Scholarly article on topic 'Hiperprolactinémia – que diagnóstico?'

Hiperprolactinémia – que diagnóstico? Academic research paper on "Health sciences"

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{Hiperprolactinémia / Prolactina / Galactorreia / Hipogonadismo / Prolactinoma / Hyperprolactinemia / Prolactin / Galactorrhea / Hypogonadism / Prolactinoma}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Liliana Quaresma, Sara Oliveira, Ana Luísa Leite, Andreia Teles, Jorge Sales Marques, et al.

Resumo A hiperprolactinémia é a alteração endócrina mais comum do eixo hipotálamo‐hipofisário, apesar da sua prevalência na população infanto‐juvenil ainda não estar claramente definida. Na rapariga os sintomas mais frequentes são oligomenorreia, amenorreia, galactorreia e infertilidade. No rapaz pode cursar com ginecomastia, galactorreia, bem como com sintomas neuro‐oftalmológicos (alterações visuais e cefaleias), devido à maior frequência de macroadenomas. As etiologias da hiperprolactinémia são várias, sendo o uso de fármacos uma causa comum. Uma história clínica detalhada associada a exame físico completo, determinação da bioquímica básica, hormona estimuladora da tiróide (TSH) e teste de gravidez, permitem excluir todas as causas de hiperprolactinémia, exceto as secundárias, como a patologia hipotálamo‐hipofisária. Quando não se identifica a causa da hiperprolactinémia deverá realizar‐se uma ressonância magnética da área hipotálamo‐hipofisária, e no caso de esta ser negativa é feito o diagnóstico de hiperprolactinémia idiopática. Nas hiperprolactinémias secundárias o tratamento deve ser etiológico. O tratamento médico com agonistas dopaminérgicos constitui a terapêutica de eleição nos prolactinomas e na presença de hipogonadismo ou outros sintomas causados pela hiperprolactinémia. A cirurgia transesfenoidal só está indicada quando há resistência ou intolerância aos agonistas dopaminérgicos. Os autores apresentam quatro casos clínicos de hiperprolactinémia com etiologias diversas. Abstract Hyperprolactinemia is the most common endocrine alteration of the pituitary‐hypothalamic axis, although its prevalence in the pediatric and adolescent population is not clearly defined yet. In girls the main symptoms are the association of oligomenorrhea, amenorrhea, galactorrhea and infertility. The clinical picture in boys includes gynecomastia, galactorrhea, as well as neuro‐ophthalmologic findings (impaired vision and headache) due to a higher frequency of macroadenomas. There are several etiologies of hyperprolactinemia and medication use is a common cause. A thorough history and physical examination, routine laboratory investigations, thyroid‐stimulating hormone (TSH) determination, and pregnancy test can rule out all causes of hyperprolactinemia except hypothalamus‐pituitary disease. When no evident cause of secondary hyperprolactinemia is found, hypothalamus‐pituitary magnetic resonance imaging (MRI) should be performed. If the MRI is negative the most probable diagnosis is idiopathic hyperprolactinemia. In secondary hyperprolactinemia treatment should be etiologic. Medical treatment with dopamine agonists is currently the treatment of choice for prolactinomas and hypogonadism or other symptoms due to hyperprolactinemia. Transsphenoidal surgery is suitable only when there is resistance or intolerance to dopamine agonists. The autors report four cases of hyperprolactinemia with different etiologies.

Academic research paper on topic "Hiperprolactinémia – que diagnóstico?"

Will''iPW^M IIIIII.E IN PRESS

Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2015;xxx(xx):xxx-xxx

Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

www.elsevier.pt/rpedm

Caso clínico

Hiperprolactinémia - que diagnóstico?

Liliana Quaresma *, Sara Oliveira, Ana Luísa Leite, Andreia Teles, Jorge Sales Marques e Rosa Arménia Campos

Unidade de Endocrinología Pediátrica, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE, Portugual

INFORMADO SOBRE O ARTIGO

RESUMO

Historial do artigo: Recebido a 19 de janeiro de 2014 Aceite a 30 de setembro de 2014 On-line a xxx

Palavras-chave:

Hiperprolactinémia

Prolactina

Galactorreia

Hipogonadismo

Prolactinoma

A hiperprolactinémia é a alteracao endócrina mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário, apesar da sua prevaléncia na populacao infanto-juvenil ainda nao estar claramente definida.

