Scholarly article on topic 'Il paziente a rischio di nefropatia da mezzi di contrasto iodati'

Il paziente a rischio di nefropatia da mezzi di contrasto iodati Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Academic research paper on topic "Il paziente a rischio di nefropatia da mezzi di contrasto iodati"

Italian Journal of Medicine (2010) 4, 223—229

ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

RASSEGNA

Il paziente a rischio di nefropatia da mezzi di contrasto iodati

Patients at risk for contrast-induced acute kidney injury

Michele Meschia'*, Simona Detrenisa, Marcella Saccoa, Marcello Bertorellia, Enrico Fiaccadorib, Alberto Caiazzaa, Giorgio Savazzib

a UOC Medicina Interna, Dipartimento di Medicina e Diagnostica (Direttore: prof. Alberto Caiazza), Ospedale ''Santa Maria'' di Borgo Val di Taro, Azienda USL di Parma

b Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione, Université degli Studi di Parma

Ricevuto il 23 febbraio 2009; accettato l'11 dicembre 2009 disponibile online il 23 giugno 2010

KEYWORDS

Contrast nephropathy; Acute kidney damage; lodinated contrast media.

Summary Subjects with hypovolemia and/or dehydration and pre-existing renal failure are considered at highest risk for radiocontrast-medium-induced acute kidney injury (RCI-AKI), and this risk increases in the presence of glomerular filtration rate or creatinine clearance rates lower than 60 mL/min (stage 3-5 chronic kidney disease according to the National Kidney Foundation). The authors critically review the evidence-based literature on RCI-AKI, its diagnosis, epidemiological aspects, predisposing conditions, and markers of risk, including advanced age. Procedures requiring the use of iodinated contrast media are increasingly performed in patients over 70 years of age, and there is no definitive consensus regarding the role of advanced age as a marker of risk for RCI-AKI.

© 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

Definizione e criteri diagnostici della nefropatia da mezzi di contrasto iodati

Classicamente la nefropatia da contrasto (Contrast-Induced Nephropathy, CIN) viene definita come deterioramento acuto della funzione renale dopo somministrazione intravascolare di agenti contrastografici iodati, in assenza di cause ulteriori. Da un punto di vista strettamente laboratoristico, la diagnosi

viene posta per un incremento dei valori di creatininemia di almeno 0,5mg/dL (o del 25%) rispetto a quelli basali, a distanza di 48-72 ore dalla procedura diagnostica o interven-tistica che abbia richiesto impiego del mezzo di contrasto stesso [1].

L'Acute Kidney Injury Network, istituito al fine di studiare le possibilita di miglioramento degli outcome associati alle varie forme di insufficienza renale acuta, di recente ha espresso l'auspicio della standardizzazione dei criteri

* Corrispondenza: UOC Medicina Interna, Ospedale ''Santa Maria'' di Borgo Val di Taro, via Benefattori 12 - 43043 Borgo Val di Taro (PR). E-mail: mmeschi@ausl.pr.it (M. Meschi).

1877-9344/$ — see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2010.05.007

diagnostici per tutti i casi di danno renale acuto (Acute Kidney Injury, AKI), proponendone come conditio sine qua non l'improvvisa (ovvero entro le 48 ore) riduzione di fun-zione renale, evidenziata da un incremento nei valori sierici di creatinina di almeno 0,3 mg/dL, o di almeno il 50% rispetto a quelli basali, ovvero l'evidenza di oligoanuria (output urinario < 0,5mL/kg/h per almeno 6 ore consecutive) [2]. Non esiste, tuttavia, univoco consenso nel ricondurre anche i parametri di riferimento della CIN entro quelli di AKI, dal momento che solitamente il danno da mezzo di contrasto iodato comporta un picco di creatininemia al terzo-quinto giorno dopo esposizione alla sostanza e solo raramente si manifesta col rilievo di oligoanuria, salvo in pazienti con compromissione della funzione renale gia avanzata [3]. Ció nonostante, nella letteratura recente la definizione ''Radio-contrast-Induced Acute Kidney Injury'' (RCI-AKI) tende a prevalere rispetto alla classica CIN, pur non essendo mai state verificate su larga scala le possibili implicazioni cliniche in termini di epidemiologia e di outcome che potrebbero derivare dall'impiego delle differenti definizioni [4].

