Scholarly article on topic 'Radioterapia nos tumores da hipófise – atualizações e controvérsias'

Radioterapia nos tumores da hipófise – atualizações e controvérsias Academic research paper on "Health sciences"

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Keywords
{Radioterapia / Radiocirurgia / "Adenoma da hipófise" / Acromegalia / "Doença de Cushing" / Prolactinoma / "Tumor da hipófise clinicamente não funcionante" / Tirotrofinoma / Radiotherapy / Radiosurgery / "Pituitary adenoma" / Acromegaly / "Cushing's disease" / Prolactinoma / "Non-functioning pituitary adenoma" / Thyrotropinoma}

Abstract of research paper on Health sciences, author of scientific article — Carolina Moreno, Isabel Paiva, Leonor Gomes, Luísa Ruas, Manuela Carvalheiro

Resumo Introdução A radioterapia é uma alternativa terapêutica eficaz no tratamento de tumores da hipófise recorrentes ou recidivantes, conciliando o controlo de volume tumoral com a diminuição ou normalização da hipersecreção hormonal nos tumores clinicamente funcionantes. Os riscos de efeitos secundários a longo prazo, de entre os quais o mais frequente é a insuficiência hipotálamo-hipofisária, têm colocado esta modalidade terapêutica como opção de última linha. Objetivos Descrever a eficácia, segurança e o papel da radioterapia externa convencional bem como da radiocirurgia no tratamento dos tumores da hipófise. Material e métodos Pesquisa de artigos originais ou de revisão publicados até janeiro de 2012, utilizando como termos de pesquisa: «pituitary radiotherapy», «radiotherapy for pituitary adenomas», «stereotactic radiotherapy», «pituitary radiosurgery», «radiation therapy», «radiotherapy for Cushing's disease», «radiotherapy for acromegaly», «radiotherapy for non-functioning pituitary adenomas», «radiotherapy for prolactin-secreting pituitary tumors». Conclusões O papel da radioterapia é ainda complementar à ressecção cirúrgica, embora possa ser o tratamento primário em casos selecionados. As novas técnicas de radioterapia apresentam resultados prometedores tanto na redução da morbilidade como no tempo de latência da resposta hormonal. No entanto, mais estudos de longo prazo serão necessários para confirmar a sua eficácia e segurança. Abstract Introduction Radiotherapy is an effective treatment for residual or recurrent pituitary tumors with tumor volume control and decrease or normalization of excess hormone secretion in the clinically functioning adenomas. The risks of long-term toxicity, being the hypopituitarism the most frequent, make radiation therapy a rarely used second-line treatment. Objectives To describe efficacy, safety and role of conventional external beam radiotherapy, as well as radiosurgery in the treatment of pituitary tumors. Material and Methods Search of original or review papers published until January 2012 with the following keywords “pituitary radiotherapy”, “radiotherapy for pituitary adenomas”, “stereotactic radiotherapy”, “pituitary radiosurgery”, “radiation therapy”, “radiotherapy for Cushing's Disease”, “radiotherapy for acromegaly”, “radiotherapy for non-functioning pituitary adenomas”, “radiotherapy for prolactin-secreting pituitary tumors”. Conclusions Radiotherapy still has a complementary role to surgical resection, although it could be appropriate as a first-line treatment in selected cases. The new modalities of radiation treatment show promising results in the reduction of toxicity as well as in the latency of hormonal response; however more studies are necessary to prove long-term efficacy and safety.

Academic research paper on topic "Radioterapia nos tumores da hipófise – atualizações e controvérsias"

Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

www.elsevier.pt/rpedm

Revisao

Radioterapia nos tumores da hipófise - atualizagoes e controvérsias

Carolina Moreno3 *, Isabel Paivab, Leonor Gomesc, Luísa Ruasb e Manuela Carvalheirod

CrossMark

a Interna do Internato Complementar de Endocrinologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E., Coimbra, Portugal

b Assistente Hospitalar Graduada do Servico de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E., Coimbra, Portugal c Assistente Hospitalar Graduada do Servico de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E. e Professora Auxiliar Convidada da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

d Diretora do Servico de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E. e Professora Auxiliar da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

INFORMADO SOBRE O ARTIGO

Historial do artigo: Recebido a 30 de agosto de 2012 Aceite a 23 de setembro de 2013 On-line a 1 de novembro de 2013

Palavras-chave:

Radioterapia

Radiocirurgia

Adenoma da hipófise

Acromegalia

Doenca de Cushing

Prolactinoma

Tumor da hipófise clinicamente nao

funcionante

Tirotrofinoma

RESUMO

Keywords:

Radiotherapy

Radiosurgery

Pituitary adenoma

Acromegaly

Cushing's disease

Prolactinoma

Non-functioning pituitary adenoma Thyrotropinoma

Introduc&o: A radioterapia é uma alternativa terapéutica eficaz no tratamento de tumores da hipófise recorrentes ou recidivantes, concillando o controlo de volume tumoral com a diminuif ao ou normalizacao da hipersecrecao hormonal nos tumores clinicamente funcionantes. Os riscos de efeitos secundários a longo prazo, de entre os quais o mais frequente é a insuficiéncia hipotálamo-hipofisária, tém colocado esta modalidade terapéutica como opcao de última linha.

Objetivos: Descrever a eficácia, segurancia e o papel da radioterapia externa convencional bem como da radiocirurgia no tratamento dos tumores da hipófise.

