Scholarly article on topic 'Revisão sistemática da indução de autoanticorpos e lúpus eritematoso pelo infliximabe'

Revisão sistemática da indução de autoanticorpos e lúpus eritematoso pelo infliximabe Academic research paper on "Educational sciences"

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Academic journal
Revista Brasileira de Reumatologia
OECD Field of science
Keywords
{Infliximabe / "Terapia biológica" / Autoanticorpos / Infliximab / "Biologic therapy" / Autoantibodies}

Abstract of research paper on Educational sciences, author of scientific article — João Luiz Pereira Vaz, Carlos Augusto Ferreira Andrade, Alessandra Cardoso Pereira, Maria de Fátima M. Martins, Roger Abramino Levy

Resumo Nesta revisão sistemática abordamos a indução de autoanticorpos e lúpus eritematoso pelo infliximabe, analisando estudos que dosaram vários autoanticorpos antes e após o uso do infliximabe em diversas doenças (artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e doença de Crohn). Nossa busca foi realizada em nove bases de dados (PubMed, ScienceDirect, Scopus, Web of Knowledge, Scirus, Cochrane, EMBASE, Scielo e LILACS). Foram encontradas 998 referências; 24 artigos foram separados na íntegra, dos quais 10 foram excluídos por não entrarem em nossos critérios de seleção. A escolha dos artigos foi realizada por dois revisores, e as divergências foram resolvidas por um terceiro revisor. Incluímos estudos de fase IV, com no mínimo três meses de duração. No total foram estudados 760 pacientes; o fator antinuclear, o anticorpo anti-DNA de dupla hélice e os antígenos extraídos pela salina foram os mais verificados. De todos os pacientes, apenas 10 (1,3%) apresentaram manifestações clínico-laboratoriais de lúpus induzido por infliximabe. Abstract The present systematic review aims to discuss infliximab-induced autoantibodies and subsequent onset of systemic lupus erythematosus (SLE) through the analyses of primary reports measuring autoantibodies both before and after the administration of infliximab for the treatment of several diseases – e.g., rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and Crohn's disease. Our literature search was performed in nine databases – PubMed, Science Direct, Scopus, Web of Knowledge, Scirus, Cochrane, EMBASE, Scielo and LILACS, and the search query retrieved 998 primary reports, from which 24 articles were selected and further narrowed down to 14, based on our inclusion criteria. Two independent reviewers performed the article selection and a third reviewer solved discrepancies. Our inclusion criteria comprised primary reports of phase IV clinical trials with duration of at least three months. In total, 760 patients were evaluated and the most prevalent assays performed in the studies were anti-nuclear antibodies (ANA), anti-double stranded DNA antibodies (anti-dsDNA), and antibodies to saline-extracted antigens (ENA panel). Of all patients evaluated, 10 (1.3%) showed clinical signs and laboratorial evidence of infliximabinduced SLE.

Academic research paper on topic "Revisão sistemática da indução de autoanticorpos e lúpus eritematoso pelo infliximabe"

ELSEVIER

REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

www.reumatologia.com.br

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

Artigo de revisäo

Revisäo sistemática da induqao de autoanticorpos e lúpus eritematoso pelo infliximabe^

Joäo Luiz Pereira Vaza-h*, Carlos Augusto Ferreira Andradec, Alessandra Cardoso Pereiraa'd, Maria de Fátima M. Martinse, Roger Ahramino Levya

a Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil b Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil cInsituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundagäo Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, Brasil d Universidade do Grande Rio Professor José de Souza Herdy, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

eInstituto de Comunicagäo e Informaqäo Científica e Tecnológica em Saude, Fundagäo Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

INFORMAgOES RESUMO

Histórico do artigo: Nesta revisao sistemática abordamos a indugao de autoanticorpos e lupus eritematoso

Recebido em 20 de abril de 2012 pelo infliximabe, analisando estudos que dosaram vários autoanticorpos antes e após o uso

Aceito em 14 de agosto de 2012 do infliximabe em diversas doengas (artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite

__psoriásica e doenga de Crohn). Nossa busca foi realizada em nove bases de dados (Pub-

Palavras-chave: Med, ScienceDirect, Scopus, Web of Knowledge, Scirus, Cochrane, EMBASE, Scielo e LILACS).

