Scholarly article on topic 'Gestione del carcinoma epatocellulare: le linee guida internazionali'

Gestione del carcinoma epatocellulare: le linee guida internazionali Academic research paper on "Animal and dairy science"

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Academic research paper on topic "Gestione del carcinoma epatocellulare: le linee guida internazionali"

Italian Journal of Medicine (2009) 3, 136—147

RASSEGNA

Gestione del carcinoma epatocellulare: le linee guida internazionali

Management of hepatocellular carcinoma: international guidelines

Luigi Fenoglioa*, Elisabetta Castagnaa, Cristina Serrainoa,

Adele Cardellicchioa, Fulvio Pomeroa, Christian Braccoa, Maurizio Grossob

aSC Medicina Interna (Direttore: dott. Luigi Fenoglio), ASO ''Santa Croce e Carle'', Cuneo; I Scuola di Specializzazione in Medicina Interna, Universita degli Studi di Torino

bSC Radiodiagnostica (Direttore: dott. Maurizio Grosso), ASO ''Santa Croce e Carle'', Cuneo

Ricevuto il 29 settembre 2008; accettato il 6 ottobre 2008 disponible online il 13 luglio 2009

KEYWORDS

Hepatocellular carcinoma; Surveillance; Management.

Summary Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major health problem worldwide. The incidence of HCC is increasing in Europe and in the United States. HCC is currently the leading cause of death among cirrhotic patients. Cirrhosis is the strongest and the most common risk factor for HCC. Surveillance for HCC is widely practiced and can be recommended for certain at-risk groups. Among serological screening test, alpha-fetoprotein (AFP) is the best known (cut-off 20 ng/mL, sensitivity 60%, specificity 91%). The radiological screening test most widely used is ultrasonography (sensitivity 65-80%, specificity >90%). The tests used to diagnose HCC include radiology, biopsy and AFP. Detection of hepatic mass within a cirrhotic liver is highly suspicious of HCC. If AFP is greater than 200 ng/mL and the radiological appearance of the mass is suggestive for HCC, the likelihood that the lesion is HCC is high. The Barcelona-Clinic-Liver-Cancer staging system identifies patients with early HCC who may benefit from curative therapies, those at intermediate or advanced disease stage who may benefit from palliative treatments, as well as those at end-stage with a very poor life expectancy. Today many patients are diagnosed at an early stage. The therapies that offer a high rate of complete responses and potential cure are surgical resection, transplantation and percutaneous ablation. Among non-curative therapies the only one that has been shown to positively impact survival is transarterial chemoembolization. Several steps have to be taken to improve effectiveness of HCC therapy. These include patient education on risk factors for HCC and implementation of screening programs, increasing the number of patients diagnosed in early stage. © 2009 Elsevier Srl. All rights reserved.

* Corrispondenza: SC Medicina Interna, ASO Santa Croce e Carle, via Michele Coppino 26 - 12100 Cuneo. E-mail: medicina.interna@ospedale.cuneo.it (L. Fenoglio).

1877-9344/$ — see front matter © 2009 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2008.10.001

Introduzione

Le raccomandazioni di seguito riportate forniscono un approccio evidence-based a diagnosi, stadiazione e tratta-mento del carcinoma epatocellulare (HCC). Esse vengono proposte in base a:

• revisione e analisi dei dati recenti riportati in letteratura;

• linee guida internazionali (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD; European Association for the Study of the Liver, EASL).

La qualità dell'evidenza a supporto delle singole raccomandazioni è definita dalle categorie riportate in tabella 1.

Epidemiología

L'HCC costituisce la piè severa complicanza delle malattie epatiche croniche. Il processo inizia con un insulto epatico acuto o subacuto, che progredisce in fibrosi parenchimale e quindi in cirrosi in un arco di tempo di circa 20—30 anni. La cirrosi epatica costituisce il piè importante fattore predisponente allo sviluppo di HCC [1]; raramente il tumore si manifesta in assenza di cirrosi [2].

L'HCC rappresenta il 6% delle neoplasie, con un'incidenza mondiale pari a 0,5 milioni di nuovi casi/anno [3]; e la principale causa di morte nella cirrosi [4].

Risultano notevoli discrepanze geografiche nella distri-buzione della neoplasia in relazione alla differente esposi-zione ai fattori di rischio. L'incidenza di HCC e maggiore nei Paesi in via di sviluppo (>100 casi per 100.000 abitanti/ anno) [5], caratterizzati da elevata incidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) (Sud-Est asiatico, Africa sub-sahariana).

Recentemente si eè assistito all'aumento di incidenza dell'HCC in aree endemiche per infezione da virus dell'epatite C (HCV) (Giappone, Italia eStati Uniti) [5,6]. L'epidemia di epatite C ha avuto inizio negli anni Sessanta e, poiche tra l'infezione e lo sviluppo di cirrosi intercorre un lungo periodo, si assisteraè nei prossimi 20 anni a un continuo incremento dell'incidenza di HCC HCV-relato [5,6]. In Italia l'incidenza e attualmente di 12.000 nuovi casi/anno [7,8].

Nelle casistiche americane ed europee [9,10], negli anni Ottanta-Novanta la sopravvivenza dei pazienti affetti da HCC e rimasta stabile. Migliori risultati sono riportati dagli studi condotti in centri di riferimento rispetto agli studi di popo-lazione: discrepanza correlabile al bias di selezione (i pazienti afferenti ai centri di riferimento sono piuè frequentemente affetti da tumori non avanzati) e al fatto che, poiché le modalité di trattamento dell'HCC sono molto complesse, puo esservi un gap fra lo stato dell'arte e la comune pratica clinica [3].