Material e métodos: Pesquisa de artigos originais ou de revisao publicados até janeiro de 2012, utilizando como termos de pesquisa: «pituitary radiotherapy», «radiotherapy for pituitary adenomas», «stereotactic radiotherapy», «pituitary radiosurgery», «radiation therapy», «radiotherapy for Cushing's disease», «radiotherapy for acromegaly», «radiotherapy for non-functioning pituitary adenomas», «radiotherapy for prolactin-secreting pituitary tumors».

Conclusoes: O papel da radioterapia é ainda complementar a resseccao cirúrgica, embora possa ser o tratamento primário em casos selecionados. As novas técnicas de radioterapia apresentam resultados prometedores tanto na reducao da morbilidade como no tempo de laténcia da resposta hormonal. No entanto, mais estudos de longo prazo serao necessários para confirmar a sua eficácia e seguranca.

© 2012 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier

España, S.L. Todos os direitos reservados.

Radiotherapy in pituitary tumours - updates and controversies

ABSTRACT

Introduction: Radiotherapy is an effective treatment for residual or recurrent pituitary tumors with tumor volume control and decrease or normalization of excess hormone secretion in the clinically functioning adenomas. The risks of long-term toxicity, being the hypopituitarism the most frequent, make radiation therapy a rarely used second-line treatment.

Objectives: To describe efficacy, safety and role of conventional external beam radiotherapy, as well as radiosurgery in the treatment of pituitary tumors.

Material and Methods: Search of original or review papers published until January 2012 with the following keywords

"pituitary radiotherapy", "radiotherapy for pituitary adenomas", "stereotactic radiotherapy", "pituitary radiosurgery", "radiation therapy", "radiotherapy for Cushing's Disease", "radiotherapy for acromegaly", "radiotherapy for non-functioning pituitary adenomas", "radiotherapy for prolactin-secreting pituitary tumors".

* Autor para correspondencia. Correio eletrónico: carolinamoreno@sapo.pt (C. Moreno).

1646-3439/$ - see front matter © 2012 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2013.09.002

Conclusions: Radiotherapy still has a complementary role to surgical resection, although it could be appropriate as a first-line treatment in selected cases. The new modalities of radiation treatment show promising results in the reduction of toxicity as well as in the latency of hormonal response; however more studies are necessary to prove long-term efficacy and safety.

© 2012 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier España,

S.L. All rights reserved.

Introducao

As modalidades de tratamento dos tumores da hipófise incluem ressefao cirúrgica, terapéutica médica e radioterapia, sendo o seguimento e observacao determinantes para avaliar os resultados. Até a data, a radioterapia tem sido considerada um tratamento adjuvante, de última linha, para tumores da hipófise irressecá-veis, recidivantes ou persistentemente secretores. No entanto, o hipopituitarismo, a lesao óptica, a vasculopatia, a necrose do lobo temporal, o défice neurocognitivo e os tumores cerebrais secundá-rios a radiacao sao complicacoes de frequéncia considerável e que limitam a sua utilizacao de forma mais abrangente1. O desenvol-vimento de novas técnicas de elevada precisao, preservando mais tecido saudável adjacente ao tumor, pode aumentar a sua eficácia e reduzir os efeitos nocivos. Desta forma tem-se questionado o papel das novas técnicas de radioterapia no tratamento dos tumores da hipófise e no controlo dos efeitos secundários a longo prazo.

Principios gerais da radioterapia

A radiacao ionizante produz os seus efeitos biológicos através de lesao no ADN e interferéncia na capacidade de reproducao celular. A maioria das células nao manifesta evidéncia de dano até ocor-rer mitose. Por este motivo, os tumores nao evidenciam reducao imediata do seu volume, principalmente os de baixo grau e lenta proliferacao como sao os tumores hipofisários. As células normais dos tecidos adjacentes ao tumor tém uma maior capacidade de reparacao do ADN; assim, quando sujeitas a pequenas doses suble-tais de radiacao, conseguem recuperar pois o seu dano cumulativo é inferior ao das células tumorais. A energia da radiacao determina a profundidade da penetracao tecidual, bem como a natureza da interacao atómica2.

Radioterapia externa convencional

A radioterapia clássica utiliza um feixe de fotoes gerados através de um acelerador linear. Na prática, após a imobilizacao do doente para aquisicao de imagem 3D (com ressonancia magnética para localizacao espacial e tomografia computorizada para definicao das características de absorcao da radiacao do tumor), sao utilizados 3 campos de radiacao: um anterior oblíquo, dirigido a hipófise através da regiao frontal e 2 laterais que atravessam as regioes temporais. Uma margem de 7-10 mm para além da extensao do tumor é incluida no alvo a irradiar devido ao erro de recolocacao do doente1. O objetivo é atingir uma dose homogénea de radiacao dentro do perímetro-alvo definido para a lesao e, simultaneamente, a menor dose possível nos tecidos adjacentes3. A dose máxima administrada para tumores hipofisários (habitualmente nos somatotrofinomas) é de 45-50 Gy, com fracoes diárias de 1,8 a 2Gy, levando a uma reducao muito lenta da hipersecrecao hormonal. Associadamente, o campo de irradiacao envolve todo o eixo hipotálamo-hipofisário e estruturas adjacentes, pelo que a incidéncia de hipopituitarismo, complicacoes visuais, vasculopatia e necrose do lobo temporal nao é negligenciável2.

As complicacoes inerentes a radioterapia fracionada convencional estimularam o desenvolvimento de métodos alternativos para a irradiacao de tumores hipofisários. Na radioterapia conformacional

a radiacao é formatada por um colimador multifolhas para adaptacao do feixe a forma do tumor, preservando estruturas críticas adjacentes. Na radioterapia de intensidade modelada o colimador intensifica a dose de radiacao nas estruturas-alvo1.