Epidemiología della nefropatia da mezzi di contrasto iodati

RCI-AKI ó a tutt'oggi la terza entitó nosografica correlata a insufficienza renale acuta acquisita in ambito ospedaliero, dopo il danno da ipoperfusione d'organo e l'impiego di farmaci nefrotossici come gli antinfiammatori non steroidei [5]. L'incidenza di RCI-AKI ó significativamente maggiore in caso di somministrazione di contrasto per via endoarteriosa (dal 10-20% nei pazienti a rischio moderato al 25-70% in quelli a rischio elevato, contro lo 0,15-2,30% nella popolazione generale) rispetto alla via endovenosa (attorno al 5%) [3].

La probabilitaó di contingente trattamento sostitutivo della funzione renale dopo evenienza di RCI-AKI eó stretta-mente legata alle comorbilita presenti nel singolo paziente, ma e ragionevole ipotizzare che essa vari da meno dell'1% dei casi per la totalitaó dei pazienti sottoposti a interventi car-diaci percutanei, a oltre il 10% per quelli gió affetti da insufficienza renale cronica, che sviluppino ulteriore riduzione di funzione renale dopo angiografia coronarica [6]. In altri termini, se da un lato la probabilita che una RCI-AKI richieda un trattamento sostitutivo in acuto aumenta dallo 0,04% addirittura al 48% qualora la velocitó di filtrazione glomerulare basale (Glomerular Filtration Rate, GFR) misu-rata si riduca da 50 a 10mL/min, dall'altro il 13-50% dei pazienti sottoposti a dialisi a seguito di RCI-AKI tende a protrarre il trattamento dialitico stesso in via definitiva [7].

Come in generale per i pazienti nefropatici, anche per quelli affetti da RCI-AKI si ó valutata l'incidenza di eventi cardiovascolari associati (Major Adverse Cardiac Effects, MACE): da uno studio su oltre 16.000 pazienti ospedalizzati e sottoposti a procedure di angiografia coronarica [8] emerge chiaramente come quelli interessati da RCI-AKI sviluppino un rischio 5,5 volte maggiore di complicanze cliniche e di morte per MACE rispetto ai controlli, anche dopo correzione dei dati per eventuali comorbilita esistenti. Pure per la maggioranza dei casi, ovvero a decorso clinico favorevole, con ripristino dei valori di creatininemia abituali in 1-3 settimane, completamente asintomatici e senza necessitóa di trattamento sostitutivo, si ó registrato un significativo incremento della

mortalité a 1 e a 5 anni [9]; l'evidenza diviene, ovviamente, ancora pié fondata per i casi a prognosi nefrologica sfavore-vole, che abbiano richiesto un transitorio impiego di procedure emodialitiche [10].

Alla luce di quanto esposto, pur non essendo chiara la relazione fisiopatologica tra nefropatia da contrasto iodato, morbilita e mortalité cardiovascolare, oggi si tende a definire con relativa sicurezza RCI-AKI come fattore predittivo indi-pendente di mortalita a lungo termine [11]. È suggestivo ipotizzare che il processo patogenetico alla base della CIN possa interferire coi meccanismi proaterogeni cardiovascolari, anche se non vi sono studi definitivi al riguardo [12].

Marker di rischio per la nefropatia da mezzi di contrasto iodati

Poiche gli eventi patogenetici alla base della nefropatia da contrasto non sono tuttora completamente chiariti, appare problematica l'identificazione di ''fattori di rischio'' per la malattia, intendendo per essi condizioni cliniche o entitéa nosografiche passibili di intervento terapeutico al fine di ridurre o annullare significativamente l'evenienza del danno renale dopo esposizione all'agente radioiodato. Si ritiene, invece, che il termine marker o ''marcatore'' sia piu utile per l'identificazione del paziente-tipo che, in ragione delle proprie caratteristiche fisiopatologiche, appaia piu suscettibile di deterioramento acuto della funzione renale in tale contesto [7].

