes Association, and the American Heart Association. Circulation 2004;109(25): 3244—55.

[47] O'Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, Keteyian SJ, Cooper LS, Ellis SJ, et al., HF-ACTION Investigators. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA 2009;301(14): 1439—50.

[48] Kim V, Benditt JO, Wise RA, Sharafkhaneh A. Oxygen therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5(4):513—8.

[49] Sengstock DM, Obeidat O, Pasnoori V, Mehra P, Sandberg KR, McCullough PA. Asthma, beta-agonists, and development of congestive heart failure: results of the ABCHF study. J Card Fail 2002;8(4):232—8.

[50] Au DH, Udris EM, Fan VS, Curtis JR, McDonell MB, Fihn SD. Risk of mortality and heart failure exacerbations associated with inhaled beta-adrenoceptor agonists among patients with known left ventricular systolic dysfunction. Chest 2003; 123(6):1964—9.

[51] Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a metaanalysis. Chest 2004;125(6):2309—21.

[52] Au DH, Udris EM, Curtis JR, McDonell MB, Fihn SD, ACQUIP Investigators. Association between chronic heart failure and inhaled beta-2-adrenoceptor agonists. Am Heart J 2004;148(5):915—20.

[53] Cazzola M, Imperatore F, Salzillo A, Di Perna F, Calderaro F, Imperatore A, et al. Cardiac effects of formoterol and salme-terol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Chest 1998;114(2):411—5.

[54] Ferguson GT, Funck-Brentano C, Fischer T, Darken P, ReisnerC. Cardiovascular safety of salmeterol in COPD. Chest 2003;123(6):1817—24.

[55] Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al., TORCH investigators. Salmeterol and fluti-casone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356(8):775—89.

[56] McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA, TORCH Clinical Endpoint Committee. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax 2007;62(5):411—5.

[57] Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tio-tropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19(2):217—24.

[58] Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300(12):1439—50.

[59] Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al., UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359(15):1543—54.

[60] LeeTA, WilkeC, JooM, Stroupe KT, Krishnan JA, SchumockGT, et al. Outcomes associated with tiotropium use in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2009;169(15):1403—10.

[61] Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, et al. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart 2004;90(8):859—65.

[62] Sin DD, Wu L, Anderson JA, Anthonisen NR, Buist AS, Burge PS, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60(12):992—7.

[63] Bittar G, Friedman HS. The arrhythmogenicity of theophylline. A multivariate analysis of clinical determinants. Chest 1991;99(6):1415—20.

[64] Sessler CN, Cohen MD. Cardiac arrhythmias during theophylline toxicity. A prospective continuous electrocardiographic study. Chest 1990;98(3):672—8.

[65] Ram FS, Jones PW, Castro AA, De Brito JA, Atallah AN, Lacasse Y, et al. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD003902.

[66] Hendeles L, Jenkins J, Temple R. Revised FDA labeling guideline for theophylline oral dosage forms. Pharmacotherapy 1995;15(4):409—27.

[67] Jones A, Woods DR. Skeletal muscle RAS and exercise performance. Int J Biochem Cell Biol 2003;35(6):855—66.

[68] Anker SD, Negassa A, Coats AJ, Afzal R, Poole-Wilson PA, Cohn JN, et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-conver-ting-enzyme inhibitors: an observational study. Lancet 2003;361(9363):1077—83.

[69] Coirault C, Hagege A, Chemla D, Fratacci MD, Guerot C, Lecarpentier Y. Angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy improves respiratory muscle strength in patients with heart failure. Chest 2001;119(6):1755—60.

[70] Maggio M, Ceda GP, Lauretani F, Pahor M, Bandinelli S, Najjar SS, et al. Relation of angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment to insulin-like growth factor-1 serum levels in

subjects > 65 years of age (the InCHIANTI study). Am J Cardiol 2006;97(10):1525—9.

[71] Andreas S, Anker SD, Scanlon PD, Somers VK. Neurohumoral activation as a link to systemic manifestations of chronic lung disease. Chest 2005;128(5):3618—24.