Fattori di rischio

Età avanzata e sesso maschile si associano a una maggiore incidenza di HCC [11]. Tale neoplasia e fino a 4 volte piU frequente negli uomini che nelle donne; la massima incidenza si osserva nei Paesi occidentali durante il quinto e sesto decennio di vita e uno o due decenni prima nei Paesi asiatici e africani [3], come conseguenza della maggiore incidenza di infezione neonatale e perinatale da HBV.

Nel seguito si riportano alcuni fattori di rischio per HCC.

• HBV: à la causa piu comune di HCC nel mondo. Il rischio di HCC nei soggetti con HBV e 5—15 volte superiore rispetto alla popolazione generale; il 10—25% dei casi di HCC-HBV associati si sviluppa in assenza di cirrosi [8]. I portatori di HBV presentano un rischio basso, ma non trascurabile, di sviluppare HCC [12]; la condizione di portatore viene definita dalla positivita dell'HBsAg > 6 mesi, con HBeAg negativo e anticorpi anti-HBe positivi, in presenza di livelli di HBV DNA <2.000 UI/mL, di livelli di transaminasi costan-temente nella norma e in assenza di epatite alla biopsia epatica. La determinazione della replicazione virale nei soggetti HBsAg positivi e importante per stabilire il rischio di HCC, essendo quest'ultimo direttamente correlato ai valori di viremia [12].

• HCV: il rischio di HCC in pazienti con infezione da HCVe 17 volte superiore rispetto ai non portatori; virtualmente tutti i casi di HCC-HCV associati si sviluppano in presenza di cirrosi. L'incidenza annuale di HCC e pari a 1,0—4,0% (0,5% in pazienti con fibrosi epatica di basso grado; 7,9% in pazienti con fibrosi di alto grado). La gravita istologica del danno epatico e il fattore che pià di ogni altro condi-ziona il rischio di tumore [12].

• Alcol: la relazione tra etanolo e HCC à ben documentata, con un'associazione di dose-dipendenza nella maggior parte degli studi. La presenza di cirrosi sembra aumentare di 10 volte il rischio di sviluppare HCC nei bevitori cronici (>40—60 g/die di etanolo nell'uomo e > 20—40 g nella donna per 10—20 anni) [13].

• Aflatossina: à un prodotto del metabolismo dell'Aspergillus flavus, fungo che contamina i cibi in molti Paesi tropicali. Sperimentalmente, e tra i più potenti carcinogeni epatici conosciuti. Nell'HCC l'aflatossina amplificherebbe il rischio determinato dall'infezione da HBV [3].

• Tabacco: i forti fumatori hanno un rischio relativo pari a 1,5-2 di sviluppare HCC [14].

• Emocromatosi ereditaria: il rischio di HCC risulta aumen-tato [15]; il rischio relativo in tali soggetti à di circa 20.

Per quanto concerne il diabete e la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), non vi sono attualmente sufficienti dati di evidenza a causa della mancanza di adeguati studi epidemio-logici.

Sorveglianza

Per "sorveglianza" s'intende l'esecuzione ripetuta di test diagnostici in una popolazione selezionata di soggetti pato-logici senza sintomi riferibili alla complicanza relata alla patologia di base (per esempio, i portatori di epatopatia a rischio di complicanze quali l'HCC).

Le manifestazioni cliniche di HCC sono tardive; la diagnosi àe generalmente posta in stadio avanzato di malattia con

Tabella 1 Livelli di evidenza secondo il disegno dello studio.

Grado Definizione

I Studi randomizzati controllati

II Studi controllati non randomizzati,

studi caso-controllo, studi di coorte

III Opinione di esperti, studi epidemiologic!' descrittivi

conseguenti limitate possibilité terapeutiche. La sopravvi-venza a 5 anni varia tra lo 0% e il 10% [16,17]. Un trial randomizzato controllato (RCT) ha evidenziato una prognosi migliore nei soggetti monitorati semestralmente con ecogra-fia epatica e dosaggio sierico dell'alfa-fetoproteina (AFP) [17]. La sorveglianza viene attuata con l'obiettivo di identificare neoplasie di piccole dimensioni, con buone opportunita terapeutiche e un buon rapporto costo/efficacia, evidenziato nella maggior parte degli studi [18].

In letteratura e riportato un recente incremento delle diagnosi precoci di HCC conseguentemente all'implementa-zione di programmi di sorveglianza per i soggetti a rischio [19].

La decisione di sottoporre a un programma di sorveglianza un paziente e determinata dal rischio di HCC; pur non sussistendo dati di letteratura che indichino a partire da quale grado di rischio sia necessario sottoporre il paziente a sorveglianza, e possibile identificare gruppi di pazienti con associati fattori di rischio.

Epatite virale B

In accordo con le linee guida AASLD [18] relative a pazienti HBsAg positivi (livello III):

• in caso di anamnesi familiare positiva per HCC primitivo, l'osservazione inizia prima dei 40 anni;

• tutti i soggetti affetti da cirrosi HBV-relata vanno sottoposti a programma di sorveglianza;

• la sorveglianza per HCC e raccomandata negli uomini asia-tici di età > 40 anni e nelle donne asiatiche di eta > 50 anni. L'incidenza à minore nel sesso femminile. Negli asiatici in cui l'HBsAg si negativizza dopo un lungo stato di portatore, e raccomandato proseguire la sorveglianza;

• nelle popolazioni africane, la sorveglianza va iniziata a partire dai 20 anni, per l'elevata incidenza di HCC gia nel terzo decennio di vita a causa degli alti tassi di infezione neonatale;