In un terzo dei casi i marker in questione corrispondono a condizioni realmente non modificabili; la precoce ricogni-zione dei rimanenti, invece, e premessa all'impiego di pro-tocolli di profilassi che, pur in assenza di evidenze incontrovertibili, avrebbero mostrato una variabile riduzione di incidenza di RCI-AKI in corso di studi prospettici e retrospettivi [7] (fig. 1).

Età avanzata, nefropatia cronica e corretta valutazione dei parametri di funzione renale

Tra i marker di rischio, la riduzione di funzione renale preesistente alla somministrazione di contrasto iodato rive-ste un significato predominante, soprattutto in caso di valori basali di GFR < 60 mL/min/1,73 m2, ovvero di nefropatia cronica agli stadi 3, 4 e 5 secondo la National Kidney Foundation [13].

Il decremento di funzione renale puà non essere eviden-ziato di routine attraverso la misurazione della creatinine-mia, esistendo una relazione inversa non lineare tra quest'ultima (che varia in base all'entita delle masse musco-lari del paziente, della sua età e del sesso) e il corrispondente filtrato glomerulare effettivo, che comunque tende a ridursi progressivamente con la senescenza ed e valutabile in modo indiretto attraverso la clearance della creatinina [14]. Da una recente analisi su oltre 20.000 pazienti sottoposti ad angiografia coronarica emerge un'incidenza di RCI-AKI significativamente maggiore nei soggetti anziani, in particolare di sesso femminile, che di regola presentano di base un significativo deterioramento di GFR anche a fronte di valori di creatini-nemia apparentemente normali, in ragione della loro massa muscolare totale relativamente ridotta [15] (fig. 2).

Marker di rischio classici

Non modificabili Modificabili

• Nefropatia cronica (GFR < 60 mL/min) • Riduzione della volemia efficace

■ Diabete mellito con complicanze renali • Farmaci nefrotossici

• Età avanzata • Elevate dosi di mezzo di contrasto iodato

• Insufficienza cardiaca congestizia • Tipo di mezzo di contrasto iodato

• Somministrazioni rawicinate

di mezzo di contrasto iodato

Figura 1 Classici marcatori di rischio del danno renale acuto da mezzo di contrasto iodato.

oJ-,-,-,-,-,-,-.-

1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5

creatininemia, mg/dL

Figura 2 Relazione tra creatininemia, clearance creatininica ed etóa del paziente. 1: soggetto maschio, 6O kg, 4O anni; 2: soggetto femmina, 6O kg, 4O anni; 3: soggetto maschio, 6O kg, 6O anni; 4: soggetto maschio, 6O kg, 8O anni; 5: soggetto maschio, 6O kg, 9O anni.

Nella pratica clinica, ove la corretta misurazione della clearance della creatinina ( fig. 3) attraverso la raccolta della diuresi giornaliera non ó sempre agevolmente realizzabile, si ha oggi a disposizione, spesso con calcolo automaticamente fornito dal laboratorio, la cosiddetta equazione di Levey o MDRD (dallo studio Modification of Diet in Renal Disease) per

la stima del fíltrato glomerulare [16] (fig. 3). Una pur grossolana valutazione della clearance attraverso la pió datata e semplice formula di Cockcroft e Gault [17], che considera la creatininuria giornaliera e richiede unicamente la cono-scenza di peso corporeo, sesso ed etó del paziente, ó tuttavia piu che suffíciente per l'identifícazione del rischio reale di RCI-AKI [18].

La cistatina C, prodotta a velocitó costante dalle cellule nucleate e rilasciata in circolo (valori normali < 0,95 mg/L nei soggetti di eta < 45 anni, sino a 1,2 mg/L in quelli di eta superiore), e stata di recente identifícata come marcatore precoce di danno renale facilmente misurabile; liberamente fíltrata dal glomerulo, essa eó pressocheé completamente riassorbita e degradata, ma non secreta, dalle cellule del tubulo prossimale, non prevede signifícativa escrezione urinaria e non sarebbe influenzata da sesso o dalle masse muscolari del soggetto in esame [19].