Na rapariga os sintomas mais frequentes sao oligomenorreia, amenorreia, galactorreia e infertilidade. No rapaz pode cursar com ginecomastia, galactorreia, bem como com sintomas neuro-oftalmológicos (alteracoes visuais e cefaleias), devido a maior frequéncia de macroadenomas.

As etiologias da hiperprolactinémia sao várias, sendo o uso de fármacos uma causa comum.

Uma história clínica detalhada associada a exame físico completo, determinacao da bioquímica básica, hormona estimuladora da tiróide (TSH) e teste de gravidez, permitem excluir todas as causas de hiper-prolactinémia, exceto as secundárias, como a patologia hipotálamo-hipofisária.

Quando nao se identifica a causa da hiperprolactinémia deverá realizar-se uma ressonancia magnética da área hipotálamo-hipofisária, e no caso de esta ser negativa é feito o diagnóstico de hiperprolactinémia idiopática.

Nas hiperprolactinémias secundárias o tratamento deve ser etiológico.

O tratamento médico com agonistas dopaminérgicos constitui a terapéutica de eleicao nos prolactino-mas e na presenta de hipogonadismo ou outros sintomas causados pela hiperprolactinémia.

A cirurgia transesfenoidal só está indicada quando há resisténcia ou intolerancia aos agonistas dopa-minérgicos.

Os autores apresentam quatro casos clínicos de hiperprolactinémia com etiologias diversas.

© 2014 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Hyperprolactinemia - which diagnosis?

ABSTRACT

Keywords:

Hyperprolactinemia

Prolactin

Galactorrhea

Hypogonadism

Prolactinoma

Hyperprolactinemia is the most common endocrine alteration of the pituitary-hypothalamic axis, although its prevalence in the pediatric and adolescent population is not clearly defined yet.

In girls the main symptoms are the association of oligomenorrhea, amenorrhea, galactorrhea and infertility. The clinical picture in boys includes gynecomastia, galactorrhea, as well as neuro-ophthalmologic findings (impaired vision and headache) due to a higher frequency of macroadenomas.

There are several etiologies of hyperprolactinemia and medication use is a common cause.

A thorough history and physical examination, routine laboratory investigations, thyroid-stimulating hormone (TSH) determination, and pregnancy test can rule out all causes of hyperprolactinemia except hypothalamus-pituitary disease.

When no evident cause of secondary hyperprolactinemia is found, hypothalamus-pituitary magnetic resonance imaging (MRI) should be performed. If the MRI is negative the most probable diagnosis is idiopathic hyperprolactinemia.

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: lilianaquaresma@hotmail.com (L. Quaresma).

http://dx.doi.org/10.1016Zj.rpedm.2014.09.006

1646-3439/© 2014 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este é um artigo Open Access sob a licen^a de CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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2 L. Quaresma etal./ Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2015;xxx(xx):xxx-xxx

In secondary hyperprolactinemia treatment should be etiologic.

Medical treatment with dopamine agonists is currently the treatment of choice for prolactinomas and hypogonadism or other symptoms due to hyperprolactinemia.

Transsphenoidal surgery is suitable only when there is resistance or intolerance to dopamine agonists. The autors report four cases of hyperprolactinemia with different etiologies.

© 2014 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España,

S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducao

A hiperprolactinémia é a alterafao endocrina mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário, com uma prevalencia de 0,4% na populafao adulta. Em idade pediátrica, os dados disponíveis sao escassos, pelo que a sua prevalencia ainda nao está definida1,2.

Um valor sérico de prolactina acima do limite superior da nor-malidade confirma o diagnóstico de hiperprolactinémia3.

As etiologias sao variadas e podem dividir-se em tres grupos principais: fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Quando nao é possível identificar uma causa provável, a hiperprolactinémia é considerada de natureza idiopática2,4,5.

Dentro das manifestares clínicas da hiperprolactinémia temos a galactorreia e sintomatologia decorrente do hipogonadismo. No caso de etiologia tumoral, poderemos ter sintomas neuro--oftalmológicos, pelo efeito de massa6,7.

Assim, a presencia de clínica sugestiva de hiperprolactinémia deve ser confirmada com a avaliacao laboratorial da prolactina. Salienta-se a importancia da história clínica detalhada e do exame objetivo para o correto diagnóstico diferencial e selecao dos exames auxiliares de diagnóstico necessários.

