Scholarly article on topic 'BPCO e tromboembolismo venoso'

BPCO e tromboembolismo venoso Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "BPCO e tromboembolismo venoso"

Italian Journal of Medicine (2011) 5S, S57—S66

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

BPCO e tromboembolismo venoso

Pietro Roversi, Mauro Campanini

Messaggi chiave

• La broncopneumopatia crónica ostruttiva (BPCO) è uno dei fattori di rischio per tromboembolia polmonare (TEP).

• La TEP deve essere considerata tra le cause di riacu-tizzazione di BPCO e la sua frequenza varia in funzione della casistica studiata e del setting clinico, potendo arrivare fino al 25% dei casi.

• La diagnosi è resa difficile dall'aspecificitè dei sintomi e dalla possibile sovrapposizione con quelli di una riacutizzazione e la formulazione di uno score clinico di probabilité è utile sia per porre il sospetto sia per l'accuratezza diagnostica.

• La performance clinica delle indagini diagnostiche, con l'eccezione della scintigrafia polmonare perfusio-nale/ventilatoria, non è influenzata in modo significativo dalla presenza di BPCO.

• Lo studio del circolo polmonare arterioso con tomo-grafia computerizzata (angioTC polmonare) è l'inda-gine di riferimento; un eccessivo impiego di esami TC con mezzo di contrasto puè essere evitato escludendo i soggetti con score di probabilita medio-basso associato a D-dimero negativo.

• La valutazione del rischio di morte (stratificazione del rischio con ricerca dei segni di disfunzione ventricolare destra) è utile a fini prognostici e terapeutici.

Introduzione

I pazienti con broncopneumopatia crónica ostruttiva (BPCO) che si presentano con dispnea acuta costituiscono un problema diagnostico e terapeutico rilevante, sia nella pratica ambulatoriale sia nella degenza ospedaliera. Le cause di

riacutizzazione di BPCO sono spesso di difficile riconosci-mento e in una percentuale significativa di casi non ne viene evidenziata alcuna [1]: la tromboembolia polmonare (TEP) é una delle possibili cause di peggioramento della dispnea, in particolare quando non e evidente una causa infettiva.

La TEP nella BPCO é di difficile diagnosi per l'aspecificita del quadro clinico, pertanto laprobabilitédiometterne la diagnosi e molto elevata, come attestato dall'elevata incidenza di TEP non diagnosticate in vita in casistiche autoptiche.

Una TEP non trattata (perché non diagnosticata) comporta una probabilita di morte elevata che aumenta ulteriormente nei soggetti con copatologie, tra cui la BPCO, pertanto la formulazione del sospetto diagnostico, basato sui fattori di rischio e sui dati clinici di probabilita, diventa fondamentale per ridurre il numero di mancate diagnosi che comportano conseguenze potenzialmente devastanti.

Tromboembolismo venoso nella BPCO: alcuni dati epidemiologic'

L'incidenza di tromboembolismo venoso (TEV) nella popola-zione generale é compresa tra 1 e 3 casi per 1.000 abitanti e si manifesta essenzialmente come trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori o superiori e come tromboembolia polmonare (TEP). Incidenze 2-5 volte superiori si osservanoin pazienti con specifici fattori predisponenti [2,3].

La TVP localizzata agli arti inferiori é la forma pié comune e pué interessare le sole vene della gamba (TVP distale) o estendersi sopra il livello del ginocchio (TVP prossimale). Questa distinzione topografica ha rilevanza clinica in quanto le forme prossimali tendono a embolizzare nel circolo arterioso polmonare molto pié frequentemente (fino a 50% dei casi) di quelle distali (circa 10-15%), e queste ultime embo-lizzano nella maggior parte dei casi solo dopo essersi propagate spontaneamente sopra al livello del ginocchio (20-25% dei casi, per lo piu entro 7 giorni dalla comparsa dei primi sintomi) [4].

1877-9344/$ — see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2011.01.009

La mortalité globale a 3 mesi dalla diagnosi di TEV rag-giunge il 17%, ma dipende in gran parte dalle comorbilità associate (soprattutto cancro o gravi cardiopatie), piuttosto che direttamente dalle complicanze tromboemboliche. La quota attribuibile alla TEV in senso stretto dipende quasi interamente dall'EP ed à complessivamente molto inferiore, aggirandosi intorno al 2,5% nei 12 mesi dalla diagnosi.

Va comunque considerato che la diagnosi di EP àe spesso misconosciuta in quanto le manifestazioni cliniche di presen-tazione possono essere modeste e poco specifiche. A fronte di embolie massive con riduzione del flusso polmonare maggiore del 50%, caratterizzate da shock cardiogeno e morte improv-visa, si osservano embolie di minore entita caratterizzate da infarto polmonare o semplice tachicardia e/o polipnea da sforzo.

La BPCO à unanimemente riconosciuta come uno dei fattori di rischio per TEP [5]. Soggetti con BPCO hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie cardiovascolari; nella fattispecie, il rischio di morte o di ricovero per TEP àe piu che doppio rispetto alla popolazione generale [6].

In alcune casistiche selezionate o in particolari setting clinici la frequenza di TEP in riacutizzazione di BPCO puo arrivare a 1 caso ogni 4 o 5, mentre nel complesso dei soggetti BPCO si stima una prevalenza del 3% di EP e del 10% di TVP [7].