Radioterapia estereotáxica fracionada

Através do aperfeicoamento da técnica de radioterapia confor-macional nasceu a radioterapia estereotáxica fracionada, em que um pequeno número de doses de radiacao é aplicado a um determinado alvo muito bem definido. A dose terapéutica máxima é limitada a área onde os múltiplos feixes nao paralelos convergem, o restante tecido normal recebe doses de radiacao muito inferiores4.

Radiocirurgia

Em 1951, o conceito de radiocirurgia foi desenvolvido por Lars Lecksell como a destruicao nao invasiva de um alvo intracrani-ano através de uma única administracao de radiacao ionizante. Em 1968, Lecksell tratou o primeiro doente com adenoma hipofisário com um aparelho Gamma Knife.

Atualmente existem 2 modalidades de radiocirurgia disponí-veis:

- Radiacao fotónica (raios-7 e raios-X): os fotoes penetram no tecido e a deposicao de energia decresce exponencialmente com a profundidade da penetracao da radiacao. É administrada com as técnicas GammaKnife, Linear Particle ACelerator (LÍNAC) e CyberKnife5.

- Radiacao com partículas pesadas: o feixe de protoes é acelerado num campo magnético até atingir rapidamente uma energia máxima (Bragg peak). É administrada com a técnica STereotactic Alignmentfor Radiosurgery (STAR)6.

A radiocirurgia Gamma Knife utiliza radiacao 7 por cobalto-60 emitida por mais de 200 fontes. Os vários eixos convergem num ponto designado por isocentro. O número de isocentros pode variar na dependéncia do tamanho, formato (tumores nao esféricos) e número de lesoes. A radiacao é administrada em uma única ses-sao de modo preciso, como se tratasse de um bisturi. A curva de isodose delimita o volume tumoral (regiao hipointensa no estudo imagiológico da hipófise), em detrimento das estruturas adjacentes (quiasma e nervo óptico). A fixacao com moldura craniana permite que todo o volume-alvo seja englobado pela isodose prescrita enquanto as estruturas críticas sao poupadas. As vias ópticas nao devem receber uma dose superior a 8Gy para que o risco de neuropatia seja mínimo. Dependendo da dose marginal, a distancia de 1-5 mm entre o tumor e o quiasma óptico pode ser suficiente para realizar radiocirurgia de forma segura5,6.

No LÍNAC múltiplos arcos de radiacao fotónica sao gerados pela aceleracao de eletroes e o cruzamento desses feixes é localizado no isocentro. Comparativamente com Gamma Knife, submete maiores porcoes de tecido cerebral a radiacao, mas de menor dose7.

A irradiacao por partículas pesadas (STAR) utiliza feixes de pro-toes (2-6) modelados por colimadores que sao ajustados ao volume 3-D da lesao. Devido ao Bragg-peak, as partículas perdem pouca energia durante a penetracao dos tecidos que precedem o alvo e

libertam-na totalmente no espaco final da sua trajetória, poupando as estruturas para além da lesao. O aparelho necessário a este pro-cedimento está disponível num pequeno número de centros e é reservado a lesoes com menos de 10 cm3, de contornos irregulares, com elevada proximidade a estruturas anatómicas críticas ou lesoes previamente irradiadas6.

Como selecionar a melhor técnica?

A técnica de radioterapia mais apropriada depende de vários fatores: forma, tamanho e localizacao da lesao, necessidade de rapidez de eficácia e tempo disponível para irradiacao.

A radioterapia estereotáxica fracionada é realizada em 2530 sessoes para um plano terapéutico típico de irradiacao de tumor hipofisário. Além dos inconvenientes inerentes as várias deslocacoes, na repetida recolocacao do doente perde-se precisao na definicao do alvo a irradiar. No entanto, será a técnica indicada para adenomas com extensao supra-selar próximos do quiasma ótico ou de outras estruturas críticas. Como a dose por fracao é cerca de 2Gy, o risco de lesao nervosa rádica é mínimo (< 1%), pelo que está indicada em tumores volumosos (>3,5 cm3) ou localizados a menos de 5 mm do quiasma óptico8.

A radiocirurgia é muito conveniente para o doente, que completa o seu tratamento em apenas uma sessao. No entanto, a eficácia da terapéutica relaciona-se diretamente com a dose mínima efetiva na margem do tumor, pelo que a precisao na definicao do volume tumoral é crítica e requer sofisticadas técnicas de radiologia 3D. A toxicidade da fracao única de radiacao é muito superior, por isso é necessário garantir uma distancia mínima de seguranca entre o limite tumoral e estruturas críticas adjacentes. Habitualmente o tempo de laténcia para normalizacao dos doseamentos hormonais, no caso de tumores da hipófise funcionantes, é inferior a radioterapia estereotáxica fracionada e geralmente ocorre em 2 anos4, alguns autores nao encontraram evidéncia clara da superioridade da radiocirurgia em relacao a radioterapia estereotáxica na reducao da hipersecrecao hormonal9. Alguns trabalhos nao demonstraram relacao da taxa de normalizacao hormonal nem com a dose administrada nem com o volume de tratamento10, outros relataram uma correlacao entre a normalizacao hormonal e a isodose de tratamento, a dose máxima e a dose marginal11. A diminuicao de volume tumoral é semelhante em ambas as modalidades.

Evidencia clínica

A eficácia da radioterapia deverá ser avaliada nos seguintes termos: sobrevivéncia, sobrevivéncia com tumor controlado e qua-lidade de vida. Em doentes com adenomas secretores há também que considerar a normalizacao da secrecao hormonal e as comor-bilidades associadas a hipersecrecao hormonal em questao1.