Descrevem-se quatro casos clínicos de hiperprolactinémia enviados a consulta de Endocrinologia Pediátrica de um hospital de nível 3 com diferentes fatores etiológicos, realizando a importancia do correto diagnóstico, uma vez que as implicacoes terapéuticas sao bastante distintas.

Descrifao dos casos

Caso clínico 1

Adolescente de 15 anos, sexo feminino, enviada a consulta por galactorreia catamenial com tres meses de evolucao e hiperprolactinémia de 70,2 ng/mL (valor de referencia [VR]: 4,79-23,3 ng/mL), sem outras queixas associadas.

Relativamente aos antecedentes pessoais fisiológicos teve menarca aos 12 anos com cataménios regulares, estando medicada com contracetivo oral (etinilestradiol e acetato de ciproterona) desde há seis meses para tratamento da acne. Antecedentes patológicos e familiares irrelevantes.

Ao exame objetivo apresentava um peso de 51,6 kg (percentil 25-50) e estatura de 156,5 cm (percentil 10-25), exame mamá-rio normal, sem galactorreia. Sem alteracoes de relevo ao exame objetivo.

Tinha realizado anteriormente estudo analítico com hemo-grama e bioquímica no médico assistente que foi normal.

Dada indicacao para suspender o contracetivo oral (CO) e pedido estudo endócrino com funcao tiroideia e P-HCG que foram normais. Realizou ecografia mamária que nao tinha alteracoes. Além disso, apesar de nao ser indispensável nesta fase da investigacao, optou--se por realizar ressonancia magnética craneo-encefálica (RM-CE) atendendo ao valor da prolactinémia e a situacao clínica, que se revelou normal.

Em reavaliacao posterior, após 3 meses, com normalizado da prolactina e resolucao da galactorreia.

No contexto de cataménios abundantes, irregulares e dismenor-reia foi introduzido outro CO (etinilestradiol + dienogest), tendo reaparecido a galactorreia coincidente com os cataménios, pelo que se suspendeu a terapéutica com desaparecimento da clínica.

Caso clínico 2

Adolescente de 16 anos, sexo feminino, enviada a consulta por galactorreia com quatro meses de evolucao e hiperprolactinémia de 99 ng/mL, sem outras queixas associadas.

Relativamente aos antecedentes pessoais fisiológicos teve menarca aos 12 anos com cataménios regulares, e estava medicada com CO desde os 13 anos.

Seguida em consulta de pedopsiquiatria por perturbacao da hiperatividade e défice de atencao tendo sido medicada em Outubro de 2010 com risperidona.

Á data da primeira consulta já tinha realizado ecografia mamária, que foi normal, e tinha suspendido a risperidona por iniciativa própria há duas semanas atrás, com resolucao da galactorreia. No controlo analítico realizado cinco dias após a suspensao da medicacao apresentava prolactina de 25,9 ng/mL.

Ao exame objetivo apresentava um peso de 64,9 kg (percentil 75-90) e estatura de 168 cm (percentil 75-90), exame mamário normal, sem galactorreia. Sem alteracoes de relevo ao exame objetivo.

Programada nova consulta de pedopsiquiatria para orientacao.

Caso clínico 3

Adolescente de 14 anos, sexo masculino, enviado a consulta por desaceleracao da velocidade de crescimento e obesidade.

Relativamente aos antecedentes neonatais salienta-se que a gestacao foi de termo, com somatometria adequada a idade ges-tacional.

Dos antecedentes patológicos destaca-se epifisiólise femoral proximal direita em 2008, e segundo o jovem foi a partir dessa data que aumentou progressivamente de peso. Antecedentes familiares irrelevantes. Estatura alvo familiar de 170 cm (percentil 10-25).

Ao exame objetivo apresentava um peso de 69 kg (percentil 9095), estatura de 137 cm (inferior ao percentil 5) e IMC de 36,8 kg/m2, adipomastia, pseudohipogenitalismo, estadio pubertário de Tanner GIII PIII. Sem outras alteracoes ao exame objectivo.

