Scholarly article on topic 'Gastroprotezione con inibitori di pompa protonica in ospedale: oltre all’(ab)uso, anche eventi avversi?'

Gastroprotezione con inibitori di pompa protonica in ospedale: oltre all’(ab)uso, anche eventi avversi? Academic research paper on "Clinical medicine"

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Academic research paper on topic "Gastroprotezione con inibitori di pompa protonica in ospedale: oltre all’(ab)uso, anche eventi avversi?"

Italian Journal of Medicine (2010) 4, 51—56

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

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journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

FARMACOLOGIA CLINICA

Gastroprotezione con inibitori di pompa protonica in ospedale: oltre all'(ab)uso, anche eventi avversi?

In-hospital gastric protection with proton pump inhibitors: adverse effects beyond (over)utilization?

Paolo Montanari *

UOC Medicina Interna (Direttore: dott.ssa V. Manicardi), Ospedale ''E. Franchini'', Montecchio Emilia (RE)

Ricevuto il 4 agosto 2009; accettato il 10 settembre 2009 disponibile online il 13 febbraio 2010

KEYWORDS

Proton pump inhibitors (PPIs);

Advers effects; Clopidogrel.

Summary

Background: Proton pump inhibitors (PPIs) have provided important benefits in the management of gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer disease and in the prevention of non steroidal antiinflammatory drugs and aspirin-related ulcer complications. PPIs are also the most commonly used medications for stress ulcer prophylaxis, despite little evidence to support their use in non-intensive care unit.

Discussion: Considering the widespread use of PPIs, these agents' overall safety profile is unquestionable. However, there is growing evidence that PPIs use may be associated with an increased risk of enteric infections, pneumonia, hip fractures, vitamin B12 deficiency. Overall, until now, none of these adverse effects have discouraged the PPIs treatment. Recently attention has been placed on a more important potential adverse effect of PPIs, their interaction with clopidogrel to which they are associated for the prophylaxis of gastrointestinal bleeding. Preliminary results of laboratory tests suggest that omeprazole reduces clopidogrel's antiplatelet effect. The interaction seems to involve the competitive inhibition of the CYP2C19 isoenzyme. The effect appears to be clinically important, as some retrospective studies have shown an increase in adverse cardiovascular outcomes when PPIs and clopidogrel are used concomitantly. Some studies indicate that pantoprazole and esomeprazole are not associated with impaired response to clopidogrel. However, the available data for PPIs other than omeprazole do not allow definitive conclusions to be drawn about whether is a class effect.

Conclusions: Specifically designed and randomized clinical studies are needed to define the interaction between PPIs and clopidogrel. Moreover, alternative treatment strategies with hista-mine-2 receptor antagonists that are not dependent on cytochrome p450 2C19 should be tested in future studies.

© 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

* Corrispondenza: UOC Medicina Interna, Ospedale ''E. Franchini'', via Barilla 16 - 42027 Montecchio Emilia (RE). E-mail: Paolo.Montanari@ausl.re.it (P. Montanari).

1877-9344/$ — see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2009.09.005

Introduzione

Dopo l'introduzione in commercio, nel 1988, del primo ini-bitore di pompa protonica (Proton Pump Inhibitors, PPI), l'omeprazolo, anche i successivi, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo, si sono dimostrati più efficaci degli antagonisti del recettore antistamina-2 (antiH2) nel trattamento della malattia peptica gastroesofagea e nella profilassi del danno gastrointestinale da farmaci antinfiam-matori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico (ASA) a dosi antiaggreganti, risultando meglio tollerati del misopro-stolo e più efficaci della ranitidina [1].