É possível encontrar na literatura médica inúmeras séries de vários centros que utilizam a radioterapia como opcao terapéutica para os tumores da hipófise. No entanto, fruto da multidisciplina-riedade exigida no seguimento desta patologia, os resultados nem sempre sao claros pois a eficácia do tratamento é interpretada de forma diferente segundo a perspetiva de radioterapeutas, de neu-rocirurgioes e de endocrinologistas. No que concerne ao controlo hormonal há ainda outra limitacao relacionada com os critérios de remissao para síndromas de hipersecrecao hormonal, que se vao modificando ao longo dos anos. Desta forma os resultados publicados podem ser de interpretacao difícil e a comparacao entre estudos exige muito rigor.

Acromegalia

A primeira linha na terapéutica da acromegalia é a cirurgia, de acordo com as diversas orientacoes clínicas, nomeadamente com a mais recente da Associacao de Endocrinologistas Clínicos

Americanos (AACE), de 2011. No entanto, a taxa de remissao pode variar entre 50-90% dependendo do tamanho, localizacao do tumor, invasao de estruturas adjacentes e experiencia do neurocirurgiao. Nos casos de ressecao cirúrgica incompleta há a considerar ainda a terapéutica médica com análogos da somatostatina ou antagonistas do recetor da somatotrofina. É um tratamento dispendioso necessário durante toda a vida e estima-se que 30% dos doentes sao parcialmente ou totalmente resistentes a estes fármacos. Em última linha surge a radioterapia12,13.

As séries publicadas entre 1980-1995 definiam como critério de doenca controlada uma ST (somatotrofina) em colheita aleatoria inferior a 5-10ng/mL; desde 1997 a maioria dos estudos passaram a considerar o valor de ST inferior a 2ng/mL. Também podem ser utilizadas: 1GF1 dentro do intervalo da normalidade e valor de ST após prova de sobrecarga oral à glicose inferior a 1 ng/mL (presentemente discute-se a reducao deste valor nadir para 0,4 ng/mL)12.

É ainda controverso o potencial efeito radioprotetor dos análogos da somatostatina. Assim, alguns autores sugerem a suspensao da terapéutica médica 1-3 meses antes da radiocirurgia, com a justificacao de esta ser mais eficaz em células hipermetabólicas que já nao estao sob o efeito antiproliferativo dos análogos da somas-tostatina. Atualmente considera-se como o principal fator preditivo de remissao os níveis de ST e 1GF-1 antes da radiocirurgia13,14.

As séries publicadas entre 1980-1995 definiam como critério de doenca controlada uma ST (somatotrofina) em colheita aleatoria inferior a 5-10 ng/mL; desde 1997 a maioria dos estudos passaram a considerar o valor de ST inferior a 2 ng/mL. Também podem ser utilizadas: 1GF1 dentro do intervalo da normalidade e valor de ST após prova de sobrecarga oral à glicose inferior a 1 ng/mL (presentemente discute-se a reducao deste valor nadir para 0,4 ng/mL)12.

É ainda controverso o potencial efeito radioprotetor dos análogos da somatostatina. Assim, alguns autores sugerem a suspensao da terapéutica médica 1-3 meses antes da radiocirurgia, com a justificacao de esta ser mais eficaz em células hipermetabólicas que já nao estao sob o efeito antiproliferativo dos análogos da somas-tostatina. Atualmente considera-se como o principal fator preditivo de remissao os níveis de ST e 1GF-1 antes da radiocirurgia13,14.

Radioterapia convencional na acromegalia

A radioterapia é administrada habitualmente com doses fracio-nadas de 1,8-2 Gy 4 a 5 vezes por semana perfazendo um total de 45-50 Gy. Estima-se que o risco de efeitos secundários será proporcional à dose máxima e também à dose fracionada diária1,13.

Relativamente ao controlo hormonal, a maioria dos autores apresenta taxas de remissao entre 50-60% aos 10 anos quando sao utilizados critérios mais estritos. Nos primeiros 2 anos após radioterapia há uma reducao dos valores de ST para 50-70% do seu valor inicial, seguindo-se um decréscimo mais lento ao longo de 10-20 anos15,16. A reducao da 1GF-1 mostrou-se mais lenta, com uma normalizacao em 60% dos doentes ao fim de 5-10 anos13.

Observa-se uma diminuicao de volume tumoral em mais de 50% dos casos, sendo tanto maior quanto maior o tempo de seguimento do doente. Na maior série publicada até à data, a sobrevivéncia livre de tumor é de 53% aos 10 anos17.

A radioterapia convencional é uma alternativa válida sempre que os tumores invadam estruturas adjacentes (seio cavernoso e lobo temporal) em doentes nao curados pela cirurgia, nos parcialmente ou totalmente resistentes aos análogos da somatostatina (cerca de 30% dos doentes) ou eventualmente como primeira linha se houver uma contraindicacao à cirurgia13,14.

Radiocirurgia na acromegalia

Presentemente há apenas 5 estudos baseados nos mais recentes critérios de remissao, que reportam taxas entre 17-50% aos 24 e

60 meses, respetivamente. No entanto, o período de seguimento destes doentes é ainda escasso para que se possam estabelecer comparares com a radioterapia convencional18-22.

A eficácia no controlo de volume tumoral é excelente; numa recente meta-análise envolvendo 463 doentes reportam-se taxas de reducao tumoral de 86 e 100% aos 3 e 5 anos, respetivamente9.