Estudo analítico com hemograma normal e elevacao das transaminases. O estudo endócrino revelou TSH 806,6 uUI/mL (VR: 0,27-4,2 uUI/mL), T4L 0,08 ng/dL (VR: 0,93-1,70 ng/dL), Anticorpo anti-tiroglobulina 67,8 UI/mL (VR: 0-40 UI/mL), prolactina 39,2 ng/mL, colesterol total 287 mg/dL, colesterol LDL 200 mg/dL e triglicerídeos 337 mg/dL. Realizou radiografia do punho e mao esquerda com idade óssea compatível com 11 anos (3 anos inferior a idade cronológica).

Perante o diagnóstico de hipotiroidismo primário iniciou terapéutica de substituicao com levotiroxina 0,1 mg/dia e realizou ecografia tiroideia que revelou padrao de tiroidite. Nos controlos

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analíticos posteriores apresentou normalizacao da funcao tiroideia, transaminases, prolactina e ficha lipídica.

Ao longo das consultas verificou-se uma perda gradual de peso e recuperacao da velocidade de crescimento. Assim, na última consulta em Dezembro de 2012 tinha perdido um total de 14 kg e apresentava uma velocidade de crescimento no último ano de 8 cm.

Caso clínico 4

Adolescente de 1S anos, sexo feminino, enviada à consulta por suspeita de síndrome do ovário poliquístico.

Apresentava história de irregularidades menstruais no último ano (menarca aos 12 anos) e galactorreia com quatro meses de evolucao, sem outras queixas associadas. Previamente saudável e nao fazia qualquer medicacao.

Relativamente aos antecedentes familiares, a mae apresentava hipotiroidismo, hipertensao arterial e dislipidémia controladas com terapêutica.

Ao exame objetivo apresentava um peso de 77,8 kg (percentil 90-9S), estatura de 170 cm (percentil 7S-90) e IMC de 26,9 kg/m2 (percentil 90-9S), acne facial, hiperpigmentacao axilar e infra-umbilical e galactorreia. Sem outras alteracoes ao exame objetivo.

Pedido estudo analítico com hemograma e bioquímica que foi normal. Estudo endócrino com prolactina 64,7 ng/mL, ACTH S3,4 pg/mL (VR: 0-46 pg/mL), cortisol sérico e 17a-OH-progesterona normais. Realizou ecografia pélvica que foi normal e RM-CE que revelou «adenohipófise com altura aumentada projetando--se na cisterna supra-selar, onde "toca" o quiasma óptico. Na vertente inferior paramediana direita da adenohipófise identifica--se formacao arredondada, que tem cerca de 2 mm de diámetro transversal e 4 mm de diámetro cráneo-caudal, sugestiva de microadenoma hipofisário.»

Após esclarecimento dos pais acerca da relacao custo/toleráncia das opcoes terapêuticas disponíveis (bromocriptina versus caber-golina), optou-se por iniciar cabergolina 0,25 mg/semana. Após um mês de tratamento, clinicamente melhor e analiticamente com ACTH e prolactina normalizados, cortisol urinário de 24 horas normal. Na reavaliacao seguinte, após três meses de tratamento, já sem galactorreia e ciclos menstruais regularizados, melhoria da hiperpigmentacao e estudo visual por campimetria normal. Analiticamente, voltou a objetivar-se aumento da ACTH (69,2 pg/mL), mantendo-se a prolactina dentro de valores normais, pelo que repetiu RM-CE (6 meses após a primeira RM) que se mantinha sobreponível. Controlo analítico posterior com normalizacao da ACTH. Na RM-CE de controlo, um ano depois, já sem evidência de adenoma hipofisário, pelo que a terapêutica com cabergolina foi suspensa.

Comentários

A prolactina é uma hormona secretada de forma pulsátil pelas células lactotróficas da hipófise anterior, que tem como principal funcao a inducao e manutencao da lactacao. O hipotálamo controla os seus níveis séricos através da dopamina, que se liga aos recetores D2 dos lactotrofos, inibindo a sua secrecao3. Deste modo, qualquer processo que interfira com a síntese, transporte à glándula pituitária ou acao sobre os recetores da dopamina na hipófise, produz hiperprolactinémia1,7. Dentro dos fatores que induzem a secrecao da prolactina encontram-se: os estrogénios, a hormona libertadora de tirotropina (TRH), o fator de crescimento epidérmico e o peptídeo intestinal vasoativo (VIP)3,4.