[72] Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH, Robinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2005;6:88.

[73] Andreas S, Herrmann-Lingen C, Raupach T, Luthje L, Fabricius JA, Hruska N, et al. Angiotensin II blockers in obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Eur Respir J 2006;27(5):972—9.

[74] Mancini GB. The ''double dip'' hypothesis: simultaneous prevention of cardiovascular and pulmonary morbidity and mortality using angiotensin II type 1 receptor blockers. Can J Cardiol 2005;21(6):519—23.

[75] KubaK, ImaiY, Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme 2 in lung diseases. Curr Opin Pharmacol 2006;6(3):271—6.

[76] Forth R, Montgomery H. ACE in COPD: a therapeutic target? Thorax 2003;58(7):556—8.

[77] Nishimura T, Vaszar LT, Faul JL, Zhao G, Berry GJ, Shi L, et al. Simvastatin rescues rats from fatal pulmonary hypertension by inducing apoptosis of neointimal smooth muscle cells. Circulation 2003;108(13):1640—5.

[78] Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, Fitzgerald JM, Brophy JM. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006;47(12):2554—60.

[79] Soyseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007;29(2):279—83.

[80] Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJ, Restrepo MI, de Molina RM, Nakashima B, et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res 2009;10:45.

[81] Alexeeff SE, Litonjua AA, Sparrow D, Vokonas PS, Schwartz J. Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(8):742—7.

[82] Lee JH, Lee DS, Kim EK, Choe KH, Oh YM, Shim TS, et al. Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(8):987—93.

[83] Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007;132(6):1764—71.

[84] Fraire AE, Guntupalli KK, Greenberg SD, Cartwright Jr J, Chasen MH. Amiodarone pulmonary toxicity: a multidiscipli-nary review of current status. South Med J 1993;86(1 ):67—77.

[85] Singh SN, Fisher SG, Deedwania PC, Rohatgi P, Singh BN, Fletcher RD. Pulmonary effect of amiodarone in patients with heart failure. The Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT) Investigators (Veterans Affairs Cooperative Study No. 320). J Am Coll Cardiol 1997;30(2):514—7.

[86] Mathur PN, Powles P, Pugsley SO, McEwan MP, Campbell EJ. Effect of digoxin on right ventricular function in severe chronic airflow obstruction. A controlled clinical trial. Ann Intern Med 1981;95(3):283—8.

[87] Polic S, Rumboldt Z, Dujic Z, Bagatin J, DeletisO, Rozga A. Role of digoxin in right ventricular failure due to chronic cor pulmonale. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10(3):153—62.

[88] Lee-Chiong TL, Matthay RA. The heart in the stable COPD patient. In: Similowski T, Whitelaw WA, Derenne JP, editors. Clinical Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New York, NY: Marcel Dekker; 2002. p. 475—532.

[89] Brijker F, Heijdra YF, van den Elshout FJ, Folgering HT. Discontinuation of furosemide decreases PaCO(2) in patients with COPD. Chest 2002;121(2):377—82.

[90] Aronow WS. Treatment of heart failure in older persons. Dilemmas with coexisting conditions: diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, and arthritis. Congest Heart Fail 2003;9(3):142—7.

[91] EgredM, ShawS, Mohammad B, Waitt P, RodriguesE. Under-use of beta-blockers in patients with ischaemic heart disease and concomitant chronic obstructive pulmonary disease. QJM 2005;98(7):493—7.

[92] Bellotti P, Badano LP, Acquarone N, Griffo R, Lo Pinto G, Maggioni AP, et al., OSCUR Investigators. Specialty-related differences in the epidemiology, clinical profile, management and outcome of patients hospitalized for heart failure; the OSCUR study. Oucome dello Scompenso Cardiaco in relazione all'Utilizzo delle Risore. Eur Heart J 2001;22(7):596—604.

[93] Mascarenhas J, Lourenco P, Lopes R, Azevedo A, Bettencourt P. Chronic obstructive pulmonary disease in heart failure. Prevalence, therapeutic and prognostic implications. Am Heart J 2008;155(3):521—5.