Studi autoptici hanno dimostrato un'incidenza significativa di TEP nella popolazione generale: Nordstrom et al. [8] hanno riscontrato, su 2.356 autopsie di soggetti deceduti in ospedale, 308 casi TEP (13,1% del totale) di cui solo il 2% era stato diagnosticato in vita. Altri studi autoptici condotti in soggetti con BPCO riportano il riscontro di manifestazioni tromboemboliche nel 28-51% dei casi considerati [9,10].

Una recente metanalisi [11] sull'incidenza di TEP in pazienti con BPCO riacutizzata evidenzia un'elevata preva-lenza di TEP nei pazienti ospedalizzati, pari al 24,7% (IC 95% 17,9-31,4%; p = 0,001), con una prevalenza di TEP del 19,9% (IC 95% 6,7-33,0%; p = 0,014) nella globalita dei soggetti considerati, senza distinzione tra pazienti ospedalizzati o trattati a domicilio

Dati differenti sono riportati in uno studio [12] che ha arruolato pazienti con BPCO riacutizzata valutati sequenzial-mente con tomografia computerizzata presso il Dipartimento di Emergenza, nei quali si e riscontrata una bassa incidenza di TEP, pari al 3,3%.

Altri studi che hanno considerato soggetti con BPCO ria-cutizzata evidenziano una percentuale di TEP del 25,5% in pazienti ricoverati [13,14] e del 23,6% in casistiche di pazienti sia ricoverati sia domiciliari [15,16].

La maggior parte degli studi, come gia e stato sottoli-neato, sono retrospettivi, mentre particolare considerazione merita il lavoro di Tillie-Leblond et al. [14], studio prospet-tico che documenta, in pazienti con BPCO riacutizzata esclusi quelli con chiara genesi infettiva, una prevalenza di TEP del 25%.

In letteratura, quindi, sono riportati dati molto discor-danti, probabilmente in rapporto a vari fattori quali:

• il differente metodo utilizzato per la diagnosi di TEP. Infatti, mentre la specificità e sensibilité della scintigrafia polmonare ventilatoria/perfusoria à condizionata dalla presenza della BPCO, l'angioTC non ne e influenzata [15];

• la maggior parte degli studi à di tipo retrospettivo e presenta limitazioni per quanto riguarda sia l'accuratezza

della diagnosi di BPCO sia la determinazione dello stadio di gravita;

• la casistica esaminata e molto eterogenea, sia per la differente gravita sia per i criteri di selezione delle popo-lazioni considerate. Per esempio, in alcuni studi vengono esclusi i pazienti con valori di D-dimero normale [15], in altri la frequenza di neoplasie maligne e assai diversa: il 29% nello studio di Tillie-Leblond et al. [14], il 5% nella casistica di Rutschmann [12].

Dall'insieme dei dati si evince che la TEP nel paziente BPCO puo essere una condizione molto frequente in deter-minati setting clinici o in particolari popolazioni selezionate, rappresentando comunque, in ogni caso, un problema epidemiologico rilevante.

Per quanto riguarda la prevalenza di TVP, essa e inferiore rispetto a quella dell'EP e pari al 12,4% (IC 95% 2,2-27,1%; p = 0,074). La prevalenza e maggiore se si considerano solo i pazienti ricoverati (16,6%; IC 95% 1,1-32,1%; p = 0,044) [11]. La metodica utilizzata per indagare la presenza di TVP ne influenza la prevalenza.

Prescott et al. [17], utilizzando la flebografia e il fibrino-geno-I125 entro 7 giorni dal ricovero in ospedale in 45 pazienti allettati e non sottoposti a profilassi, dimostrano un'incidenza del 9%. Con l'impiego dell'ultrasonografia (US) la prevalenza di TVP varia tra lo 0% [18] e il 10% [19]. Quando la TVP e ricercata nei pazienti ricoverati presso un reparto di Terapia Intensiva, si dimostra una prevalenza del 10,7%. E importante sottolineare che nella maggior parte dei casi la TVP era asintomatica (86%) e nessuna delle principali variabili cliniche (eta, peso, severita della dispnea e valori dell'emo-gasanalisi) era predittiva per lo sviluppo di TVP [20].

Lo studio di Schonhofer et al. [20] pare di particolare interesse anche perché ha dimostrato in 196 pazienti con BPCO, ricoverati in un reparto di Terapia Intensiva, una prevalenza di TVP con esame ultrasonografico del 10,7%. Questo studio osservazionale ha escluso i pazienti con BPCO affetti da cancro, insufficienza cardiaca o storia di precedente TEV, indicando pertanto che la relativa elevata frequenza di TVP in tali pazienti, senza altri fattori di rischio concomitanti, puo dipendere dalla sola malattia respiratoria cronica o dalla sua riacutizzazione.

Fattori di rischio

La BPCO, come si e gia ricordato, rappresenta di per seé una condizione a rischio di TEP [5]. All'interno di popolazioni di soggetti con BPCO i fattori di rischio correlati allo sviluppo di TEP sono diversi: nello studio di Tillie-Leblond et al. [14], utilizzando lo score di Ginevra [21], ne vengono evidenziati tre:

• presenza di neoplasia maligna (RR 1,82; IC 95% 1,3-2,92%);

• storia di pregressa TVP o EP (RR 2,43; IC 95% 1,49-3,49%);

• riduzione dei valori di PaCO2 > 5 mmHg.