• nei soggetti caucasici portatori di HBV, senza evoluzione cirrotica, transaminasi ripetutamente nella norma e ridotta concentrazione di DNA virale (<2.000 UI/mL = 104 coppie/mL), il rischio di HCC à basso e si riduce significativamente nei pazienti che negativizzano l'antigene di superficie. Tuttavia, fattori di rischio aggiuntivi, come l'eta avanzata, la coinfezione da HCVo HIVe la coesistenza di altre cause di epatopatie (etanolo), pongono l'indica-zione a un programma di sorveglianza;

Epatite virale C

Il rischio di HCC e molto elevato in caso di infezione da HCV, essendo 17 volte piu alto rispetto agli individui non HCV positivi; in presenza di cirrosi, la sua incidenza sale al 2—8% per anno [20]. Il passaggio dalla fibrosi alla cirrosi non puo essere determinato clinicamente, pertanto, in occa-sione della conferenza EASL del 2000, e stato stabilito di sottoporre a sorveglianza per HCC tutti i soggetti affetti da HCV con cirrosi o fibrosi epatica avanzata [21].

Non vi sono al momento dati in letteratura inerenti l'utilizzo del FibroScan in programmi di sorveglianza basati sulla correlazione tra entita della fibrosi e rischio di HCC [22].

Coinfezione da HIV

Una piu rapida progressione del danno epatico si verifica in caso di epatite B o C associata a infezione da HIV che, in presenza di cirrosi, aumenta anche il rischio di HCC [23].

Cause non virali di cirrosi epatica

L'incidenza di HCC in altre forme di epatopatia cronica dipende dai singoli fattori eziopatogenetici.

• La cirrosi alcolica e una condizione significativamente favorente lo sviluppo di HCC, per cui le linee guida AASLD consigliano un programma di sorveglianza.

• Con l'identificazione della NAFLD come causa di cirrosi, in letteratura sono comparsi dati indicanti un aumentato rischio di HCC in tale forma di cirrosi. Sino a quando non sara nota l'incidenza di HCC in caso di cirrosi dovuta a NAFLD, non sara possibile consigliare un programma di sorveglianza.

• Nell'emocromatosi familiare la cirrosi espone a un rischio elevato di HCC, con rischio relativo pari a 20 [14] e indi-cazione al programma di sorveglianza.

• L'incidenza di HCC in IV stadio di cirrosi biliare primitiva e sovrapponibile a quella riscontrabile nella cirrosi HCV-relata, per cui le linee guida AASLD raccomandano un programma di sorveglianza.

• Riguardo alla cirrosi indotta dal deficit di alfa1-antitripsina o dall'evoluzione di un'epatite autoimmune, non sono disponibili dati sufficienti a definire il rischio di HCC.

Ulteriori considerazioni

Attualmente non sussistono evidenze sufficienti a chiarire se e quanto la terapia con interferone riduca il rischio di HCC in caso di epatite B o C cronica. E consigliabile, pertanto, proseguire il programma di sorveglianza nonostante l'even-tuale sieroconversione indotta dalla terapia o l'assenza di progressione evidente di malattia [16].

Ulteriori fattori associati all'aumentato rischio di HCC sono l'elevata concentrazione sierica di AFP (>20 ng/mL), la pre-senza di noduli epatici rigenerativi, di cellule displastiche e di rigenerazione irregolare (distribuzione disorganizzata della rigenerazione epatocitaria totalmente indipendente dall'architettura lobulare) alla biopsia epatica [24].

In presenza di tali fattori, gli autori delle linee guida AASLD consigliano di considerare l'utilita di un programma di sorveglianza sia pure al di fuori delle raccomandazioni sopra riportate [16].

Test di sorveglianza

Per definire la presenza di patologia occorre identificare indagini idonee per sensibilita e specificità; l'accuratezza diagnostica di ogni test correla con la prevalenza della patologia nella popolazione in studio.

• Il test sierologico utilizzato nella sorveglianza dell'HCC e il dosaggio dell'AFP, una glicoproteina prodotta durante lo sviluppo fetale nel sacco vitellino e nel fegato. Tale proteina à presente in concentrazioni molto basse nel sangue (<10 ng/mL) alla nascita e, nel corso della vita adulta, puo pero essere prodotta da cellule neoplastiche (tumori del fegato e del testicolo) con conseguenti maggiori

Tabella 2 Test di sorveglianza per HCC.

Sensibilita (%) Specificita (%)

Alfa-fetoproteina 60 91

(cut-off: 20 ng/mL) valori

normali <10 ng/mL

Ecografia epatica 65-80 >90

concentrazioni sieriche. Il cut-off è pari a 20 ng/mL, in quanto migliore compromesso tra sensibilité e spécificité, 60% e 91%, rispettivamente (tabella 2) [25]. Benche l'AFP non sia un test ottimale, viene impiegato nella sorveglianza e nella diagnostica dell'HCC e assume un elevato valore pre-dittivo positivo quando >200ng/mL in presenza di massa epatica su fegato cirrotico. Valori di AFP persistentemente elevati costituiscono un fattore di rischio per lo sviluppo di HCC [26].

• L'impiego della des-gamma-carbossiprotrombina (DCP), una forma alterata di protrombina prodotta da cellule neoplastiche e incapace di legare ioni calcio indispensabili per la sua attivita, è stato valutato in numerosi studi; attualmente non emergono evidenze circa la sua utilité come test di sorveglianza [27].

