Scholarly article on topic 'Diatesi emorragica e linfoma intestinale'

Diatesi emorragica e linfoma intestinale Academic research paper on "Agriculture, forestry, and fisheries"

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Italian Journal of Medicine
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Academic research paper on topic "Diatesi emorragica e linfoma intestinale"

Italian Journal of Medicine (2010) 4, 32—36

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

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journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

CASO CLINICO

Diatesi emorragica e linfoma intestinale

Haemorrhage and intestinal lymphoma

Attilia M. Pizzini^*, Annalisa Piliab, Mauro Silingardia, Ido Ioria, Maria C. Gellic

a 1a Medicina Interna, Centro Emostasi e Trombosi, Azienda Ospedaliera ''Arcispedale S. Maria Nuova'', Reggio Emilia bLaboratorio di Analisi Chimico-Cliniche ed Endocrinologia, Azienda Ospedaliera ''Arcispedale S. Maria Nuova'', Reggio Emilia cServizio di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera ''Arcispedale S. Maria Nuova'', Reggio Emilia

Ricevuto il 28 gennaio 2009; accettato il 9 giugno 2009 disponibile online il 10 febbraio 2010

KEYWORDS

T-cell lymphoma;

Vitamin K-dependent coagulation-factor deficiencies; Coeliac disease.

Summary

Background: The prevalence of coeliac disease is around 1% in general population but this is often unrecognised. The classical presentation of adult coeliac disease is characterized by diarrhoea and malabsorption syndrome, but atypical presentations are probably more common and are characterized by iron deficiency anaemia, weight loss, fatigue, infertility, arthralgia, peripheral neuropathy and osteoporosis. Unusual are the coagulation disorders (prevalence 20%) and these are due to vitamin K malabsorption (prolonged prothrombin time). Clinical case: A 64-year-old man was admitted to our Department for an extensive spontaneous haematoma of the right leg. He had a history of a small bowel resection forT-cell lymphoma, with a negative follow-up and he didn't report any personal or familiar history of bleeding. Laboratory tests showed markedly prolonged prothrombin (PT) and partial-thromboplastin time (PTT), corrected by mixing studies, and whereas platelet count and liver tests was normal. A single dose (10 mg) of intravenous vitamin K normalized the PT. Several days before the patient had been exposed to a superwarfarin pesticide, but diagnostic tests for brodifacoum, broma-diolone or difenacoum were negative. Diagnosis of multiple vitamin K-dependent coagulation-factor deficiencies (II, VII, IX, X) due to intestinal malabsorption was made and coeliac disease was detected. Therefore the previous lymphoma diagnosis might be closely related to coeliac disease.

Conclusions: A gluten free diet improves quality of life and restores normal nutritional and biochemical status and protects against these complications. © 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

* Corrispondenza: 1aMedicina Interna, Centro Emostasi e Trombosi, Azienda Ospedaliera ''Arcispedale S. Maria Nuova'', v.le Risorgimento80 -42100 Reggio Emilia.

E-mail: Attilia.Pizzini@asmn.re.it (A.M. Pizzini).

1877-9344/$ — see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2010.01.003

Caso clínico

Riportiamo il caso di un uomo di 64 anni giunto alla nostra osservazione per l'insorgenza improvvisa di dolore all'arto inferiore destro, associato al rilievo clinico di un vasto ema-toma, esteso dalla radice della coscia fino alla gamba. Il paziente non riferiva storia di traumi e la sua anamnesi emocoagulativa, personale e familiare, era del tutto negativa. In particolare non venivano segnalati episodi emorragici durante o dopo interventi chirurgici, né vi era storia di sanguinamento spontaneo e prolungato dopo minimi traumi. L'anamnesi farmacologica era negativa.

Nel 1995 il paziente era stato sottoposto a resezione di

75 cm di intestino tenue con anastomosi termino-terminale, per la presenza di una vasta neoformazione vegetante e infiltrante che occupava a tutto spessore il 100% della cir-conferenza del viscere. L'esame istologico (fig. 1) risultava compatibile con un linfoma enteropatico a fenotipo T (all'im-munoistochimica: CD3 +, CD43 +, CD20 -, CD30 -, CD4 -); veniva pertanto iniziato un trattamento chemioterapico (Promace-Cytabon) e successivamente si effettuava auto-trapianto di midollo osseo, con remissione della malattia.