Infliximabe Foram encontradas 998 referencias; 24 artigos foram separados na íntegra, dos quais 10

Terapia biológica foram excluidos por nao entrarem em nossos critérios de selegao. A escolha dos artigos

Autoanticorpos foi realizada por dois revisores, e as divergencias foram resolvidas por um terceiro revi-

sor. Incluímos estudos de fase IV, com no mínimo tres meses de duragao. No total foram estudados 760 pacientes; o fator antinuclear, o anticorpo anti-DNA de dupla hélice e os antígenos extraídos pela salina foram os mais verificados. De todos os pacientes, apenas 10 (1,3%) apresentaram manifestagdes clínico-laboratoriais de lupus induzido por infliximabe.

© 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Systematic review of infliximab-induced autoantibodies and systemic lupus erythematosus

ABSTRACT

Keywords: Infliximab Biologic therapy Autoantibodies

The present systematic review aims to discuss infliximab-induced autoantibodies and subsequent onset of systemic lupus erythematosus (SLE) through the analyses of primary reports measuring autoantibodies both before and after the administration of infliximab for the treatment of several diseases - e.g., rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and Crohn's disease. Our literature search was performed in nine databases - PubMed, Science Direct, Scopus, Web of Knowledge, Scirus, Cochrane, EMBASE, Scielo and LILACS, and the search query retrieved 998 primary reports, from which 24 articles were selected and further narrowed down to 14, based on our inclusion criteria. Two indepen-

☆ Trabalho realizado na Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

* Autor para correspondencia. E-mail: drjoaovaz@gmail.com (J.L.P. Vaz). 0482-5004/$ - see front matter. © 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

dent reviewers performed the article selection and a third reviewer solved discrepancies. Our inclusion criteria comprised primary reports of phase IV clinical trials with duration of at least three months. In total, 760 patients were evaluated and the most prevalent assays performed in the studies were anti-nuclear antibodies (ANA), anti-double stranded DNA antibodies (anti-dsDNA), and antibodies to saline-extracted antigens (ENA panel). Of all patients evaluated, 10 (1.3%) showed clinical signs and laboratorial evidence of infliximab-induced SLE.

© 2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introdujo

O advento da terapia biológica mudou o perfil do tratamento das doengas autoimunes. No entanto, apesar de mais de uma década de utilizagao dos agentes antifator de necrose tumoral (anti-TNF), ainda restam muitas dúvidas, e uma das mais importantes recai sobre a relagao entre a indugao de autoan-ticorpos e determinadas enfermidades como o lúpus induzi-do por drogas (LID). Neste trabalho, realizamos uma revisao sistemática sobre o papel do infliximabe como indutor de au-toanticorpos, mostrando o que já se publicou a este respeito.

Com relagao á resposta imune, após a estimulagao anti-genica, conforme o ambiente local de citocinas, os linfócitos T CD4+ name proliferam-se e diferenciam-se em diferentes subtipos efetores com características próprias (Th1, Th2, Th3, Treg, Th17), determinadas pelo perfil de citocinas produzidas e pelas propriedades funcionais. Dessa forma, as citocinas do perfil Th1 ou Th2 direcionam o desenvolvimento de sua respectiva via, inibindo a expressao do padrao oposto. Assim, uma vez polarizada a resposta imune para o padrao Th1, a via Th2 será inibida, e vice-versa.1 Como os agentes anti-TNF inibem a resposta Th1, poderia ocorrer um aumento no apare-cimento de fenómenos de autoimunidade de perfil Th2, como no lúpus eritematoso sistemico (LES). Entretanto, a ocorrencia de LES tem sido relatada de forma esporádica, apesar de a produgao de fatores antinucleares e autoanticorpos ser bem mais frequente.2-4 Cabe ressaltar a dificuldade de comprova-gao de LID por uma determinada medicagao, pois para isso os sintomas devem melhorar com a interrupgao do uso da mesma (dias a semanas após suspensao) e reaparecer ou reagravar a doenga ao reiniciá-la. No entanto, na prática clínica é difícil procedermos dessa forma. Além disso, o medicamento deve estar sendo empregado pelo menos por um mes, mas talvez esses dados nao se apliquem a agentes biológicos.5