In ambito ospedaliero i PPI sono spesso impiegati, sia nelle terapie intensive sia in setting non intensivi, per la profilassi delle ulcere da stress. Su questo argomento, le piU esaustive linee guida rimangono quelle dell'American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) pubblicate nel 1999 [2]. Tali linee guida stabiliscono che la profilassi dell'ulcera da stress ùe raccomandata per i pazienti ricoverati in terapia intensiva con insufficienza respiratoria in ventilazione mec-canica per più di 48 ore, coaugulopatie non farmacologiche, anamnesi di ulcera peptica nell'anno precedente il ricovero, trapianti d'organo, traumatismo cranico o del midollo spinale, ustioni che interessino più del 35% della superficie corporea. Ù inoltre raccomandata se sussistono almeno due delle seguenti condizioni: sepsi, impiego di alte dosi di corticosteroidi (piu di 250 mg di idrocortisone/die), perma-nenza in terapia intensiva per piu di una settimana, sangui-namento occulto da 6 o più giorni.

Nonostante la mancanza di evidenza che ne supporti l'uso per altre indicazioni, numerosi studi hanno rilevato che dal 20 al 65% dei pazienti vengono trattati per la profilassi dell'ulcera da stress in reparti non intensivi, sia medici sia chirurgici, senza appropriata indicazione [3—5]. I farmaci impiegati sono principalmente i PPI. Inoltre, ù stato dimo-strato che circa la metù di questi pazienti, che sono stati trattati impropriamente per la profilassi delle ulcere da stress, vengono poi dimessi con l'indicazione a mantenere la terapia con PPI [3,4,6], con relativo costo economico significativo.

Uno studio di coorte, retrospettivo, su 1.769 pazienti consecutivi, ha stimatoin circa 112.000 dollari l'anno il costo della profilassi inappropriata per le ulcere da stress in un singolo ospedale universitario del Michigan [3]. Questo solo dato permette di comprendere l'entitù del costo economico connesso all'inappropriato impiego dei PPI.

L'altro vasto impiego dei PPI riguarda la profilassi del danno gastrointestinale da ASA a dosaggio antiaggregante (75-325 mg/die). L'indicazione alla profilassi primaria con PPI in questi pazienti andrebbe valutata in base alla presenza di fattori rischio rappresentati da: pregresse emorragie digestive o storia di ulcera peptica con mancata eradicazione di Helicobacter pylori; concomitante terapia con anticoaugu-lanti o cortisonici; etù avanzata [1].

La probabilitaù di un sanguinamento gastrointestinale clinicamente rilevante da ASA a dosaggio antiaggregante non eù particolarmente elevata in pazienti non ad alto rischio (1 emorragia ogni 800 pazienti/anno), pertanto una gastro-protezione farmacologica generalizzata non sarebbe giusti-ficata [1,7]. Tuttavia, il punto critico riguarda il fattore eta. Secondo le principali linee guida, l'eta > 65 anni puù essere considerata, di per se, un fattore di rischio e giustificare

l'impiego della gastroprotezione [1]. Questo e verosimilmente il motivo che ha portato a un esteso utilizzo dei PPI in tale ambito, con periodi di trattamento molto lunghi, di vari anni.

L'uso dei PPI e stato favorito anche da un profilo di sicurezza molto elevato, tanto da renderli tra i farmaci piu prescritti nel mondo. Tuttavia, emergenti evidenze indicano che la terapia con PPI, in particolare per somministrazioni di lungo termine e/o ad alte dosi, possa associarsi a diversi potenziali effetti avversi: infezioni intestinali, polmoniti batteriche, interferenze con l'assorbimento di sostanze quali calcio e vitamina B12 [8,9].

Potenziali effetti indesiderati del trattamento con PPI

Infezioni intestinali

Il presupposto biologico che giustificherebbe un aumento di infezioni batteriche intestinali in pazienti che assumono PPI si fonda sul concetto che l'acidita gastrica U importante nell'eliminare batteri ingeriti nel tratto digerente. Di con-seguenza, una riduzione dell'acidita gastrica indotta da tali farmaci potrebbe favorire un aumento della carica batterica patogena. Gli studi clinici hanno dato esito a risultati con-trastanti.