As manifestares clínicas da hiperprolactinémia podem ser devidas à acao direta desta hormona nos tecidos ou resultantes da sua acao no eixo hipotálamo-hipófise-gónadas6. Na rapariga, os achados clínicos incluem oligomenorreia, amenorreia,

Tabela 1

Causas de hiperprolactinémia

Fisiológicas Gravidez e amamentacao Exercício Sono Stress

Farmacológicas Antipsicóticos/Neurolépticos Antidepressivos Anti-hipertensores Anti-histamínicos H2 Agonistas colinérgicos Bloqueadores dopaminérgicos Cocaína Estrogénios

Fármacos depletores de catecolaminas Inibidores da síntese de dopamina Inibidores das proteases Opióides

Patológicas

CompressSo/lesSo da haste hipotálamo-hipofisária Granulomas Inflltracoes Irradiacao Trauma

seccao da haste hipofisária, cirurgia supra-selar Tumores

craniofaringioma, germinoma, meningioma, extensao supra-selar de massa hipofisária, metástases hipotalâmicas Hipófise Acromegália

Hipofisite linfocítica ou massa para-selar Macroadenoma Adenoma plurihormonal Prolactinoma Cirurgia Trauma Doencas sistémicas Trauma ou cirurgia torácica, herpes zoster Insuficiencia renal crónica Cirrose Convulsoes

Síndrome do ovário poliquístico Pseudociese Idiopática

Macroprolactinémia Adaptado da Melmed et al.3.

galactorreia e infertilidade1,6. Enquanto no rapaz pode cursar com ginecomastia, galactorreia, disfuncao eréctil, diminuicao da líbido e infertilidade1,6. Pode também manifestar-se como atraso pubertário em ambos os sexos6. Devido à maior incidencia de macroadenomas em idade pediátrica, principalmente no sexo masculino, os prolactinomas acompanham-se mais frequente-mente de sintomas neuro-oftalmológicos (alteracoes visuais e cefaleias)1,6,8,9.

A sintomatologia causada pela hiperprolactinémia é explicada pela acao da prolactina na interrupcao da secrecao de hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH), que leva à diminuicao da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH), e consequentemente das hormonas sexuais5,6. A longo prazo, a supressao mantida da secrecao de estrogénios poderá inibir o processo de mineralizacao óssea, conduzindo a osteopenia, osteo-porose e a risco aumentado de fraturas3,5,6,10. Como já foi referido, as causas de hiperprolactinémia sao várias, sendo necessário realizar um adequado diagnóstico diferencial (tabela 1 ).

Dentro das causas fisiológicas encontram-se: a gravidez e a amamentacao, o sono, o exercício e o stress físico ou emocional1-3.

A iatrogenia também é bastante comum, sendo os fármacos mais frequentemente implicados os antipsicóticos, pela sua acao antagonista dos recetores da dopamina3. Nos dois primeiros casos

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clínicos apresentados, a hiperprolactinémia foi causada por fármacos de duas classes distintas - os CO no caso clínico 1 e a risperidona no caso clínico 2. Os efeitos deste último fármaco na elevacao dos níveis de prolactina sao bem conhecidos; no entanto, o papel dos estrogénios na hiperprolactinémia ainda permanece controverso11. Alguns estudos mostram que 12-30% das mulheres a tomar CO contendo estrogénios podem apresentar elevacoes ligeiras da prolactina sérica3,4,11. A pista diagnóstica essencial, em ambos os casos, foi estabelecida pela relacao temporal estreita entre o início da medicacao e o surgimento dos sintomas, bem como pela resolucao da clínica e normalizacao dos níveis de prolactina após a suspensao do fármaco.

Como causas patológicas temos: a insuficiencia renal crónica e a cirrose hepática, pela diminuicao da clearance da prolactina; o hipotiroidismo primário, como ilustrado no caso clínico 3; a síndrome do ovário poliquístico; as lesoes da parede torácica, por provável mecanismo de estimulacao neuronal; entre outras1,3,6. Nestes casos, o tratamento da patologia de base irá reverter a hiperprolactinémia1,3,6.