Alcuni studi hanno impiegato dirette misurazioni della GFR come gold standard per confrontare l'impiego della cistatina C con quello di creatinina sierica e di stime della GFR stessa basate essenzialmente su quest'ultima, dimostrandone la superioritó specialmente nei pazienti diabetici [19].

I dati sull'utilizzo clinico di tale metodica sono tuttavia controversi, poiché se da un lato le concentrazioni sieriche di cistatina C, oltre a identifícare una condizione preclinica di danno renale pió precocemente rispetto ad altri parametri di

Creatinuria x Volume urinario giornaliero

Clearance della creatinina = Creatininemia x 1.440

Stima della clearance della creatinina (140 — Età) x Peso corporeo ■ x 0,85 (se femmina) Creatininemia x 72

secondo Cockcroft-Gau It

GFR secondo MDRD a 4 variabili = 186 x (Creatininemia)^''15'' x (Eta)45'203 x 0,742 (se femmina)

186 x (Creatininemia)-1'15'1 x (Età)"0'203 x 1,2 1 0 (se afroamericano) (per 1,76 m2 di superficie corporea)

Figura 3 Misurazione della clearance della creatinina e stima della GFR mediante le formule pió comunemente impiegate nella pratica clinica.

laboratorio, sono apparse un possibile marcatore di rischio anche per insufficienza cardiaca e per altri eventi cardiova-scolari nel paziente anziano, dall'altro non è chiara la reale influenza su di esse da parte di fattori indipendenti dalla GFR quali fumo di sigaretta, patologia tiroidea, coesistenti elevati livelli di proteina C reattiva o concomitante terapia corticosteroidea [20].

In altre parole, pur essendo documentata una maggior accuratezza di tale test diagnostico laddove si riduca la sensibilitaè del semplice dosaggio sierico di creatinina (bambini, anziani, stati catabolici), si è sollevato il dubbio che la cistatina C, piè che marker della sola funzione renale, possa essere interpretata come indicatore di generici processi flogistico-infiammatori [20]. Se a ciè si aggiunge che non sono disponibili dati quantitativi sicuri sull'accertata clearance extrarenale della molecola, si puè concludere che essa, che pure si configurerebbe come utile parametro di riferimento per RCI-AKI in virtè del precoce incremento dei propri valori sierici dopo procedure angiografiche (entro le 24 ore dalla somministrazione di contrasto), richiede ulteriori valutazioni prospettiche prima di un impiego su larga scala [14].

Ridotta tolleranza glucidica, diabete mellito e complicanze della malattia diabetica

Da vari studi volti a identificare, tra le alterazioni del profilo glicolipidicoe proteico (dislipidemia, iperuricemia, sindrome metabolica), quelle in grado di costituire reali marcatori di RCI-AKI si evince come il diabete mellito, secondo la defini-zione canonica — conferma per due misurazioni di glicemia a digiuno > 126mg/dL — non costituisca in sé un rischio aggiuntivo, mentre lo diventi in caso di conseguente altera-zione della funzione renale [21]. Per contro, una recente valutazione prospettica suggerirebbe un lieve ma significativo incremento di incidenza di RCI-AKI in soggetti diabetici non nefropatici, e addirittura in quelli che presentano unicamente alterata glicemia a digiuno, rispetto alla popola-zione generale [22].

Ciè concorda con l'ipotesi fisiopatologica per cui allo sviluppo di RCI-AKI contribuisce la cosiddetta disfunzione endoteliale, verosimilmente comune alle condizioni disgli-cemiche sopra citate e in grado di comportare, a livello del glomerulo renale, una ridotta disponibilitaè di sostanze vaso-dilatatrici quali ossido nitrico e prostaglandine, sintetizzate proprio a livello dell'endotelio. Si favorirebbe in tal modo l'ischemia renale associata alla somministrazione di contrasto iodato, cui si correla l'azione dei radicali liberi dell'ossi-geno, capaci di indurre la formazione di specie reattive su enzimi e strutture proteiche di membrana, attraverso meccanismi di nitrosilazione e di ossidazione [12].