In generale la storia di cancro e lo scompenso cardiaco congestizio paiono essere le comorbilita piu frequenti nei pazienti con BPCO e TVP [22]. Questo dato e coerente con il riscontro di una piu elevata incidenza di TEP in soggetti ospedalizzati: la presenza di precedenti di TEV, di interventi chirurgici e di neoplasie e pari rispettivamente al 3%, 2%, 5% nei pazienti che si recano al Dipartimento di Emergenza e Accettazione [12] e al 14%, 13% e 10% nei soggetti ricoverati

[15]. Inoltre i pazienti ricoverati sono generalmente più fragili e hanno un numero maggiore di comorbilita alle quali si associa spesso una prolungata immobilizzazione, che costi-tùisce un ulteriore fattore di rischio trombotico [23].

I pazienti con TEP e BPCO sono inoltre spesso più anziani e fumatori rispettoai pazienti con BPCO senza TEP [17]. Il fumo infatti e in grado di aumentare in modo indipendente il rischio tromboembolico. Uomini che fumano 15 o piu siga-rette al giorno presentano un rischio relativo di TEV di 2,82 (IC 95% 1,30-6,13%; p = 0,009) rispetto ai non fumatori [24]. Durante le riacutizzazioni della BPCO ù spesso presente un aumento del fibrinogeno correlato con la presenza di sputo purulento, frequenza e intensita della tosse ed eta dei pazienti [25]. Nella BPCO riacutizzata si determina un aumento dell'interleuchina-6, correlato in modo stretto con l'aumento del fibrinogeno e con lo sviluppo di eventi tromboembolici [25].

II fumo e il fattore ambientale piu importante nel condi-zionare le concentrazioni di fibrinogeno e puo stimolare il rilascio di catecolamine [26]. L'epinefrina a sua volta puo aumentare la sintesi di fibrinogeno dal fegato sia diretta-mente sia attraverso la sintesi di mRNA [27]. I livelli di fattore tissutale (TF) sono influenzati dal fumo di sigaretta ed e nota l'importanza del TF nell'innescare la cascata emocoagulativa attraverso l'attivazione del fattore VII. E dimostrato che 2 ore dopo aver fumato 2 sigarette il TF aumenta (217 ± 72 vs 283 ± 106 pmol/L; p = 0,003) suggerendo pertanto un altro importante legame tra fumo e TEV [28]. Il fumo, inoltre, puo influenzare anche la fibrinolisi. Una fibrinolisi efficace richiede un rapido rilascio di attivatore tissutale del plasmi-nogeno (tPA) da parte dell'endotelio. Il fumo e in grado di inibire acutamente il rilascio di tPA indotto dall'endotelio attraverso un'inibizione della nitrossido-sintetasi [29].

I fumatori di sigarette presentano altresi un aumentato livello di omocisteina (OR 2,10; IC 95% 1,62-27,4%; p < 0,001), che costituisce un fattore di rischio per la patologia trombotica venosa e arteriosa [30].

Diagnosi clinico-strumentale Valutazione clinica

La diagnosi di TEP, come e giù stato ricordato, presenta molte insidie; nel soggetto con BPCO esiste una difficolta partico-lare in quanto le due condizioni patologiche condividono segni e sintomi aspecifici, tanto che spesso non sono clinicamente distinguibili [16].

Le differenze piu significative tra pazienti con riacutizza-zione di BPCO con e senza EP sono descritte nella recente metanalisi di Rizkallah et al. [11]: nei soggetti con riacutiz-zazione di BPCO ed EP si riscontrano una più elevata per-centuale di pregresso TEV, di neoplasie maligne, una minore PaCO2 [14], una più severa ipossia, una maggiore probabilita di dolore toracico, di sincope e assenza di sputo purulento [12,13]. Nello studio PIOPED [16], in 108 soggetti con BPCO riacutizzata di cui 19 con EP documentata angiografica-mente, non vi erano differenze significative tra i due gruppi, né cliniche né nelle alterazioni emogasanalitiche.

La presenza/assenza di BPCO non influenza l'accuratezza diagnostica del D-dimero [15] che, vale la pena ricordare, e un test con impiego elettivo in senso predittivo negativo

(ossia di esclusione della TEP) e trova applicazione prefe-renziale in particolari setting clinici (sospetti casi di TEP in Pronto Soccorso) e in pazienti non affetti da altre patologie che ne condizionino significativamente la specificita.

La combinazione del D-dimero con un test clinico di probabilita a punteggio o ''clinical prediction rule'' (CPR) é utile nella strategia diagnostica della TEP anche nei pazienti con comorbilita, in particolare con BPCO, in quanto un basso CPRassociato a un normale D-dimero esclude la TEP con ampio margine di sicurezza [31].

Occorre comunque precisare che gli score maggiormente usati in clinica, come quelli di Ginevra (tabella 1) e di Wells [21,32], sono stati validati in popolazioni indifferenziate e non in popolazioni selezionate come quella dei soggetti con BPCO, che differisce, per esempio, per la maggior frequenza di neoplasie.

Diagnosi strumentale

La radiografía standard del torace del soggetto con EP puo evidenziare anomalie parenchimali aspecifiche, come ate-lettasie o versamenti pleurici di modeste dimensioni [33] e, piu raramente, immagini radiologiche associate classica-mente alla diagnosi di EP (segno di Westermark, segno di Hampton). Nel soggetto con BPCO tali segni hanno sensibilita ulteriormente ridotta, per cui la radiografia standard del torace ha utilita prevalente nell'escludere diagnosi alternative alla TEP.

L' ecografia compressiva e il Doppler venoso degli arti inferiori costituiscono uno strumento diagnostico di grande utilita nel sospetto di TEV in soggetti con BPCO grazie

Tabella 1 Score di Ginevra (rivisto).