All'ingresso l'esame obiettivo documentava un voluminoso ematoma infiltrante i tessuti molli sottocutanei, distri-buito lungo la faccia mediale della coscia destra, senza altri segni di emorragia (non ecchimosi, porpora o petecchie). Negativa l'obiettività cardiopolmonare e addominale. La pressione arteriosa era 120/80 mmHg e la frequenza cardiaca

76 bpm.

Agli esami ematochimici (tabella 1) erano presenti una normale conta piastrinica (piastrine 383.000/mm3) e una lieve anemia macrocitica (emoglobina 10,7 g/dL; globuli rossi 3,44 mil/mm3; MCV 98 fl; ematocrito 32,8%). Lo screening emocoagulativo evidenziava un prolungamento combi-nato di PTe aPTT (PT 159s con INR 8,69; aPTT 62s con ratio 2,04) non associato a segni di epatopatia manifesta (AST 42 U/L, vn 7-40 U/L; ALT 44 U/L, vn 7-40 U/L; GGT 22 U/L, vn 10-50 U/L; colinesterasi 4.444 U/L, vn 4.300-12.900 U/L;

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Figura 1 Immagine a forte ingrandimento del linfoma Tentero-patico. Si osservano elementi linfoidi di medie e grandi dimen-sioni, con nuclei irregolari e angolati ed evidente infiltrato granulocitario eosinofilo interposto.

Tabella 1 Esami ematochimici del paziente.

Test Valori testati Valori di riferimento

Ematologia

Emocromo

• Globuli bianchi 6.650/mm3 4-10/mm3

• Globuli rossi 3,44 mil/mm3 4,5-6 mil/mm3

• Emoglobina 10,7 g/dL 14-17,5 g/dL

• Ematocrito 32,8% 40-52%

• MCV 98 fl 80-95 fl

• Piastrine 383.000/mm3 150-450/mm3

• Neutrofili 77,6% 40-75%

• Linfociti 13,1% 20-45%

• Monociti 5,8% 2-10%

• Eosinofili 1,5% 1-6%

• Basofili 0,3% 0-1,5%

Test vari ematologia

• Ferritina 133,2 ng/mL 14-250 ng/mL

• Folati 0,6 ng/mL 3,1-12,4 ng/mL

• Vitamina B12 516,3 pg/mL 179-1.132 ng/mL

Biochimica

• VES 21 2-37

• Glicemia 88 mg/dL 60-110 mg/dL

• Azoto ureico 12 mg/dL 5-23 mg/dL

• Creatinina 0,7 mg/dL 0,6-1,4 mg/dL

• Acido urico 4,6 mg/dL 3,4-7 mg/dL

• Bilirubina totale 0,8 mg/dL 0-1 mg/dL

• Proteine totali 5,4 mg/dL 6-8 mg/dL

• Albumina 3,1 mg/dL 3,5-5 mg/dL

• Sodio 140 mmol/L 136-146 mmol/L

• Potassio 4,4 mmol/L 3,5-5,3 mmol/L

• Cloro 108 mmol/L 95-110 mmol/L

• Calcio 7,6 mg/dL 8,5-10,5 mg/dL

• Fosforo 3,7 mg/dL 2,5-4,5 mg/dL

• Magnesio 1,2 mg/dL 1,7-4,5 mg/dL

• AST 42 U/L 7-40 U/L

• ALT 44 U/L 7-40 U/L

• Fosfatasi alcalina 634 U/L 91-258 U/L

• GGT 22 U/L 10-50 U/L

• Colesterolo totale 528 U/L 230-460 U/L

• LDH 125 mg/dL < 200 mg/dL

• Colinesterasi 4.444 U/L 4.300-12.900 U/L

Ormoni

• TSH 3,33 mUI/mL 0,35-5,5 mUI/mL

• PTH 189 pg/mL 15-75 pg/mL

colesterolo totale 125 mg/dL, vn < 200 mg/dL; antitrombina III 103%, vn 71-115%). L'alterazione a carico di PTe aPTT veniva riconfermata a un secondo prelievo (PT 172s con INR 9,2; aPTT 75s con ratio 2,48) e il test di miscela portava a correzionedell'aPTTdopo miscela 1:1 di plasma normale con plasma del paziente, indicando un possibile deficit fattoriale. Il successivo dosaggio (tabella 2) confermava la carenza dei fattori vitamina K-dipendenti. Somministrando vitamina K endovena (10 mg), infatti, si otteneva una correzione del PTe dell'aPTT (PT 13,9s con INR 1,21; aPTT 36,7s con aPTT ratio 1,28), restringendo cosí la diagnostica differenziale a una forma di malassorbimento della vitamina K stessa.