[94] George RB, Manocha K, Burford JG, Conrad SA, Kinasewitz GT. Effects of labetalol in hypertensive patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1983;83(3):457—60.

[95] Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD003566.

[96] Dorow P, Bethge H, Tonnesmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1986;31(2):143—7.

[97] Camsari A, Arikan S, Avan C, Kaya D, Pekdemir H, Cicek D, et al. Metoprolol, a beta-1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Vessels 2003;18(4):188—92.

[98] van der Woude HJ, Zaagsma J, Postma DS, WinterTH, van Hulst M, Aalbers R. Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers. Chest 2005;127(3): 818—24.

[99] Heart Failure Society of America. Executive summary: HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail 2006;12(1):10—38.

[100] Kotlyar E, Keogh AM, MacDonald PS, Arnold RH, McCaffrey DJ, Glanville AR. Tolerability of carvedilol in patients with heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Heart Lung Transplant 2002;21(12): 1290—5.

[101] Krum H, Ninio D, MacDonald P. Baseline predictors of tolera-bility to carvedilol in patients with chronic heart failure. Heart 2000;84(6):615—9.

[102] MacDonald PS, Keogh AM, Aboyoun CL, Lund M, Amor R, McCaffrey DJ. Tolerability and efficacy of carvedilol in patients with New York Heart Association class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 1999;33(4):924—31.

[103] Chen J, Radford MJ, Wang Y, Marciniak TA, Krumholz HM. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37(7):1950—6.

[104] Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339(8):489—97.

[105] Barnett MJ, Milavetz G, Kaboli PJ. Beta-blocker therapy in veterans with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 2005;25(11):1550—9.

[106] Shelton RJ, Rigby AS, Cleland JG, Clark AL. Effect of a community heart failure clinic on uptake of beta blockers by patients with obstructive airways disease and heart failure. Heart 2006;92(3):331—6.

[107] Callaerts-Vegh Z, Evans KL, Dudekula N, Cuba D, Knoll BJ, Callaerts PF, et al. Effects of acute and chronic administration of beta-adrenoceptor ligands on airway function in a murine

model of asthma. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(14):4948— 53.

[108] McGraw DW, Fukuda N, James PF, Forbes SL, Woo AL, Lingrel JB, et al. Targeted transgenic expression of beta(2)-adrenergic receptors to type II cells increases alveolar fluid clearance. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281(4):L895—903.

[109] Wellstein A, Palm D, Belz GG, Butzer R, Polsak R, Pett B. Reduction of exercise tachycardia in man after propranolol, atenolol and bisoprolol in comparison to beta-adrenoceptor occupancy. Eur Heart J 1987;8(Suppl M):3—8.

[110] Carstairs JR, Nimmo AJ, Barnes PJ. Autoradiographic visualization of beta-adrenoceptor subtypes in human lung. Am Rev Respir Dis 1985;132(3):541—7.

[111] Baker JG, Hall IP, Hill SJ. Influence of agonist efficacy and receptor phosphorylation on antagonist affinity measurements: differences between second messenger and reporter gene responses. Mol Pharmacol 2003;64(3):679—88.

[112] Boyd CM, Darer J, Boult C, Fried LP, Boult L, Wu AW. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA 2005;294(6):716—24.

[113] Tinetti ME, Bogardus Jr ST, Agostini JV. Potential pitfalls of disease-specific guidelines for patients with multiple conditions. N Engl J Med 2004;351(27):2870—4.

[114] Faxon DP, Schwamm LH, Pasternak RC, Peterson ED, McNeil BJ, Bufalino V, et al., American Heart Association's Expert Panel on Disease Management. Improving quality of care through disease management: principles and recommendations from the American Heart Association's Expert Panel on Disease Management. Circulation 2004;109(21):2651—4.