Quando falamos em LID, devemos lembrar que os sintomas sao um pouco diferentes daqueles apresentados no LES, sendo mais comuns as artralgias, as mialgias, a febre, o malestar e as serosites, e raras as lesoes renais e alteragoes neu-rológicas. As manifestagoes cutáneas clássicas do LES como rash malar e lesoes discoides sáo incomuns no LID, sendo as lesoes inespecíficas (eritema nodoso e púrpura) mais frequentes neste caso. No entanto, no lúpus induzido pelos anti-TNF, sobretudo pelo infliximabe, podem ser observadas lesoes clássicas como o rash malar e o lúpus discoide.6 Do ponto de vista laboratorial, encontramos comumente fator antinuclear (FAN) reator, leucopenia, trombocitopenia, anemia e anticor-po anti-histona. Esse último, na realidade, é inespecífico, pois pode também ser observado no LES.7 Os achados laboratoriais

podem demorar alguns meses após a suspensao da medica-gao para desaparecer.8

Apesar de a terapia anti-TNF favorecer o aparecimento de autoanticorpos, as complicagoes autoimunes clínicas sao ex-cepcionais.9 Em relagao á produgao de autoanticorpos pelos agentes anti-TNF, alguns mecanismos sao propostos: a) como o anti-TNF reduz as proteínas de fase aguda e a fagocitose dos restos celulares apoptóticos, a persistencia dos restos nucleares seria imunogenica e levaria á indugao da síntese de au-toanticorpos;10 e b) os anti-TNF poderiam induzir a apoptose das células produtoras de TNF e inibir o clearence desses restos celulares apoptóticos que, por sua vez, seriam imunogenicos e levariam á indugao da síntese de autoanticorpos.11 Neste trabalho optamos por utilizar apenas o infliximabe, que é um agente anti-TNF quimérico, contendo, portanto, uma porgao murina imunogenica - os outros agentes biológicos dessa classe sao humanos, apresentando menor chance de induzir fenómenos de origem autoimune.

Métodos

Esta revisáo sistemática foi realizada de acordo com a dire-triz PRISMA (Preferred Reporting Itens for Systematic Reviews and Meta-Analyses).12

Bancos de dados e estratégias de pesquisa

A busca foi realizada em nove bases de dados (PubMed, ScienceDirect, Scopus, Web of Knowledge, Scirus, Cochrane, EMBASE, SciELO e LILACS), incluindo a chamada literatura cinza (Scirus). Náo foram feitas restrigóes de idiomas. Fo-ram avaliados todos os artigos encontrados até janeiro de 2012. Elaborou-se com o auxilio de uma bibliotecária com experiencia em revisóes sistemáticas a seguinte estraté-gia de pesquisa na base PubMed : #2 Search infliximab; #4 Search ("autoantibodies"[MeSH Terms]) OR "autoimmune diseases"[MeSH Terms]) OR "autoimmunity"[MeSH Ter-ms]08:21:05359160; #7 Search ("arthritis, psoriatic/drug therapy"[MeSH Terms]) OR "psoriasis/drug therapy"[MeSH Terms]) OR "spondylitis, ankylosing/drug therapy"[MeSH Terms]) OR "crohn disease/drug therapy"[MeSH Terms]) OR "proctocolitis/drug therapy"[MeSH Terms]) AND "arthritis, rheumatoid/drug therapy"[MeSH Terms]08:24:33805. Nas outras bases de dados foram utilizadas estratégias equivalentes.