• Gli ultrasuoni sono l'esame di sorveglianza strumentale attualmente piu impiegato (sensibilité: 65—80%, specificité >90%), con performance migliori di qualunque test sierolo-gico (tabella 2) [28]. Si tratta peré di una tecnica operatore-dipendente e con minore sensibilita in soggetti obesi. Le linee guida della British Society of Gastroenterology consi-gliano l'utilité di formare operatori dedicati all'identifica-zione precoce dell'HCC in soggetti cirrotici (livello II) [29,30].

• L'impiego combinato di AFP ed ecografia epatica aumenta i riscontri di HCC (livello II) [16], comportando pero un incremento di costi e di falsi positivi. La non invasivita di tali indagini favorisce una buona compliance da parte dei pazienti.

• Alcuni autori hanno proposto, come sorveglianza per HCC, la tomografia computerizzata trifasica: a oggi non vi sono studi che valutino l'utilita di questa tecnica nella diagnosi precoce e nel rapporto costo/beneficio [31].

Timing

• L'intervallo di sorveglianza e determinato dalla crescita tumorale, non dal rischio di HCC che caratterizza il singolo paziente.

• L'ideale intervallo di sorveglianza non é ancora stato defi-nito.

• Sulla base del tempo di raddoppiamento delle cellule neoplastiche, l'osservazione andrebbe condotta ogni 6— 12 mesi. Uno studio retrospettivo [32] non ha evidenziato differenze in termini di sopravvivenza tra pazienti indagati ogni 6 e 12 mesi e, secondo un recente RCT [33], non ne sussistono se la sorveglianza e condotta a 3 o 6 mesi.

• Uno studio svolto con l'impiego della tecnica ultrasono-grafica ha evidenziato che l'HCC e un tumore a crescita lenta: il tempo medio di raddoppiamento e stato stimato in

117 giorni (range: 29—398 giorni) e nella maggior parte dei casi e inferiore a 150 giorni [33]. • L'intervallo di sorveglianza di 6 mesi consentirebbe di identificare la maggior parte delle lesioni neoplastiche prima che raggiungano un diametro >5 cm.

Diagnosi

La diagnosi di HCC comprende metodiche sierologiche, citoi-stopatologiche e radiologiche le cui modalita di utilizzo sono ben individuate sia dalle linee guida EASL [21] sia dalle linee guida AASLD [16].

Le tecniche radiologiche associano all'elevata affidabilita diagnostica la possibilita di effettuare al contempo la cor-retta stadiazione del tumore.

L'ultrasonografia costituisce la metodica piu utilizzata per

10 screening e per la sorveglianza; minore e il suo ruolo nella diagnostica, con sensibilita e specificita non ben definite [34]. Nessuna delle caratteristiche ultrasonografiche delle lesioni focali epatiche e specifica per HCC.

La risonanza magnetica (RM) e la tomografia computerizzata (TC) con studio trifasico del fegato sono le metodiche piu frequentemente impiegate per la diagnosi; la maggiore dispo-nibilita di apparecchiatureTC ha resoquest'ultima la piu usata in assoluto. La vascolarizzazione dell'HCC e tipicamente for-nita da rami dell'arteria epatica, mentre il rimanente fegato riceve sangue arterioso e soprattutto portale. Le caratteristiche dell'HCC durante lo studio trifasico sono una precoce presa di contrasto (arterial enhancement) con conseguente aspetto iperdenso e una successiva ipo-isodensita nella fase portale (washout). La presenza di precoce arterial enhancement e di successivo washout ha una sensibilita complessiva del 90% e una specificita del 95%, con un lieve vantaggio a favore della RM rispetto alla TC. Le performance diagnostiche di queste due metodiche sono correlate alle dimensioni delle lesioni: in tumori >2 cm, la RM ha un'accuratezza diagnostica >90%, che si riduce al 33% per dimensioni <2cm [35]. Il 71% dei pazienti con HCC evidenzia le caratteristiche trifasiche tipiche a entrambe le metodiche.

Recenti studi basati sull'utilizzo dell'ecotomografia (ECT) con mezzo di contrasto hanno dimostrato come questa metodica possa affiancarsi alla TC e RM nella diagnosi non invasiva di HCC [36].

Valori di AFP >200 ng/mL sono altamente specifici per la diagnosi di HCC in pazienti cirrotici con contemporaneo riscontro radiologico di lesione epatica focale [37]. Pur-troppo la sensibilita dell'AFP e molto bassa per tale cutoff (22%); complessivamente, solo un terzo dei pazienti con HCC ha livelli di AFP >100 ng/mL.

La sequenza delle metodiche da utilizzare per la diagnostica dipende dalle dimensioni della lesione (fig. 1).

Lesioni di diametro superiore a 2 cm

11 riscontro ecografico di una lesione focale >2 cm in un fegato cirrotico e altamente sospetto per HCC.

Se l'AFP e >200 ng/mL o le caratteristiche radiologiche TC o RM sono quelle di una lesione unica >2 cm o multifocale con precoce presa di contrasto e successivo washout portale, la biopsia non e essenziale e il sospetto e confermato [16,37] (livello II).

Figura 1 Algoritmo per il management di nodulo riscontrato all'ecotomografia in corso di sorveglianza per HCC.

Se le caratteristiche radiologiche, invece, sono atipiche, deve essere considerata la biopsia, analogamente a una lesione epatica focale in un fegato non cirrotico a prescin-dere dalle caratteristiche TC o RM (livello II).

Lesioni di diametro uguale a 1-2 cm

Il riscontro, durante un programma di sorveglianza, di una lesione di diametro pari a 1-2 cm in un fegato cirrotico e sospetto per HCC.