Assim, a radiocirurgia apresenta-se como uma hipótese de tratamento adjuvante se houver um resíduo tumoral secretor de pequeno volume e necessidade de rápido controlo hormonal ou como primeira linha em casos particulares de doentes com contraindicacao a cirurgia com tumores pequenos e bem delimitados13,23.

Doenca de Cushing

Os critérios de remissao maioritariamente utilizados na avaliacao da eficácia da radioterapia sao: cortisol livre urinário das 24 horas normal e supressao do cortisol sérico matinal (< 1,8 |ig/dL) após prova de frenacao noturna (1 mg de dexametasona em toma única as 23 h). Os critérios de cura/remissao a longo prazo sugeridos na conferencia de consenso para o tratamento da doenca de Cushing (sinais clínicos de insuficiencia adrenocortical, cortisol sérico matinal inferior a 2 | g/dL e cortisol livre urinário das 24 horas inferior a 20 |g/24h) sao raramente aplicáveis na avaliacao da eficácia de radioterapia, dado o caráter agressivo e recidivante dos corticotro-finomas que necessitam desta modalidade terapeutica24.

Radioterapia convencional na doenca de Cushing

Esta modalidade de tratamento tem sido progressivamente abandonada em favor da radiocirurgia pois, ao contrário dos doentes com acromegalia, o diagnóstico é feito mais precocemente e, em média, o volume tumoral é inferior ao dos somatotrofinomas. Por esta razao, a maioria dos estudos sobre radioterapia convencional sao antigos.Uma meta-análise de 7 estudos envolvendo 171 doentes reporta remissao do hipercortisolismo entre 46-100% aos 94,8 e 82,8 meses, respetivamente, com uma média de normalizacao hormonal de 68%. A taxa de diminuicao de volume tumoral varia entre 93-100% aos 108 e 114 meses, respetivamente25.

Radiocirurgia na doenca de Cushing

Numa meta-análise de 22 séries compreendendo 406 doentes, a remissao bioquímica ocorreu em 20-83% num período de 26 a 108 meses, o que é inferior a percentagem de normalizacao do hiper-cortisolismo naqueles que realizam radioterapia convencional. No entanto, os doentes que fizeram radiocirurgia foram seguidos, em média, durante 42 meses, tempo que ainda é insuficiente para ava-liar a máxima eficácia desta terapéutica9. Já a taxa de controlo tumoral, definida como reducao ou estabilizacao de volume tumoral nos exames imagiológicos de seguimento, pode variar entre 50-100%, dependendo do tempo de acompanhamento do doente, com melhores resultados a longo prazo25.

Assim, na doenca de Cushing a radiocirurgia é uma opcao a considerar em tumor recorrente ou residual, pois na maioria dos casos corresponde a um microadenoma com um excelente volume-alvo para o tratamento em dose única, evitando o incómodo das múltiplas sessoes fracionadas e os efeitos secundários da radioterapia convencional26.

O período de latencia até a remissao endócrina pode variar entre 12-24 meses; neste período está indicado o tratamento médico com inibidores da síntese de esteroides para controlo do hiper-cortisolismo. O seguimento destes doentes deve ser prolongado a fim de avaliar o controlo de volume tumoral, rastrear os efeitos

secundários a longo prazo da radioterapia e a eventual recorrencia da doenca de Cushing27.

Prolactinomas

Devido a excelente resposta a terapéutica médica em adenomas de vários tamanhos e a rápida melhoria sintomática, a radioterapia está reservada para casos muito excecionais como os prolactinomas refratários aos agonistas dopaminérgicos e irressecáveis ou recidivantes após cirurgia28.

A maioria dos doentes inicia agonistas dopaminérgicos como tratamento de primeira linha dada a eficácia compro-vada deste tratamento médico nos prolactinomas. Todavia, esta terapéutica poderá ser nefasta por uma eventual influencia nas características biológicas do tumor. Ao reduzir a atividade proli-ferativa das células tumorais, os agonistas dopaminérgicos podem contribuir inadvertidamente para alguma resistencia das células ao dano induzido pela radiacao. Nos raros casos em que a radioterapia é uma opcao de tratamento, os dados relativos a sua eficácia em doentes ainda sob terapeutica médica sao inconclusivos. No entanto, pensa-se que uma descontinuacao prévia da terapeutica médica poderá maximizar o efeito da radioterapia29.

Radioterapia convencional nos prolactinomas

Os resultados da radioterapia convencional no tratamento adjuvante dos prolactinomas sao, na sua globalidade, insatisfatórios. Alguns estudos reportam normalizacao dos níveis de prolactina de 29-63% após seguimento de 2-13 anos30,31. A série que reúne maior número de doentes remonta a 1989, em que 36 mulheres foram submetidas a uma dose total de 45 Gy após cirurgia. Todas as doentes retomaram o agonista dopaminérgico após termo da radioterapia, no entanto 4,2 anos depois este foi suspenso tendo-se mantido declínio progressivo dos níveis de prolactina em 26 doentes32.

Radiocirurgia nos prolactinomas

Apesar das taxas de controlo de volume tumoral serem excelentes: 86,7-100% após 28-42,5 meses de seguimento, o número de doentes em remissao é reduzido: 2023%, pelo que a maioria dos doentes mantém terapeutica com agonistas dopaminérgicos após a radiocirurgia6.

A remissao após radiocirurgia pode ser difícil de avaliar porque a lesao da haste ou do hipotálamo pela radiacao pode associar-se uma ligeira hipersecrecao de prolactina28. O reduzido tempo de seguimento dos doentes submetidos a este procedimento tam-bém poderá contribuir para os fracos resultados. Conclui-se que ainda sao necessários mais estudos controlados aleatorizados para uma avaliacao clara da efetividade da radioterapia na terapeutica dos prolactinomas. Parece claro que, até a data, o seu papel resume-se a controlo sintomático dos efeitos de massa em caso de macroadenomas, em adenomas resistentes aos agonistas dopami-nérgicos e em que a cirurgia se revelou ineficaz.