Condizioni di disidratazione e/o di ipovolemia relativa

Anche pazienti con insufficienza cardiaca a bassa gittata e conseguente ridotta perfusione renale sono a maggior rischio di RCI-AKI [23]: tale condizione, infatti, potrebbe aggravare l'ipossia-ischemia d'organo mediata dagli agenti contrastografici, che di per sé, dopo un'iniziale vasodilatazione, determinano prolungata vasocostrizione nella zona midollare

del nefrone, giaé di base meno perfusa rispetto alla corticale [12]. Si troverebbero nelle stesse condizioni soggetti con deplezione della volemia efficace, ipoperfusi e/o ipotesi, e analoga tendenza potrebbe essere talora ascrivibile a sepsi, a epatopatie decorrenti con disprotidemia e ipoalbuminemia significative, oppure a condizioni di grave perdita proteica di qualunque origine [24].

Ne consegue che appaiano oggi quale (unica) chiara opzione profilattica alla RCI-AKI l'idratazione periprocedu-rale e la conseguente espansione volemica del paziente, che stimolano fisiologicamente la diuresi e diluiscono significativamente le concentrazioni del mezzo di contrasto e dei mediatori di vasocostrizione circolanti (adenosina, endote-line, angiotensina II). La reale efficacia di un protocollo di infusione parenterale di fluidi pare pertanto non dipendere dalle caratteristiche di questi ultimi, né dal peculiare ritmo di infusione: l'impiego di soluzioni di sodio bicarbonato (154 mEq/L, 3 mL/kg/ora per 1 ora prima della procedura, 1 mL/kg/ora nelle successive 6 ore) [25] o di semplici isoto-niche saline (1 mL/kg/ora, 12 ore prima e per le 12 ore successive alla procedura) [26] assume unicamente il significato di sopperire a evidenti o latenti condizioni di deplezione dei diversi compartimenti corporei, extra e intracellulari [6].

Mezzi di contrasto iodati e farmaci concomitanti

I mezzi di contrasto ionici a elevata osmolalité appaiono pié nefrotossici rispetto a quelli a bassa osmolalité, di utilizzo assai diffuso, o ai piu recenti dimeri iso-osmolari, per i quali non si e mai dimostrato su larga scala un favorevole rapporto costo-beneficio [27,28].

Pur essendo il danno renale da agenti radioiodati verosimilmente dose-dipendente, non e stato identificato con chiarezza un volume di contrasto minimo al di sotto del quale il rischio di RCI-AKI possa ridursi significativamente, in parti-colare in presenza di preesistente decremento di funzione d'organo in corso di malattia diabetica [6].

La via di somministrazione intrarteriosa (per esempio in cardiologia interventistica) si associa a un maggior rischio di RCI-AKI rispetto alla via endovenosa (per esempio tomografia standard), soprattutto quando le indagini vengono ripetute in successione a un intervallo di tempo < 72 ore [3].

In caso di impiego di mezzi di contrasto e altresi manda-toria non solo la proscrizione di farmaci classicamente nefro-tossici (per esempio antibiotici aminoglicosidici), ma anche quella degli antinfiammatori non steroidei, potenzialmente in grado di ridurre la GFR per effetto antiprostaglandinico di inibizione della vasodilatazione intrarenale [6].

Terapie protratte con agenti interferenti con l'asse renina-angiotensina (ACE-inibitori, sartani) concorrono all'incremento di incidenza di RCI-AKI particolarmente nei soggetti affetti da nefropatia cronica, verosimilmente in ragione della vasodilatazione arteriolare efferente insita nel proprio meccanismo d'azione e della conseguente relativa riduzione di pressione all'interno del glomerulo. Alcune evidenze inducono a ritenere che, assieme alla terapia diuretica, ACE-inibitori e sartani debbano essere sospesi il giorno precedente e il giorno stesso della procedura diagnostico-interventistica con mezzo di contrasto, e ripresi a 2 giorni da essa, compatibilmente con le condizioni cliniche e le

indicazioni generali contingenti [29,30]. Lavori piu recenti smentirebbero, tuttavia, l'efficaciadi tale withdrawal [31] e addirittura telmisartan potrebbe svolgere un ruolo protet-tivo, perlomeno nell'animale [32].