Le linee guida EASL [21] raccomandano la biopsia a pre-scindere dal profilo vascolare della lesione, biopsia che puo porre tanti piu problemi quanto piu la lesione ha dimensioni ridotte: falsi negativi da mancato campionamento, disac-cordo fra i patologi nella linea di demarcazione fra displasia e HCC ben differenziato, difficolta a distinguere un HCC ben

differenziato dal tessuto normale. Il rischio di insemenza-mento di cellule neoplastiche lungo il tragitto dell'ago da biopsia è considerato non comune, mentre il rischio di sanguinamente non differisce probabilmente da quello di un fegato cirrotico. Anche la caratterizzazione mediante le tecniche di immagine puo essere difficile. Lesioni <2 cm possono presentare il tipico arterial enhancement senza il venous washout nella fase portale; fino al 25% di queste lesioni rimangono stabili nel tempo o regrediscono. Le linee guida AASLD [16] consigliano la conferma del caratteristico pattern vascolare mediante l'impiego di due tecniche di immagine dinamica. Nel caso di assenza di tale conferma, anche a una sola metodica, viene consigliata la biopsia. Se la biopsia e negativa, viene raccomandato uno stretto follow-up mediante TC/RM (buona pratica a 3 mesi), ripetendo la biopsia se le dimensioni della lesione aumentano in assenza di pattern vascolare tipico.

Lesioni di diametro inferiore a 1 cm

lesioni <1 cm riscontrate in un fegato cirrotico durante un programma di sorveglianza hanno una bassa probabilita di essere HCC [38]. Tale probabilita si riduce ulteriormente se non presentano arterial enhancement alla valutazione di imaging dinamico. l'elevato rischio di progressione di queste lesioni verso un HCC consiglia di ridurre gli intervalli di sorveglianza ultrasonografica a 3-4 mesi [39].

Stadiazione

la prognosi dell'HCC varia in relazione allo stadio di malattia e al trattamento effettuato. Nel seguito si elencano alcuni dei principali fattori prognostici.

• Stadio del tumore: definito dal numero e dalla dimensione dei noduli, dalla presenza o assenza di invasione vascolare, dalla presenza o assenza di estensione extraepatica.

• Stato funzionale epatico: definito dalla classe Child-Pugh [4G] e dalla presenza o assenza di ipertensione portale.

• Stato fisico generale, secondo la classificazione dello Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [41].

• Presenza di sintomi di neoplasia.

l'eziologia non à stata identificata come fattore progno-stico indipendente.

I sistemi di classificazione e stadiazione dovrebbero suddividere i pazienti in sottogruppi a outcome significativamente differente e contemporaneamente dovrebbero indirizzare la scelta terapeutica.

le linee guida americane [1б] ed europee [Z1] ricono-scono come sistema di classificazione che soddisfa tali caratteristiche il Barcelona Clinic Liver Cancer (BClC) [4Z] (tabella 3). la classificazione BClC correla la stadiazione con la strategia terapeutica e individua gli standard terapeutici per ciascuno stadio di neoplasia: pazienti con HCC in stadio precoce candidabili a terapie curative, pazienti con HCC in stadio intermedio o avanzato che possono beneficiare di trattamenti palliativi e, infine, pazienti in stadio terminale con prognosi severa (fig. 2) [43].

Stadi precoci: 0-A

• Includono pazienti con funzionalita epatica conservata (Child-Pugh A-B) con HCC singolo <5 cm o 3 noduli <3 cm.

• le possibilità di trattamento comprendono la resezione chirurgica, il trapianto di fegato e l'ablazione percutanea (trattamenti curativi).

• la sopravvivenza raggiunge il 5G—7G0 a 5 anni dopo il trattamento curativo [1,44].

le variabili che influenzano la scelta del tipo di trattamento sono lo stadio del tumore e la funzionalità epatica.

• lo stadio del tumore à definito dalla dimensione del nodulo principale e dalla multicentricita (singolo < Z cm, cm, singolo Z—5 cm, 3 noduli < 3 cm), con outcome significativamente differenti per ciascuna categoria cosí identificata. Nella categoria del tumore <Z cm e stato introdotto il concetto di HCC in stadio molto precoce o carcinoma in situ, lesione ben differenziata contenente dotti biliari e vene portali, senza invasione delle strut-ture. In tali pazienti la sopravvivenza a 5 anni dopo trattamento risulta particolarmente alta (resezione: 89%; trattamento percutaneo: 71%), mentre la ricorrenza di malattia à bassa (8% a 3 anni) [1].

• le variabili correlate allo stato funzionale epatico sono importanti nei pazienti non candidati al trapianto; l'assenza di ipertensione portale e valori normali di biliru-bina sono i principali predittori di sopravvivenza in caso di resezione di singolo nodulo. In modo analogo, la classe Child-Pugh A e la principale variabile prognostica in caso di ablazione percutanea, insieme alla dimensione del tumore e alla risposta al trattamento [45].

Poichée il trapianto di fegato puo potenzialmente trattare sia la neoplasia sia l'insufficienza epatica, le variabili piu strettamente legate all'HCC sono state identificate come fattori prognostici (singolo nodulo < 5 cm o 3 noduli <3 cm), secondo i criteri di Milano [4б].

Stadio intermedio: B

• Include pazienti nelle classi Child-Pugh A e B con HCC voluminoso/multifocale senza sintomi di malattia né inva-sione vascolare o estensione extraepatica.

• Il trattamento standard e la chemioembolizzazione tran-sarteriosa (TACE) [47].

• la sopravvivenza media in assenza di terapia e di 1б mesi; la TACE aumenta la sopravvivenza a 19-ZG mesi.