E di recente pubblicazione una review sistematica di Leonard et al. [10] che ha analizzato dati provenienti da 52 lavori, di cui 27 eligibili. Per quanto riguarda le infezione enteriche non da Clostridium difficile (CD), quattro studi hanno valutato la terapia con soli PPI [11—14] su un totale di 10.430 pazienti. E risultata una significativa eterogeneita tra i quattro studi (p = 0,004). Comunque, l'impiego di PPI ha conferito un aumento del rischio di infezioni enteriche con un Odds Ratio (OR) di 3,33 (IC 95% 1,84-6,02) e ciascuno di questi studi ha mostrato, singolarmente, una significativa associa-zione tra PPI e infezioni enteriche batteriche. Purtroppo, non si e potuta eseguire un'analisi persottogruppi riguardo a dose e durata della soppressione acida gastrica. L'OR associato all'uso dei soli PPI e risultato maggiore di quello associato all'impiego dei soli antiH2 (OR 2,03; IC 95% 1,05-3,92).

I dati riguardanti la colite da CD e l'uso di PPI (11 articoli, circa 127.000 pazienti) sembrano simili anche se l'associazione U risultata meno forte rispetto alle altre infezioni enteriche, con un OR cumulativo di 2,05 (IC 95% 1,47-2,85) [10]. La motivazione della minore associazione con l'infezione da CD potrebbe ricondursi al fatto che si tratta di un organismo che si forma da spore relativamente acido-resistenti e, quindi, meno condizionate dalla riduzione del pH gastrico.

In conclusione, i dati disponibili in letteratura supportano un'associazione, anche se modesta, tra la soppressione acida gastrica e le infezioni batteriche intestinali. Occorrono, tut-tavia, studi adeguati che approfondiscano le correlazioni tra dose e durata del trattamento con PPI e infezioni batteriche.

Infezioni polmonari

Le basi biologiche che supportano una correlazione tra impiego di PPI e infezioni respiratorie sono analoghe a quelle relative alle infezioni intestinali. In teoria, virus e batteri ingeriti possono colonizzare piu rapidamente lo stomaco se il

pH ó > 4 e ció puó poi associarsi al reflusso nel cavo orale e alla successiva aspirazione nelle vie aeree.

Anche per questa problematica i risultati sono discor-danti. Due vasti studi supportano l'evidenza di associazione tra uso di PPI e polmoniti acquisite in comunitó (Community-Acquired Pneumonia, CAP). Si tratta di uno studio ricavato da un database territoriale olandese, prospettico di coorte, integrato da un'analisi caso-controllo su oltre 360.000 pazienti [15] e di un altro grande studio caso-controllo danese [16]. Dopo aggiustamento per potenziali fattori con-fondenti, quali comorbilitó, terapie immunosoppressive e terapie antibiotiche, l'uso di PPI ó risultato associato a un aumento di CAP con un OR di 1,73 (IC 95% 1,33-2,25) per il primo studio e di 1,5 (IC 95% 1,3-1,7) nel secondo. Il limite maggiore dei due studi ó la mancata evidenza che la presenza di reflusso gastroesofageo (Gastroesophageal Reflux Disease, GERD), possibile motivo della terapia con PPI, possa essere di per se una causa indipendente di polmonite.

Uno studio piu recente, caso-controllo, con analisi di un database della Medicina Generale inglese, ma pubblicato in forma di abstract, ha registrato soltanto una debole corre-lazione tra CAP e impiego di PPI nei 30 giorni precedenti con un OR di 1,1 (IC 95% 1,0-1,2) [17].