Variabile Punteggio

Eta > 65 anni 1

Pregressa trombosi venosa profonda o embolia polmonare 3

Intervento chirurgico o frattura di arto nella settimana precedente 2

Cancro in atto 2

Dolore unilaterale di gamba 3

Emottisi 2

Frequenza cardiaca 75-94 bpm 3

Frequenza cardiaca > 95 bpm 5

Dolore alla palpazione o edema unilaterale di gamba 4

Probabilita Punteggio totale

Bassa < 3

Moderata 4-11

Alta > 11

Fonte: modificatadaTapsonVF. NEnglJMed2008;358(10):1037— 52.

all'assenza di invasivita e alla relativa semplicita di esecu-zione, anche se la resa diagnostica è condizionata dall'espe-rienza dell'operatore. è noto che la TVP e presente nel 3C-5C% dei casi di EP, pertanto la dimostrazione di TVP costituisce un elemento sufficiente per iniziare il tratta-mento, il quale non si discosta da quello dell'EP [34].

In alcuni studi l'eco-Doppler venoso veniva raccomandato come indagine da associare alla TC ''single slice'' [35,36] per aumentarne la sensibilitè: indicazione ora meno attuale con la diffusione di apparecchi TC multistrato che hanno una sensibilitè diagnostica piè elevata (si veda oltre).

Per quanto riguarda l'angiografia polmonare con tomo-grafia computerizzata (angioTC) del torace, anche se in studi non recenti si ipotizza una sua minore sensibilitaè nei pazienti con BPCO rispetto a quelli senza BPCO, va precisato che con l'introduzione sul mercato di apparecchi TC multistrato (MDCT) in grado di offrire maggiore potere di risoluzione e tempi di esecuzione piu brevi, essa costituisce lo strumento diagnostico di riferimento nella pratica clinica.

In pazienti con un livello di probabilitè clinica pre-test medio o basso, una MDCT negativa ha un potere predittivo negativo molto soddisfacente, rispettivamente dell'89% e del 96% e un altrettanto elevato valore predittivo positivo in casi con probabilitè pre-test intermedia o alta (rispettivamente 92% e 96%) [37].

Nelle principali linee guida non vi sono indicazioni speci-fiche riferite alla diagnostica di TEP nel paziente con BPCO: nei lavori di Hartmann et al. edi Remy-Jardin et al. [15,38] la diagnosi radiologica di TEP con angioTC non è influenzata dalla presenza di BPCO o altre condizioni patologiche croni-che, e gli autori concludono che l'impiego di questo esame non debba discostarsi da quanto previsto per la popolazione generale.

Anche nello studio di Sohne et al. [32] la performance diagnostica della TC (valore predittivo negativo) in una popolazione di pazienti con BPCO era simile a quella di altri gruppi di pazienti con cardiopatia cronica o neoplasia maligna; va comunque notato che in questo studio l'intervallo di confidenza dei falsi negativi era relativamente alto a causa della bassa numerositè della popolazione (C,6-4% di eventi tromboembolici a 3 mesi dalla dimissione) per cui si impone cautela nell'esclusione della TEP.

Con il diffondersi della disponibilitèa di apparecchiature MDCT, si è presentato il problema dell'eccesso di richieste con elevati tassi di in appropriatezza e, di conseguenza, con la necessitaè di contenere le richieste affinandone le indica-zioni, sia per problemi economici sia per evitare al paziente il carico di radiazioni e gli effetti collaterali dei mezzi di contrasto. Una procedura diagnostica metodologicamente corretta puè aiutare ad aumentare la resa diagnostica e a ridurre gli esami inutili (fino al 3C% dei casi) escludendo, come detto, i pazienti con basso score di probabilitaè pre-test e D-dimero negativo.

In definitiva una MDCT polmonare negativa è un esame relativamente sicuro per escludere l'EP in soggetti con BPCO se il test preclinico di probabilitè non e elevato e ha una buona performance diagnostica (un caso positivo ogni 4-5 casi esaminati) in casistiche in cui siano stati esclusi soggetti con basso livello di probabilitè.

La resa diagnostica della scintigrafia polmonare eè meno soddisfacente in soggetti con BPCO rispetto a soggetti senza BPCO, a causa delle alterazioni ventilatorie/perfusionali

proprie di questa malattia. Infatti gli esami risultati a elevata probabilitèa avevano una percentuale di TEP confermata angiograficamente nel 79% (IC 95% 54-94%) nei soggetti con BPCO e del 9C% (IC 95% 84-95%) nei soggetti senza BPCO [15]. Occorre tuttavia ricordare che la scintigrafia polmonare perfusionale (associata alla scintigrafia ventilatoria o alla radiografia del torace come surrogato della scintigrafia) eè un esame che perde progressivamente terreno nella diagnostica della TEP sia per la ridotta disponibilitèa di questa tecnologia in molti ospedali, specie in quelli periferici, sia per le limitazioni intrinseche della metodica. Essa infatti èe operatore-dipendente e condizionata da sensibilita e speci-ficitè modeste. Nello studio di Hartmann et al. [15], condotto in una popolazione di pazienti con BPCO, gli esami risultati utili ai fini diagnostici, in senso sia di conferma sia di esclu-sione di TEP, erano una minoranza (39% del totale); anche in questo caso, l'associazione con uno score di probabilitè aumenta il potere diagnostico in senso predittivo positivo e negativo.

Metodologia diagnostica

L'approccio al paziente con BPCO e sospetta TEP varia in base alla disponibilitè locale degli strumenti diagnostici, al setting clinico in cui si opera (Dipartimento di Emergenza, reparti di degenza ordinaria, ambulatori ecc.) e alla gravita della presentazione clinica.