O banco de dados da busca eletrönica foi criado com o auxilio do programa Webendnote. Citagóes duplicadas foram excluidas. Títulos e resumos relevantes foram selecionados por dois revisores (Vaz JLP, Pereira AC), e as divergencias fo-

ram resolvidas por um consenso ou por um terceiro revisor (Andrade CAF), quando necessário.

Criterios de selegao e extragao de dados

Foram selecionados apenas artigos referentes a ensaios clínicos e estudos de coortes com dosagem de autoanticorpos antes e depois do uso do infliximabe, sendo excluidos os relatos de caso e artigos de revisao. Foram aceitos somente estudos com duragao mínima de tres meses, tendo sido o infliximabe o pri-meiro agente biológico usado e os pacientes deveriam ser adultos maiores de 18 anos. Excluímos artigos nos quais houvesse pacientes com diagnóstico de mais de uma doenga autoimune. Dentre as doengas, selecionamos a artrite reumatoide (AR), a espondilite anquilosante (EA), a artrite psoriásica (AP), a psorí-ase, a doenga de Crohn e a retocolite ulcerativa. Essas doengas foram escolhidas porqueo infliximabe, em adultos, pode ser usado em qualquer uma dessas enfermidades.

Optamos por comparar somente a variabilidade dos auto-anticorpos (antes e após uso do infliximabe), independente-mente das titulagoes. Foram aceitos estudos com os seguintes autoanticorpos/métodos: FAN por imunofluorescencia indire-ta em células HEp-2 (independente do corte); anticardiolipina (aCL) pelo método ELISA; anti-DNA de dupla hélice ou nativo (anti-DNAn) por imunofluorescencia indireta utilizando como substrato Crithidia ¡ucilae e outros autoanticorpos [antígenos extraídos pela salina (anti-ENA total), anti-histona, anti-DNA de hélice simples (anti-DNAss), anti-Ro, anti-La, anti--Sm, antirribonucleoproteína (anti-RNP), antitopoisomerase (anti-SCL70), antimitocóndria, antitireoide, anticitoplasma dos neutrófilos (ANCA), antinucleossomo, antifilagrina, anti-microssomal fígado-rim (anti-LKM) e antiadrenal]. Foram ex-cluídos desta avaliagao os artigos que verificaram somente o fator reumatoide e o antipeptídio citrulinado cíclico (ACPA).

Resultados

Foram encontrados 998 artigos, sendo selecionados inicial-mente 79 resumos e, posteriormente, 24 artigos na íntegra.

A exclusao dos 919 resumos se deu porque, apesar de terem sido recuperados pela busca eletrônica, nao preenchiam os critério de inclusao (fig. 1). Em que pese as meticulosas buscas de referencias cruzadas nos artigos selecionados, nao foi ob-tido nenhum artigo adicional. Foram estudados 760 pacientes no total, sendo avaliados artigos dos seguintes países: Bélgica, Canadá, França, Israel, Itália e Suécia (tabela 1).

Em quase todos os estudos escolhidos nesta revisao sistemática foi avaliado o FAN (tabela 1). O total de pacientes com avaliaçao do FAN foi de 695, dos quais 199 (28,6%) apre-sentavam FAN reator antes do uso de infliximabe. Após o uso da medicaçao (em média após seis meses, pois somente um estudo teve duraçao máxima de três meses), o total de pacientes com FAN reator era de 469 (67,5%), isto é, houve uma variaçao de 38,9% de pacientes reatores antes e após o infliximabe (tabela 2).

Quanto ao anti-DNAds, dois estudos nao o avaliaram separadamente (tabela 1). Dessa forma, o total de casos avaliados foi de 669. No início, antes do infliximabe, somente oito (1,2%) pacientes eram reatores. Após o tratamento, 117 (17,5%) casos foram reatores, com uma variaçao de 16,2% (tabela 2).