Tabella 2 Esami emocoagulativi eseguiti.

Fattore Valori Valori di

rilevati riferimento

Antitrombina III 103% 71-115%

Fattore VIII coagulante 157% 50-150%

Fattore II c 7% 70-130%

Fattore V c 106% 70-130%

Fattore VII c 4% 70-130%

Fattore IX c 19% 70-130%

Fattore X c 4% 70-130%

Fattore XI c 77% 70-130%

Ricerca anticoagulante lupico Negativa Negativa

Ab anticardiolipina (IgG) 1,9 U 0-13 U

Ab anticardiolipina (IgM) 0,2 U 0-10 U

Ab anti-beta2 GP1 (IgG) 3,1 U 0-4,9 U

Ab anti-beta2 GP1 (IgM) 0,5 U 0-4,9 U

Proteina C coagulativa 30% 70-140%

Proteina S libera 17% 60-140%

(dosaggio antigenico)

A un'indagine anamnestica pié approfondita emergeva una prolungata esposizione cutanea a una sostanza topicida (bromadiolone), impiegata nei giorni precedenti al ricovero per operazioni domiciliari di derattizzazione. Il bromadiolone [1,2] é un antagonista della vitamina K, con principale sito d'azione a livello epatico, dove determina un'inibizione della K1 epossido-reduttasi, enzima che consente la trasfor-mazione della vitamina K2-3 epossido (inattiva) in vitamina K1 (precursore della vitamina K attiva, in grado di carbossi-lare i fattori della coagulazione II, VII, IX, X). L'assorbimento del bromadiolone puo verificarsi attraverso il tratto gastroen-terico, la cute e l'apparato respiratorio, con conseguente prolungamento del PT entro 24 ore dall'esposizione e picco a 36-72 ore dalla stessa [1,2]. Il paziente non riferiva inge-stione accidentale del topicida, ma aveva maneggiato il composto senza adeguata protezione. Nonostante l'assorbimento cutaneo di questo prodotto sia un'evenienza estre-mamente rara, in accordo con il Centro Antiveleni di Milano abbiamo effettuato il dosaggio del composto e dei suoi metaboliti, risultato al di sotto della sensibilitau del metodo (bromadiolone sierico < 25ng/mL e difenacoum, brodifa-coum e warfarin < 50 ng/mL).

Avendo escluso un deficit congenito di un fattore della coagulazione o un'interferenza esogena dovuta a ingestione accidentale di sostanze procoagulanti, abbiamo rivalutato l'ipotesi del malassorbimento, rinforzata non solo dalla magrezza del paziente (Body Mass Index 18,8; peso stabile di 58 kg e altezza di 177 cm), ma anche dal fatto che, all'anamnesi fisiologica veniva riferita un'alterazione dell'al-vo comparsa a distanza di un anno dall'intervento chirurgico e caratterizzata da episodi sporadici di diarrea, con scariche fino a 8-10 al di, con durata settimanale e a ricorrenza mensile. La sintomatologia non era mai stata indagata perche correlata alla pregressa resezione intestinale. Gli esami ematochimici (tabella 1) mostravano una lieve anemia mega-loblastica da carenza di acido folico (folati 0,6 ng/mL) e modesta ipoprotidemia (albumina 3,1 mg/dL). Erano inoltre presenti ipocalcemia vera (calcio corretto per l'albumina:

Figura 2 Aspetto istologico della biopsia duodenale. L'archi-tettura e alterata, con atrofia e scomparsa dei villi. L'epitelio di superficie e cilindrico, focalmente di altezza ridotta, con orletto cuticolare ben demarcato e netto. Si osserva, inoltre, un infil-trato linfocitario intraepiteliale aumentato e nella lamina propria ee presente un modesto infiltrato linfoplasmacellulare con numerosi granulociti eosinofili.