Vi sono minori informazioni sulle polmoniti intraospeda-liere (Hospital-Acquired Pneumonia, HAP). Fino a poco tempo fa erano disponibili due piccoli studi che non avevano dimostrato una significativa associazione tra farmaci anti-acidi e HAP [18,19]. ó invece di recentissima pubblicazione uno studio prospettico di coorte condotto nell'area di Boston [20]. ó stata valutata l'incidenza di HAP e la sua correlazione con l'uso di PPI o antiH2 in pazienti ricoverati per pió di 3 giorni dal 2004 al 2007. Sono stati registrati 2.219 casi di HAP su un totale di 63.878 ricoveri, pari al 3,5%. La terapia con antiacidi era stata praticata al 52% dei ricoverati. I pazienti trattati con acidosoppressione hanno mostrato una maggiore probabilita di contrarre una HAP (4,9% vs 2,0%; OR 1,3; IC 95% 2,3-2,8). Anche dopo un'analisi corretta per effetti confon-denti si confermava che la terapia con antiacidi era associata a un rischio del 30% di contrarre una HAP (OR 1,3; IC 95% 1,11,4). Aun'ulteriore analisi approfondita, l'associazione risul-tava significativa per i soli PPI e non per gli antiH2.

Malassorbimento del calcio e rischio di fratture ossee

Vi sono dati controversi sul ruolo dell'acidita gastrica nel-l'assorbimento del calcio. Tuttavia, alcuni studi indicano uno scarso assorbimento del calcio in pazienti con acloridria e anemia perniciosa [21] e altri dimostrano come l'omepra-zolo inibisca l'assorbimento del calcio carbonato in donne di eta > 65 anni adigiuno [22]. Sulla scorta di tali premesse sono stati condotti tre rilevanti studi per valutare la possibile associazione tra impiego dei PPI e fratture ossee osteoporo-tiche. I risultati dei tre studi [23—25] sono stati analizzati da Laine [26].

Le conclusioni sono che due studi caso-controllo dimostrano una modesta ma significativa associazione tra PPI e fratture ossee e un terzo studio mostra una modesta-significativa associazione soltanto dopo 7 anni di trattamento continuativo con PPI. Tuttavia, vari elementi — come la ridotta entita del rischio (OR < 2), l'impossibilitó di valutare potenziali fattori confondenti (uso di calcio e vitamina D, rischio di caduteecc.),

la mancanza di un'evidenza sperimentale che documenti il meccanismo d'azione — limitano il giudizio sulla causalita della terapia con PPI nelle fratture ossee.

Malassorbimento della cobalamina

Sono state proposte diverse teorie per collegare l'uso di PPI e il malassorbimento della cobalamina: la ridotta acidità gastrica puà ritardare il rilascio di cobalamina dalle proteine assunte con l'alimentazione; l'overgrowth batterico PPI-indotto potrebbe aumentare il consumo batterico di cobalamina intraluminale nel piccolo intestino [27]. Tuttavia, studi di coorte e caso-controllo non hanno mostrato una convincente associazione tra l'assunzione di PPI e il deficit di cobalamina [28—30].

L'uso cronico di PPI potrebbe avere un modesto impatto sull'assorbimento della cobalamina, ma nella maggior parte dei casi questo effetto non ha una rilevanza clinica. Un'ec-cezione potrebbe essere costituita da una popolazione par-ticolarmente vulnerabile, come gli anziani o i soggetti con dieta particolarmente carente di cobalamina [9].

Clopidogrel e PPI

I potenziali effetti indesiderati del trattamento con PPI ana-lizzati nel paragrafo precedente necessitano di studi prospet-ticie, comunque, non sembrano aver particolarmente limitato l'impiego dei PPI. Negli ultimi tempi, invece, sta emergendo una problematica, non ancora risolta, ma probabilmente importante, che riguarda il rapporto PPI-clopidogrel.

L'aggiunta di clopidogrel all'ASA a dosaggio antiaggre-gante ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi aterotrom-botici nei pazienti ad alto rischio, come quelli con sindrome coronarica acuta o quelli sottoposti a interventi di riperfu-sione coronarica percutanea [31]. Tuttavia, à noto che vi e un significativo numero di pazienti che rispondono scarsamente all'aggiunta del clopidogrel e, quindi, presentano una sorta di ''resistenza al clopidogrel'', rimanendo ad alto rischio di ricorrenza di eventi ischemici, compresa la trombosi dello stent [32].