Quanto ao anti-DNAss, apenas dois estudos pesquisaram este anticorpo. Vermeire et al.,26 encontraram o anti-DNAss em cerca de 14% (17 em um total de 125) dos doentes após uso do infliximabe por 12 meses. Comby et al.16 mostraram que após seis meses de uso de infliximabe houve um aumento de 12% no número de pacientes com altos títulos de anti-DNAss.

Os estudos que avaliaram o anti-ENA total (tabela 1) nao apresentaram nenhum caso antes ou após o tratamento (tabela 2). Nos quatro estudos (tabela 1) que analisaram os anti-ENA separadamente, encontraram o total de 208 casos, tendo o anti-Ro variado de quatro (1,9%) para cinco (2,4%) casos, antes e após o infliximabe, respectivamente. Quanto ao anti-RNP havia somente um (0,6%) caso antes do infliximabe e 12 (7,3%) casos após a medicaçao, variando em 6,7% (n = 165). Antes da medicaçao havia dois (1,2%) casos com anti-La reator, e após a medicaçao esse número aumentou somente para três casos (1,8%), variando em 0,6% (n = 165). Apenas um (0,7%) caso era reator contra o anti-Sm (n = 139), permanecendo assim após o tratamento.

Figura 1 - Fluxograma do processo de seleçâo dos estudos.

Tabela 1 - Dados epidemiológicos e das doenqas e autoanticorpos dos estudos avaliados

Autor/ ano País N M/H Idade média (anos) Doengas Tempo de doenga (anos) Duragao do estudo (meses) Autoanticorpos

Allanore13 Franga 59 54/05 54 (41-68) AR 14 (05-23) 7,5 FAN, anti-DNAds, anti-histona,

2004 anti-ENA total

Bobbio- Itália 30 24/06 57 (48-66) AR 9(1-17) 18 FAN, anti-DNAds, aCL

Palavicini14

Caramaschi15 Itália 43 37/06 52 (40-64) AR 14 (5-23) 12 FAN, anti-DNAds, ANCA,

2006 antimitocondria, antitireoide, anti-Ro

Comby16 2006 Franga 58 44/14 54 (42-66) AR 13 (04-22) 3 FAN, anti-DNAds, anti-DNAss

DeRycke17 Bélgica AR 62 38/24 54 (32-76) AR, EA — AR 7,5 FAN, anti-DNAds, anti-histona,

2003 EA 35 12/23 47 (29-66) EA 8,5 antinucleossomo, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La

Elkayam18 Israel 26 17/09 51 (27-71) AR — 3 FAN, anti-DNAds aCL, ANCA, anti-

2005 RNP, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-SCL70, antiperoxidase, anti-histona, anti-ENA total

Erikson19 2005 Suécia 53 43/10 55 (26-79) AR 14 (2-37) 7,5 (3,5-13,5) FAN, anti-DNAds aCL, anti-ENA total, antinucleossomo, antimitocondria, antimúsculo liso, anti-histona, antiproteinase 3, antimieloperoxidase

Ferraro-Peyret20 Franga AR 24 16/08 56 (26-77) AR, EA 12 (3-32) 17 18 FAN, anti-DNAds aCL, anti-

2004 EA 15 04/11 41 (26-57) (6-30) B2GPI, ANCA, anti-LKM, antimitocondria, antimúsculo liso, antiperoxidase, antitireoglobulina, antiadrenal

Hoxha21 2006 Itália AR 30 AR 24/06 AR 52 (39-65) AR, EA AR 12 (05-18) AR 29-53 FAN, anti-DNAds anti-ENA total

EA 30 EA 05/25 EA 35 (23-47) EA 10 (02-18) EA 06-26

Jondosttir22 Suécia 65 — — AR — 12 aCL

Louis23 2003 Canadá 42 05/37 53 (40-66) AR, EA, AP — 6 FAN,anti-DNAds, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-RNP