In presenza di shock o ipotensione la diagnosi differenziale si pone innanzitutto verso patologie con elevato rischio di morte, quali shock cardiogeno, tamponamento cardiaco, dissezione aortica, disfunzione valvolare acuta. In queste circostanze assume importanza determinante l'esame eco-cardiografico in urgenza con possibilitaè di accesso alla sala di emodinamica per la terapia in emergenza (trombolisi ed embolectomia: si veda oltre).

Nella situazione caratterizzata da stabilitaè emodina-mica, fortunatamente piu frequente nella pratica clinica, la valutazione in elezione consente di seguire una proce-dura diagnostica che tenga presente la specificita del paziente con BPCO, eventualmente con l'ausilio di algo-ritmi decisionali.

Un esempio di algoritmo diagnostico ( fig. 1) e proposto da Moua et al. [39]. Innanzitutto è necessario che sia posto il sospetto clinico: come si diceva, la maggior parte delle EP non e diagnosticata in vita, pertanto il primo passo consiste nel comprendere l'EP nello spettro delle possibili diagnosi differenziali e, dopo un attento esame clinico anamnestico, nel formulare uno score di probabilitè clinica pre-test basato su dati obiettivi e anamnestici, utile sia in termini di aiuto diagnostico sia per definire il valore predittivo delle successive indagini strumentali [21,32].

L'assenza di sintomatologia tipica per riacutizzazione infettiva di BPCO oppure una riacutizzazione che non risponde al trattamento medico convenzionale deve indurre a considerare con maggiore attenzione la possibilita di TEP; al contrario, un D-dimero normale, associato a un basso score predittivo di EP tende a escludere l'EP con ragionevole certezza e consente di risparmiare ulteriori indagini. Elevati valori di peptide natriuretico B (BNP) e troponina possono orientare verso una diagnosi alternativa di scompenso o ischemia cardiaca.

Figura 1 Algoritmo decisionale per sospetta tromboembolia polmonare nella BPCO.

Essendo l'angioTC polmonare l'esame di riferimento, diventa discriminante selezionare i soggetti con una normale funzione renale per la somministrazione del mezzo di contrasto radiologico. In caso di insufficienza renale ci si orienta verso l'eco-Doppler venoso o la scintigrafia V/Qo la risonanza magnetica (RMN), sebbene manchino evidenze solide su questa metodica diagnostica nel BPCO; solo nei casi di pro-babilita elevata di TEP, in presenza di scintigrafia ed eco-Doppler venoso negativo, si puè considerare di forzare l'indi-cazione all'angioTC cercando di proteggere il rene dalla somministrazione del mezzo di contrasto.

Valutazione di gravita e prognosi

La prognosi nel soggetto con BPCO e TEP dipende dalle condizioni cliniche preesistenti, in particolare dal grado di severitaè della BPCO e dalla presenza di associate copatolo-gie. La presenza di TEP aumenta la probabilita di morte a un anno in soggetti con BPCO [4C].

Le linee guida ESC (European Society of Cardiology) [37] pongono l'accento sulla possibilitè che una percentuale di

soggetti con TEP emodinamicamente stabile possa avere segni di disfunzione ventricolare destra rilevabili ecografi-camente o con l'aumento dei marcatori di sofferenza mio-cardica (troponina e BNP). Il dato è rilevante perché identifica un sottogruppo di pazienti che, seppur non impe-gnativi alla presentazione, hanno una prognosi peggiore in quanto a rischio di evoluzione verso il cuore polmonare acuto, con aumentata probabilitè di morte.

Anche se non sono disponibili dati riferiti esclusivamente a popolazioni di soggetti con BPCO, eè consigliabile considerare questa condizione nella fase di gestione dei pazienti con TEP e BPCO in acuto.

Un tema dibattuto riguarda la mortalitè nel lungo periodo per le conseguenze emodinamiche sul ventricolo destro con comparsa di ipertensione polmonare e cuore polmonare cronico secondario a TEP, in quanto un evento embolico non risolto o ripetuti episodi submassivi con interessamento dei rami distali dell'albero vascolare polmonare possono essere causa di ipertensione polmonare cronica. L'entitè del fenomeno e oggetto di studi recenti [41,42].

Nella maggior parte di soggetti con BPCO, quando è presente ipertensione polmonare, essa eè di solito di entitaè

lieve-moderata, correla con lo stadio di gravita e si associa a una prognosi peggiore [41]. Nei casi in cui si riscontrano valori di pressione arteriosa polmonare (PAP) severi (cosiddetti "out-of-proportion") deve essere considerata la presenza di ipertensione polmonare primitiva, secondaria a scompenso cardiaco con insufficienza ventricolare sinistra oppure asso-ciata a sindrome delle apnee del sonno o a tromboembolismo cronico. Quest'ultima evenienza e risultata poco frequente [41]: su 998 soggetti con BPCO esaminati con cateterismo cardiaco, 27 (5% del totale) avevano valori di PAP media superiori a 40 mmHg; tra questi, solo 2 casi venivano ricono-sciuti come secondari a tromboembolismo cronico.

In conclusione, lo sviluppo di ipertensione polmonare severa e cuore polmonare cronico nel paziente con BPCO appare riconducibile a cause diverse dal TEV cronico nella maggior parte dei casi.

Terapia della tromboembolia polmonare

Il trattamento anticoagulante ù in grado di ridurre la fre-quenza di recidiva, di estensione e di embolizzazione pol-monare delle TVP prossimali dal 15-50% al 5-8% e la frequenza di morte per EP dal 30% al 2-8% (tabella 2).