Tra i meccanismi che si ipotizza siano implicati nel ridurre gli effetti antiaggreganti del clopidogrel vi à l'interazione con altri farmaci. In particolare vengono chiamati in causa i PPI. Questi farmaci, infatti, vengono frequentemente impie-gati per ridurre il rischio di sanguinamento gastrointestinale, che risulta aumentato nei pazienti che assumono l'associazione ASA-clopidogrel [33]. D'altronde, in un documento di consenso del 2008, stilato dall'American College of Cardiology, l'American College of Gastroenterologists e l'American Heart Association, i PPI vengono raccomandati per la terapia e la profilassi del danno gastrointestinale nei pazienti in doppia antiaggregazione [34].

Il meccanismo che giustificherebbe l'interferenza dei PPI con il clopidogrel sarebbe correlato al metabolismo dell'an-tiaggregante. Il clopidogrel à un profarmaco che richiede una biotrasformazione epatica per la sua conversione in meta-bolita attivo. Dopo l'assorbimento intestinale, circa l'85% della dose di clopidogrel viene idrolizzata da parte di esterasi in un metabolita inattivo. Il restante 15% viene convertito nel metabolita attivo attraverso un processo che richiede l'intervento del citocromo p450 (CYP450) in due fasi, in

cui rivestono particolare importanza alcuni suoi isoenzimi quali il CYP3A4 e, soprattutto, il CYP2C19. L'importanza di quest'ultimo isoenzima sembrerebbe avvalorata da uno studio genetico che mostra come la perdita di funzione allelica del CYP2C19 sia associata a una ridotta conversione del clopidogrel nel metabolita attivo, con un ridotto effetto antiaggregante e un incremento di eventi clinici avversi [35].

Farmaci che sono substrato, o addirittura inibitori, del CYP2C19 possono, dunque, essere coinvolti nella mancata conversione del clopidogrel alla forma attiva. I PPI, in effetti, sono metabolizzati dal CYP450, e in particolare, proprio dal-l'isoenzima 2C19, e possono, quindi, essere chiamati in causa nella riduzione dell'effetto antiaggregante del farmaco.

La prima valutazione farmacodinamica, in vitro, e giunta dallo studio OCLA [36], che ha esaminato la reattivita pia-strinica media (Platelet Reactivity Index, PRI), cui corri-sponde una minore antiaggregazione, misurata mediante una metodica validata di VASP-fosforilazione, in pazienti in doppia antiggregazione per impianto di stent coronarico. 140 pazienti sono stati randomizzati a ricevere omeprazolo 20 mg/die o placebo per 7 giorni. La PRI e risultata simile per entrambi i gruppi all'inizio, prima della terapia con clopidogrel e omeprazolo o placebo. Dopo 7 giorni di terapia con omeprazolo, la PRI risultava del 39,8% nel gruppo placebo e del 51,4% nel gruppo omeprazolo (p < 0,0001).

Sono state poi eseguite analisi retrospettive che hanno cercato di focalizzare l'impatto clinico dell'interferenza. Attualmente sono disponibili solo due ampi studi epidemiolo-gici pubblicati per esteso [37,38] e diverse analisi riportate, per ora, in forma di abstract in congressi cardiologici del 2008 e 2009. Una sola analisi retrospettiva dello studio CREDO [39], presentata al congresso dell'American Heart Association del 2008, non ha dimostrato differenze negli outcome primari (morte, infarto miocardico, necessita di rivascolarizzazione a 28 giorni e a un anno) tra i pazienti che assumevano ASA e clopidogrel con o senza associazione di PPI.

Invece altri due abstract presentati allo stesso congresso [40,41] e un altro presentato al congresso della Society of Cardiovascular Angiography and Interventions del 2009 [42] hanno registrato un'incidenza statisticamente significativa di eventi cardiovascolari avversi con percentuali tra il 25 e il 35% nei pazienti che assumevano PPI in associazione alla doppia antiaggregazione rispetto al 17-20% nei pazienti che assumevano il placebo.