Nancey24 2005 Franga 35 24/11 36 (19-71) Doenga de Crohn 10 (03-24) 12 FAN, anti-DNAds aCL, anti-B2GPI, anti-mitocondria, anti-musculo liso, anti-filagrina, anti-LKM, anti-tireoide

Sellam25 2005 Franga 28 18/10 42 (28-56) EA 10 (5-15) 8 FAN, anti-DNAds, anti-histona, anti-ENA total

Vermeire26 Bélgica 125 82/43 34 (28-43) Doenga de — 12 FAN, anti-DNAds, anti-DNAss, anti-

2003 Crohn histona, anti-ENA total

Total 760

AR, artrite reumatoide; EA, espondilite anquilosante; AP, artrite psoriásica; FAN, fator antinuclear; anti-DNAds, anti-DNA nativo ou dupla hélice;

anti-DNAss, anti-DNA hélice simples; aCL, anticardiolipina; ANCA, anticorpos contra citoplasma de neutrofilos; anti-ß2GP1, anticorpo anti-ß

2 glicoproteína ; 1; anti-ENA, antígenos extraíveis pela salina; anti-SCL70, antitopoisomerase; anti-RNP, antirribonucleoproteína; anti-LKM,

antimicrossomal fígado-rim.

Tabela 2 - Variagäo dos autoanticorpos antes e após o uso de infliximabe

Autoanticorpo n Antes do tratamento Após o tratamento Variagao (%)

FAN 695 199 (28,6%) 469 (67,5%) 38,9

Anti-DNAds 669 8 (1,2%) 117 (17,5%) 16,3

Anti-ENA total 351 0 0 0

aCL 222 21 (9,5%) 49 (22%) 12,5

Anti-ß2GP1 74 0 6 (8,1%) 8,1

Anti-histona 388 48 (12%) 116 (30%) 18

Antinucleossomo 147 9 (6,1%) 22 (15%) 8,9

M ANCA 108 0 7 (6,5%) 6,5

FAN, fator antinuclear; anti-DNAds, anti-DNA nativo ou dupla hélice; anti-ENA, antígenos extraíveis pela salina; aCL, anticardiolipina; anti-g2GP1, anticorpo anti-g 2 glicoproteína 1; ANCA, anticorpos contra citoplasma de neutrófilos.

Seis estudos (tabela 1) avaliaram o aCL em um total de 222 pacientes. Antes do tratamento, 21 (9,5%) casos eram reatores, porém ao final do tratamento 49 (22%) dos casos reagiram, tendo uma variaçao de 12,5% (tabela 2). Nao houve nenhum caso de anti-02GP1 antes do uso do infliximabe (n = 74, em dois estudos), mas após o uso da medicaçao a variaçao foi de 6,5% (sete casos) (tabela 2).

Quanto ao anti-histona, foi avaliado por seis estudos (tabela 1), num total de 388 casos. Antes do biológico, 48 (12%) casos eram reatores, mas após a medicaçao 116 (30%) casos foram re-atores, numa variaçao de 18% (tabela 2). No estudo de Vermeire et al.,26 nenhum paciente apresentava o anticorpo anti-histona antes. Após o uso de infliximabe por 24 meses, 1,6% dos casos (dois em um total de 125) aumentaram seus títulos e desenvol-veram lúpus induzido pelo infliximabe (LII) (além da presença do anticorpo anti-histona, também houve elevaçao dos títulos do FAN e do anti-DNAds). Em 2004, Alanore et al.13 avaliaram separadamente os isotipos IgM e IgG, mostrando que, após o uso da medicaçao, o isotipo IgM aumentou significativamente após 6 semanas, mas sem significado clínico.

O anticorpo antinucleossomo foi avaliado por dois estudos (tabela 1), com um total de 147 casos, nos quais 9 (6,1%) eram reatores antes da medicaçao e 22 (26%) foram reatores após o uso do infliximabe (tabela 2), mas sem significado clínico.

O anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) foi avaliado em tres estudos (n = 108) (tabela 1). Antes do inflixima-be, nao houve casos de ANCA reator, tendo uma variaçao de 6,5% (sete casos) após o biológico (tabela 2). Em nenhum caso houve correlaçao com vasculite. Eriksson et al. 19 avaliaram separadamente o anti-proteinase 3 e o antimieloperoxidase, mas nao houve reatividade em nenhum caso antes ou após o uso do infliximabe.

Quatro estudos avaliaram ainda outros autoanticorpos, a saber: antimitocóndria, antimúsculo liso, antifilagrina, anti--LKM, antiperoxidade tireoidiana, antitireoglobulina e antia-drenal. Em nenhum dos estudos houve variagao significativa desses anticorpos.

Dos 760 casos avaliados em todos os estudos, somente houve relato de 10 (1,3%) pacientes com provável LII (tabela 3).

Discussao

Esta revisao sistemática mostra informagoes sobre a indu-gao de autoanticorpos e lúpus eritematoso pelo infliximabe. A maior dificuldade encontrada em correlacionar os autoan-ticorpos é a falta de uma padronizagao, uma vez que cada estudo usou métodos diferentes. Quando o método usado era o mesmo, os kits dos autoanticorpos ou o corte do FAN eram diferentes, impedindo uma comparagao fidedigna.

Em nossa busca, incluímos somente estudos de fase IV, de 2003 a 2006 (estudos de anos anteriores foram excluídos por nao preencherem os parámetros usados nesta revisáo sistemática) (fig. 1). Viana et al.,27 em 2010, realizaram um estudo em pacientes com artrite psoriásica mostrando que a terapia anti-TNF induziu alteragoes no FAN em 1/3 dos doentes (n = 23), e a maioria dos autoanticorpos avaliados (anti-DNAn, an-ti-Ro, anti-La, aCL, anti-histona e fator reumatoide) nao reagiu após a terapia biológica. O estudo foi muito bem-conduzido, mas nao pudemos incluí-lo nesta revisao pois os biológicos foram avaliados em conjunto (infliximabe, adalimumabe e etanercepte), nao sendo relatados os resultados somente dos pacientes que usaram infliximabe (fig. 1), apesar de serem a maioria (19 dos 23 pacientes). O estudo mais recente visto

Tabela 3 - Dados dos pacientes com lúpus induzido pelo infliximabe

Estudo Tempo após infliximabe Clínica Autoanticorpos Evolugao

Bobbio-Palavicinni14 Comby16 Elkayam18 30 semanas 18 meses 3 infusôes 5 infusôes Artrite moderada e rash malar Pleuropericardite Artralgia migratória, astenia Mialgia, artralgia, febre > 38 °C, rash nas pernas e nos bragos Febre, mialgia, poliartralgia Anti-DNAds Anti-DNAds FAN > 1:1280; anti-DNAds IgG FAN, anti-histona FAN, anti-histona Resolugao algumas semanas após retirada Duragao dos sintomas por um mes após a suspensao do infliximabe, controle após corticoide; manteve FAN alto persistentemente Resolugao com retirada do infliximabe e prednisona Suspensao do infliximabe e corticoide por uma semana

Eriksson19 Mialgia, artrite Anti-histona, anti-DNAds IgG, consumo de complemento C3 e C4, leucopenia Melhora após poucas semanas da suspensao do infliximabe, sem uso de prednisona

Eriksson19 Nancey24 Vermeire26 54 semanas 3 infusôes 1infusao 1infusao Rash malar, leucopenia, artralgia e vasculite das extremidades distais dos membros superiores Rash malar, poliartralgia Poliartralgia, mialgia e rash malar Artralgia e rash malar Anti-DNAds, antinucleossoma FAN e anti-DNAds FAN, anti-DNAds e anti-histona FAN 1:640 Recuperagao espontánea após algumas semanas sem infliximabe ou corticoide Sintomas desapareceram com a retirada do infliximabe; após um ano FAN ainda reator, mas com títulos mais baixos

FAN, fator antinuclear; anti-DNAds, anti-DNA nativo ou dupla hélice.

em nossa busca foi o de Hoffmann et al.,28 de 2011, a respeito do uso de infliximabe em psoríase. No entanto, ele também nao pode ser incluído nesta revisao, pois alguns doentes já haviam utilizado outros medicamentos biológicos antes do infliximabe (fig. 1), mas nao foram separados do grupo total, assim nao pudemos usar os dados em nossos cálculos.