[115] Krumholz HM, Currie PM, Riegel B, Phillips CO, Peterson ED, Smith R, et al., American Heart Association Disease Management Taxonomy Writing Group. A taxonomy for disease management: a scientific statement from the American Heart Association Disease Management Taxonomy Writing Group. Circulation 2006;114(13):1432—45.

[116] Rich MW, Beckham V, Wittenberg C, Leven CL, Freedland KE, Carney RM. A multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1995;333(18):1190—5.

[117] Phillips CO, Wright SM, Kern DE, Singa RM, Shepperd S, Rubin HR. Comprehensive discharge planning with postdischarge support for older patients with congestive heart failure: a meta-analysis. JAMA 2004;291(11):1358—67.

[118] Gonseth J, Guallar-Castillón P, Banegas JR, Rodriguez-Artalejo F. The effectiveness of disease management programmes in reducing hospital re-admission in older patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis of published reports. Eur Heart J 2004;25(18):1570—95.

[119] McAlister FA, Stewart S, Ferrua S, McMurray JJ. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004;44(4):810—9.

[120] Roccaforte R, Demers C, Baldassarre F, Teo KK, Yusuf S. Effectiveness of comprehensive disease management programmes in improving clinical outcomes in heart failure patients. A meta-analysis. Eur J Heart Fail 2005;7(7):1133— 44.

[121] Bourbeau J, van der Palen J. Promoting effective self-management programmes to improve COPD. Eur Respir J 2009; 33(3):461—3.

[122] Bourbeau J, Collet JP, Schwartzman K, Ducruet T, Nault D, Bradley C. Economic benefits of self-management education in COPD. Chest 2006;130(6):1704—11.

[123] Tiep BL. Disease management of COPD with pulmonary rehabilitation. Chest 1997;112(6):1630—56.

[124] Barr RG, Celli BR, ManninoDM, Petty T, RennardSI, SciurbaFC, et al. Comorbidities, patient knowledge, and disease

management in a national sample of patients with COPD. Am J Med 2009;122(4):348—55.

[125] Adams SG, Smith PK, Allan PF, Anzueto A, Pugh JA, Cornell JE. Systematic review of the chronic care model in chronic obstructive pulmonary disease prevention and management. Arch Intern Med 2007;167(6):551—61.

[126] Yu DS, Thompson DR, Lee DT. Disease management programmes for older people with heart failure: crucial characteristics which improve post-discharge outcomes. Eur Heart J 2006;27(5):596—612.

[127] Clark AM, Savard LA, Thompson DR. What is the strength of evidence for heart failure disease-management programs? J Am Coll Cardiol 2009;54(5):397—401.

[128] Jaarsma T, van der Wal MH, Lesman-Leegte I, Luttik ML, Hogenhuis J, Veeger NJ, et al., Coordinating Study Evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart Failure (COACH) Investigators. Effect of moderate or intensive disease management program on outcome in patients with heart failure: Coordinating Study Evaluating Outcomes of Advising and

Counseling in Heart Failure (COACH). Arch Intern Med 2008;168(3):316—24.

[129] Peytremann-Bridevaux I, Staeger P, Bridevaux PO, Ghali WA, Burnand B. Effectiveness of chronic obstructive pulmonary disease-management programs: systematic review and meta-analysis. Am J Med 2008;121(5):433e4—43e4.

[130] Cleland JG, Louis AA, RigbyAS, JanssensU, BalkAH, TEN-HMS Investigators. Noninvasive home telemonitoring for patients with heart failure at high risk of recurrent admission and death: the Trans-European Network-Home-Care Management System (TEN-HMS) study. J Am Coll Cardiol 2005;45(10):1654— 64.

[131] Chaudhry SI, Phillips CO, Stewart SS, Riegel B, Mattera JA, Jerant AF, et al. Telemonitoring for patients with chronic heart failure: a systematic review. J Card Fail 2007;13(1): 56—62.

[132] Jennett P, YeoM, Pauls M, Graham J. Organizational readiness for telemedicine: implications for success and failure. J Tele-med Telecare 2003;9(Suppl 2):S27—30.