Na ausencia de qualquer uma destas situacoes, devemos pensar numa patologia hipotálamo-hipofisária, que nao necessa-riamente um prolactinoma, uma vez que qualquer massa selar ou para-selar que comprima a haste hipofisária pode causar elevacao da prolactina1,3,4,6. Se a RM-CE mostrar uma anatomia hipotálamo-hipofisária normal e nao for identificada nenhuma causa secundária de hiperprolactinémia, é feito o diagnóstico de hiperprolactinémia idiopática1,3,4,6. Pensa-se que nalguns destes casos, esta situacao seja explicada pela presencia de microadenomas muito pequenos que nao foram visualizados no exame de imagem1,2,6.

Outra causa potencial de hiperprolactinémia é a macropro-lactinémia. Sabe-se que cerca de 85% da prolactina circulante é monomérica, podendo também coexistir as formas dimérica (big prolactin) e a de alto peso molecular (big bigprolactin ou macropro-lactina), que resultam da polimerizacao das moléculas de prolactina e subsequente ligacao a imunoglobulinas G2,12. Na macroprolacti-némia o que se verifica é uma preponderancia destas moléculas maiores, biologicamente menos ativas2,12. A caracterizacao des-tas trés formas é idealmente efetuada por cromatografia de gel filtracao, onde a separacao ocorre através das diferencias de peso molecular2,12. No entanto, trata-se de um método moroso, traba-lhoso, de elevado custo e inadequado para utilizacao de rotina. Pelo que a técnica de rastreio mais utilizada é a precipitacao com polietilenoglicol (PEG), pela sua simplicidade, boa reprodutibili-dade e correlacao com o método de referencia2,12. Esta técnica tem como base a capacidade do PEG para precipitar a prolactina ligada a imunoglobulina (macroprolactina) procedendo-se, após a centrifugacao, ao doseamento da prolactina no sobrenadante2,12. Assim, perante um paciente com hiperprolactinémia assintomática deverá excluir-se a macroprolactinémia, para evitar uma abor-dagem incorreta do paciente, já que sao desnecessários exames complementares adicionais e o tratamento nao está indicado nesta situacao3.

Assim, na avaliacao de um paciente com sintomas sugestivos de hiperprolactinémia e elevacao da prolactina sérica confirmada, primeiro devem ser excluídas as várias causas possíveis através de uma anamnese detalhada, um exame físico minucioso, teste de gravidez (quando justificado), exames laboratoriais de rotina (funcao renal e hepática) e funcao tiroideia4,6. No caso da suspeita recair sobre um fármaco que o doente esteja a tomar, a confirmacao pode ser obtida através da suspensao da medicacao, o que resultará na normalizacao dos níveis de prolactina em 3-4 dias4,11,13. Se se tratar de medicacao antipsicótica que nao possa ser descontinuada, o psiquiatra poderá substituir a medicacao por outra que nao cause hiperprolactinémia. Se esta última hipótese tam-bém nao for possível, entao deverá ser realizada uma RM-CE para

avaliacao da sela turca e exclusao de possível etiologia hipotálamo--hipofisária4,6,11.

Os prolactinomas sao pouco frequentes na populacao infanto--juvenil, sendo classificados de acordo com o tamanho em microadenomas (menos de 10 mm de diametro) e macroadeno-mas (mais de 10 mm de diametro)6. O seu diagnóstico requer nao só a presenca de hiperprolactinémia laboratorial, como também a evidencia imagiológica de um adenoma pituitário1. O exame ima-giológico de escolha é a RM em detrimento da tomografia axial computorizada (TAC), uma vez que esta última é menos eficaz no diagnóstico de pequenos adenomas e na definicao da extensao dos tumores maiores1. No entanto, a TAC poderá ser realizada se a RM-CE nao estiver disponível ou for contra-indicada1. Nas criancas com macroprolactinoma, a visao deve ser avaliada por campimetria computorizada, devido a possibilidade de compromisso do quiasma óptico1,6.