A fim de calcularmos o percentual de autoanticorpos encontrados, para os estudos que dosaram diversas vezes os anticorpos ao longo de cada visita, utilizamos, por exemplo, como resultado final o período no qual os anticorpos foram mais reatores, ou entao, no caso de perda de pacientes, utilizamos o período em que havia mais pacientes.

Escolhemos estudos de ao menos trés meses de duraçao, pois há relatos de este ser o tempo mínimo para a induçao de autoanticorpos pelo infliximabe.1822 No entanto, Nancey et al.24 mostraram que já houve induçao persistente de FAN e anti-DNAds mesmo após a segunda infusao do medicamento.

Nesta revisao sistemática verificamos que os autoanticor-pos mais comumente avaliados nos estudos foram o FAN, o anti-DNAds, o anti-ENA total e o anti-histona. Na realidade, vá-rios estudos preferiram avaliar o anti-ENA total e, caso fosse re-ator em algum doente, os autoanticorpos seriam avaliados separadamente. Porém, como observamos em nosso estudo que nenhum paciente reagiu com o anti-ENA (n = 351) (tabela 2), o número de pacientes que dosaram esses autoanticorpos ex-traíveis pela salina foi menor do que os outros autoanticorpos.

O autoanticorpo relacionado com a síndrome do anticorpo antifosfolipideo (aCL) foi descrito em 222 pacientes, mas nao houve significado clínico (nenhum doente apresentou episó-dio trombótico). Nao houve nenhum caso de anti-ß2GP1 antes do uso do infliximabe (n = 74, em dois estudos), mas após o uso da medicaçao a variaçao foi de 6,5% (sete casos) (tabela 2), também sem eventos trombóticos. No estudo de Bobbio--Palaviccini et al.,29 foi demonstrado um aumento significativo do anti-ß2GP1 após o uso do infliximabe por 1-2 anos, o que nao aconteceu com os outros agentes anti-TNF testados (etanercepte e adalimumabe). No entanto, também nao houve relaçao com manifestaçoes clínicas.

Quanto ao desenvolvimento de doenças autoimunes, mes-mo para os estudos que tiveram aumento significativo de FAN e outros autoanticorpos comparando-se antes e após o infli-ximabe, nao houve induçao de nenhuma enfermidade, ex-ceto aqueles 10 casos de LII. Nesses pacientes, os anticorpos mais comumente encontrados foram o FAN, o anti-DNAds e o anti-histona, conforme tem sido demonstrado pelos diversos relatos da literatura.30-32 Os achados clínicos mais comuns fo-ram artralgia e mialgia, de acordo com vários relatos de caso desse tema. Somente um doente apresentou serosite.

Nao houve relaçao da induçao de autoanticorpos com a doença de base, pois nesta revisao os estudos avaliaram pacientes com diversas doenças autoimunes e inflamatórias (AR, EA, AP, Chron), gerando vários autoanticorpos, indepen-dente da doença em questao. Porém, o nao desenvolvimento de outras doenças sugere que se trata somente de um epife-nômeno e, na maioria das vezes, esses autoanticorpos nao de-vem ser patogénicos. Talvez se usássemos metodologias que avaliam anticorpos mais patogénicos, como o caso do uso de aparelhos multiplex, o resultado poderia ser bem diferente. Isto é, acreditamos que somente encontraríamos autoanticor-pos em poucos casos.

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