Tumores da hipófise clinicamente nao funcionantes

Dado o carácter indolente destes tumores, a radioterapia era habitualmente considerada como uma abordagem excecional, apenas indicada em grandes resíduos pós-operatórios ou em doentes já com hipopituitarismo decorrente do efeito de massa. No entanto, com a evolucao da técnica cirúrgica, dos métodos de diagnóstico imagiológicos e das modalidades de radioterapia, alguns centros passaram a utilizar a radioterapia de forma sistemática como tratamento de consolidacao para estabilizacao do volume

tumoral. No entanto, esta prática foi caindo em desuso uma vez que os efeitos secundários da radiacao se mostraram superiores ao benefício do controlo tumoral33.

Tem sido difícil encontrar fatores preditivos de recidiva, pois os dados da literatura nao sao consistentes. No entanto, a invasao do seio cavernoso (pré-cirúrgica) e a extensao supra-selar do resíduo tumoral (no pós-operatório) parecem ser os mais importantes, a par dos marcadores de proliferacao celular (Ki-67, PCNA, p53, Bcl-2), do número de mitoses e da idade de diagnóstico. Dado o fato de nao existirem estudos controlados aleatorizados, a definicao de tumor «de elevado risco de recorrencia» permanece mal esclarecida34.

Radioterapia convencional nos tumores da hipófise clinicamente nao funcionantes

O objetivo major da radioterapia é o controlo tumoral, que é definido pelo declínio ou estabilizacao do seu volume no seguimento neurorradiológico.

O maior estudo realizado até a data com 252 doentes foi con-duzido por Brada et al. reportando taxas de controlo de volume tumoral de 97 e 92% aos 10 anos e 20 anos, respectivamente35.

Num estudo portugues sobre tumores da hipófise clinicamente nao funcionantes, nos doentes tratados com radioterapia complementar a cirurgia verificou-se uma taxa de progressao da doenca significativamente inferior (27,8% de progressao ou recorrencia vs. 80,0% sem progressao ou recorrencia, p = 0,034)36.

Radiocirurgia nos tumores da hipófise clinicamente nao funcionantes

Neste tipo de tumores habitualmente sao administradas doses de 13-16 Gy, numa única sessao, cumprindo a distancia mínima de estruturas críticas, o que na teoria poderá reduzir con-sideravelmente o risco de efeitos secundários da radiacao37.

Numa meta-análise de 21 estudos realizados entre 1998-2007 englobando 648 doentes, as taxas de controlo tumoral variam entre 88-100% com um seguimento relativamente curto (média de 38, 5 meses). Estas percentagens poderao ainda ser superiores dentro de 10-20 anos33.

Atualmente a conduta mais consensual e prudente em doen-tes sem resíduo tumoral pós-cirúrgico tem sido o seguimento e observacao. Quanto a optar pela radioterapia para controlo de volume tumoral, em tumores que mostram potencial de agres-sividade, a evidencia clínica até a data nao nos permite afirmar superioridade em nenhuma das modalidades de tratamento (radi-ocirurgia vs. radioterapia estereotáxica).

Tirotrofinomas

Os tirotrofinomas sao infrequentes, no entanto, facilmente diagnosticados pela sua apresentacao bioquímica. Os raros casos descritos na literatura caracterizam-se por serem na sua maio-ria macroadenomas, com extensao supra-selar em mais de 30% dos doentes, que poderá dificultar a sua ressecao completa. Asso-ciadamente, a marcada fibrose destes tumores, possivelmente relacionada com a expressao do fator de crescimento fibroblás-tico básico (bFGF), dificulta a técnica cirúrgica38. A radioterapia surge assim como um aliado importante da cirurgia transesfenoidal para se cumprirem os objetivos terapeuticos (reducao do volume tumoral e restauracao do eutiroidismo).

Sao escassos os estudos respeitantes a avaliacao da eficácia da radioterapia no tratamento dos tirotrofinomas, sendo as maiores séries relativas a doentes que realizaram radioterapia convencional fracionada na dose total preconizada de 45 Gy. Num estudo que reúne 211 doentes com tirotrofinoma, em 57 foi realizada

radioterapia convencional com controlo do volume do resíduo tumoral e, simultaneamente, normalizacao do hipertiroidismo em 28% dos casos38. Num trabalho multicentrico franco-belga que estudou 43 doentes com tirotrofinoma, em 8 casos foi necessário recorrer a radioterapia convencional por recorrencia bioquímica e tumoral pós-cirúrgica. Em 5 destes doentes foi possível obter controlo da doenca ao fim de 6,8 anos de seguimento, período durante o qual foi necessário terapeutica com análogos da somatostatina e agonistas dopaminérgicos para controlo do hipertiroidismo39.

Efeitos secundários da radioterapia

A morbilidade imediata parecer ser inferior com a radioterapia estereotáxica fracionada e com a radiocirurgia em relacao à radioterapia externa convencional, tirando partido do desenvolvimento das técnicas de imagiologia que proporcionam melhor definicao do alvo e preservam estruturas críticas adjacentes29. No entanto, ainda nao existe informacao sobre a toxicidade a longo prazo indu-zida pelas novas modalidades de radioterapia e por isso nao é ainda possível tirar conclusoes sobre a relacao risco/eficácia40.