La terapia dei pazienti con EP si prefigge i seguenti obiettivi fondamentali:

• evitare la progressione del trombo nella sua sede primitiva di insorgenza, limitando quindi il pericolo di frammenta-zione ed embolizzazione;

• favorirne la regressione ed eventualmente l'organizza-zione;

• prevenire lo sviluppo di ulteriori trombi in sedi differenti (nei pazienti con fattori predisponenti specifici) [43].

Tutti questi obiettivi vengono raggiunti attraverso l'isti-tuzione di un trattamento anticoagulante per un periodo di almeno 3 mesi (Grado A) [4,44].

La consistente latenza di effetto degli anticoagulanti cumarinici (alcuni giorni) e la loro attitudine a determinare

un transitorio stato trombofilico durante le prime sommini-strazioni hanno indotto tradizionalmente a raccomandare l'associazione di questi farmaci a un'eparina (non frazionata — ENF — o a basso peso molecolare — EBPM) per almeno 4-5 giorni, sospendendo l'eparina appena il valore di PT INR si attesta intorno a 2,5. Tuttavia, almeno nel breve termine (3-6 mesi), un trattamento continuativo con le sole EBPM, a dosi inferiori rispetto a quelle impiegate in fase iniziale (per esempio: enoxaparina 40 mg/die; dalteparina 5.000 UI/die), ù almeno altrettanto efficace e significativamente piu sicuro rispetto alla terapia cumarinica nel prevenire una TVP dopo un episodio di TVP sintomatica (Grado A) [44,45]. Non e comunque ancora dimostrato che questi vantaggi persistano a piu lungo termine, soprattutto in considerazione delle possibili complicanze del trattamento eparinico prolungato, quali la trombocitopenia e soprattutto l'osteoporosi. Allo stato attuale, pertanto, i cumarinici sono ancora considerati i farmaci di prima scelta per il trattamento anticoagulante di lungo termine nella maggior parte dei pazienti con TEV, bencheé il trattamento prolungato con EBPM possa essere preso in considerazione per particolari categorie di soggetti, quali i residenti in localitù rurali con scarsa accessibilitù ai laboratori che eseguono i controlli del PT INRe quelli che non tollerano i cumarinici o presentano controindicazioni alla loro assunzione e per i pazienti con cancro [46]. Questa raccomandazione potrebbe cambiare se verra confermata l'efficacia e la sicurezza degli inibitori diretti della trombina e del fattore Xa, attivi per via orale e in grado di inibire la coagulazione a livelli terapeutici entro un'ora dalla prima dose senza effetti trombofilici iniziali e senza la necessitù di un controllo seriato dei valori di INR.

Nei pazienti con EP, le EBPM hanno efficacia uguale o superiore all'ENF nel prevenire le recidive tromboemboliche (Grado A) e nel ridurre la mortalita per ogni causa (Grado A) senza significative differenze nella frequenza di complicanze emorragiche maggiori (Grado A) [44,47,48]. Non esistono sufficienti evidenze dirette per definire l'eventuale superio-rita di efficacia e sicurezza di una EBPM rispetto ad altre; i

Tabella 2 Dosaggi standard delle eparine per pazienti con TVP o TEP.

Eparina sodica non frazionata

Eparina calcica non frazionata

Dalteparina

Enoxaparina

Nadroparina

Reviparina Tinzaparina

Fondaparinux

60-80 Ul/kg endovena in bolo, seguiti da 18 UI/kg/h in infusione endovenosa, modificando la dose in modo da mantenere il tempo di tromboplastina parziale attivata (PTTa) tra 1,5 e 2,5 volte il valore normale

Iniziare con 5.000-10.000 UI/8 h (secondo il peso corporeo), modificare la dose in modo da mantenere il valore di PTTa tra 1,5 e 2,5 volte il valore normale

100 UI/kg/12 h, oppure 200 UI/kg/24 h sottocute (dose massima totale 18.000 UI/die)

100 UI/kg/12 h, oppure 150 UI/kg/24 h sottocute (dose massima totale 18.000 UI/die)

171 UI/kg/24 h, oppure 86 UI/kg/12 h sottocute (dose massima totale 17.100 UI/die)

87,5 UI/kg/12 h sottocute

175 UI/kg/24 h, oppure 87,5 UI/kg/12 h sottocute (dose massima totale 18.000 UI/die)

7,5 mg/24 h (5 mg/24 h se peso corporeo < 50 kg, 10 mg/24 h se peso corporeo > 100 kg)

risultati ottenuti dal confronto tra dalteparina, enoxapa-rina, nadroparina, reviparina e tinzaparina con un comune termine di paragone, rappresentato dall'ENF, non hanno consentito di evidenziare differenze significative tra queste molecole [49]. La possibile eccezione e costituita dalla dalteparina che, alle dosi studiate, ha mostrato minore capacita di prevenire la recidiva embolica, ma anche una minore attitudine a determinare complicanze emorragiche maggiori [49].

Sia per i pazienti con TVP sia per quelli con EP, gli schemi di trattamento basati su 2 somministrazioni giornaliere paiono sostanzialmente equivalenti, in termini di recidiva trombotica e mortalitaè a breve termine, rispetto a quelli basati su un'unica somministrazione (Grado A) [44].

Analoghi vantaggi sembra offrire il fondaparinux, un pen-tasaccaride sintetico attivo sul fattore Xa. I dati degli studi Rembrandt [5C] e Matisse-EP [51] dimostrano che il fonda-parinux, utilizzato a dose fissa in monosomministrazione per via sottocutanea, eè almeno altrettanto efficace e sicuro, rispettivamente, della dalteparina e dell'ENF a dose aggiu-stata, somministrate in infusione continua nel trattamento dei pazienti con EP sintomatica senza impegno emodinamico [52].