Stadio avanzato: C

• Include pazienti che presentano sintomi di malattia o classe ECOG 1-Z o invasione vascolare/estensione extraepatica.

• Questi pazienti sono candidati all'arruolamento in trial terapeutici con nuovi agenti. Fino al ZGG6 non esisteva un trattamento approvato di prima linea. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio che riporta un incremento della sopravvivenza rispetto al placebo in pazienti con HCC in stadio avanzato trattati con sorafenib, inibitore delle tirosinchinasi [48,49].

Tabella 3 Classificazione-stadiazione clinica Barcelona Clinic liver Cancer (BClC).

Stadio molto precoce (G) Stadio precoce (A) Stadio intermedio (B) Stadio avanzato (C) Stadio terminale (D)

Child-Pugh A A-B A-B A-B C

Performance status G G G 3-4

Stadio del tumore 1 HCC < Zcm Carcinoma in situ 1 HCC < 5 cm o 3 noduli < 3 cm Multinodulare Invasione portale o N1/M1 Stadio terminale

Fonte: Uovet JM, et al. Semin Uver Dis 1999;19(3):3Z9—38.

Figura 2 Classificazione-stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).

• La sopravvivenza media a 1 anno in assenza terapia e pari a 50%.

Stadio terminale: D

• Include pazienti con neoplasia estesa che determina un importante deterioramento del performance status (ECOG 3-4) e/o una severa compromissione della funzionalita epatica (Child-Pugh C).

• La sopravvivenza media è pari a 3-4 mesi.

Trattamento

• Le strategie terapeutiche che offrono un'alta probabilita di risposta completa, potenzialmente curative, comprendono la resezione chirurgica, il trapianto di fegato e l'ablazione percutanea [1].

• Tra le terapie non curative, l'unica che ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza e risultata la TACE [47], mentre tale miglioramento non e significativo con l'utilizzo di sorafenib [48,49]. L'embolizzazione arteriosa senza chemioterapia e la brachiterapia hanno dimo-strato attivita antitumorale, senza prove della loro efficacia in termini di sopravvivenza.

Resezione chirurgica

• La resezione chirurgica è il trattamento di scelta nei pazienti non cirrotici (5% dei pazienti nei Paesi occidentali, 40% in Asia); in soggetti con funzionalitè epatica preservata possono essere effettuate resezioni maggiori con basso rischio di complicanze e sopravvivenza a 5 anni >50% [50]. La selezione dei candidati si basa sulla definizione della funzionalita epatica e dell'estensione del tumore. I principali fattori predittivi di sopravvivenza e ricorrenza sono riportati nelle tabelle4 e 5 [19]. In Europa e negli Stati Uniti, la selezione dei candidati si basa sulla valutazione della presenza di ipertensione portale, identificata mediante cateterismo delle vene sovraepatiche o attra-verso segni clinici (una conta piastrinica < 100.000/mm3 associata a splenomegalia costituisce indice di iperten-sione portale). La misurazione della pressione portale mediante cateterismo ha un ruolo centrale; l'ipertensione portale puo essere definita severa, senza necessita di cateterismo, in presenza di varici esofagee o ascite in tratta-mento diuretico. Normali valori di bilirubina e assenza di ipertensione portale (pressione venosa epatica <10 mmHg) sono i migliori predittori di un ottimo outcome postchirur-gico, associandosi a un rischio di insufficienza epatica postintervento quasi nullo [19].

Tabella 4 Fattori predittivi di sopravvivenza postresezione chirurgica.

Autore N. pazienti Variabili

Llovet 77 Ipertensione portale (±) Bilirubina (<1 mg/dL, >1 mg/dL)

Zhao 1.000 Cirrosi (±) Gamma-GT Numero di noduli (singolo vs multipli) Invasione portale (±)

Vauthey 557 Invasione vascolare micro e macroscopica (±) Numero di noduli (singolo vs multipli) Dimensioni (<5 cm, >5 cm) Fibrosi (score di Ishak 0-4 vs 5-6)

Poon 518 Invasione vascolare maggiore Invasione microvascolare Dimensioni >5 cm Noduli multipli/malattia bilobare Cirrosi AST > 50UI/L Invasione di organi adiacenti

Ikai 12.118 Dimensione (<2cm, 2-5 cm, 5-10 cm, >10 cm) Numero di noduli (singolo vs multipli) Alfa-fetoproteina (<20 ng/mL, 20-200 ng/mL, 200-1.000 ng/mL, >1.000 ng/mL) Grado del danno epatico (A, B, C) Invasione vascolare (±)

Curabilitá chirurgica (±) Fonte: Llovet JM, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl 1):S20-37.

Tabella 5 Fattori chirurgica. predittivi di ricorrenza postresezione

Autore N. pazienti Variabili

Belghiti 47 Dimensioni del nodulo Alfa-fetoproteina

Kumada 57 Alfa-fetoproteina HCC multinodulare Dimensioni del nodulo

Llovet 77 Grado di differenziazione Multinodularitá Noduli satelliti

Imamura • Ricorrenza precoce (<2 anni) • Ricorrenza tardiva (>2 anni) 123 61 Invasione vascolare Alfa-fetoproteina Resezione non anatomica Multinodularitá Attivitáa virale Classificazione HCC

Ercolani 224 Numero di noduli AST

Fonte: Llovet JM, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl 1):S20-37.