Efeitos secundários a curto prazo

A radioterapia externa convencional pode provocar efeitos secundários a curto prazo relativamente nefastos que influenciam principalmente a qualidade de vida: náuseas e vómitos, astenia e mal-estar, otite média serosa, parotidite, mucosite, dermatite rádica e alopecia.

Com o desenvolvimento da radioterapia conformacional e das novas técnicas imagiológicas 3-D que permitem uma grande preci-sao, as estruturas que distam 3 mm do alvo podem ser totalmente preservadas, pelo que a incidencia dos efeitos secundários imedia-tos diminuiu consideravelmente41.

Hipopituitarismo

Parece ser o efeito secundário mais frequente em todas as modalidades de radioterapia, com um risco cumulativo atuarial de 50% aos 10-20 anos29. O fator mais importante na probabilidade de desenvolvimento deste efeito secundário é a dose de radiacao que atinge a glandula normal. Os riscos variam com a anatomia do tumor (em relacao a haste e restante tecido hipofisário) e com a presenca ou nao de hipersecrecao hormonal, uma vez que os tumores funcionantes necessitam de uma maior isodose. Os tumores nao funcionantes que envolvem apenas o seio cavernoso acarretam os menores riscos de hipopituitarismo, enquanto os tumores funcionantes próximos da eminencia mediana ou que levam a definicao de toda a sela turca como volume de tratamento sao os que implicam maior risco4.

Estima-se que a dose limitante para a funcao adrenocorticotró-fica seja de 18 Gy e para as funcoes gonadotrófica e tirotrófica seja de 15 Gy42.

Um viés muito frequente na maioria dos estudos que repor-tam este efeito secundário é a incapacidade de diferenciacao entre 1) hipopituitarismo decorrente do efeito de massa tumoral e hipopituitarismo de novo após radioterapia; 2) hipopituitarismo secundário a cirurgia e hipopituitarismo secundário a radioterapia pós-cirúrgica. Em séries que avaliam o efeito exclusivo da radioterapia, a incidencia de hipopituitarismo nao é tao expressiva, Erridge et al. descrevem 36% de hipopituitarismo atuarial atribuível a radioterapia após um seguimento de 10 anos, com 22% de défice tiroideu, 19% de défice adrenocorticotrófico e 25% de défice gonadotrófico43.

Neuropatia óptica

Na avaliacao do défice visual há que excluir inicialmente a recor-réncia do tumor da hipófise, a síndroma da sela vazia, a compressao dos nervos ópticos pela cicatriz pós-operatória e o desenvolvimento de doenca ocular primária. A neuropatia óptica rádica é um diagnóstico de exclusao que pode ser erradamente inferida num doente com diminuicao da acuidade visual que tenha antecedentes de radioterapia cerebral44.

A maioria das séries descreve incidéncia de dano visual induzido pela radiacao entre 0,8-2,5% cuja sintomatologia se manifesta entre os 6 meses a 6 anos após radioterapia45.

A comparacao direta entre a incidéncia de neuropatia óptica nos doentes submetidos a radioterapia externa convencional e a radiocirurgia é confundida pelo facto da proximidade do quiasma e dos nervos ópticos ser uma contraindicacao a radiocirurgia. Por este motivo todos os resultados apontam para uma baixa incidéncia desta complicacao na radiocirurgia.

Lesao da retina por isquemia também pode ocorrer após a radioterapia. A retinopatia rádica é assintomática e habitualmente um achado na fundoscopia. Pode provocar diminuicao da acuidade visual meses a anos após da radiacao e os fatores de risco para o seu desenvolvimento incluem dose de radiacao, quimioterapia prévia e diabetes mellitus. Num estudo com 64 doentes irradiados, desenvolveram retinopatia rádica 27 olhos de 26 doentes, com uma diminuicao da acuidade visual em média de 20/200. No entanto, nenhum doente submetido a uma dose inferior a 45 Gy desenvolveu esta complicacao retiniana46.

Lesao tecidual cerebral

Raramente a radioterapia induz lesao cerebral por efeito tóxico celular direto, em relacao com as regioes mais atingidas pelo trajeto dos feixes de radiacao. Estas lesoes verificam-se apenas na radioterapia externa convencional e resultam em necrose do lobo temporal que pode provocar epilepsia do lobo temporal47.

Tumores cerebrais secundários a radiacao

A mais controversa complicacao a longo prazo é a possibili-dade de surgirem tumores do sistema nervoso central secundários a radiacao.

Numa série de 334 doentes com tumores hipofisários submeti-dos a cirurgia seguida por radioterapia externa convencional com uma dose média de 45 Gy, um segundo tumor foi diagnosticado em 5 doentes (2 astrocitomas, 2 meningeomas e um sarcoma menin-geal), traduzindo um risco cumulativo desta complicacao em 1,3% aos 10 anos e 1,9% aos 20 anos, o que significa um risco relativo para desenvolver um tumor cerebral 10 vezes superior a populacao em geral48. Numa atualizacao deste estudo realizado em 2005 com 426 doentes submetidos a radioterapia convencional após cirurgia, entre 1962-1994,11 pessoas desenvolveram um segundo tumor do SNC, 5 benignos (5 meningeomas) e 6 malignos (4 gliomas, um sarcoma e um tumor neuroectodérmico primitivo periférico) durante 20 anos de seguimento, que se traduz num risco cumulativo de 2% aos 10 anos e 2,4% aos 20 anos49.