In pazienti con severa insufficienza renale eè suggerito l'uso dell'ENF rispetto all'EBPM (Grado 2C) [44].

Nei pazienti con EP asintomatica, scoperta occasional-mente, è consigliato un trattamento analogo a quello dell'EP sintomatica (Grado 1C).

Nelle linee guida ACCP (American College of Chest Physicians) del 2CC8 [44], a conferma dell'estrema utilita clinica, nel breve e nel lungo termine, di iniziare il piè precocemente possibile il trattamento farmacologico nei pazienti con EP, viene introdotto il concetto di avviare la terapia anticoagulante, se il sospetto clinico di EP è elevato, senza attendere la conferma diagnostica.

RaccomandazioniACCP del 2GG8 [44]

4.1.1. Per i pazienti con EP non massiva si raccomanda il trattamento a breve termine con EBPM sottocute (Grado 1A), ENF infusione venosa (Grado 1A), fondaparinux sottocute (Grado 1A).

4.1.2. Per i pazienti con elevato sospetto di EP, si racco-manda il trattamento con anticoagulanti in attesa di completare i test diagnostici (Grado 1C+).

4.1.3. Nei pazienti con EP acuta non massiva si raccomanda EBPM o ENF (Grado 1A).

4.1.4. Nell'EP acuta non massiva si raccomanda un trattamento iniziale con EBPM o ENF o fondaparinux per almeno 5 giorni con un valore di INR pari a 2 o maggiore di 2 da almeno 24 ore (Grado 1C).

4.1.5. Nei pazienti con EP acuta non massiva, trattata con EBPM, si raccomanda di non effettuare il monitoraggio di routine dei livelli di anti-fattore Xa (Grado 1A).

4.1.6. Nei pazienti con insufficienza renale severa si sugge-risce ENF infusione venosa piuttosto che EBPM (Grado 2C).

4.1.1. Nei pazienti che richiedono elevate dosi di ENF senza raggiungere un range terapeutico di PTTa si racco-manda la misurazione dei livelli di anti-Xa per guidare il dosaggio (Grado 1B).

Tabella 3 Dosi standard di alcuni farmaci trombolitici per adulti con TVP massiva o TEP.

Alteplasi 10 mg endovena in 1-2', quindi 90 mg infusione endovenosa in 2 h, oppure 0,6 mg/kg endovena in 2-15' (massimo 50 mg)

Anistreplasi 30 U infusione endovenosa in almeno 5'

Streptochinasi 250.000 U infusione endovenosa in 30', quindi 100.000 U/h infusione endovenosa per 24 h, oppure 1,5 MU infusione endovenosa in 120'

Urochinasi 4.400 U/kg endovena in 10', poi 4.400 U/kg/h infusione endovenosa per 12-24 h, oppure 1 MU endovena in 10', poi 2 MU infusione endovenosa in 110', oppure 15.000 Ul/kg endovena in 10'

In caso di grave compromissione emodinamica, il tratta-mento anticoagulante deve prefiggersi di ottenere una diso-struzione rapida dei vasi polmonari interessati al fine di evitare il collasso cardiocircolatorio. Per quest'ultimo scopo vengono impiegati gli agenti trombolitici (tabella 3).

Rispetto alla semplice terapia eparinica, il trattamento trombolitico sistemico determina una piè rapida regressione dell'ostruzione del circolo polmonare e delle alterazioni emodinamiche associate all'EP [52], a prezzo pero di un rischio quasi doppio di complicanze emorragiche maggiori (Grado A), incluse le emorragie endocraniche (Grado B), e senza consistente miglioramento della morbilita, della mor-talita e della frequenza di recidiva embolica a breve termine (Grado A), con la possibile eccezione dell'EP massiva condi-zionante shock cardiogeno (Grado B) [53,54].

Il bilancio rischio/beneficio della terapia trombolitica sistemica nel breve termine pare quindi probabilmente favo-revole per le embolie polmonari associate a segni di ipoper-fusione sistemica (Grado B), ma non per gli emboli di minore entitè (Grado A) [53]. Non è noto al momento se queste conclusioni siano valide anche nel lungo termine [54]. Rimane inoltre da definire quale sia il trattamento ottimale del sottogruppo di pazienti emodinamicamente instabili con diagnosi di EP non sicura, ma molto sospetta, e del sotto-gruppo di pazienti emodinamicamente stabili con trombi di grandi dimensioni e/o disfunzione del cuore destro evidente all'ecocardiogramma. In entrambi i casi la trombolisi sistemica potrebbe garantire qualche vantaggio in termini di mortalitèa totale e di rischio di recidiva embolica (Grado C) [52,53].

In un recente trial [54] randomizzato nei pazienti con EP a rischio intermedio, secondo la classificazione dell'ESC e quindi in pazienti stabili dal punto di vista emodinamico ma senza evidenza di disfunzione ventricolare destra e/o sof-ferenza miocardica, il trattamento trombolitico con rtPA rispetto all'eparina riduceva la mortalitè intraospedaliera e il ricorso a nuovi trattamenti trombolitici, senza influenzare la mortalitè totale. Pertanto la decisione di utilizzare la terapia trombolitica dipende dalla valutazione clinica della severita della TEP, dalla prognosi e dal rischio di sanguinamento.

Tabella 4 Controindicazioni alla trombolisi.