Il primo vasto studio epidemiologico pubblicato e un'a-nalisi caso-controllo canadese [37]. Sono stati valutati i dati di circa 13.000 pazienti in trattamento con clopidogrel, di cui il 30% in trattamento anche con PPI a 90 giorni dall'inizio della terapia. È stata rilevata un'associazione significativa di recidiva di infarto miocardico e l'uso dei PPI, pari al 40% (OR 1,40; IC 95% 1,10-1,77).

L'altro studio retrospettivo, di Ho et al. [38], riguarda 8.205 pazienti con sindrome coronarica acuta, in tratta-mento con clopidogrel dopo la dimissione dall'ospedale, di cui il 64% in trattamento anche con PPI. E stata registrata una significativa maggiore incidenza di morte o riospedalizza-zione per sindrome coronarica acuta nei pazienti in tratta-mento con clopidogrel + PPI (OR 1,25; IC 95% 1,11-1,41). L'analisi ha verificato anche che la terapia con PPI non era associata a morte o recidiva di sindrome coronarica acuta in pazienti che non assumevano clopidogrel, a supporto dell'i-potesi di un'interazione tra clopidogrel e PPI.

La caratteristica retrospettiva di tutti questi studi pone vari limiti anche alle analisi della problematica in questione, come le precedenti, per fattori confondenti quali comorbi-litù, eta, assunzione di altri farmaci e farmaci da banco non dichiarata dai pazienti, polimorfismi genetici. Un altro fat-tore rilevante ù la mancanza di dati sull'associazione di sanguinamenti gastrointestinali tra i pazienti in terapia con clopidogrel con o senza PPI. Il dato e particolarmente importante perché e noto come il sanguinamento gastrointestinale sia associato a un outcome peggiore sia nel breve che nel lungo termine nei pazienti con sindrome coronarica acuta [43].

Un ulteriore punto importante e se si tratti di un effetto di classe dei PPI o se vi siano differenze tra i singoli PPI. Sulla base dei dati disponibili dagli studi che hanno approfondito tale aspetto, sembrerebbe che l'omeprazolo sia il PPI che presenta una maggiore interazione con il clopidogrel. mentre il panto-prazolo sia quello con minore interferenza [37] Un esteso approfondimento su questo specifico argomento ù riportato in un lavoro di Norgard et al. pubblicato nel 2009 [44].

La valutazione dei singoli PPI nello studio di Ho e colla-boratori [38] conferma un'associazione tra omeprazolo (OR 1,24; IC 95% 1,08-1,41) e rabeprazolo (OR2,83; IC 95% 1,964,09) ed eventi ischemici avversi, mentre non e stato possi-bile effettuare una corretta valutazione per gli altri PPI a causa del loro impiego limitato.

Uno dei citati abstract [42] conferma ulteriormente l'associazione tra PPI-clopidogrel ed eventi ischemici avversi in un ampio registro di dati relativo a piu di 10 milioni di pazienti: circa 17.000 erano in trattamento con clopidogrel e, di questi, il 41% aveva assunto anche un PPI per un anno. Il rischio globale di eventi cardiovascolari maggiori risulta del 51% maggiore nei pazienti che assumevano clopidogrel e PPI. Tale dato include un 70% di incremento del rischio di infarto miocardico acuto o angina instabile, un 48% di aumento di rischio di stroke o attacco ischemico transitorio e un 35% di incremento del rischio di necessita di una rivascolarizzazione urgente. Tuttavia questo studio non mostra differenze statisticamente significative tra i vari PPI, quando valutati individualmente, con omeprazolo che correla con un incremento del rischio del 39%, esomeprazolo del 57%, pantoprazolo del 61%, lansoprazolo del 39%.