L'estensione del tumore pué essere stimata mediante TC o RM con mezzo di contrasto. Tuttavia, anche le tecniche pié innovative sottostimano la stadiazione in piU del 30% dei casi. L'ecografia intraoperatoria é in grado di rilevare i noduli di dimensioni pari a 0,5—1 cm ed é considerata lo standard per escludere la presenza di lesioni satellite e per guidare l'intervento. Le variabili associate in modo significativo con la prognosi sono le dimensioni, il numero e la presenza di invasione vascolare. La dimensione del tumore tuttavia non rappresenta un definito fattore limitante l'intervento. Il Japanese Nationwide Survey [51] ha evi-denziato che la dimensione <2 cm é un predittore indipen-dente di sopravvivenza con tassi di ricorrenza a 5 anni inferiori al 66% per gli HCC < 2 cm e pari a 37% per lesioni >5cm. Nello stesso studio [51], la sopravvivenza a 5 anni era del 57% per i tumori singoli, riducendosi al 26% in presenza di 3 o piu noduli.

• La resezione nei pazienti con cirrosi richiede un'attenta selezione dei candidati (precisa conoscenza dello stadio di malattia, attenta valutazione della morbilité/mortalita postoperatoria, adeguata esperienza dell'equipe); negli ultimi anni, con il miglioramento delle tecniche chirurgiche e del management perioperatorio, la mortalité periopera-toria in questo setting é scesa al di sotto del 3%, con sopravvivenza a 5 anni del 50%.

• Trattamento adiuvante: la recidiva di malattia dopo resezione a 5 anni raggiunge il 70%, considerando sia le recidive dovute a disseminazione (metastasi intraepatiche) sia le neoplasie de novo [16]: il 60—70% delle recidive corri-sponde a metastasi intraepatiche non riconosciute al

momento della resezione, mentre nel 30—40% dei casi si tratta di HCC de novo. I piu importanti predittori di ricor-renza sono la presenza di invasione microvascolare e/o siti addizionali di neoplasia diversi dalla lesione primaria; la recidiva conseguente a disseminazione generalmente si sviluppa nei primi 3 anni di follow-up.

Attualmente non vi sono strategie terapeutiche in grado di ridurre efficacemente il rischio di recidiva (fig. 3) [19]. La chemioembolizzazione neoadiuvante e/o la chemiote-rapia adiuvante non hanno evidenziato effetti in termini di prevenzione di recidiva [11,21]. L'irradiazione interna con I131 e lipiodol ha dimostrato effetto positivo in un unico RCT [52]; l'effetto osservato merita ulteriori approfondi-menti. L'immunoterapia con linfociti attivati si e rivelato in grado di ridurre la prima recidiva in un trial su 150 pazienti [53]. Un effetto sovrapponibile e stato osservato con i retinoidi nella prevenzione delle ricorrenze de novo [54]. L'interferone ha prodotto effetti positivi in alcuni RCT, compreso uno studio condotto in pazienti dopo rese-zione/ablazione percutanea [19]; recentemente l'interfe-rone a basso dosaggio per piu di 6 anni, in uno studio caso-controllo svolto su pazienti sottoposti a iniziale ter-moablazione con radiofrequenza (RFA) curativa, ha deter-minato un significativo aumento della sopravvivenza e una riduzione della ricorrenza di HCC [55].

Nessuna delle opzioni terapeutiche descritte e suffragata da livelli di evidenza tali da consigliarne l'utilizzo nella pratica clinica.

Il trattamento delle recidive non e attualmente standar-dizzato. La recidiva singola potrebbe beneficiare di una nuova resezione, ma nella maggior parte dei pazienti, dopo la resezione iniziale, le recidive sono multifocali e conse-guenti alla disseminazione intraepatica del tumore primitivo.

Figura 3 Strategie di prevenzione delle recidive di HCC.

Trapianto di fegato

Secondo i criteri di Milano [46], il trapianto di fegato è il trattamento di scelta nei pazienti con HCC singolo di dimen-sioni <5 cm o con un numero massimo di 3 noduli <3 cm.

In accordo con i suddetti criteri, le indicazioni al trapianto sono:

• HCC non resecabile in cirrosi epatica di qualunque eziolo-gia;

• HCC non resecabile in assenza di malattia di fegato;

• HCC in cirrosi epatica e ridotta funzione parenchimale.

Le controindicazioni assolute al trapianto sono:

• invasione macroscopica di vena porta e vene sovraepati-che;

• malattia extraepatica.

La sopravvivenza a 5 anni e >70%, con recidiva <15%. Il principale problema del trapianto e costituito dall'esi-guo numero di organi disponibili; l'allungamento dei tempi di attesa porta il 20% dei candidati ad abbandonare le liste per progressione di malattia. Per tali ragioni si adottano strategie terapeutiche neoadiuvanti: ablazione percutanea (PEI/RFA) o TACE [56].

Ablazione percutanea

L'ablazione percutanea e il trattamento di prima scelta in pazienti con HCC in stadio precoce non candidati alla rese-zione chirurgica né al trapianto [45].

Nei casi migliori, con l'ablazione si raggiunge una sopravvivenza a 5 anni del 40—70% [16,21]. Il miglior outcome si ottiene nei pazienti in classe A di Child-Pugh con singola lesione di diametro <3 cm [45]. I predittori indipendenti di sopravvivenza sono la risposta completa iniziale, la classe Child-Pugh, il numero e la dimensione dei noduli, i livelli basali di AFP.

La distruzione delle cellule tumorali si puo ottenere con l'iniezione di sostanze chimiche (etanolo, acido acetico) o attraverso la modificazione della temperatura (radiofre-quenze, microonde, laser, crioterapia). Negli ultimi anni sono stati pubblicati almeno 6 RCT (totale 822 pazienti): quattro di questi studi hanno paragonato l'iniezione percutanea con acido acetico (PEI) con l'ablazione mediante radiofrequenze (RFA/RITA) [16]. L'efficacia della RFA in lesioni <2cm e sovrapponibile a quella della PEI, con il vantaggio di un numero inferiore di sedute; la RFA si dimostra significativamente piu efficace in lesioni di diametro >2 cm [16,21].