Assolute • Ictus emorragico o ictus di origine indeterminata ''at any time'' • Ictus ischemico nei precedent' 6 mesi • Neoplasia cerebrale e danno del sistema nervoso centrale • Emorragia gastroenterica nel mese precedente • Sanguinamento noto

Relative • Attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi • Terapia anticoagulante orale • Gravidanza o prima settimana dal parto • Ipertensione refrattaria (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg) • Malattia epatica in stato avanzato • Endocardite infettiva • Ulcera peptica attiva

Per la maggior parte dei pazienti con TEP, le linee guida ACCP del 2008 [44] raccomandano di non usare la terapia trombolitica (Grado 1B). Parimenti, non ù definitivamente chiarito il ruolo della trombolisi intrapolmonare, che allo stato attuale non pare comunque offrire significativi vantaggi in termini di efficacia e sicurezza (Grado B) [52].

4.1.1. Per la maggior parte dei pazienti con TEP, si racco-manda ai clinici di non usare la terapia trombolitica (Grado 1A). In pazienti selezionati si suggerisce la somministrazione sistemica di terapia trombolitica (Grado 2B). Per i pazienti che sono emodinamica-mente instabili sii suggerisce l'uso della terapia trom-bolitica (Grado 2B).

4.1.2. Si suggerisce ai clinici di non ricorrere alla sommini-strazione locale di trombolitico attraverso il catetere (Grado 1C).

4.1.3. Per i pazienti con EP che devono ricevere un trattamento trombolitico, si suggerisce l'uso di trombolitici con un tempo di infusione breve rispetto a quelli con un tempo di infusione prolungato (Grado 2C).

E importante ricordare le controindicazioni alla terapia trombolitica (tabella 4).

I benefici terapeutici della trombolisi sistemica si riducono progressivamente col trascorrere del tempo dall'evento embolico, divenendo trascurabili a distanza di 14 giorni [55]. Il trattamento andrebbe quindi iniziato quanto piu precocemente possibile dopo la diagnosi definitiva di TEP.

Nel breve termine non esistono probabilmente significative differenze di efficacia e sicurezza tra i diversi agenti trombolitici (rtPA, streptochinasi, urochinasi) quando essi vengono impiegati alle dosi convenzionali (Grado B) (tabella 3), benché lo schema usuale di somministrazione di rtPA (infusione in 2 ore) determini una piu rapida lisi del trombo rispetto alle infusioni prolungate (12-24 ore) di streptochinasi e urochinasi (Grado B) [55].

L'embolectomia polmonare viene eseguita in situazioni di emergenza quando trattamenti più conservativi abbiano fal-lito. Il candidato a una terapia di questo tipo presenta:

• EP massiva documentata angiograficamente;

• stato di shock nonostante l'eparina;

• insuccesso della terapia trombolitica o controindicazione al suo uso.

Le raccomandazioni ACCP del 2008 [44] per questo tipo di trattamento sono:

4.4.1. per la maggior parte dei pazienti con TEP non si raccomanda l'embolectomia polmonare (Grado 1C). In casi selezionati con marcata compromissione e ove non sia possibile la terapia trombolitica o ove le condizioni generali non rendano possibile la somministrazione del trombolitico si suggerisce l'embolectomia polmonare (Grado 2C).

Il razionale per l'impianto di filtri cavali in pazienti con TVP ed EP e costituito principalmente dalla presenza di controindicazioni o complicanze della terapia anticoagulante nel soggetto ad alto rischio di embolizzazioni ricorrenti. La terapia anticoagulante deve essere ripresa il più presto possibile in quanto il filtro, da solo, non e efficace nel trat-tamento del TEV. 4.5.1. Nei pazienti con EP con controindicazioni al trattamento anticoagulante per una complicanza, cosí come per coloro che presentano episodi di tromboemboli-smo ricorrente nonostante una terapia anticoagulante adeguata, si suggerisce l'impianto di un filtro cavale (Grado 2C).

Le linee guida ACCP del 2008 [44] forniscono indicazioni sulla durata della terapia anticoagulante orale nei pazienti con TEP.

• Per i pazienti con un primo episodio di EP indeterminata e con rischio emorragico assente e con facilita nel controllare la terapia anticoagulante si raccomanda un trattamento a lungo termine (Grado 1A).

• Per i pazienti con un secondo episodio di EP non determi-nata si raccomanda il trattamento a lungo termine (Grado 1A).

• Per i pazienti con EP e cancro si raccomanda EBPM per 3-6 mesi (Grado 1A).

• Nei pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a lungo termine si raccomanda di rivalutare il rapporto rischio/beneficio a intervalli periodici.

• Nei pazienti con diagnosi di EP occasionale e asintomatica si raccomanda lo stesso trattamento iniziale e a lungo termine con terapia anticoagulante come nei pazienti con EP sintomatica (Grado 1C).

Tromboembolia polmonare nella BPCO: considerazioni finali

La maggior parte della casistica esaminata negli studi ripor-tati si riferisce agli anni antecedenti il 2001 (quindi non valutati le secondo linee guida GOLD), pertanto con accura-tezza non ottimale in termini diagnostici e di definizione dello stadio di gravita (bassa percentuale di diagnosi suppor-tate da spirometria).

Molte delle raccomandazioni contenute nelle principali linee guida sul TEV si riferiscono a studi condotti su casistica non selezionata. Cio costituisce una limitazione oggettiva e rende auspicabile che in futuro siano condotti ulteriori studi per valutare le indicazioni diagnostiche e terapeutiche in popolazioni selezionate di pazienti con BPCO.

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