Trarre conclusioni dalla serie di analisi presentata risulta prematuro, tuttavia dai dati attualmente disponibili sembra emergere che, in un paziente in trattamento con clopidogrel, sia opportuno evitare l'impiego dell'omeprazolo; l'uso di esomeprazolo, lansoprazolo e rabeprazolo rimane incerto [44]. Pertanto il pantoprazolo diventerebbe il PPI di scelta nel paziente che necessita dell'associazione. Questo PPI, infatti, pare avere una minore interazione con il metabolismo del clopidogrel [45,46].

Conclusioni

Da quest'analisi dei dati di letteratura emerge come si rendano necessari studi prospettici-randomizzati per la valu-tazione degli effetti dell'uso concomitante di clopidogrel e PPI. A tale scopo la Food and Drug Administation, nel febbraio 2009, ha concordato con le aziende farmaceutiche produttrici del clopidogrel la conduzione di studi con caratteristiche tali da poter rispondere al quesito. Nell'attesa dei risultati

rimane assai incerta la scelta, nel singolo paziente, tra la necessitùa della profilassi degli eventi emorragici gastrointe-stinali e il rischio di eventi ischemici favoriti dall'associazione di un PPI al clopidogrel.

Non ù escludibile, inoltre, che per tale specifica indica-zione possa essere riconsiderato l'impiego degli antiH2, che non hanno interferenze con il CYP2C19. Nella prevenzione della gastropatia da FANS e ASA, infatti, i farmaci antiH2 sono stati sostituiti dai PPI in virtu della loro maggiore efficacia nelle ulcere gastriche [7]. Tuttavia, vi sono studi che hanno dimostrato come alcuni antiH2, quali la famotidina, se som-ministrati a dosaggi elevati (40 mg x 2/die) risultino efficaci nella prevenzione delle ulcere sia duodenali sia gastriche [47]. ù inoltre di recentissima pubblicazione su Lancet lo studio FAMOUS [48], in cui si dimostra l'efficacia della famo-tidina anche a dosaggi di 20 mg x 2/die, confrontata con il placebo, nella prevenzione di ulcere peptiche ed esofagite in pazienti in trattamento con ASA a dosaggio antiaggregante (5,4% vs 32,5%; OR0,12; IC95%0,06-0,23; p < 0,0001). Anche per questa tematica, dunque, si avverte la necessita di studi atti a fornire al medico clinico maggiori strumenti di scelta farmacologica nel paziente in terapia di associazione con ASA e clopidogrel.

In conclusione, la terapia con PPI per la profilassi dell'ul-cera da stress ù spesso soprautilizzata. Soprattutto riguardo al setting non intensivo non vi sono dati che supportino tale profilassi. I pazienti, inoltre, vengono anche dimessi con l'indicazione a proseguire i PPI. L'uso piu appropriato di tali farmaci nella profilassi dell'ulcera da stress comporterebbe un significativo risparmio economico, senza conseguenze cliniche. Si sente comunque l'esigenza di un aggiornamento delle sole linee guida disponibili, datate 1999 [2].

I PPI vengono anche largamente utilizzati nella profilassi del danno gastrointestinale da ASA a dosaggio antiaggre-gante. Per questa indicazione l'impiego risulta a lungo termine e vi sono evidenze che la loro assunzione potrebbe essere associata a un incrementato rischio di infezioni enteriche, polmoniti, sia acquisite in comunitaù sia ospedaliere, fratture osteoporotiche. Tuttavia, per tutti questi potenziali effetti occorre la conferma da trial clinici adeguati.

Infine, le raccomandazioni sulla prescrizione di PPI in pazienti che assumono l'associazione ASA-clopidogrel, per il maggiore rischio di sanguinamento gastrointestinale, tro-vano un limite nel potenziale rischio di riduzione di efficacia del clopidogrel da parte dei PPI per un'interferenza con il metabolismo del farmaco. Anche per tale aspetto, partico-larmente rilevante nella pratica clinica, si attendono studi specificamente disegnati per fornire maggiori informazioni.

Conflitto di interesse

L'autore dichiara di essere esente da conflitto di interesse. Bibliografía

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