Há, no entanto, a considerar que a populacao estudada é alvo de exames imagiológicos seriados, o que aumenta a probabi-lidade de diagnóstico de tumores do SNC (sabe-se que existe uma percentagem importante de meningeomas benignos assintomáti-cos na populacao geral). Também existem lacunas relativamente ao estudo do perfil molecular destes doentes, cujas alteracoes genéticas, ainda nao esclarecidas até a data, os poderao tornar mais suscetíveis ao desenvolvimento tumoral41.

Apesar deste efeito secundário nao ser negligenciável, a quali-dade de vida de um doente com uma endocrinopatia em remissao e sem sintomas decorrentes do efeito de massa durante 20 anos poderá ser superior ao risco de vir a desenvolver um tumor benigno do SNC, principalmente em doentes com mais de 50 anos.

Nao existem ainda dados publicados relativamente a radiocirurgia e radioterapia fracionada estereotáxica por nao haver tempo de seguimento suficiente dos doentes submetidos a estas técnicas. No entanto, o facto de reduzirem o volume de tecido cerebral normal sujeito a radiacao poderá contribuir para uma diminuicao deste efeito secundário49.

Efeitos neurocognitivos

Nesta área existe uma grande lacuna relativamente a falta de testes internacionalmente validados para quantificar o grau de défice cognitivo pré e pós-radioterapia. Também o dano tecidual peri-cirúrgico e o hipopituitarismo poderao manifestar-se desta forma. Ainda se acrescenta o facto dos médicos que habitualmente seguem estes doentes (endocrinologistas, neurocirurgioes, radio-terapeutas) nao estarem tao alerta para queixas menos específicas (défices de memória, dificuldade de concentracao, labilidade emocional, etc.) o que contribui para a subvalorizacao destes efeitos secundários41.

Sabe-se que na radioterapia externa convencional o hipocampo, sistema límbico e corpos mamilares estao dentro da área irradiada. Em doentes com metástases cerebrais submetidos a irradiacao do hipocampo comprovou-se um declínio na capacidade de aprendi-zagem proporcional a dose hipocampica de radiacao50.

Além do efeito direto da radiacao, há também a considerar outros mecanismos de lesao: variacoes hormonais com interferencia na performance neurocognitiva e o stress secundário as várias terapéuticas e anos de seguimento. No entanto, no único estudo dirigido a funcao cognitiva realizado até á data em doentes com tumores da hipófise (tumores clinicamente nao funcionantes) nao houve diferencias significativas entre o grupo irradiado e nao irradiado51.

Mortalidade

Um grande estudo prospetivo com 1.000 doentes publicado em 2001 demonstrou uma associacao entre radioterapia e um aumento na taxa de mortalidade nos doentes com hipopituitarismo que tinham realizado radioterapia externa convencional (incremento absoluto de 0,61 atribuível maioritariamente a doenca cerebrovascular, que foi 4 vezes superior neste grupo de doentes). Os autores também reportaram uma maior mortalidade nos doentes diagnosticados com hipopituitarismo em idade jovem (taxa de mortalidade padronizada de 4,87 nos doentes diagnosticados com menos de 20 anos vs. 1,0 naqueles com mais de 60 anos) sendo de particular relevancia o facto de metade dos doentes submetidos a radioterapia terem menos de 50 anos na altura do tratamento51. Em outros trabalhos a incidéncia atuarial de acidentes vasculares cerebrais (AVC) em doentes irradiados por adenoma hipofisário foi de 4% aos 5 anos, 11% aos 10 anos e 21% aos 20 anos, ou seja, um risco relativo de 1,45 para os homens e 2,22 para as mulheres relativamente a populacao em geral52. No entanto, a etiologia do AVC é discutível, uma vez que para a doenca cerebrovascular concor-rem vários fatores: hipopituitarismo (particularmente os défices de somatotrofina e gonadotrofinas), lesao rádica do endotélio vascular do tipo aterosclerótica, efeito angiogénico dos fatores de cresci-mento produzidos pelo tumor, sequelas do efeito de massa nos vasos cerebrais e dano peri-cirúrgico. Também há que ter em conta as características específicas dos doentes propostos para radioterapia que podem contribuir para a doenca cerebrovascular: tumores

hipofisários com características de maior agressividade, comorbi-lidades significativas que contraindicam a cirurgia e hipersecrecao hormonal persistente41.

Deste modo, parece ser precipitado atribuir apenas à radiacao a responsabilidade do aumento de prevalência de AVC nestes doen-tes.

Conclusoes

O tratamento dos tumores da hipófise é baseado numa aborda-gem multidisciplinar em que várias opcoes terapéuticas sao válidas (cirurgia, terapéutica médica, radioterapia) necessitando de seguimento e observacao prolongados.

Atualmente, a radioterapia externa convencional parece já nao ter lugar face às vantagens claras das novas técnicas. Ainda permanece o debate sobre a eficácia da radiocirurgia vs. radioterapia estereotáxica fracionada. Os resultados relativamente ao controlo de volume tumoral sao sobreponíveis e a rapidez de normalizacao de secrecao hormonal é maior na radiocirurgia, embora alguns estudos afirmem que nao há diferencias significativas. A toxicidade nao parece ser muito superior na radiocirurgia, desde que se respei-tem as indicacoes precisas relativamente à proximidade tumoral a estruturas críticas1.

O papel da radiocirurgia é ainda complementar à ressecao cirúrgica, embora possa ser o tratamento primário em casos selecionados. A publicacao de novas séries, de preferéncia pros-petivas, com critérios uniformes e bem definidos para o controlo da secrecao hormonal e com seguimento prolongado dos doentes poderá confirmar os resultados até agora apresentados e definir a eficácia e segurancia da radiocirurgia no tratamento dos tumores da hipófise.

Conflito de intéressés

Os autores declaram nao haver conflito de interesses.

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