8,1 mg/dL) e severa ipomagnesiemia (1,2 mg/dL), correlabili con una forma di malassorbimento intestinale.

Nel sospetto di una celiachia dell'adulto venivano dosati gli anticorpi antitransglutaminasi tissutale IgA, che risulta-vano positivi ad alto titolo (140 U/mL), cosi come gli anticorpi antiendomisio (reattivi 1:160) e gli antigliadina IgA e IgG (58mg/L e 166mg/L, rispettivamente). La successiva biopsia duodenale evidenziava villi atrofici con infiltrato linfocitario intraepiteliale, compatibile con un quadro di enterite cronica atrofica con lesioni di tipo 3c, secondo la classificazione di Marsh modificata da Oberhuber (fig. 2) [3,4].

I quadri clinico, laboratoristico, sierologico e istologico risultavano cosi compatibili con una malattia celiaca dell'adulto di grado severo e di vecchia data. Anche la pregressa diagnosi di linfoma del tenue poteva pertanto essere ben correlabile con l'attuale diagnosi. Il paziente iniziava una dieta priva di glutine con miglioramento dei sintomi clinici e normalizzazione dell'assetto emocoagulativo.

Gli autori dichiarano che lo studio presentato eu stato realizzato in accordo con gli standard etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki, e che il consenso informato e stato ottenuto da tutti i partecipanti prima del loro arruolamento allo studio.

Conclusioni

La malattia celiaca (o enteropatia glutine-sensibile) colpisce circa lo 0,5-1% della popolazione adulta e la diagnosi risulta spesso difficile e tardiva: il ritardo diagnostico é variabile da 4,5 a 9 anni nelle varie casistiche [5]. La maggior parte delle diagnosi viene posta tra i 40 e i 60 anni di eté e ben il 25% dei casi di celiachia dell'adulto si manifesta proprio oltre i 60 anni. La prevalenza di celiachia e maggiore nelle donne

Figura 3 Modalità di presentazione della malattia celiaca nell'adulto.

rispettoagli uomini (2,9:1), tuttavia questa differenza tende a ridursi con l'età [5,6].

La celiachia nell'adulto puo manifestarsi secondo la modalitàa classica di presentazione (diarrea come sintomo predominante) oppure in forma silente, esordendo in modo atipico o addirittura con le complicanze della malattia stessa; talora, invece, puà essere riscontrata del tutto occa-sionalmente nel corso di programmi di screening in pazienti considerati ad alto rischio (fig. 3) [7,8].

La percentuale di pazienti celiaci adulti che presentano la diarrea come sintomo tipico d'esordio à variabile dal 50% in Europa fino all'80% nelle casistiche statunitensi [6—8]. Nonostante la diarrea (e in particolare la steatorrea) sia la principale modalitàa di presentazione della forma classica, nell'adulto possono prevalere i sintomi atipici di malattia, che rendono spesso la diagnosi tardiva o del tutto occasio-nale. Nel 10% dei casi à riscontrabile una sintomatologia gastroenterica aspecifica, caratterizzata da dolore addomi-nale, ''sindrome dell'intestino irritabile'' (addominalgia, gonfiore, alterazioni dell'alvo), oppure dispepsia e reflusso gastroesofageo. Un basso indice di massa corporea à presente solo nel 5% degli adulti celiaci, che anzi piu frequen-temente sono normopeso e al piu sovrappeso (30%). Frequenti sono le manifestazioni extragastrointestinali, rappresentate da sintomi vaghi come astenia e malessere generale, manifestazioni articolari (artralgia, artriti e mial-gia che mimano una sindrome fibromialgica/polimialgica reumatica) e mucocutanee (dermatite erpetiforme, afte orali recidivanti sono modalita di presentazione nel 9% dei casi). Sintomi neurologici sono presenti nell'8% dei casi e sono caratterizzati da forme di neuropatia periferica, di tipo sensitivo, che coinvolgono gli arti e il volto. Talora possono comparire atassia e depressione. Rare le crisi epilettiche, che sono invece piu tipiche dell'età infantile. Nel 7% dei casi la malattia celiaca si manifesta con una riduzione della densitamineraleossea (osteopenia/osteoporosi)secondaria a malassorbimento della vitamina D. Anemia sideropenica e macrocitica e l'unico segno di malattia nel 10% dei casi. Infertilità o gravidanze a rischio (aborti, basso peso alla nascita, ritardo di crescita intrauterina) devono suggerire la presenza di una malattia celiaca dell'adulto. Nel 10% circa dei casi la celiachia puo essere individuata del tutto accidentalmente in corso di esami endoscopici eseguiti per altro

motivo, o in corso di programmi di screening in pazienti a rischio. Nel 5-10% dei parenti di primo grado di soggetti celiaci vi à evidenza sierologica e istologica di malattia [7,8].