Assim, o achado de uma hiperprolactinémia na presenca de um adenoma hipofisário é compatível com o diagnóstico de prolactinoma1,6,9. Contudo, este diagnóstico nao é inequívoco, visto que, como anteriormente referido, qualquer massa hipofi-sária que comprima a haste hipotálamo-hipofisária pode causar hiperprolactinémia1,6,9. Por outro lado, é importante relembrar que em cerca de 10% da populacao geral se encontra um microadenoma sem qualquer significado (incidentaloma)1,4,6,9. Deste modo, a confirmacao empírica do diagnóstico é obtida através da resposta ao tratamento farmacológico1,6,9. Isto é, se ocorrer normalizacao dos níveis de prolactina e reducao do tamanho tumoral (>50%), confirma-se o diagnóstico de prolactinoma1,4,6,9. No caso de se tratar de um adenoma pituitário que nao um prolactinoma, também se verifica normalizacao da prolactina sérica, mas sem reducao do volume tumoral1,6,9. No caso clínico 4 evidencia-se a presenca de um adenoma hipofisário, que poderá representar um adenoma misto secretor de prolactina e ACTH, uma vez que se verifica uma elevacao intermitente dos valores de ACTH, que é uma situacao rara4,6. A resposta ao tratamento farmacológico, em termos laboratoriais e imagiológicos, confirma a hipótese de prolactinoma.

Do ponto de vista analítico, a prolactina sérica apresenta, por si só, um elevado valor diagnóstico. Tem-se verificado que valores de prolactina acima do limite normal superior até 100 ng/mL podem ser encontrados em hiperprolactinémias de qualquer etiologia6, enquanto níveis acima de 200 ng/mL normalmente indicam a presenca de um prolactinoma, cujo tamanho se relaciona diretamente com a concentracao sérica de prolactina14. Os macroprolactinomas, por exemplo, associam-se tipicamente a níveis superiores a 250 ng/mL6. Contudo, esta associacao entre prolactina sérica e volume tumoral nem sempre é consistente, pelo que podemos deparar-nos com uma situacao de macroprolacti-noma com níveis de prolactina baixos. Uma razao potencial para esta discrepancia é o chamado "hook effect", que ocorre quando a concentracao de prolactina sérica é extremamente elevada, levando a saturacao dos anticorpos no ensaio imunoradiométrico, o que causa a falsa diminuicao dos níveis de prolactina2,6. Para ultrapassar este efeito, o ensaio deverá ser realizado numa amostra de soro submetida a diluicao de 1:1002,6 (figura 1).

Assim, perante um paciente com macroadenoma e valores de prolactina nao tao elevados como expectável (< 200 ng/mL), deve--se excluir o «hook effect», para que seja possível a distincao entre um verdadeiro prolactinoma e um adenoma nao funcionante cuja hiperprolactinémia resulta da compressao da haste hipofisária (pseudoprolactinoma)2,3,7.

Os objetivos do tratamento da hiperprolactinémia sao: corrigir os níveis de prolactina para assegurar um normal desenvolvimento pubertário, restabelecer e/ou manter uma adequada funcao gona-dal, reduzir e controlar a massa tumoral hipofisária, assim como permitir a aquisicao de um adequado pico de massa óssea e asse-gurar a fertilidade futura1,9.

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Ac de captura Prolactina Ac marcado

Complexo sandwich

+ ><FRL +

Ac de captura Níveis î Ac marcado de PRL

Figura 1. Representado esquemática de um imunoensaio de dois sitios para a prolactina e do «hook effect»

(A) Utilizam-se dois Acs específicos - o Ac de captura (fixo numa matriz de fase sólida) e o Ac marcado (sinalizador) - que se ligam a diferentes epitopos da PRL formando um complexo sandwich. (B) O excesso de Acs marcados nao ligados é removido com a fase liquida, restando os complexos sandwich que vao emitir um sinal, o qual é directamente proporcional á concentracao de PRL sérica. (C) O «hook effect» verifica-se quando os niveis de PRL sao muito elevados causando a saturacao de ambos os Acs (de captura e sinalizador), o que impede a formacao dos complexos sandwich com consequente diminuicao da deteccao quantitativa da PRL. PRL: prolactina: Ac: anticorpo. Adaptado da Smith et al.16.

Em alguns casos, a vigilancia pode ser a única atitude necessá-ria - hiperprolactinémia assintomática e microprolactinomas sem sintomatologia7. Isto porque, em 90-95% dos casos os microprolactinomas nao aumentam de tamanho, pelo que a supressao do crescimento tumoral nao constitui um objetivo6,15. Nos restantes casos, a terapéutica médica com agonistas dopaminérgicos é o tra-tamento de eleicao independentemente do tamanho tumoral7.