L'efficacia della terapia ablativa e valutata mediante TC trifasica a un mese dalla procedura [21].

Chemioembolizzazione

L'embolizzazione arteriosa e la strategia terapeutica mag-giormente utilizzata in caso di lesioni non curabili [1,16,21, 47,48].

I candidati ideali sono i pazienti con funzione epatica conservata e lesioni multinodulari asintomatiche senza invasione vascolare o estensione extraepatica, mentre deve essere evitata in caso di insufficienza epatica (Child-Pugh B-C), poi-che il danno ischemico puo determinarne un peggioramento.

L'embolizzazione arteriosa selettiva induce una necrosi ischemica a carico del tessuto neoplastico tributario

altamente vascolarizzato. L'embolizzazione puà essere effet-tuata durante angiografia e viene definita "embolizzazione transarteriosa'' (TAE); quando la TAE viene associata all'inie-zione in arteria epatica di agenti chemioterapici, la procedura assume il nome di ''chemioembolizzazione transarteriosa'' (TACE). I chemioterapici utilizzati sono: doxorubicina, adria-micina, mitomicina e cisplatino.

La TACE ottiene una risposta parziale nel 15—55% dei pazienti [1,16,47] e ritarda in modo significativo la progres-sione e l'invasione vascolare, con un miglioramento della sopravvivenza media [57].

La risposta al trattamento viene stabilita in base alla riduzione dell'AFP, all'identificazione dell'area di necrosi intratumorale e alla riduzione delle dimensioni alla TC trifasica o alla RM [21]. Le indagini dinamiche (TC o RM) vengono effettuate 30—60 giorni dopo il trattamento, proseguendo poi nel follow-up con ECT dopo ulteriori 3 mesi, TC trifasica a 6 mesi e cosí via.

Altre terapie non curative

• Le terapie loco-regionali diverse dalla TACE non hanno finora dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza. Alcune procedure, come labrachiterapiacon I131 associato a lipiodol o la lipiodolizzazione arteriosa, inducono una risposta nel 20% dei casi; in particolare, la brachiterapia sta acquisendo un ruolo come alternativa alla TACE in caso di HCC in stadio intermedio-avanzato. Uno studio di coorte [58] ha dimostrato che il trattamento con Y-90 ottiene una buon tasso di risposta e prolunga la sopravvivenza nell'HCC avanzato a 12 mesi.

• La terapia ormonale con tamoxifene e la radioterapia esterna non hanno dimostrato effetto positivo sulla soprav-vivenza; tali trattamenti sono da evitare nel caso di HCC avanzato [16,21].

• La chemioterapia sistemica eà stata valutata in 9 RCT [16,21]: gli agenti pià attivi sono la doxorubicina (tasso di risposta del 10—15%) e il cisplatino. Non vi sono effetti positivi in termini di sopravvivenza.

• Gli iniziali risultati molto incoraggianti ottenuti con l'inter-ferone e l'octreotide non sono stati confermati da succes-sivi studi; 3 studi hanno evidenziato effetti negativi in caso di HCC avanzato [59].

• Terapia molecolare: molti farmaci in studio sono bloccanti dei recettori di membrana tirosinchinasici (TKR), i cui ligandi comprendono EGF (Endothelial Growth Factor), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e HGF (Hepatocyte Growth Factor). Questi ligandi attivano la via di trasmissione del segnale Ras/MAPK, inducendo la trascrizione di geni della famiglia AP1, come c-fos e c-jun, elementi essenziali nel controllo della proliferazione cellulare [16,21,48,49].

• Sorafenib à un inibitore multichinasico, recentemente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) per il trattamento dell'HCC, la cui azione si esplica mediante l'inibi-zione dell'angiogenesi e della proliferazione cellulare mediante blocco del segnale Ras/MAPK. Sorafenib aumenta la sopravvivenza libera da malattia nel carcinoma renale [60]; recentemente e stato pubblicato uno studio [49] in cui à emerso che, nei pazienti con HCC avanzato non precedentemente trattati, la terapia con sorafenib (400 mg 2

volte al giorno, riducibili a 400 mg in unica somministra-zione o 400 mg ogni 2 giorni in caso di effetti collaterali) aumenta la sopravvivenza (endpoint primario) di 3 mesi rispetto al placebo e ritarda la progressione radiologica (endpoint secondario). • Un blocco efficace del segnale Ras/MAPK si puo ottenere con l'utilizzo di anticorpi monoclonali contro EGFR (cetuximab) o ErbB2/Her2/neu (trastuzumab); in alternativa l'inibizione puo essere raggiunta con piccole molecole dirette contro il domain catalitico di EGFR, come erlotinib o gefitinib. Lapatinib blocca invece contemporaneamente EGFRe Her2. Tutti questi farmaci sono attualmente in fase II di studio [11,21].

L'HCC e un tumore riccamente vascolarizzato e in precedenza oe stata riportata un'aumentata espressione di fattori proangiogenetici come VEGF, PDGF e angiopoie-tina 2; da queste premesse si comprende il razionale dell'utilizzo di terapie antiangiogeniche nell'HCC, consi-stenti in anticorpi monoclonali quali bevacizumab o pic-cole molecole quali sunitinib e sorafenib [61]. La maggior parte di queste molecole sono al momento in fase II di studio.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di essere esenti da conflitto di interessi. Bibliografía

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