Infine, e da osservare estrema cautela nella somministra-zione di contrasto iodato in pazienti diabetici in trattamento con metformina: si e notato infatti che l'insufficienza renale, slatentizzata o causata da concomitante RCI-AKI, tende a determinare un significativo accumulo della biguanide con possibile sviluppo di acidosi lattica [33].

Il "falso mito'' delle gammapatie monoclonali

Era esperienza comune, perlomeno sino a qualche anno addietro, la prescrizione da parte del clinico del cosiddetto ''screening per la proteinuria di Bence-Jones'' in previsione dell'esecuzione di un'indagine contrastografica [34]. A tal proposito molti Centri fornivano — e forniscono — un referto di laboratorio, spesso espresso in mg/dL, confrontato con un apparente range di normalita (0,0-0,8 mg/dL): veniva in tal modo dichiarata ''positiva'' una proteinuria ''di Bence-Jones'' superiore a 0,8 mg/dL.

Tale procedura, peraltro diffusissima, si presta evidentemente a numerose critiche concettuali. In condizioni di

normalita le catene leggere (kappa, lambda) delle immuno-globuline vengono liberamente filtrate dal glomerulo e suc-cessivamente riassorbite per il 99% a livello tubulare; si arriva ad averne un'escrezione urinaria fisiologica pari a 20-40 mg/ die [34]. Quest'ultima quota aumenta significativamente in tutti i casi di alterato riassorbimento tubulare, ovvero tipicamente nelle nefropatie tubulo-interstiziali, ma riguarda tuttavia catene leggere rigorosamente di origine policlonale, ovvero non neoplastica. Per contro, la reale ''proteina di Bence-Jones'', descritta per la prima volta nel 1962 come ''costituita di catene leggere di tipo monoclonale'' e sinte-tizzata da un singolo clone di cellule B-linfocitarie, compare nelle urine laddove venga saturata l'efficacia di riassorbimento tubulare stesso, come avviene nel corso di tutti i quadri patologici che a tale reperto urinario sottostanno (mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenstrom, malattie linfoproliferative ecc.) [34]. Risulta pertanto non corretto esprimere in un range cosiddetto fisiologico (0,00,8 mg/dL) un parametro rigorosamente patologico (componente M monoclonale), che in condizioni di normalita non dovrebbe essere rilevato.

In aggiunta, nonostante per lungo tempo le gammapatie monoclonali siano state indicate come classico marker di rischio per RCI-AKI, la quasi totalita delle revisioni della letteratura indica indiscutibilmente che l'associazione tra i

Figura 4 Possibile management del paziente candidato a procedure diagnostico-interventistiche con mezzo di contrasto iodato.

due quadri clinico-patologici puó avvenire unicamente in presenza di concomitante grave deplezione idrica e volemica del paziente, oppure qualora la malattia ematologica abbia gióa condotto a insuffícienza renale o ad alterazioni idroelet-trolitiche signifícative, prima fra tutte l'ipercalcemia. Le gammapatie monoclonali non sono quindi da considerarsi a priori concausa di RCI-AKI, cosí come non assume alcun signifícato clinico lo screening della cosiddetta ''proteinuria di Bence-Jones'' nei pazienti candidati al mezzo di contrasto organoiodato [6,35]. Pertanto la presenza di gammapatia monoclonale benigna o maligna, intesa come espressione di emolinfopatie, va considerata criticamente e la procedura con mezzo di contrasto, ove strettamente necessaria, puó essere attuata tenendo presente la condizione volemica, lo stato idroelettrolitico e la funzione renale del paziente (fig. 4).

Conflitto di interesse

Gli autori dichiarano di essere esenti da conflitto di interessi.

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