Os agonistas dopaminérgicos, como a bromocriptina e a caber-golina, sao a terapéutica de primeira linha, visto que diminuem os níveis de prolactina e reduzem o tamanho tumoral6,15. Ambos os efeitos sao mediados pela ligacao aos recetores D2da dopamina, com consequente inibicao da síntese e secrecao de prolactina9,15.

A cabergolina tem demonstrado a sua superioridade em termos de tolerancia (menos efeitos secundários), comodidade de administracao (semi-vida longa: administracao uma a 2 vezes/semana), reducao da secrecao de prolactina, restabeleci-mento da funcao gonadal e diminuicao do volume tumoral3,9. Também provou a sua eficácia em pacientes que previamente nao responderam a bromocriptina, o que poderá ser explicado pela sua maior afinidade pelos recetores dopaminérgicos3,9.

Os efeitos secundários mais frequentes sao náuseas, hipoten-sao postural e confusao mental15. Estes efeitos poderao ocorrer sobretudo no início do tratamento ou quando a dose terapéutica é aumentada15. Este problema pode ser contornado iniciando o tratamento com doses pequenas e aumento gradual da dose15.

A diminuicao da prolactina sérica ocorre 2-3 semanas após o inicio do tratamento com um agonista dopaminérgico6,15. A reducao do tamanho tumoral ocorre posteriormente, cerca de 6 semanas após o inicio do tratamento; no entanto, em alguns pacientes só se verifica após 6 meses ou mais15. No caso dos macroprolactinomas, também há uma recuperacao dos campos visuais6,15.

A resposta a terapéutica é monitorizada através dos níveis séricos de prolactina e da avaliacao do tamanho tumoral por RM-CE3.

A prolactina sérica deverá ser avaliada um més após o inicio do tratamento e a RM-CE deve ser repetida após um ano (micropro-lactinoma) ou 3 meses (macroprolactinoma)3. No entanto, a sua realizacao deve ser antecipada se houver aumento dos níveis de prolactina ou se surgirem novos sintomas3.

Quando a prolactina sérica se mantém dentro da normalidade durante pelo menos um ano associada a uma reducao do volume tumoral, a dose do agonista dopaminérgico poderá ser reduzida, desde que a prolactina se mantenha nos níveis normais15.

O tratamento poderá ser suspenso após 2 anos, desde que se verifique normoprolactinémia e o adenoma nao seja visível na RM--CE3,15.

O seguimento inclui a avaliacao da prolactina sérica cada 3 meses no primeiro ano e depois anualmente3. A RM-CE tem indicacao para ser repetida se houver aumento dos níveis de prolactina3.

Quando a resposta ao agonista dopaminérgico nao é adequada, considera-se que o prolactinoma é resistente4,6. Neste caso, as opcoes terapéuticas passam por aumentar para a dose máxima tolerável, substituir por outro agonista dopaminérgico, considerar a cirurgia e mais raramente, a radioterapia4,6. Assim, a opcao cirúrgica - cirurgia transesfenoidal - só deve ser considerada se intolerancia aos agonistas dopaminérgicos e nos adenomas resistentes a terapéutica médica3,4,15.

Os casos clínicos descritos demonstram a importancia da realizacao de um adequado diagnóstico diferencial perante uma situacao de hiperprolactinémia. Assim, só após realizacao de histó-ria clínica, exame físico completo e exclusao de doencas sistémicas, é que se deverá pensar na patologia tumoral4. A relevancia do correto diagnóstico também se prende com a escolha do tratamento adequado, visto que a situacao poderá ser facilmente revertida com medidas simples, como suspender um fármaco ou fazer terapéutica de substituicao no caso do hipotiroidismo. Além disso, a decisao entre tratar com agonistas dopaminérgicos ou tratar cirur-gicamente representa, respetivamente, o tratamento de escolha para os prolactinomas e adenomas hipofisários nao produtores de prolactina.

Realca-se também a importancia da instituicao atempada da terapéutica para correcao das consequéncias hormonais2,14.

Responsabilidades éticas

Protefao de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigacao nao se realizaram experiéncias em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicacao dos dados de pacientes.

Direito á privacidade e consentimento escrito. Os autores decla-ram que nao aparecem dados de pacientes neste artigo.

Conflitos de interesses

Os autores declaram nao haver conflito de interesses.

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