Le alterazioni di laboratorio piU tipiche in corso di celiachia sono l'anemia sideropenica (presente nell'83% dei casi), l'ipocalcemia (80%) e l'ipomagnesiemia (44%), oltre che l'ipoproteinemia (40%). Meno frequenti sono l'aumento delle amilasi secondario a macroamilasemia, l'aumento della VES (> 100), la trombocitosi da iposplenismo [6—8].

Le alterazioni dei parametri della coagulazione hanno una prevalenza solo del 20% e spesso non si manifestano con una sindrome emorragica tipica, ma come semplici alterazioni di laboratorio: in particolare, nel 40% dei casi si ha un prolun-gamento isolato del PT, strettamente correlabile al malassorbimento della vitamina K [9,10]. Questa vitamina liposolubile à presente in natura sotto due forme: il fillo-chinone, contenuto nei cibi e assorbito a livello dell'intestino tenue, e il menachinone, di origine batterica, prodotto a livello del colon [2,9]. Dopo l'assorbimento, la vitamina K viene trasportata negli epatociti, dove risulta coinvolta nella carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti: II, VII, IX e X. Un'alterazione a carico della superficie assorbente intestinale determina un deficit di vitamina K, che non puo essere compensato dalla sola componente di origine batterica intestinale. Si ha quindi un prolungamento sia del PTsia dell'aPTT, anche se il PT risulta piu sensibile al deficit vitaminico: infatti la sua correzione mediante somministrazione parenterale porta a un rapido ripristino dei normali parametri emocoagulativi, anche prima di intraprendere un regime dietetico privo di glutine. Le alterazioni del PT, per quanto poco frequenti e spesso non associate a una vera e propria sindrome clinica, devono essere sempre indagate nel sospetto di una malattia celiaca e la loro stretta correlazione con i marcatori biochimici di malassorbimento e indicativa di una malattia grave e in stadio spesso avanzato [9].

Un'ultima considerazione riguarda la possibile associa-zione fra malattia celiaca e linfoma intestinale: ben il 1011% dei linfomi primitivi del piccolo intestino si associa a questa patologia [11] e il rischio relativo di sviluppare un linfoma in un soggetto celiaco risulta 40-100 volte superiore rispetto al rischio di un soggetto sano [11,12]. Contrariamente alle forme sporadiche dei linfomi intestinali, che sono tipicamente a cellule B, i linfomi associati alla celiachia sono a cellule Te hanno un alto grado di malignita. Il picco d'eta di queste forme si aggira intorno ai 60 anni, come possibile espressione di una malattia di lunga durata [11—14]. Il meccanismo responsabile dell'insorgenza di linfoma in corso di celiachia e tuttora sconosciuto. Sono state formulate diverse ipotesi patogenetiche, che comprendono l'aumen-tata permeabilita intestinale, la presenza di fattori cance-rogeni acquisiti, l'infiammazione e lo stimolo antigenico cronici, il rilascio di citochine proinfiammatorie o, ancora, i danni al sistema immunitario o i deficit nutrizionali associati alla malattia stessa [14]. L'unico dato certo finora e che la refrattarietà al trattamento ''gluten free'' risulta un indica-tore di potenziale sviluppo di neoplasia e puà associarsi a forme di malattia CD8-negative, considerate da molti autori come forme prelinfomatose [12,14]. Pertanto la dieta, in virtu del suo ruolo protettivo, andrebbe iniziata il piu pre-cocemente possibile [12].

Nel nostro paziente l'esposizione al glutine protratta per anni prima della diagnosi ha probabilmente favorito l'innesco di uno di questi possibili meccanismi patogenetici, contri-buendo cosí all'insorgenza del linfoma.

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